KR20150044029A - 중합 피나스테리드 및 미녹시딜 나노입자 및 이의 제조 공정, 이를 포함한 수성 현탁액, 약학적 조성물 및 이 조성물의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 탈모 치료를 위한 국소 처리 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 두 가지 유효성분인 피나스테리드와 미녹시딜을 함유하는 중합 나노입자, 바람직하게 나노캡슐과, 약학적으로 수용가능한 담체를 포함한다. 또한, 본 발명은 피나스테리드와 미녹시딜의 중합 나노입자, 바람직하게 나노캡슐을 제조하기 위한 공정, 탈모 치료를 위한 국소 처리에 적합한 조성물, 약학적 조성물의 제조를 위한 나노캡슐의 용도를 포함한다.

Description

중합 피나스테리드 및 미녹시딜 나노입자 및 이의 제조 공정, 이를 포함한 수성 현탁액, 약학적 조성물 및 이 조성물의 용도{POLYMERIC FINASTERIDE AND MINOXIDIL NANOPARTICLES, METHOD FOR PREPARING SAME, AQUEOUS SUSPENSION CONTAINING SAME, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF}
본 개시는 탈모 치료를 위한 국소 처리 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은, 두가지 유효성분인 피나스테리드와 미녹시딜을 함유하는 중합 나노입자, 바람직하게, 본원에서 정의된 것인 나노캡소이드와, 약학적으로 수용가능한 첨가제 및 비히클을 포함한다. 또한, 본 개시는, 탈모 치료를 위한 국소 처리 조성물에 적합한 중합 나노입자, 바람직하게 피나스테리드와 미녹시딜의 나노캡소이드의 제조를 위한 공정을 포함한다. 또한, 본 개시는 탈모 치료를 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 나노캡소이드의 용도를 포함한다.
탈모, 또는 탈모증은 다양한 형태로 나타날 수 있다. 탈모는 고통을 수반하는 비가역적 탈모, 또는 고통을 수반하지 않는 가역적 탈모로 분류될 수 있다. 비가역적 탈모는 모낭의 파괴가 일어나며, 가역적 탈모의 원인은 다양하고, 약물 치료, 다이어트, 생리적 또는 정신적 스트레스, 진균 감염, 항암화학요법 또는 유전으로부터 기인할 수 있다. 따라서, 다양한 약학적, 비약학적 치료(이식 및 레이저 시술)가 이러한 상황을 극복하기 위한 시도로서 사용되고 있다.
모세관 치료(capillary therapy)는, 약물이 요구되는 작용을 하도록, 모낭을 공급하는 모세혈관으로 퍼지지 않고(전신 작용을 피해야 함), 탈모의 촉매가 되는 효소가 위치한 모낭(표피의)에 도달하여야 한다. 따라서, 제형이 효과적이기 위하여는, 약물이 작용하는 위치에서의 약물의 침투 및 정체를 촉진할 수 있을 것이 요구된다(DRAKE, L., et al.; "The effects of finasteride on scalp skin and serum androgen levels in men with androgenetic alopecia." Journal of the American Academy of Dermatology, 1999, vol. 41, no. 4, p. 550-554). 30.
안드로겐 탈모증은, 성장기의 단축과 연속적인 모세혈관 순환을 통해 성숙 모낭(말단모낭)이 미성숙 모낭(솜털모낭)으로 변화하는 것이다. 따라서, 모간(shaft)의 성장과 발달 기간이 감소되어, 모발이 점차 짧아지고, 얇아지며, 종종 색을 잃게된다(INUI, S.; ITAMI, S.; "Molecular basis of androgenetic alopecia: From androgen to paracrine mediators through dermal papilla." Journal of Dermatological Science, 2011, vol. 61, p.1-6). 안드로겐 탈모증이 탈모의 가장 일반적인 유형이며, 이 탈모증은 다른 인자중에서도, 성 호르몬의 조절과 연관되어 주로 남성에게 영향을 미친다. 안드로겐 탈모증에 대한 헤밀턴(1942)의 연구로부터의 많은 이해는, 헤밀턴은, 탈모와 생리학을 안드로겐의 영향으로 인해 발생하는 모낭의 소인과 연관된 과정으로 설명했다(Trueb, RM; "Molecular mechanisms of androgenetic alopecia. "Experimental Gerontology, 2002 v. 37, no. 8-9, p. 981-990). 그러나, 안드로겐 탈모증과 테스토스테론, 자유 테스토스테론 및 생물학적으로 이용가능한 테스토스테론 수치와는 연관성이 없다. 탈모의 발병원인은 모낭 내에서의 세포내 신호를 통하여 매개되는 것이라고 예상할 수 있다(INUI, S.; ITAMI, S.; "Molecular basis of androgenetic alopecia: From androgen to paracrine mediators through dermal papilla." Journal of Dermatological Science, 2011, vol. 61, p.1-6).
5α-환원효소의 작용을 통해, 테스토스테론은 더욱 강력한 호르몬인 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone, DHT)로 전환된다. 디하이드로테스토스테론(DHT)의 작용은 아래 두가지 이유로, 테스토스테론의 작용보다 강력하다고 여겨진다: (i) DHT는, 오직 안드로겐의 활성만을 유지하면서, 방향화효소에 의해 에스트로겐으로 전환될 수 없고, (ii) 생체외 실험에서, DHT는 테스토스테론보다 안드로겐 수용체에 더 친화력있게 결합하는 것이 입증되었다(LIU, S.; YAMAUCHI, H.; "Different patterns of 5α-reductase expression, cellular distribution, and testosterone metabolism in human follicular dermal papilla cells." Biochemical and Biophysical Research Communications, 2008, 368 p.858-864). 상기 안드로겐 호르몬의 작용은, 세포 내의 안드로겐 수용체에 결합하기 위하여 세포막을 통해 호르몬을 퍼뜨림으로써 발생한다. 이러한 결합 결과, 호르몬-수용체 결합체는 형태적 변화를 겪게 되고, 결합체는 DNA의 프로모터 부위에 결합하게 되며, 유전적 응답을 전사할 메신저 RNA의 생산을 유도한다(INUI, S.; ITAMI, S.; "Molecular basis of androgenetic alopecia: From androgen to paracrine mediators through dermal papilla." Journal of Dermatological Science, 2011, vol. 61, p.1-6). 모낭에서 DHT의 안드로겐 수용체에 대한 결합으로, 모발 성장 주기의 성장기가 줄어들게 되고, 따라서, 모발이 조기에 휴지기로 접어들게 된다(Ellis, JA; Harrap, SB; "The genetics of androgenetic alopecia." Clinics in Dermatology, 2001, vol. 19, p. 149-154).
