ES2683418T3 - Nanopartículas poliméricas de finasterida y minoxidil, método para preparar las mismas, suspensión acuosa que contiene las mismas, composición farmacéutica y uso de las mismas - Google Patents

Nanopartículas poliméricas de finasterida y minoxidil, método para preparar las mismas, suspensión acuosa que contiene las mismas, composición farmacéutica y uso de las mismas Download PDF

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Ludmila Pinheiro Do NASCIMENTO
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Abstract

Nanopartícula polimérica que comprende los principios activos finasterida y minoxidil, en la que dicha nanopartícula polimérica en forma de un nanocapsoide puede obtenerse mediante: (i) una fase orgánica que comprende: (a) un polímero hidrófobo, que es un polímero biodegradable del grupo de poliésteres que tienen un punto de fusión de menos de 120ºC, que es una poli(ε-caprolactona), (b) un aceite fijo, que se selecciona de triglicéridos de cadena media, (c) un tensioactivo lipófilo de HLB bajo, que tiene un valor en el intervalo de 3 a 6, que es un monoestearato de sorbitano, (d) un disolvente orgánico, que es acetona, (e) un codisolvente, que es etanol, y (f) finasterida; y (ii) una fase acuosa que comprende: (g) un tensioactivo hidrófilo, que es polisorbato 80, (h) minoxidil, y (i) agua.

Description

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DESCRIPCION
Nanopartfculas polimericas de finasterida y minoxidil, metodo para preparar las mismas, suspension acuosa que contiene las mismas, composicion farmaceutica y uso de las mismas
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para aplicacion topica para su uso en el tratamiento de la alopecia, comprendiendo dicha composicion nanopartfculas polimericas, en forma de nanocapsoides, tal como se define en el presente documento, que contienen dos principios activos, finasterida y minoxidil, y aditivos y vefnculos farmaceuticamente aceptables. La invencion incluye ademas un procedimiento para la preparacion de nanopartfculas polimericas en forma de nanocapsoides de finasterida y minoxidil, adecuadas para una composicion de aplicacion topica para el tratamiento de la alopecia.
Fundamentos de la invencion
La cafda del cabello, tambien denominada alopecia, puede manifestarse de muchas formas. Puede ser irreversible en casos clasificados como alopecia cicatricial donde se produce la destruccion de folfculos pilosos; o reversible en casos no cicatriciales que tienen varias causas y pueden originarse a partir de tratamientos farmacologicos, dieta, estres fisiologico o psicologico, infecciones fungicas, quimioterapia o herencia genetica. Debido a esto, estan usandose varios tratamientos farmacologicos y no farmacologicos (implantes y aplicaciones de laser) en un intento por revertir esta situacion.
En la terapia capilar, con el fin de que un farmaco tenga la accion deseada, es necesario que alcance el folfculo piloso (en la epidermis), donde esta ubicada la enzima responsable de desencadenar la enfermedad, sin permear a los capilares sangumeos que abastecen al folfculo piloso (evitando una accion sistemica). Por tanto, para que una formulacion sea eficaz, es necesario que pueda promover la penetracion y la retencion del farmaco a su sitio de accion (DRAKE, L. et al.; “The effects of finasteride on scalp skin and serum androgen levels in men with androgenetic alopecia”. Journal of the American Academy of Dermatology, 1999, vol. 41, n.° 4, pags. 550-554). 30.
La alopecia androgenica es la transformacion de los folfculos pilosos maduros (terminales) en folfculos inmaduros (vello) a traves de ciclos capilares sucesivos con un acortamiento del tiempo de fase anagena. Por tanto, debido a la reduccion en el tiempo del crecimiento y el desarrollo del tallo, se hace progresivamente mas corto, mas fino y a menudo sin color (INUI, S.; ITAMI, S.; “Molecular basis of androgenetic alopecia: From androgen to paracrine mediators through dermal papilla.” Journal of Dermatological Science, 2011, vol. 61, pags. 1-6). Este es el tipo de alopecia mas comun y a afecta principalmente a los hombres, estando relacionada, entre otros factores, con la regulacion de hormonas sexuales. Una mayor comprension de la calvicie androgenica procede de los estudios de Hamilton (1942) que describio el patron de la cafda del cabello y la fisiologfa de un proceso asociado a la predisposicion genetica del folfculo piloso que se produce bajo la influencia de androgenos (Trueb, RM; “Molecular mechanisms of androgenetic alopecia.” Experimental Gerontology, 2002 v. 37, n.° 8-9, pags. 981-990). Sin embargo, no existe correlacion entre la alopecia androgenica y los niveles de testosterona, testosterona libre y testosterona biodisponible. Es probable que las bases patogenicas de la calvicie esten mediadas a traves de senalizacion intracelular en el folfculo piloso (INUI, S.; ITAMI, S.; “Molecular basis of androgenetic alopecia: From androgen to paracrine mediators through dermal papilla.” Journal of Dermatological Science, 2011, vol. 61, pags. 1-6).
A traves de la accion de la enzima 5a-reductasa, la testosterona se convierte en una hormona mas poderosa, la dihidrotestosterona (DHT). Se cree que su accion es mayor que la de la testosterona por dos motivos principales: (i) la DHT no puede convertirse en estrogeno mediante aromatasas, manteniendo solo su actividad puramente androgenica, (ii) estudios in vitro demuestran que la DHT se une con mas afinidad al receptor de androgenos que la testosterona (LIU, S.; YAMAUCHI, H.; “Different patterns of 5a-reductase expression, cellular distribution, and testosterone metabolism in human follicular dermal papilla cells.” Biochemical and Biophysical Research Communications, 2008, 368 pags. 858-864). La accion de estas hormonas androgenicas se produce por su diseminacion a traves de la membrana celular con el fin de unirse al receptor de androgenos intracelular. Como resultado de esta union, el complejo hormona-receptor experimenta cambios conformacionales, uniendose de ese modo el complejo con el sitio promotor en el ADN, lo que desencadena la produccion de ARN mensajeros que transcribiran la respuesta genetica (INUI, S.; ITAMI, S.; “Molecular basis of androgenetic alopecia: From androgen to paracrine mediators through dermal papilla.” Journal of Dermatological Science, 2011, vol. 61, pags. 1-6). Con la union de la DHT al receptor de androgenos presente en el folfculo piloso, la respuesta es la disminucion en la fase anagena del ciclo de crecimiento del cabello, pasando de ese modo el cabello a la fase telogena temprana (Ellis, JA; Harrap, SB; “The genetics of androgenetic alopecia.” Clinics in Dermatology, 2001, vol. 19, pags. 149-154).