안드로겐 탈모증은 모발 손실의 패턴을 보여주며, 이는 다른 유형으로부터 안드로겐 탈모증을 쉽게 구별하고 진단할 수 있게 해준다. 모간(hair shaft)의 첫 손실은 앞머리 또는 정수리에서만 일어나고, 머리의 다른 지역으로 확장될 수 있다. 탈모증 정도는 노우드-해밀턴 스케일 방법(Norwood-Hamilton scale)에 의해 결정될 수 있다. 이 방법은 탈모의 세가지 패턴을 확인하고: 정수리 패턴(모간의 손실이 뒤쪽에서 시작됨), 앞쪽 패턴(모간의 손실이 앞쪽에서 시작됨) 및 일반 패턴(모간의 손실이 머리 앞쪽 및 뒤쪽에서 시작됨), 모든 패턴은 탈모의 7 단계로 나뉘어진다(Sinclair, RD; "Male androgenetic alopecia." The Journal of Men's Health ＆ Gender, 2004 v. 1, no. 4, p. 319-327).
현재, 탈모증 치료는 국소치료 및 전신치료일 수 있다. ANVISA(Brazil)로부터 인증받은 약물 중에, 아래 약물을 예로 들 수 있다: (i) 전신치료제로서, 프로페시아(Propecia®)라는 이름으로 판매되고, DHT 호르몬의 차단제로서 기능하는, 피나스테리드(1 mg)로 만들어진 약물; (ii) 국소치료제로서, (a) 리게인(Regain®)/로게인(Rogain®) 무스라는 이름으로 판매되고, 여성용 2%, 남성용 5%의 미녹시딜 베이스의 약물, (b) 0.025% 용액 형태로서, 아비시스(Avicis®)라는 이름으로 판매되고, 알파에스트라디올 베이스인 약물.
유효성분인 피나스테리드와 미녹시딜은 이들의 물리화학적 및 생물학적/생리학적 특성으로부터 기인한 제형, 안정성, 생물학적 이용가능성과 관련하여 많은 어려움이 존재한다. 유효성분의 부정적 특성을 해결하거나 줄이기 위해, “분해로부터 보호” 또는 “용해도 증가”시키는 대안들이 연구되었다.
약물동태학적(pharmacokinetic) 및 약역학적(pharmacodynamic) 측면에서 변화를 줌으로써, 새로운 약물 전달 시스템의 개발이 약물의 치료 효율과 사용상 안전이 목표가 되었다. 콜로이드성 약물 전달 시스템 중에, 중합 나노입자 및 리포솜(Avnesh Kumari, Sudesh Kumar Yadav, Subhash C. Yadav, Biodegradable polymeric nanoparticle based drug delivery systems, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, Volume 75, Issue 1, January 1, 2010, Pages 1-18; Vladimir P. Torchilin, RECENT ADVANCES WITH LIPOSOMES AS PHARMACEUTICAL CARRIERS, NATURE REVIEWS, VOLUME 4, FEBRUARY 2005, p 145) 이 있다. 이들이 가진 더 큰 치료적 잠재성과, 저장 중 및 체액과 접촉시 향상된 안정성 때문에, 생분해성의 중합체로 형성된 중합 나노입자가 리포솜에 비하여 연구자들에게 더 이목을 끌었다(SCHAFFAZICK, SH, et al.; "Characterization and physicochemical stability of nanoparticle polymeric systems for drug delivery." New Chemistry, 2003, Vol. 26, no. 5, p. 726-737).
중합 나노입자(polymeric nanoparticles)는, 직경이 10 내지 1000nm이고, 그들의 초분자 구조에 따라 소낭 또는 메트릭스로 나뉘는, 콜로이드성 약물 수송 시스템이다. 소낭 나노캡슐은 중합 메트릭스에 의하여 둘러싸인 기름기 있는 코어를 가지며, 중합 메트릭스는 약물이 코어 내에 분산되고/분산되거나 중합체 벽에 흡수되도록 한다. 메트릭스 나노스피어는, 기름기 있는 코어를 갖지 않고 오직 중합체 구조를 가져, 약물이 중합체 메트릭스에 흡수되거나 보존될 수 있다. 생분해성 중합체로 만들어진 나노입자가 더 치료상의 잠재성이 있고, 체액 내 및 저장 중 높은 저장성을 가지므로 선호되어왔다(SCHAFFAZICK, SH, et al.; "Characterization and physicochemical stability of nanoparticle polymeric systems for drug delivery." New Chemistry, 2003, Vol. 26, no. 5, p. 726-737).
하기의 상이한 물리화학적 공정이 이들 나노입자 시스템의 제조를 위해 채용될 수 있다: (a) 미리 형성된 중합체의 계면 퇴적, (b) 염석, 및 (c) 유화-확산. 나노캡슐 제조를 위한 주요 기술중에, Fessi 등(1989)에 의하여 제안된, 미리 형성된 중합체의 계면 퇴적이 강조되어야 하며(FESSI, H.; et al; "Nanocapsule formation by interfacial polymer deposition following solvent displacement." International Journal of Pharmaceutics, 1989, vol. 55, no. 1, p. R1-R4), 중합체는 유성 성분(oily component), 친유성 계면활성제와 약물 또는 유효 성분과 함께 유기 용제에서 용해되어 캡슐화된다. 상기 유기/유상(oily phase)은 적절한 교반하에, 물과 친수성 계면활성제로 이루어진 수상(aqueous phase) 위로 주입된다. 이러한 혼합은, 평균 직경이 200 내지 500nm 인 나노캡슐을 자발적으로 생산한다. 마지막으로, 유기 용제와 초과량의 물은 제거된다.
탈모증 치료를 위해 이용가능한 가장 국소적인 제품은, 물-알코올 용액에 용해된 유효 성분으로 제형화된다. 그러나, 일부 약물의 케라틴 층에 대한 낮은 투과성때문에, 복용양의 일 부분만이 작용부위에 도달하고, 모공 및 모낭을 통과할 수 있다(TSUJIMOTO, H. et al.; "Evaluation of the permeability of hair growing ingredient encapsulated PLGA nanospheres to hair follicles and their hair growing effects." Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, p. 4771-4777). 그 결과, 이러한 제품의 사용에 의한 모발 성장은, 소비자의 기대를 충족시키지 못하여, 소비자의 치료에 대한 열의 실종으로 이어진다. 최근 연구는 나노입자가 모낭 내에 효과적으로 침투하여, 수일 동안 저장된 상태로 유지될 수 있는 깊은곳에 위치한 기능적 구조물에 도달한다는 가설을 확인했다(Lademann, J., et al.; "Nanoparticles - An efficient carrier for drug delivery into the hair follicles." European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2007, vol. 66, no. 2, p. 159-164). 비-미세입자 물질의 경우, 모낭 또는 각질층에서의 장기간의 효과가 관찰되지 않았다. 대체적으로, 각질층의 경우, 이들 물질이 박리에 의해 계속적으로 제거되는 피부 표면상 또는 세포층 윗쪽에 국소적으로 남아있기 때문에, 국소적으로 처리된 물질을 비축하는 성질이 결여되어 있다. 따라서, 모낭은 국소적으로 사용되는 비-미세입자 물질의 장기간 저장을 위한 유일한 곳이 된다. 상기 관찰은, 모낭이 치밀한 혈관과 수지상 세포(랑게르한 세포)들의 네트워크에 둘러싸여있으므로, 약물 전달에 중요한 타겟이 됨을 보여준다.
예를 들어, 3가지 상이한 유효 성분(히노키티올, 글리시르레틴산, 6-벤질아미노퓨린)을 함유하는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(poly(lactide-co-glycolide), PLGA) 나노스피어(nanosphere)의 모발 성장에 대한 효과가 생체내 실험으로 측정되었다(TSUJIMOTO, H., et al.; "Evaluation of the permeability of hair growing ingredient encapsulated PLGA nanospheres to hair follicles and their hair growing effects." Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, p. 4771-4777). 저자들은, 스캘프 생체 검사에서 상기 유효 성분들의 형광 강도를 분석하면서, 나노스피어가 대조군인 완충용액(PBS) 내의 동일한 유효성분에 비하여 2 내지 2.5배 높은 투과성이 있음을 알게 되었다. 또한, 주기가 휴지기에서 성장기로 옮겨지는 모세관 활성이 증가하는 것을 볼 수 있었고, PGLA 나노스피어가 모낭에서 촉망받는 약물 수송체가 될 수 있음을 시사하였다.
지금까지, 피나스테리드의 나노입자 시스템 내 수송에 대해 보고하는 문헌은 거의 없다. 엘란 파마 인터내셔널사의 특허 문헌 US20060204588은, 평균 크기가 2000nm 미만인 피나스테리드 나노입자와, 유효 성분의 표면에 흡착되거나 표면과 연관된 적어도 하나의 표면 안정제를 함유하는 약학적 조성물을 개시하였다. 나노입자 피나스테리드 제형의 제조 방법은, 피나스테리드를 액체 분산매 내에 분산시키고 기계적으로 입자 크기를 줄이는 것에 있다.
후지 필름사의 특허 출원 US20110117045은, 모발 치료를 위한 유효성분을 함유하는 단백질 나노입자를 기반으로 한 제품이다: 제품은 카세인, 콜라겐, 젤라틴, 알부민과 같은 단백질로부터 제조된 나노입자로 구성되고, 모발 성장을 촉진하는 유효성분을 함유하며, 피나스테리드 및 미녹시딜 중 어느 하나를 유효성분으로 포함한다.
아모레퍼시픽사의 WO2005000258는, 양친매성 중합체와 생리학적 유효성분을 포함하는 자기회합(self-assembled) 중합 나노입자를 설명하였다: 상기 양친매성 중합체는 소수성 및 친수성 블록으로서 폴리카프로락톤과 폴리에틸렌글리콜을 각각 포함하고, 상기 생리학적 유효성분은 상기 양친매성 중합체에 의해 함입되어 있다. 생리학적 유효성분은, 피나스테리드일 수 있고(청구항 10항, 실시예 45-47) 또는 미녹시딜(8페이지, 8-18줄)일 수 있다. 상기 문헌에서 주장된 개선의 동기, 즉, 유효 성분을 함유하는 나노입자 제형에서 양친매성 중합체의 사용은, 나노입자의 제조에 소수성 중합체가 사용될 때 발생하는, 침전 또는 응집을 야기하는 콜로이드성 불안정성을 줄이는 것이다.
그러나, 사실상 중합체 블록 구조인, 공중합체보다 기술적으로 덜 복잡하고 만들기 쉬운 동종중합체를 사용하는 것이 바람직한데, 친수성 부분과 친유성 부분의 비율을 조절하는 것이 어렵고, 이러한 조절은 이후의 나노입자 제형, 특히 나노캡슐에서 문제를 발생시킨다.
게다가, 친수성 부분과 소수성 부분의 비율이 1:1이 되도록 제조된 블록 공중합체의 사용은, 나노기술의 제형의 질을 제한하는 친수성·친유성 비(hydrophile lipophilic balance, HLB)의 유동성의 결여를 야기한다. 친수성유화제 또는 계면활성제와 같은 안정제의 농도를 조절할 수 있는 가능성은, 나노입자를 제조하는데 있어서, 나노기술 콜로이드의 물리적 안정성을 부여한다는 점에서 장점이 된다.
요약
본 발명은 탈모증의 국소 치료를 위한 유효한 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다. 상기 조성물은 피나스테리드와 미녹시딜을 함유하는 중합 나노입자, 바람직하게 나노캡소이드 및 약학적으로 수용가능한 비히클(vehicle)를 포함하며, 선택적으로 첨가제를 포함한다. 또한, 본 발명은 탈모증의 국소 처리 조성물에 적합한 나노캡슐, 바람직하게 피나스테리드 및 미녹시딜 캡소이드를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 제1 구현예는, 안정적으로 약학적으로 수용가능한 담체에 분산된 치료적으로 유효한 양의, 피나스테리드와 미녹시딜을 함유하는 중합 나노입자, 바람직하게 나노캡소이드를 포함하고, 선택적으로 첨가제를 함유하는 국소 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 두번째 구현예에서, 상기 중합 나노입자, 바람직하게 나노캡소이드는, 유기상(organic phase) 및 수상(aqueous phase)을 제조함으로서 형성되는 것이다:
유기상은 (a) 소수성 중합체, (b) 고정 오일(fixed oil), (c) 하나 이상의 저 친수성·친유성 비(hydrophile lipophilic balance, HLB)의 친유성 계면활성제, (d) 용제, (e) 보조용제(co-solvent) (f) 피나스테리드를 포함하고, 상기 수상은, (a) 하나 이상의 친수성 계면활성제, (b) 미녹시딜 및 (c) 물을 포함한다.