La alopecia androgenica presenta un patron en la cafda del cabello, lo que facilita el diagnostico y la distingue facilmente de otros tipos. Por defecto, la perdida inicial del tallo del pelo se produce en la parte frontal o solo en el vertice, y puede extenderse a otras regiones. El grado de alopecia puede determinarse por la escala de Norwood- Hamilton. Esta escala identifica tres tipos de patrones de cafda del cabello: patron de vertice (donde la perdida del tallo comienza en la parte trasera), patron frontal (donde la perdida del tallo comienza en la parte frontal) y el patron normal (que comienza con perdida tanto en la parte frontal como en la trasera), con todos los patrones dividiendose
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en siete fases de ca^da del cabello (Sinclair, RD; “Male androgenetic alopecia.” The Journal of Men's Health & Gender, 2004 v. 1, n.°4, pags. 319-327).
Actualmente, el tratamiento de la alopecia puede ser tanto topico como sistemico. Entre los farmacos aprobados por ANVISA (Brasil), pueden citarse los siguientes: (i) como sistemicos, el medicamento compuesto por finasterida (1 mg) para uso oral, comercializado con el nombre de marca Propecia®, que actua como bloqueante de la hormona DHT; y (ii) como topicos: (a) un farmaco con una base de minoxidil, comercializado con el nombre de marca Regain®/Rogain® espuma con el 2% (para las mujeres) y el 5% (para los hombres) y (b) un farmaco basado en alfa- estradiol, comercializado con el nombre de marca Avicis® en forma de una disolucion al 0,025%.
Los principios activos (finasterida y minoxidil) presentan varias dificultades de estabilidad, biodisponibilidad y formulacion, que resultan de sus propiedades fisicoqmmicas y biologicas/fisiologicas. Para resolver o reducir las caractensticas negativas de los principios activos, se investigan alternativas para “protegerlos frente a la degradacion” o para “aumentar su solubilidad.”
El desarrollo de nuevos sistemas de administracion de farmacos ha sido el objetivo de las mejoras dirigidas a la potenciacion de su eficacia terapeutica y seguridad de uso, cambiando aspectos farmacocineticos y farmacodinamicos. Entre los sistemas de administracion de farmacos coloidales, estan las nanopartfculas polimericas y los liposomas (Avnesh Kumari, Sudesh Kumar Yadav, Subhash C. Yadav, Biodegradable polymeric nanoparticle based drug delivery systems, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, volumen 75, numero 1, 1 de enero de 2010, paginas 1-18; Vladimir P. Torchilin, RECENT ADVANCES WITH LIPOSOMES AS PHARMACEUTICAL CARRIERS, NATURE REVIEWS, volumen 4, febrero de 2005, pag. 145). Debido a su potencial terapeutico a su estabilidad mejorada durante el almacenamiento y tras el contacto con fluidos biologicos, las nanopartfculas polimericas formadas por polfmeros biodegradables han atrafdo cada vez mas la atencion de los investigadores cuando se comparan con los liposomas (SCHAFFAZICK, SH, et al.; “Characterization and physicochemical stability of nanoparticle polimeric systems for drug delivery.” New Chemistry, 2003, Vol. 26, n.° 5, pags. 726-737).
Las nanopartfculas polimericas son sistemas portadores de farmacos coloidales que tienen diametros de entre 10 y 1000 nm y se dividen, segun sus arquitecturas supramoleculares, en vesfculas o matrices. Las nanocapsulas (vesiculares) tienen un nucleo oleoso rodeado por una matriz de polfmero, permitiendo que el farmaco se disperse en el nucleo y/o se adsorba en la pared polimerica. Las nanoesferas (matrices) no tienen nucleo oleoso, solo una estructura polimerica, por lo que el farmaco puede adsorberse o retenerse en la matriz de polfmero. Se han preferido las nanopartfculas compuestas por polfmeros biodegradables puesto que tienen mayor potencial terapeutico y alta estabilidad en fluidos biologicos y durante el almacenamiento (SCHAFFAZICK, SH, et al.; “Characterization and physicochemical stability of nanoparticle polimeric systems for drug delivery.” New Chemistry, 2003, Vol. 26, n.° 5, pags. 726-737).
Pueden emplearse diferentes procesos fisicoqmmicos para la preparacion de estos sistemas de nanopartfculas, tales como: (i) deposicion interfacial de polfmeros preformados, (b) precipitacion con sales y (c) emulsionamiento- difusion. Entre las muchas tecnicas para la preparacion de nanocapsulas, debe destacarse la deposicion interfacial de polfmeros preformados propuesta por Fessi et al en 1989 (FESSI, H.; et al; “Nanocapsule formation by interfacial polymer deposition following solvent displacement”, International Journal of Pharmaceutics, 1989, vol. 55, n.° 1, pags. R1-R4), en la que el polfmero se disuelve en el disolvente organico junto con el componente oleoso, el tensioactivo lipofilo y el farmaco o principio activo que va a encapsularse. Esta fase organica/oleosa se inyecta con agitacion moderada, sobre una fase acuosa, que esta compuesta por agua y un tensioactivo hidrofilo. Esta mezcla produce espontaneamente nanocapsulas con diametros promedio de entre 200 y 500 nm. Finalmente, se retiran el disolvente organico y el agua en exceso.
La mayona de los productos topicos disponibles para el tratamiento de la alopecia se formulan con los principios activos disueltos en una disolucion de agua-alcohol. Sin embargo, debido a la baja permeabilidad de algunos farmacos a traves de la capa de queratina, solo una fraccion de la dosis aplicada alcanza el sitio de accion, penetrando en los poros y los folfculos pilosos (TSUJIMOTO, H. et al.; “Evaluation of the permeability of hair growing ingredient encapsulated PLGA nanospheres to hair follicles and their hair growing effects.” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, pags. 4771-4777). Como resultado, el crecimiento del cabello usando estos productos no supera las expectativas del consumidor, lo que conduce a falta de adhesion al tratamiento. Estudios recientes han confirmado la hipotesis de que las nanopartfculas pueden penetrar eficazmente en los folfculos pilosos (Lademann, J., et al.; “Nanoparticles - An efficient carrier for drug delivery into the hair follicles.” European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2007, vol. 66, n.° 2, pags. 159-164) alcanzando estructuras funcionales profundas en las que permanecen almacenadas durante pocos dfas. En el caso de sustancias no particuladas, tales efectos a largo plazo no se han observado en los folfculos pilosos ni en el estrato corneo. En principio, el estrato corneo carece de caractensticas de deposito para sustancias aplicadas topicamente puesto que estas sustancias permanecen localizadas sobre la superficie de la piel o en las capas celulares superiores (que se eliminan continuamente mediante descamacion). Por tanto, los folfculos pilosos llegan a ser, a largo plazo, los unicos depositos para sustancias no particuladas de uso topico. Estas observaciones muestran que los folfculos pilosos son dianas importantes para la administracion de farmacos, puesto que estan rodeados por una densa red de capilares sangumeos y celulas dendnticas (celulas de Langerhans).