본 발명의 제3 구현예에서, 본 발명은 탈모증의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 중합 나노입자, 바람직하게 나노캡소이드의 용도를 포함한다.
본 발명의 조성물을 제조하는 공정은 두 단계를 포함한다. 첫 번째 단계는, 중합 나노입자, 바람직하게 나노캡소이드의 제조에 관한 것으로, 하기 단계를 포함한다: (i) 보조 용매의 혼합물에서 소수성 중합체, 피나스테리드, 고정 오일, 및 하나 이상의 저 친수성·친유성 비(hydrophile lipophilic balance, HLB)의 계면활성제를 용해시켜 유기상을 제조하는 단계; (ii) 물에서, 미녹시딜, 하나 이상의 친수성 계면활성제, 바람직하게, 하나 이상의 중성 친수성 계면활성제를 용해시켜 수상을 제조하는 단계; (iii) 유기상을 수상에 주입하여, 두 상의 계면상에 나노입자의 프라이머리 에멀젼(primary emulsion)을 형성하는 단계로서, 유효 성분들의 적절한 캡슐화에 충분한 시간동안 교반하에 혼합물이 유지되는 단계; (iv) 하나 이상의 유기 용제를 제거하고 나노캡슐을 함유한 수상을 회수하는 단계.
나노입자의 제조 후, 나노입자는, 적합한 비히클 내에 담겨지며, 선택적으로 분산제, 보습제, 연화제, 증점제(thickeners), 봉쇄제, 방부제, 산화방지제, 방향제 등과 같은 첨가제를 함유한다.
도 1은, 0.20% 피나스테리드 0.20% 미녹시딜의 나노캡소이드(n=3, 그래픽 1), 0.25% 피나스테리드 나노캡소이드(n=3, 그래픽 2)의 물리적 특성(physical profile)을 보이는 도이다.
도 2는, 0.1% 피나스테리드 나노캡소이드의 투과전자현미경사진(transmission electron microscopy)을 보이는 도이다.
도 3은, 0.25% 피나스테리드 나노캡슐(A), 0.20% 피나스테리드와 0.20% 미녹시딜의 나노캡소이드(B), Pilexil® (C)로 처리된 동물군의 1일(사진 1), 15일(사진 2), 및 23일(사진 3)의 동물 사진을 보이는 도이다.
도 4는, 0.20% 피나스테리드와 0.20% 미녹시딜의 나노캡소이드 (A), Pilexil® (B)로 처리 23일 경과 후, 동물의 등으로부터 제거된 피부의 조직병리학적 분석을 보이는 도이다.
도 5은, 0.25% 피나스테리드 나노캡슐(A), 0.20% 피나스테리드와 0.20% 미녹시딜의 나노캡소이드 (B), Pilexil®(C)로 처리된 동물의, 조직학적 샘플(specimen, n=12)의 평균 성숙 모낭 수를 보인다.
본 발명은 탈모증의 국소 치료에 효과적인 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은, 나노입자 시스템(nanoparticulate system), 바람직하게 피나스테리드 및 미녹시딜의 나노캡소이드를 함유하는 시스템, 약학적으로 수용가능한 비히클(vehicle)을 포함하고, 선택적으로 첨가제를 함유한다.
본원에서 정의된 용어 나노캡소이드(nanocapsoid)란, 용제 및 보조용제(co-solvent)이 사용된 유기상(organic phase)에서, 나노캡슐화 공정에 의해 제조된 중합 나노캡슐을 의미한다.
본 발명은 또한 상기 조성물에 포함된 중합 나노입자, 바람직하게 피나스테리드 및 미녹시딜의 나노캡소이드의 제조를 위한 공정을 포함한다.
피나스테리드는 제2형 5α-리덕타아제(5α-reductase type 2) 효소에 강력한 선택적 안타고니스트로 작용하는, 합성 아자스테로이드(azosteroid)이다. 피나스테리드는 제2형 5α-리덕타아제 효소에 비가역적으로 결합함으로써, 테스토스테론이 활성 대사물질인 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone, DHT)으로 전환되는 것을 방해한다. 처음 피나스테리드의 사용은, 남성 체내의 디하이드로테스토스테론(DHT)이 전립선 발달에 원인이 되더라도, 비대증의 발병과 연관될 수 있어서, 전립선 비대증 같은 비뇨기 폐쇄와 관련된 전립선 크기를 줄이는데에 승인되었다. 그러나, 이 약물을 복용한 환자가 탈모 증상에서도 반전을 나타냄이 관찰되었다. 이러한 이유에서, 피나스테리드의 대머리 치료에 대한 잠재력을 조사하는 연구가 시작되었다(Sinclair, RD, "Male androgenetic alopecia: Part II." The Journal of Men's Health ＆ Gender, 2005, vol. 2, no. 1, p. 38-44). 카우프만(Kaufmann et al, 2008)의 연구는 18세에서 41세 연령의 1553명의 남성에게 매일 1mg의 피나스테리드와 위약을 5년동안 투여하여 그 작용을 평가하였다. 그 결과, 피나스테리드로 치료받은 환자는 모발 손실에 있어서, 육안상 개연성 있는 감소로 이어졌고, 반면, 위약으로 치료받은 환자는 육안상 모발 손실로 이어졌다. 5년간의 이 연구가 종료되었을 때, 위약 치료 받은 환자의 75%가 탈모증세가 심화되었고, 반면 피나스테리드로 치료받은 환자는 10%만이 탈모증세가 심화되었다. 여성에 있어서 안드로겐 탈모증의 치료를 위한 피나스테리드 사용의 안전성과 효험의 검토는, 미녹시딜의 국소치료가 효과적이지 않은 경우, 피나스테리드가 안전하고 효과적으로 사용될 수 있다는 결론을 보였다(Stout, SM ; STUMPF, JL; "Finasteride Treatment of Hair Loss in Women." The Annals of Pharmacotherapy, 2010, vol. 44, no. 6, p.1090-1097).