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Por ejemplo, se evaluo el efecto de nanoesferas de poli(lactida-co-glicolida) (PLGA) que contienen tres principios activos diferentes (hinokitiol, acido glicirreffnico y 6-bencilaminopurina) para el crecimiento del cabello in vivo (TSUJIMOTO, H., et a/.; “Evaluation of the permeability of hair growing ingredient encapsulated PLGA nanospheres to hair follicles and their hair growing effects”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, pags. 47714777). Analizando la intensidad de fluorescencia de estos principios activos en biopsias de cuero cabelludo humano, los autores encontraron que las nanoesferas teman un efecto de permeabilidad en los poros de 2 a 2,5 veces mayor cuando se comparo con el grupo de control de los mismos principios activos en una disolucion tampon (PBS). Tambien fue posible observar un aumento en la actividad capilar, cuyo ciclo pasa de la fase de reposo a la fase de crecimiento, lo que sugiere que las nanoesferas de PLGA pueden ser portadores prometedores para farmacos en foffculos pilosos.
Hasta la fecha, hay pocos documentos en la bibliograffa que informen de que se porte finasterida en sistemas de nanoparffculas. El documento US20060204588, propiedad de Elan Pharma International Limited, da a conocer una composicion farmaceutica que contiene finasterida nanoparticulada (que tiene un tamano promedio de menos de 2000 nm) y al menos un estabilizador de superficie que puede adsorberse por o asociarse con la superficie del principio activo. En cuanto al metodo de preparacion de la formulacion de finasterida nanoparticulada, este metodo consiste en dispersar finasterida en un medio de dispersion ffquido y reducir mecanicamente su tamano de parffcula.
La solicitud de patente US20110117045, propiedad de Fujifilm Corporation, es un producto basado en nanoparffculas de protema que contienen un principio activo para el tratamiento del cabello; el producto consiste en nanoparffculas producidas a partir de protema (tal como casema, colageno, gelatina, albumina, entre otros) que tambien contiene un principio activo que promueve el crecimiento del cabello, e incluye finasterida y minoxidil como uno de esos principios activos.
El documento WO2008062429, presentado por Panacea Biotech Limited, describe composiciones que contienen nanoparffculas para la administracion de principios activos, incluyendo agentes anti-alopecia, obtenidas en presencia de elementos inorganicos, tales como oxidos metalicos de cinc, calcio y titanio. El documento WO2011031990, presentado por Follica Inc. describe metodos de tratamiento que comprenden la administracion de composiciones de litio que estimulan el crecimiento del cabello, mencionando ademas el uso de microesferas para la administracion. Sin embargo, estas nanoparffculas no estan en forma de nanocapsoides que contienen dentro de la estructura una combinacion de los principios activos finasterida y minoxidil.
El documento W02005000258, propiedad de Amorepacific Corporation, describe nanoparffculas polimericas autoensambladas que comprenden un poffmero anfffilo y un principio fisiologicamente activo; en las que el poffmero anfffilo comprende policaprolactona y polietilenglicol como bloque hidrofobo e hidrofilo, y el principio fisiologicamente activo esta comprendido por dicho poffmero anfffilo. El principio fisiologicamente activo puede ser finasterida (tal como se especifica en la reivindicacion 10; veanse tambien los ejemplos 45-47) o minoxidil (vease la pagina 8, ffneas 8-18). La motivacion de las mejoras reivindicadas, es decir, el uso de un poffmero anfffilo en la formacion de nanoparffculas que contienen un principio activo, es reducir la inestabilidad coloidal que produce la precipitacion o la floculacion que se produce cuando se usa un poffmero hidrofobo en la preparacion de nanoparffculas.
Sin embargo, es deseable usar un homopoffmero que sea tecnicamente menos complejo y mas sencillo de obtener que un copoffmero que es realmente una estructura en bloques de poffmero, en el que la razon de las partes hidrofilas y lipofilas es diffcil de controlar, produciendo por tanto problemas en la formacion posterior de nanoparffculas, especialmente nanocapsulas.
Ademas, el uso de copoffmeros de bloque que se preparan en una razon de 1:1 de las partes hidrofila y lipofila produce una falta de flexibilidad en el equilibrio hidrofilo-lipofilo (HLB) lo que puede limitar la calidad de la formulacion nanotecnologica. La posibilidad de variar la concentracion de estabilizador (tensioactivo o emulsionante hidrofilo) es una ventaja en la preparacion de nanoparffculas. Los homopoffmeros lipofilos pueden formularse como nanoparffculas empleando estabilizadores en proporciones variables en la formulacion, permitiendo una optimizacion de la estabilidad ffsica de los coloides de nanotecnologfa.
Sumario de la invencion
La presente invencion tiene como objetivo proporcionar una composicion farmaceutica eficaz para el tratamiento topico de la alopecia, comprendiendo dicha composicion nanoparffculas polimericas en forma de nanocapsoides que contienen finasterida y minoxidil, un vehffculo farmaceuticamente aceptable; y opcionalmente aditivos.
La invencion se refiere a una nanoparffcula polimerica que comprende los principios activos finasterida y minoxidil, en la que dicha nanoparffcula polimerica esta en forma de un nanocapsoide que puede obtenerse mediante: (i) una fase organica que comprende: (a) un poffmero hidrofobo, que es un poffmero biodegradable del grupo de poliesteres que tienen un punto de fusion de menos de 120°C, que es una poli(g-caprolactona), (b) un aceite fijo, que se selecciona de trigliceridos de cadena media, preferiblemente trigliceridos de los acidos capfflico y caprico, (c) un tensioactivo lipofilo de HLB bajo, que tiene un valor en el intervalo de 3 a 6, que es un monoestearato de sorbitano, (d) un disolvente organico, que es acetona, (e) un codisolvente, que es etanol, y (f) finasterida; y (ii) una fase acuosa que comprende: (g) un tensioactivo hidrofilo, que es polisorbato 80, (h) minoxidil e (i) agua.
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En una realizacion la fase organica comprende: (a) desde el 0,05% hasta el 20,0% (p/p) de una poli(g-caprolactona), (b) desde el 0,05% hasta el 25,0% (p/p) de trigliceridos de cadena media, (c) desde el 0,05% hasta el 25,0% (p/p) de un monoestearato de sorbitano, (d) desde el 10% hasta el 80% (p/p) de acetona, (e) del 0,001% al 50% (p/p) de etanol, y (f) desde el 0,005% hasta el 50,0% (p/p) de finasterida; y (ii) dicha fase acuosa comprende: (g) del 0,005% al 50,0% (p/p) de minoxidil, (h) del 0,05% al 20,0% (p/p) de polisorbato 80 e (i) desde el 10% hasta el 90% (p/p) de agua.
La invencion tambien se refiere a la nanopartfcula polimerica, en forma de los nanocapsoides segun la invencion para su uso en el tratamiento de la alopecia.
La invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la alopecia que comprende: (A) del 0,01 al 1,0% (p/p) de finasterida y del 0,0l al 2,0% (p/p) de minoxidil, en forma de un nanocapsoide, segun la invencion, y (B) un portador farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, la composicion farmaceutica es para administracion topica y esta en forma de una disolucion, gel o locion.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra una comparacion del perfil ffsico de los nanocapsoides de finasterida al 0,20% y minoxidil al 0,20% (n=3) [figura 1] y nanocapsoides de finasterida al 0,25% (n=3) [grafico 2].
La figura 2 muestra una microscopfa electronica de transmision de los nanocapsoides de finasterida al 0,1%.
La figura 3 muestra fotograffas de los animales en el dfa 1 (foto 1), el dfa 15 (foto 2) y el dfa 23 (foto 3) de tratamiento para los grupos tratados con: (A) nanocapsulas de finasterida al 0,25%, (B) nanocapsoides de finasterida al 0,20%, minoxidil al 0,20% y (C) Pilexil®.
La figura 4 ilustra el analisis histopatologico de la piel retirada de la parte trasera de los animales despues de 23 dfas de tratamiento con (A) nanocapsoides de finasterida al 0,20%, minoxidil al 0,20% y (B) Pilexil®.
La figura 5 muestra el numero medio de folfculos maduros analizados por animales de muestra histologica (n = 12) tratados con: (A) nanocapsulas de finasterida al 0,25%, (B) nanocapsoides de finasterida al 0,20%, minoxidil al 0,20% y (C) Pilexil®.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica eficaz para el tratamiento topico de la alopecia, comprendiendo dicha composicion sistemas nanoparticulados, que contienen preferiblemente (A) del 0,01 al 1,0% (p/p) de finasterida y del 0,01 al 2,0% (p/p) de minoxidil en forma de un nanocapsoide, y (B) un portador farmaceuticamente aceptable, en la que el nanocapsoide puede obtenerse mediante (i) una fase organica que comprende: (a) un polfmero hidrofobo, que es un polfmero biodegradable del grupo de poliesteres que tienen un punto de fusion de menos de 120°C, que es una poli(g-caprolactona), (b) un aceite fijo, que se selecciona de trigliceridos de cadena media, (c) un tensioactivo lipofilo de HLB bajo, que tiene un valor en el intervalo de 3 a 6, que es un monoestearato de sorbitano, (d) un disolvente organico, que es acetona, (e) un codisolvente, que es etanol, y (f) finasterida; y (ii) una fase acuosa que comprende: (g) un tensioactivo hidrofilo, que es polisorbato 80, (h) minoxidil e (i) agua.
El termino nanocapsoide, tal como se usa en el presente documento, significa nanocapsulas polimericas preparadas mediante un procedimiento de nanoencapsulacion en el que, en la fase organica, se emplean un disolvente y un codisolvente.
Tambien se describe en el presente documento un procedimiento para la preparacion de nanopartfculas polimericas, preferiblemente nanocapsoides de finasterida y minoxidil, que se componen de dicha composicion.
La finasterida es un azosteroide sintetico con potente accion antagonista selectiva sobre enzimas 5a-reductasa de tipo 2. La finasterida actua uniendose de manera irreversible a la enzima, impidiendo la conversion de testosterona en su metabolito activo, dihidrotestosterona (DHT). El uso de finasterida se aprobo inicialmente para la reduccion del tamano de la prostata asociada con obstruccion urinaria (hiperplasia prostatica benigna), puesto que la DHT en hombres, aunque responsable del desarrollo de la prostata, puede estar implicada en el desarrollo de hiperplasia. Sin embargo, se ha observado que los pacientes que tomaban este farmaco tambien presentaban una reversion en los smtomas de la alopecia. Por este motivo, ha comenzado el desarrollo de estudios para investigar el potencial de la finasterida en el tratamiento de la calvicie (Sinclair, RD, “Male androgenetic alopecia: Part II.” The Journal of Men's Health & Gender, 2005, vol. 2, n.° 1, pags. 38-44). Un estudio realizado por Kaufmann et al (2008) con 1553 hombres con edades comprendidas entre los 18 y los 41 anos evaluo la accion de la finasterida en dosis de 1 mg diario contra placebo durante cinco anos. El resultado del tratamiento con finasterida condujo a una disminucion en la probabilidad de cafda del cabello visible, en comparacion con la posibilidad aumentada de cafda del cabello visible en pacientes tratados con placebo. En este estudio, al final de los cinco anos, el 75% de los pacientes tratados con placebo desarrollo calvicie y solo el 10% de los pacientes tratados con finasterida desarrollo la enfermedad. Una revision de la seguridad y la eficacia del uso de finasterida para tratar alopecia androgenica en mujeres mostro en
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conclusion que este farmaco puede usarse de manera segura y eficaz en los casos en que el tratamiento topico con minoxidil no es eficaz (Stout, SM; STUMPF, JL; “Finasteride Treatment of Hair Loss in Women.” The Annals of Pharmacoterapia, 2010, vol. 44, n.°6, pags. 1090-1097).
Minoxidil se introdujo como terapia en el tratamiento de la hipertension en 1965; sin embargo, se observo que minoxidil administrado por via oral produda hipertricosis. Como resultado de la evidencia de este y estudios posteriores, la Food and Drug Administration (FDA) aprobo minoxidil para el tratamiento de la alopecia androgenica en hombres (a una concentracion del 5%) y en mujeres (a una concentracion del 2%). Sin embargo, aunque la disolucion topica de minoxidil presenta seguridad y eficacia demostradas, pueden producirse efectos adversos con su uso. Friedman y colaboradores (2002) notificaron casos de alergia por contacto, que incluyo prurito, eritema y sequedad del cuero cabelludo. Algunos pacientes mostraron sensibilidad a minoxidil, pero principalmente al componente de propilenglicol presente en la disolucion topica como codisolvente y potenciador de la absorcion (Friedman, ES, et al; “Allergic contact dermatitis to topical minoxidil solution: Etiology and treatment.” Journal of the American Academy of Dermatology, 2002, vol. 46, n.° 2, pags. 309-312).
La presente invencion evita las desventajas y los efectos adversos asociados con la administracion sistemica de finasterida y minoxidil topico y propone una composicion de aplicacion topica de finasterida y minoxidil para el tratamiento de la alopecia con efectos secundarios reducidos producidos por estos dos principios activos.