미녹시딜은 1965년에 고혈압의 치료 요법으로서 소개되었으나, 경구 투여된 미녹시딜은 다모증을 야기하는 것이 관찰되었다. 이러한 증거와 계속된 연구 결과, 미녹시딜은 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)으로부터 남성의 안드로겐 탈모증(남성은 5% 농도, 여성은 2%농도)의 치료에 대해 승인되었다. 그러나, 미녹시딜 국소 용액이 안전하고 효과적인 사실이 입증되었더라도, 이러한 사용에 의해 부작용이 발생할 수 있다. Friedman과 그 동료들은, 소양증, 홍반 및 두피 건조를 동반하는 접촉성 알레르기 사례를 보고했다(2002). 일부 환자들은 미녹시딜에 대해서 민감성을 보였으나, 대부분은 보조용제와 흡수 향상제로서 국소 용액 내에 존재하는 프로필렌 글리콜 성분에 대해서 민감성을 보였다(Friedman, ES, et al; "Allergic contact dermatitis to topical minoxidil solution: Etiology and treatment." Journal of the American Academy of Dermatology, 2002, vol. 46, no. 2, p. 309-312).
본 발명은 탈모증의 치료에 있어서, 피나스테리드 및 국소 미녹시딜의 전신 투여와 관련된 단점과 부작용을 회피하고, 두 유효성분에 의하여 발생된 부작용을 감소시킨, 피나스테리드와 미녹시딜의 국소 처리 조성물을 제안한다.
본 발명은 피나스테리드 및 미녹시딜의 나노입자, 바람직하게 나노캡소이드의 제조에 기반을 두고 있는데, 미리 형성된 중합체의 계면 퇴적 방법에 의하며, 상기 방법은 첫째로 피나스테리드, 소수성 중합체, 고정 오일(fixed oil), 및 저 친수성·친유성 비(HLB)의 계면활성제의 하나 이상을 유기 용제와 보조용제의 혼합물에서 용해시켜 유기상을 형성하고; 미녹시딜, 하나 이상의 친수성 계면활성제, 바람직하게 중성 친수성 계면활성제를 물에서 용해시킴으로써 수상을 형성하여 이루어진다.
나노스피어, 나노캡슐 및 나노캡소이드를 포함하는 용어인 나노입자가 본 발명에 의해 알맞게 생산될 수 있더라도, 본 발명은, 바람직하게 특히 나노캡소이드의 제조에 관한 것이며, 바람직하게, 계면 퇴적법에 의해 실행된다. 그러나, 본 발명의 나노캡슐을 생산하기 위해 다른 방법이 사용될 수 있음은 자명할 것이다.
상기 중합 나노입자, 바람직하게 나노캡소이드는, 하기 유기상과 수상으로부터 형성된다:
-유기상은, (a) 소수성 중합체, (b) 고정 오일(fixed oil), (c) 하나 이상의 저 친수성·친유성 비(hydrophile lipophilic balance, HLB)의 친유성 계면활성제, (d) 용제(solvent), (e) 보조용제(co-solvent) 및 (f) 피나스테리드를 포함하고,
수상은, (a) 하나 이상의 친수성 계면활성제 및 (b) 미녹시딜 및 (c) 물을 포함한다.
피나스테리드를 캡슐화하는데 사용되는 상기 중합체는, 비닐 중합체, 폴리에스테르, 폴리아마이드, 폴리우레탄 및 폴리카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 소수성 중합체이다. 바람직하게, 사용되는 소수성 중합체는, 120℃ 미만의 녹는점을 갖는 폴리에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 생분해성 중합체이다. 더욱 바람직하게, 생분해성 중합체는 폴리(락타이드), 폴리(글리콜라이드)(poly(glycolide)), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체(poly(lactide-co-glycolide)), 폴리카프로락톤, 및 폴리에스테르와 폴리카프로락톤의 공중합체, 폴리아마이드와 폴리카프로락톤의 공중합체, 폴리우레탄과 폴리카프로락톤의 공중합체 또는 비닐 중합체와 폴리카프로락톤의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는, 폴리(ε-카프로락톤)이다.
본 발명의 중합 나노입자의 제조의 유기상에 사용되는 고정 오일은, 카놀라 오일, 대두 오일, 올리브 오일, 중쇄트리글리세리드로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, 바람직하게 중쇄트리글리세리드가 사용된다. 중쇄트리글리세리드는 카프릴산 및 카프르산, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트(propylene glycol dicaprylocaprate)의 트리글리세리드, 올레일, 라우레올라 및 리놀레오일 마크로골글리세리드(macrogolglycerides)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 고정 오일로서 중쇄트리글리세리드의 카프릴산 및 카프르산의 트리글리세리드가 사용된다.
본 발명의 중합 나노입자 제조의 유기상에 사용되는 친유성 계면활성제는 저 친수성·친유성 비(HLB)의 계면활성제이고, 바람직하게 3 내지 6의 HLB 값을 가지며, 고체 또는 액체, 바람직하게는 고체이며, 솔비탄 모노스테아레이트, 솔비탄 디스테아레이트, 솔비탄 트리스테아레이트, 카프릴로카프로일 마크로골글리세리드, 프로필렌 글리콜 라루레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리글리세릴 올레에이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 본 발명의 유기상에서 사용된 친유성 계면활성제는 솔비탄 모노스테아레이트이다.
본 발명의 중합 나노입자의 제조의 유기상에 사용되는 용제는, 아세톤, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산(dioxane), 아세토나이트릴, 메틸 에틸 케톤 또는 물과의 관계에서 분자간 상호작용을 하는 물리화학적 성질을 갖는 다른 용제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 유기용제는 바람직하게 아세톤이다.