La invencion se basa en nanopartfculas polimericas que comprenden los principios activos finasterida y minoxidil, en la que dicha nanopartfcula polimerica esta en forma de un nanocapsoide que puede obtenerse mediante (i) una fase organica que comprende: (a) un polfmero hidrofobo, que es un polfmero biodegradable del grupo de poliesteres que tienen un punto de fusion de menos de 120°C, que es una poli(g-caprolactona), (b) un aceite fijo, que se selecciona de trigliceridos de cadena media, (c) un tensioactivo lipofilo de HLB bajo, que tiene un valor en el intervalo de 3 a 6, que es un monoestearato de sorbitano, (d) un disolvente organico, que es acetona, (e) un codisolvente, que es etanol, y (f) finasterida; y (ii) una fase acuosa que comprende: (g) un tensioactivo hidrofilo, que es polisorbato 80, (h) minoxidil e (i) agua. Pueden prepararse nanocapsoides de finasterida y minoxidil por medio de una deposicion interfacial de polfmero preformado, en los que se realiza en primer lugar la disolucion de finasterida, de un polfmero hidrofobo, de un aceite fijo y un tensioactivo de HLB (equilibrio hidrofilo-lipofilo) bajo en un disolvente organico y un codisolvente, para formar la fase organica; y disolucion de minoxidil, y un tensioactivo hidrofilo, preferiblemente neutro, en agua, para formar la fase acuosa.
Aunque las nanopartfculas, un termino que incluye nanoesferas, nanocapsulas y nanocapsoides, pueden producirse ventajosamente mediante la presente invencion, la invencion se refiere particularmente a los nanocapsoides, que pueden obtenerse mediante el metodo de deposicion interfacial. Sin embargo, debe quedar claro que pueden usarse otros metodos para producir las nanocapsulas de la invencion.
Dichas nanopartfculas polimericas en forma de nanocapsoides pueden obtenerse mediante las fases organica y acuosa, tal como sigue:
- La fase organica comprende: (a) un polfmero hidrofobo, que es un polfmero biodegradable del grupo de poliesteres que tienen un punto de fusion de menos de 120°C, que es una poli(g-caprolactona), (b) un aceite fijo, que se selecciona de trigliceridos de cadena media, (c) un tensioactivo lipofilo de HLB bajo, que tiene un valor en el intervalo de 3 a 6, que es un monoestearato de sorbitano, (d) un disolvente organico, (e) un codisolvente, que es etanol y (f) finasterida; y
- La fase acuosa comprende: (g) un tensioactivo hidrofilo, que es polisorbato 80, (h) minoxidil e (i) agua.
Dicho polfmero hidrofobo usado para encapsular la finasterida es un polfmero biodegradable del grupo de poliesteres que tienen un punto de fusion de menos de 120°C, que es una poli(g-caprolactona).
Dicho aceite fijo usado en la fase organica de la preparacion de nanopartfculas polimericas de la invencion se selecciona de trigliceridos de cadena media. Preferiblemente, los trigliceridos de cadena media usados como aceite fijo son los trigliceridos de los acidos capnlico y caprico.
El tensioactivo lipofilo usado en dicha fase organica de preparacion de nanopartfculas polimericas de la invencion es un tensioactivo de HLB bajo, que tiene un valor en el intervalo de 3 a 6, que es solido o lfquido, preferiblemente solido, que es un monoestearato de sorbitano.
El disolvente usado en la fase organica de preparacion de las nanopartfculas polimericas de la presente invencion es un disolvente organico y el disolvente organico es acetona.
Dicho codisolvente usado en la fase organica de preparacion de las nanopartfculas polimericas de la presente invencion es etanol. El uso de etanol en la fase organica como codisolvente promueve la formacion de nanocapsoides con calidad nanotecnologica inesperada, puesto que el polfmero poli(g-caprolactona) es insoluble en metanol o etanol. Sin embargo, para tener granulometna nanoscopica, los componentes de la fase organica deben ser solubles en agua y emplearse por debajo de la concentracion de saturacion.
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La fase acuosa contiene un tensioactivo hidrofilo para la preparacion de las nanopartfculas de la invencion, en la que el tensioactivo hidrofilo es polisorbato 80.
La suspension acuosa de nanopartfculas polimericas en forma de nanocapsoides, comprende:
- en la fase organica (a) desde el 0,005% hasta el 50,0% (p/p) de finasterida; (b) desde el 0,05% hasta el 20,0% (p/p) de una poli(caprolactona e); (c) desde el 0,05% hasta el 25,0% (p/p) de trigliceridos de cadena media; (d) desde el 0,05% hasta el 25,0% (p/p) de un monoestearato de sorbitano; (e) desde el 10% hasta el 80% (p/p) de acetona; y (f) del 0,001% al 50% (p/p) de etanol; y
- en la fase acuosa (a) desde el 0,005% hasta el 50,0% (p/p) de minoxidil; (b) desde el 0,05% hasta el 20,0% (p/p) de polisorbato 80; y (c) desde el 10% hasta el 90% (p/p) de agua.
La composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la alopecia comprende desde el 0,01 hasta el 1,0% (p/p) de finasterida y del 0,01 al 2,0% (p/p) de minoxidil en forma de nanopartfculas polimericas, en forma de nanocapsoides, dispersos en un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
La composicion farmaceutica para el tratamiento de la alopecia contiene opcionalmente aditivos tales como dispersantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes emolientes, espesantes, agentes secuestrantes, conservantes, antioxidantes, fragancias y similares.
Las siguientes son realizaciones espedficas de la invencion. Sin embargo, debe entenderse que tales ejemplos se proporcionan unicamente para fines ilustrativos, y que se les sugeriran diversas modificaciones o cambios, a la luz las realizaciones dadas a conocer en el presente documento, a los especialistas en la tecnica.
EJEMPLO 1: Preparacion de nanocapsoides de la invencion que contienen finasterida al 0,20% y minoxidil al 0,20%
Ejemplo 1.1: Preparacion de nanocapsoides de finasterida y minoxidil
Se prepararon las suspensiones de nanocapsoides de finasterida a partir de una disolucion organica de una mezcla de acetona y etanol que contema poli(e-caprolactona), trigliceridos de cadena media (trigliceridos de los acidos capnlico y caprico), monoestearato de sorbitano y finasterida empleando la composicion descrita en la tabla 1.
Tabla 1: Composicion de las suspensiones de nanocapsoides de poli(e-caprolactona) que conteman finasterida al 0,20% y minoxidil al 0,20% basandose en la formulacion final
Fase organica
Cantidad
Trigliceridos de acidos capnlico y caprico
3,30 ml
Monoestearato de sorbitano
770 mg
Poli(e-caprolactona)
1000 mg
Acetona
200 ml
Etanol
50 ml
Finasterida
200 mg
Polisorbato 80
770 mg
Minoxidil
200 mg
Agua destilada
500 ml
El polfmero (poli(e-caprolactona)) se solubilizo en la fase organica junto con finasterida, trigliceridos de los acidos capnlico y caprico, y el tensioactivo de HLB bajo (monoestearato de sorbitano) con calentamiento moderado entre 20°C y 40°C, preferiblemente a 40°C, empleando acetona como el disolvente y etanol como el codisolvente. Se disolvieron el tensioactivo neutro (polisorbato) y minoxidil en agua para formar la fase acuosa. Tras la solubilizacion de todos los componentes de las fases organica y acuosa, se inyecto la fase organica, usando un embudo, sobre la fase acuosa.
Despues de la formacion de la emulsion primaria de nanocapsoides de la invencion, se mantuvo con agitacion moderada durante 10 minutos, y luego se concentro hasta un volumen final de 100 ml en un evaporador rotatorio a presion reducida en un bano termostatico en el matraz de evaporacion entre 10°C y 80°C, preferiblemente entre 30°C y 45°C para eliminar el disolvente organico y el codisolvente y el agua en exceso, para ajustar la concentracion final de finasterida y minoxidil.
Ejemplo 1.2: Caracterizacion de la formulacion
A. Determinacion del pH
La determinacion del pH se realizo en un potenciometro calibrado con un tampon de pH 4,0 y 7,0, directamente en las suspensiones, mediante el promedio de tres repeticiones.
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B. Determinacion del diametro y el indice de polidispersion de las particulas mediante dispersion multiple de la luz.
Para la determinacion del diametro y el mdice de polidispersidad de la suspension de nanopartfculas mediante dispersion dinamica de la luz, se uso el nanodispositivo Zetasizer® modelo ZEN 3600 ZS, Malvern, EE.UU. Para ambos, se diluyeron las muestras en agua MilliQ® (filtrada a traves de un filtro de 0,45 micrometros, Millipore Millex- HP) 500 veces a temperatura ambiente y se determinaron los resultados mediante el promedio de tres repeticiones.
C. Determinacion de la distribucion del tamano de particula mediante difractometria laser
Para evaluar si hay presencia concomitante de poblacion micrometrica, se realizaron analisis del tamano de partfcula mediante difraccion laser (Mastersizer 2000, Malvern, RU). Los analisis se llevaron a cabo anadiendo una muestra de la formulacion en la dispersion secundaria que contema aproximadamente 100 ml de agua destilada. La cantidad anadida a ella fue suficiente para lograr un oscurecimiento de entre 0,02 y 0,10. Para impedir la interferencia de la senal de fondo (del agua) se midio antes de la adicion de la muestra.
D. Potencial zeta
El potencial zeta de la suspension de nanopartfculas se determino mediante metodologfa de electroforesis con el dispositivo Zetasizer® nano-ZS modelo ZEN 3600 (Malvern, EE.UU.). La determinacion se llevo a cabo usando una dilucion de 500 veces en disolucion de NaCl 10 mM (filtrada a traves de un filtro de 0,45 micrometros, Millipore Millex-HP), y los resultados obtenidos fueron el promedio detres determinaciones.
E. Viscosidad
La viscosidad de las suspensiones se midieron usando un viscosfmetro de vibracion (SV-10, A & D Company, Japon). Para lograr esto, se midio la viscosidad directamente en las suspensiones durante 30 segundos con recogida de datos cada 5 segundos a una temperatura de 25 + 1,0°C.
F. Valoracion de finasterida en la formulacion
Para la valoracion de finasterida, la suspension de nanopartfculas polimericas se trato con acetonitrilo en ultrasonidos (durante 30 min) dando como resultado la extraccion del farmaco de la formulacion. Entonces se realizo la valoracion del farmaco mediante cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento (HPLC).
El analisis se realizo en el cromatografo Perkin Elmer serie 200, usando un detector ultravioleta-visible (con X = 210 nm para la finasterida), columna LiChrospher 100 RP-18 (5 |im, 250 x 4 mm), precolumna del mismo material (5 um) y fase movil isocratica de acetonitrilo:agua (75:25), flujo de 1 ml min-1, volumen de inyeccion de 100 |il.
G. Valoracion de minoxidil en la formulacion
La valoracion de minoxidil se llevo a cabo en un espectofotometro. Para ambos, la suspension de nanopartfculas polimericas se trato con metanol en ultrasonidos (durante 30 minutos) dando como resultado la extraccion de la formulacion farmacologica. Poco despues de esto, se leyeron las muestras en un espectofotometro, a una longitud de onda de 248 nm, usando una formulacion de nanocapsoides blancos como haz de referencia (preparada de la misma manera sin presencia de farmacos).
H. Comprobacion para determinar la presencia de cristales
Para verificar cualquier presencia simultanea de cristales (farmacos dispersos en la fase acuosa) se realizo inicialmente la cuantificacion mediante HPLC de una formulacion recien preparada del farmaco. Tras esto, la formulacion se dividio en dos muestras: la primera se dejo reposar y la segunda se agito antes del ensayo, que se realizo de nuevo tras 30 dfas. De la muestra que se dejo reposar, solo se recogio una alfcuota del sobrenadante (evitando cualquier movimiento). De la otra, se recogio una alfcuota (correspondiente al 20% del sobrenadante) tras agitar con vortex durante 15 segundos.
I. Ensayo in vivo para determinar la capacidad de recuperacion de cabello
La tecnica usada fue una modificacion de la tecnica descrita por Matias et al (1989), aprobada por el Comite Etico de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul.
Para los experimentos, se usaron ratones hembra tnbridos B6CBAF1 del vivero de la Universidad de Vale do Itajaf (UNIVALI). Los animales estuvieron en condiciones normales de temperatura y humedad relativa durante el experimento, con ciclos de luz y oscuridad de 12 horas cada uno. Todos los animales recibieron una inyeccion subcutanea de testosterona al 1% dispersa en una mezcla de polisorbato 80 en agua (100 mg.ml-1) a una dosis de 1 mg por dfa. Se realizaron cinco inyecciones por semana durante 4 semanas.
En la primera semana, los animales recibieron solo inyecciones de testosterona. En el primer dfa de la segunda semana del experimento, se retiro el pelo de los lomos de todos los animales con crema depilatoria Veet®, para la retirada total del pelo. Tras retirar el pelo, se mantuvieron inyecciones diarias de testosterona, y se anadio al
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tratamiento una aplicacion topica diaria de la formulacion, dependiendo del grupo de tratamiento (placebo, tratamiento, control). Para los grupos de tratamiento, se uso la formulacion optimizada que contema los nanocapsoides de la presente invencion, que se comparo con los resultados de la formulacion de finasterida al 0,25% dada a conocer en la solicitud de patente en tramitacion junto con la presente del mismo solicitante de la presente solicitud de patente. Tambien se sometio a prueba la formulacion para el tratamiento topico de la alopecia androgenica, disponible comercialmente con el nombre de marca Pilexil® (extracto de Serenoa serrulata al 22,0%, Valeant).