본 발명의 중합 나노입자의 제조의 유기상에 사용된 보조용제(co-solvent)는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 및 이소프로판올 또는 다른 알코올, 모노-, 디(di)-, 트리-, 또는 폴리하이드록실레이티드, 글리세롤, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨 또는 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 보조용제는 바람직하게 에탄올이다. 유기 상에서 보조용제로서 에탄올을 사용하는 것은, 중합체 폴리(ε-카프로락톤)이 메탄올이나 에탄올에서 불용성이기 때문에, 예상치못한 나노기술 퀄리티로 나노캡소이드의 형성을 촉진한다. 그러나, 나노범위의 입자크기(nanoscopic granulometry)를 갖기 위해, 유기상의 성분들은 수 용해성이어야 하고, 포화농도 이하로 사용되어야 한다.
수상은, 본 발명의 나노입자의 제조를 위해, 하나 이상의 친수성 계면활성제를 포함하는데, 바람직하게 폴리 산소화 중합체(poly oxygenated polymers)와 같은 유화제, 또는 렉시틴과 같은 이온성 계면활성제, 중성 계면활성제이고, 중성 계면활성제는, 폴리소르베이트 20, 60, 또는 80, 마크로골 스테아레이트(macrogol stearate), 마크로골 세토스테아릴 에테르(macrogol cetostearyl ether), 마크로골 라우릴 에테르(macrogol lauryl ether), 마크로골 올레일 에테르(macrogol oleyl ether), 마크로골 올레에이트(macrogol oleate), 폴리옥실 피마자 오일(polyoxyl castor oil), 수소화 폴리옥실 피마자 오일(hydrogenated polyoxyl castor oil), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 나노입자 제조를 위한 수상을 위해, 바람직하게, 폴리소르베이트가 사용되며, 더욱 바람직하게, 폴리소르베이트 80이 사용된다.
중합 나노입자의 수용성 현탁액은 이하를 포함한다:
(a) 0.001% 내지 80.0%(w/w)의 피나스테리드; (b) 0.01% 내지 30.0%(w/w)의 소수성 중합체; (c) 0.01% 내지 50.0%(w/w)의 고정 오일; (d) 0.01% 내지 50.0%(w/w)의 하나 이상의 저 친수성·친유성 비(hydrophile lipophilic balance, HLB)의 친유성 계면활성제; (e) 10% 내지 80%(w/w)의 유기 용제; 및 (f) 0.001% 내지 50%(w/w)의 보조용제를 포함하며, 상기 계면활성제는 바람직하게, 고체인 유기상; 및
(a) 0.001% 내지 80.0%(w/w)의 미녹시딜, (b) 0.05% 내지 20.0%(w/w)의 하나 이상의 친수성 계면활성제; 및 (c) 10% 내지 90%(w/w)의 물을 포함하는 수상.
수성 현탁액의 바람직한 제형에서, 중합 나노입자, 바람직하게는 나노캡소이드는, 이하를 포함한다:
(a) 0.005% 내지 50.0%(w/w)의 피나스테리드; (b) 0.05% 내지 20.0% (w/w)의 소수성 중합체, 바람직하게 폴리(카프로락톤 ε); (c) 0.05% 내지 20.0%(w/w)의 고정 오일, 바람직하게, 중쇄트리글리세리드(medium chain triglycerides); (d) 0.05% 내지 20.0%(w/w)의 하나 이상의 친유성 계면활성제, 바람직하게 솔비탄 모노스테아레이트; (e) 10% 내지 80% (w/w)의 유기용제, 바람직하게 아세톤; 및 (f) 0.001% 내지 50%(w/w)의 보조용제, 바람직하게 에탄올을 포함하는 유기상; 및
(a) 0.005% 내지 50.0%(w/w)의 미녹시딜; (b) 0.05% 내지 20.0 (w/w)의 하나 이상의 친수성 계면활성제, 바람직하게 폴리소르베이트; 및 (c) 10% 내지 90% (w/w)의 물을 포함하는, 수상.
탈모증 치료를 위한 약학적 조성물은, 나노캡소이드 및 약학적으로 수용가능한 담체를 포함한다: 상기 나노캡소이드는, (a) 0.01% 내지 2.5% (w/w)의 피나스테리드; (b) 0.01% 내지 10%(w/w)의 미녹시딜 (c) 0.1% 내지 10.0% (w/w)의 소수성 중합체, 바람직하게 폴리(ε-카프로락톤ε); (d) 0.1% 내지 5.0% (w/w)의 고정 오일, 바람직하게, 중쇄트리글리세리드(medium chain triglycerides); (e) 0.1% 내지 5.0% (w/w)의, 하나 이상의 저 친수성·친유성 비(hydrophile lipophilic balance, HLB)의 친유성 계면활성제, 바람직하게 솔비탄 모노스테아레이트; (f) 0.001% 내지 10% (w/w)의 친수성 계면활성제, 바람직하게 폴리소르베이트 80를 포함하고, 약학적으로 수용가능한 담체에는, 상기 나노캡소이드 성분의 양은 최종 제형의 백분율로 존재하고, 상기 나노캡소이드는 약학적으로 수용가능한 비히클 내에 분산되어 있다.
본 발명의 탈모증 치료를 위한 바람직한 약학적 조성물은, 약학적으로 수용가능한 비히클 내에 분산되어 있는, 중합 나노입자 형태, 바람직하게 나노캡소이드 형태이고, 0.01 내지 1.0%(w/w)의 피나스테리드와 0.01 내지 2.0%(w/w)의 미녹시딜을 포함한다.
탈모증 치료를 위한 약학적 조성물은, 선택적으로, 분산제, 계면활성제, 보습제, 연화제, 증점제(thickeners), 봉쇄제, 방부제, 산화방지제, 방향제 등과 같은 첨가제를 함유한다.
이하는, 본 발명의 특정 구현예들이다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐이고, 본원에 개시된 구현예들을 고려하여 다양한 수정 및 변경이 당업자에게 자명하며, 본 개시와 청구항의 범주 및 범위에 포함되는 것이다.
실시예 1: 0.20%의 피나스테리드와 0.20%의 미녹시딜을 함유하는 본 발명의 나노캡소이드의 제조
실시예 1.1 : 피나스테리드 및 미녹시딜 나노캡소이드의 제조
피나스테리드 나노캡소이드 현탁액은, 하기 표 1에 기재되어 있는 폴리(ε-카프로락톤), 중쇄트리글리세리드(카프릴산 및 카프르산의 트리글리세리드), 솔비탄 모노스테아레이트 및 피나스테리드를 함유하는 에탄올 및 아세톤의 혼합물인 유기상으로부터 제조되었다.