Para monitorizar el crecimiento del pelo, se tomaron fotograffas en los dfas 1, 15 y 23. En el dfa 24, se sacrifico a los animales mediante dislocacion cervical. Se retiro una muestra de piel de los lomos de 4 animales de cada grupo y se evaluo microscopicamente. Para este fin, los portaobjetos se enviaron al laboratorio Zanol, donde se prepararon y se tineron con hematoxilina-eosina. Entonces se continuo con el analisis con un microscopio optico (Zeiss - Primo Star acoplado a la camara Canon Power Shot, PC1250) para determinar en que fase de crecimiento estaba en pelo. (MATIAS, JR, et al.; “Animal models of androgen-dependent desorders of the pilosebaceous apparatus. 1. The androchronogenetic alopecia (AGA) mouse as a model for male-pattern baldness. Archives of Dermatological Research, v. 281, pags. 247-253, 1989).
Para cuantificar los datos obtenidos mediante histologfa, se continuo con el recuento de folfculos maduros (con pigmentacion e insertados en el tejido adiposo) de cada uno de los portaobjetos histologicos de cada grupo. Por tanto, se analizaron 4 portaobjetos por grupo, y el recuento se baso en 3 focos diferentes del mismo portaobjetos, que sumaban 12 campos analizados por grupo. Para una comparacion entre los grupos, se realizo el analisis estadfstico mediante ANOVA (a = 0,05).
J. Ensayo in vivo para determinar la capacidad de recuperacion de pelo
Los analisis se realizaron con un microscopio electronico de transmision (JEOL, JEM 1200 Exll, Electron Microscopy Center - UFRGS) que funcionaba a 80 kV. Se depositaron las suspensiones diluidas sobre la pelfcula de soporte de carbono en cuadnculas, se tineron negativamente con disolucion de acetato de uranilo (2% p/v) y se observaron usando una ampliacion de 250.000 veces.
EJEMPLO 1.3: Caracterizacion fisicoquimica de la formulacion de nanocapsoides que contiene finasterida al 0,20% y minoxidil al 0,20%.
La tabla 2 muestra los valores de diametro (para dispersion multiple de la luz), el mdice de polidispersion, el potencial zeta, el pH y la viscosidad para la formulacion de nanocapsoides de la invencion que contiene la combinacion de finasterida y minoxidil.
Tabla 2. Caracterizacion fisicoquimica de la formulacion de nanocapsoides que contiene la combinacion de finasterida y minoxidil (finasterida al 0,20% y minoxidil al 0,20%) de la invencion, en comparacion con la caracterizacion de la formulacion de finasterida al 0,25% (tal como se da a conocer en la solicitud en tramitacion junto con la presente del mismo solicitante de la presente solicitud)
Analisis
Formulacion de finasterida al 0,20% y minoxidil al 0,20% Formulacion de finasterida al 0,25%
Diametro promedio (nm)
255 + 2 221 + 3
fndice de polidispersion
0,22 + 0,02 0,14 + 0,03
Potencial zeta (mV)
-11,7 + 1,2 -14,9 + 2,7
pH
6,4 + 0,1 4,6 + 0,1
Viscosidad (mPa.s)
1,25 + 0,19 1,21 + 0,07
Esta formulacion que contiene los dos principios activos, finasterida y minoxidil, presento caractensticas fisicoqmmicas proximas a las de la formulacion que contienen solo finasterida (nanocapsulas de poli (g-caprolactona) que contienen el 0,25% del principio activo) como por ejemplo, el diametro y el potencial zeta. Sin embargo, se demostro que el pH estaba mas proximo al valor neutro, probablemente debido a la presencia de la disolucion de minoxidil en la fase acuosa externa.
La figura 1 muestra una comparacion entre el perfil de granulometna de los nanocapsoides de finasterida y minoxidil (finasterida al 0,20% y minoxidil al 0,20%) de la invencion y de las nanocapsulas de finasterida (finasterida al 0,25%). Tal como se indica, los nanocapsoides de la invencion que contienen la combinacion tienen una poblacion micrometrica ligeramente disminuida en comparacion con la nanometrica. Para facilitar esta vista, en la figura 1 se presentaron por separado los perfiles del triplicado de cada formulacion.
Para una mejor evaluacion de las caractensticas morfologicas de la formulacion, se realizo en analisis de transmision con microscopfa electronica tal como se muestra en la figura 2.
Ejemplo 1.4: Ensayo para determinar la capacidad de recuperacion capilar de los nanocapsoides de finasterida y minoxidil de la invencion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se evaluo la mejora en la eficacia de la capacidad de recuperacion capilar mediante el uso de la formulacion de nanocapsoides que contiene la combinacion de los farmacos finasterida y minoxidil de la invencion con un ensayo in vivo con esta formulacion, y se comparo con los resultados usando la formulacion de nanocapsulas que contiene finasterida al 0,25% y el uso de una formulacion disponible en el mercado que tiene accion antiandrogenica indicada para el tratamiento de la alopecia: Pilexil® (Valeant), con el principio activo extracto de Serenoa serrulata.
Para realizar la prueba, se trataron animales del linaje B6CBAF1 durante una semana con inyecciones subcutaneas de testosterona, y en la segunda semana, se les depilo el lomo para el tratamiento y la determinacion, por tanto, de la capacidad de recuperacion capilar de las formulaciones sometidas a prueba. La figura 3 muestra la comparacion de tratamientos a traves de las fotograffas de los animales representativos de cada grupo en los dfas 1, 15 y 23; tratados con (A) la formulacion de nanocapsulas que contiene finasterida al 0,25%, tal como se da a conocer en la solicitud en tramitacion junto con la presente del mismo solicitante de la presente invencion; (B) la formulacion de la invencion que contiene nanocapsoides que comprende finasterida al 0,20% y minoxidil al 0,20%; y (C) Pilexil®.
Tal como se indica, la formulacion de la presente invencion presento un resultado visual muy superior al producto en el mercado para el tratamiento de la alopecia androgenetica (Pilexil®).
Cuando se comparo con la formulacion de nanocapsulas que contiene finasterida al 0,25%, el resultado fue ligeramente superior. Este resultado puede observarse mejor cuando todos los animales de los grupos se analizaron juntos. Puede observarse una cobertura mas completa de pelo en todos los animales tratados con la formulacion de la presente invencion. A su vez, en el grupo tratado con la formulacion de nanocapsulas que contiene finasterida al 0,25%, algunos animales todavfa mostraron algunas zonas sin cobertura completa por la nueva capa de pelo.
El analisis histopatologico, mostrado en la figura 4, y el recuento de celulas, mostrado en la figura 5, de las imagenes del portaobjetos mostraron diferencias significativas entre los grupos (ANOVA, a = 0,05).
La formulacion de nanocapsoides con una combinacion de los farmacos finasterida y minoxidil de la presente invencion mostro un numero de folfculos por campo significativamente superior que la formulacion de Pilexil®, siendo similar al mostrado por la formulacion de nanocapsulas que contiene finasterida al 0,25% (ANOVA, a = 0,05).
Aunque los resultados visuales, a traves de las fotograffas adjuntas, de crecimiento del cabello usando la formulacion de nanocapsoides que contiene minoxidil y finasterida de la presente invencion han sido ligeramente superiores en comparacion con los presentados mediante el uso de la formulacion de nanocapsulas que contiene finasterida al 0,25%, los resultados de los recuentos de celulas mostraron similitud entre estas dos formulaciones. Por tanto, puede concluirse que la adicion de minoxidil ayuda en la aceleracion del crecimiento del pelo (resurgimiento) sin favorecer sin embargo el desarrollo (maduracion) del mismo. Es decir, minoxidil acelera el crecimiento del pelo, pero no revierte la involucion capilar que se produce en la alopecia androgenica; esta reversion la proporciona finasterida.
EJEMPLO 2: Composiciones farmaceuticas que comprenden nanocapsoides de minoxidil y finasterida Ejemplo 2.A - Formulacion en forma de disolucion topica
Se prepararon nanocapsoides de finasterida y minoxidil tal como se describe en el ejemplo 1.1. Se preparo la disolucion topica dando como resultado la formulacion en la tabla 3.
Tabla 3: Formulacion en forma de una disolucion topica que contiene la suspension de nanocapsoides que contiene finasterida al 0,025% y minoxidil al 0,20%.
Componentes
Porcentaje
Trigliceridos de los acidos capnlico y caprico
3,23
Monoestearato de sorbitano
0,77
Poli(g-caprolactona)
1,00
Finasterida
0,025
Polisorbato 80
0,77
Minoxidil
0,20
Agua destilada
94,005
Ejemplo 2.B - Formulacion en forma de gel topico
Se prepararon nanocapsoides de finasterida y minoxidil tal como se describe en el ejemplo 1.1.
Las suspensiones de nanocapsoides, preparadas tal como se describe en el ejemplo 2.A, se espesaron con Carbopol® 940 al 0,2%. Se anadio trietanolamina c.s.p. para obtener una viscosidad adecuada para aplicacion topica. El gel resultante tiene la formulacion mostrada en la tabla 4.
Tabla 4: Formulacion en forma de gel topico que contiene la suspension de nanocapsoides de finasterida al 0,05% y minoxidil al 0,25%.
Componentes
Porcentaje
Trigliceridos de los acidos capnlico y caprico
3,23
Monoestearato de sorbitano
0,77
Poli(g-caprolactona)
1,00
Finasterida
0,05
Polisorbato 80
0,77
Carbopol 940
0,20
Agua destilada
93,73
Trietanolamina
c.s.p.
Ejemplo 2.C: Formulacion en forma de una locion topica
Inicialmente, se preparo la fase 1 tal como se describe en el ejemplo 2.A, y se empleo la composicion de la fase 1 en la tabla 5. Por separado, se combinaron los componentes de la fase 2 en un bano de agua a 50°C y se retiraron del calentamiento tras la fusion. A continuacion, se anadio la fase 3 a la fase 1 y se disperso con agitacion magnetica 5 constante. A esta mezcla se le anadieron las fases 1 y 3 en la fase 2 fundida y se enfrio hasta 40°C con agitacion mecanica moderada para evitar la incorporacion de aire.
Tabla 5: Formulacion en forma de locion topica que contiene la suspension de nanocapsoides que contiene finasterida al 0,1% y minoxidil al 0,3%.
Componentes, fase 1
Porcentaje (%)
Trigliceridos de los acidos capnlico y caprico
3,23
Monoestearato de sorbitano
0,77
Poli(g-caprolactona)
1,00
Finasterida
0,10
Polisorbato 80
0,77
Minoxidil
0,30
Agua destilada
89,53
Componentes, fase 2
Porcentaje (%)
Aceite de coco
2,0
Propilparabeno
0,2
Metilparabeno
0,1
Componentes, fase 3
Porcentaje (%)
Salcare SC91 (INCI: Poliacrilamida e isoparafina C13-14 y lauril eter-7)
2,0
Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta memoria descriptiva son indicativas del nivel 10 de los expertos en la tecnica a la que se refiere la invencion.
Aunque se han descrito determinadas realizaciones, se presentan unicamente a modo de ejemplo, y no se pretende que limiten el alcance de la invencion. De hecho, las nuevas realizaciones descritas en el presente documento pueden implementarse en una variedad de otras formas.

Claims (4)

  1. 10
    15
  2. 2.
  3. 3.
    20
    25
    30
  4. 4.
    35 5.
    REIVINDICACIONES
    Nanopartfcula polimerica que comprende los principios activos finasterida y minoxidil, en la que dicha nanopartfcula polimerica en forma de un nanocapsoide puede obtenerse mediante:
    (i) una fase organica que comprende:
    (a) un polfmero hidrofobo, que es un polfmero biodegradable del grupo de poliesteres que tienen un punto de fusion de menos de 120°C, que es una poli(g-caprolactona),
    (b) un aceite fijo, que se selecciona de trigliceridos de cadena media,
    (c) un tensioactivo lipofilo de HLB bajo, que tiene un valor en el intervalo de 3 a 6, que es un monoestearato de sorbitano,
    (d) un disolvente organico, que es acetona,
    (e) un codisolvente, que es etanol, y
    (f) finasterida; y
    (ii) una fase acuosa que comprende:
    (g) un tensioactivo hidrofilo, que es polisorbato 80,
    (h) minoxidil, y
    (i) agua.
    Nanopartfcula polimerica segun la reivindicacion 1, en la que dichos trigliceridos de cadena media son trigliceridos de los acidos capnlico y caprico.
    Nanopartfcula polimerica segun la reivindicacion 1, en la que:
    (i) dicha fase organica comprende:
    (a) desde el 0,05% hasta el 20,0% (p/p) de una poli(g-caprolactona),
    (b) desde el 0,05% hasta el 25,0% (p/p) de trigliceridos de cadena media,
    (c) desde el 0,05% hasta el 25,0% (p/p) de un monoestearato de sorbitano,
    (d) desde el 10% hasta el 80% (p/p) de acetona,
    (e) del 0,001% al 50% (p/p) de etanol, y
    (f) desde el 0,005% hasta el 50,0% (p/p) de finasterida; y
    (ii) dicha fase acuosa comprende:
    (g) del 0,005% al 50,0% (p/p) de minoxidil,
    (h) del 0,05% al 20,0% (p/p) de polisorbato 80, y
    (i) desde el 10% hasta el 90% (p/p) de agua.
    Composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la alopecia que comprende:
    (A) del 0,01 al 1,0% (p/p) de finasterida y del 0,01 al 2,0% (p/p) de minoxidil, en forma de un nanocapsoide, segun las reivindicaciones 1 a 3, y
    (B) un portador farmaceuticamente aceptable.
    Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 4, en la que es para administracion topica y esta en forma de una disolucion, gel o locion.
    Nanopartfcula polimerica, en forma de los nanocapsoides, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de la alopecia.
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