최종 제형에 대하여, 피나스테리드 0.20% 및 미녹시딜 0.20%을 함유하는 폴리(ε-카프로락톤) 나노캡소이드의 현택액 조성물
유기상 양
카프릴산 및 카프르산의 트리글리세리드 3.30 ml
솔비탄 모노스테아레이트 770 mg
폴리(ε-카프로락톤) 1000 mg
아세톤 200 ml
에탄올 50 ml
피나스테리드 200 mg
수상 양
폴리소르베이트 80 770 mg
미녹시딜 200 mg
증류수 500 ml
중합체 (폴리(ε-카프로락톤))은, 아세톤을 용제로, 에탄올을 보조용제로 사용하여, 20 내지 40℃, 바람직하게 40℃인 적절한 온도에서, 피나스테리드, 카프릴산 및 카프르산의 트리글리세리드 및 저 HLB의 계면활성제(솔비탄 모노스테아레이트)과 함께 유기상에서 용해되었다. 중성 계면활성제(폴리소르베이트) 및 미녹시딜은 물에 용해되어 수상을 형성하였다. 유기상과 수상의 모든 성분이 용해된 후, 깔때기를 이용하여 유기상을 수상 위에 주입하였다.
본 발명의 나노캡소이드 프라이머리 에멀젼(primary emulsion)이 형성된 후, 에멀젼은 10분동안 교반하에 유지되었고, 이후, 유기용제와 보조용제 및 초과된 양의 물을 제거하여 최종적인 피나스테리드와 미녹시딜의 농도를 조절하기 위해, 10 내지 80℃, 바람직하게 30 내지 45℃의 증발 플라스크의 항온조에서, 감압하에 회전 농축기에서, 최종 부피가 100ml이 되도록 농축되었다.
실시예 1.2: 제형의 특징
A. pH 측정
pH는 pH4.0 과 pH7.0의 완충용액으로 보정된 포텐셔미터에서 측정되었고, 현탁액에서 직접 측정되었으며, 3번 반복의 평균에 의하였다.
B. 복합 광 산란에 의한 다중분산 지수 측정 및 입자 직경 측정
동적 광산란에 의한 다중분산 지수 및 직경의 측정을 위해, nano-Zetasizer® equipment model ZEN 3600 ZS (Malvern, USA)가 사용되었다. 양자 측정을 위해, 샘플은 실온, MilliQ® water에서 500배 희석되었고(0.45 미크론 필터인 Millipore Millex-HP 에 의해 여과되었다), 결과는 3회 반복실험의 평균으로 결정되었다.
C. 레이져 회절분석에 의한 입자 크기 분포 측정
마이크로미터 크기를 갖는 부수적인 입자군이 있는지 평가하기 위해, 레이져 회절분석(Mastersizer 2000, Malvern, UK)이 수행되었다. 분석은 약 100ml의 증류수를 함유하는 보조 분산액(accessory dispersion)에 제형의 샘플을 추가함으로써 수행되었다. 추가된 양은 0.02 내지 0.10의 차폐(obscuration)를 얻기에 충분했다. (물로부터의) 백그라운드 신호의 간섭을 막기 위해, 분석 이전에 백그라운드 신호가 측정되었다.
D. 제타 전위
나노입자 현탁액의 제타 전위는 Zetasizer® nano-ZS model ZEN 3600 장치 (Malvern, USA)를 사용하여 전기영동 방법(electrophoresis methodology)에 의해 측정되었다. 측정은, 10mM NaCl 용액에서 500x 희석한 것을 사용하여 (0.45 미크론 필터인 Millipore Millex-HP 에 의해 여과되었다) 이행되었다. 결과는 3회 반복실험의 평균으로 얻었다.
E. 점성
현탁액의 점성은 진동 점도계(SV-10, A ＆ D Company, Japan)를 사용하여 측정되었다. 점성은 현탁액에서 직접 측정되었으며, 25±1.0℃의 온도에서, 30초간, 5초 마다 측정한 데이터를 수집하였다.
F. 제형 내 피나스테리드 분석
피나스테리드 분석을 위해, 중합 나노입자의 현탁액을 30분간 울트라손(ultrasson)에서 아세토나이트릴로 처리하여, 제형으로부터 약물을 추출하였다. 약물 분석은 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)에서 수행되었다.
분석은 자외선-가시광선 검출기(피나스테리드에 대해 λ=210nm), LiChrospher 100 RP-18(5μm, 250 x 4 mm) 컬럼 및 프리컬럼(5 μm), 아세토나이트릴과 물의 비율이 75:25인 등용매 이동상, 유량 1mL/min, 주입 부피100㎕로 Perkin Elmer chromatograph Series 200에서 수행되었다.
G. 제형 내 미녹시딜의 분석
미녹시딜 분석은 분광광도계에서 수행되었다. 중합 나노입자의 현탁액을 30분간 울트라손(ultrasson)에서 아세토나이트릴로 처리하여, 약학적 제형을 추출했다. 이후, 샘플들은 분광광도계에서 분석되었는데, 248nm 파장에서, 약물의 존재만 제외하고 동일한 방법으로 제조된 참조 빔(beam)으로서 흰 나노캡소이드 제형을 사용하여, 분석되었다.
H. 결정 존재의 확인
결정 동시 존재(수상에 분산된 약물)를 확인하기 위해, HPLC를 통해 갓 제조된 약물 제형으로부터 피나스테리드의 정량화를 수행했다. 제형은, 두가지 샘플로 나뉘었는데, 첫번째 샘플은, 정적 상태로 유지되도록 하였고, 두번째 샘플은, 제조 후 30일 동안, 분석이 실행되기 이전에 교반되었다. 정적 상태로 유지된 샘플로부터는, 어떠한 움직임도 배제한채, 하나만의 상층액 앨리쿼트가 수집되었다. 두번째 샘플로부터는, 15초간 볼텍스(vortexing)한 후 상층액의 20%에 해당하는 앨리쿼트가 수집되었다.
I. 모발 회복 능력의 측정을 위한 생체 내 실험
리오 그란데 도 술 연합대학교 윤리위원회로부터 승인받은 Matias(1989)의 테크닉을 수정하여 사용하였다.
실험을 위해 Vale do Itajai (UNIVALI) 대학의 사육장으로부터 구한 하이브리드 B6CBAF1 암컷쥐가 사용되었다. 동물은 실험 동안, 12시간의 명암 주기와 함께, 표준 온도 및 표준 상대 습도 하에 있었다. 모든 동물에 대해 1mg/day로, 폴리소르베이트 80 혼합물 수용액 내 분산되어 있는 1%의 테스토스테론(100mg/ml)을 피하 주사했다. 1주일에 5회 주사했고, 4주 동안 시행했다.
첫 주에는, 동물들에게 오직 테스토스테론만 주사 했다. 실험 둘째 주의 첫날에는, 모든 동물들의 등에서 Veet® 탈모크림을 이용하여, 모든 모발을 제거했다. 모발을 제거한 후, 테스토스테론의 주사가 매일 계속되었으며, 처리군의 종류(위약처리군, 치료군, 대조군)에 따라 매일 제형을 국소 처리했다. 치료군에 대해, 본 발명의 나노캡소이드를 함유하는 최적화된 제형이 사용되었고, 본 특허 출원 출원인의 출원 진행중인 대응출원에 개시된 0.25% 피나스테리드 제형의 결과와 비교되었다. 시장에서 구할 수 있는 안드로겐 탈모의 국소 치료를 위한 제형인, 상품명 Pilexil®(세레노아 세루라타 추출물 22.0%, Valeant) 역시 테스트되었다.
모발 성장을 모니터링하기 위해, 1일, 15일, 23일에 사진 촬영 했다. 24일째, 동물들은 경추파괴법에 의해 희생되었다. 피부의 작은 조각을 상기 각 군을 대표하는 동물의 등쪽 피부로부터 제거하여, 미시적으로 평가되었다. 말미에, 슬라이드들은 Zanol 실험실로 보내졌고, 헤마톡실린-에오진으로 염색되었다. 이후, 모발의 성장기를 알아내기 위해, Primo star가 캐논 파워샷 카메라 PC1250에 연결된 Zeiss사의 광학현미경으로 실험이 진행되었다(MATIAS, JR, et al.; "Animal models of androgen-dependent disorders of the pilosebaceous apparatus. 1. The androchronogenetic alopecia (AGA) mouse as a model for male-pattern baldness. Archives of Dermatological Research, v. 281, p. 247-253, 1989).
조직학으로부터 얻어진 데이터를 정량화 하기 위해, 각 군의 각 조직학적 슬라이드의, 염색된 성숙 모낭과 지방 조직에 끼어있는 성숙 모낭의 개수를 카운팅했다. 각 군당, 동일 슬라이드에서 서로 다른 3개의 초점에 기반하여, 4개씩의 슬라이드가 분석되어, 총 12개의 필드(field)에서 분석이 행하여졌다. 각 군의 비교를 위해, ANOVA(α=0.05)로 통계학적 분석을 했다.
J. 모발 회복 능력의 측정을 위한 생체 내 실험
80kV에서, 투과 전자 현미경(JEOL, JEM 1200 Exll, Electron Microscopy Center - UFRGS)을 이용하여 분석이 수행되었다. 희석 현탁액이 그리드 내 카본 서포트 필름에 놓이고, 아세트산 우라닐 용액으로 음성 염색되었으며(2% w/v), 250,000배의 매그니튜드(magnitude)에서 관찰되었다.
실시예 1.3 : 0.20% 피나스테리드와 0.20% 미녹시딜을 함유하는 나노캡소이드 제형의 물리 화학적 특징 분석
표 2는 피나스테리드 및 미녹시딜의 조합을 함유하는 본 발명의 나노캡소이드 제형의 직경 값(복합 광 산란에 대한), 다중분산 지수, 제타 전위, pH 및 점성을 보인다.
본 특허 출원 출원인의 출원 진행중인 대응출원에 개시된 0.25% 피나스테리드 제형의 결과와 비교한, 피나스테리드 및 미녹시딜(피나스테리드 0.20%, 미녹시딜 0.20%)을 함유하는 나노캡소이드의 물리화학적 특징 분석
분석 0.20% 피나스테리드 및 0.20% 미녹시딜 제형 0.25%의 피나스테리드 제형
평균 직경(nm) 255 ± 2 221 ± 3
다중 분산 지수 0.22 ± 0.02 0.14 ± 0.03
제타 전위 (mV) -11.7 ± 1.2 -14.9 ± 2.7
pH 6.4 ± 0.1 4.6 ± 0.1
점성 (mPa.s) 1.25 ± 0.19 1.21 ± 0.07
피나스테리드와 미녹시딜 두 가지 유효성분을 함유하는 제형은 예컨대, 직경과 제타 전위면에서 피나스테리드만을 함유하는 제형(유효성분 0.25%를 함유한 폴리(ε-카프로락톤) 나노캡슐) 와 유사한 물리화학적 특징을 나타내었다. 그러나, pH는 중성값에 더 가까웠고, 이는 아마도 외부 수상의 미녹시딜 용액의 존재로 인한 것이다.
도 1은, 본 발명의 피나스테리드와 미녹시딜의 나노캡소이드(피나스테리드 0.20%, 미녹시딜 0.20%)와 피나스테리드 나노캡슐(피나스테리드 0.25%)의 입자크기 프로필(granulometryprofile)의 비교를 보여준다. 도1에서 알 수 있듯이, 상기 조합을 함유하는 본 발명 나노캡소이드는 나노미터 입자군에 비해 조금 감소한 마이크로미터 입자군을 갖는다. 각 3개 제형의 프로필(profile)은 도1에서, 각각 존재했다.
제형의 더 나은 형태적 특징의 평가를 위해, 도 2에서와 같이 전자현미경 투과 분석을 했다.
실시예 1.4 : 본 발명 피나스테리드와 미녹시딜 나노캡소이드의 모세혈관 회복능(capillary recovery capacity) 측정
본 발명의 피나스테리드 및 미녹시딜의 조합을 함유하는 나노캡소이드 제형의 사용에 의해 모세혈관 회복능의 효율 개선은, 0.25% 피나스테리드를 함유하는 나노캡슐 제형과, 시장에서 구할 수 있는 항 안드로겐 작용을 통한 탈모의 치료에 사용되는, 세레노아 세루라타 추출물을 유효성분으로 함유하는 Pilexil®(Valeant)과 비교하여, 생체 내 실험을 통해 이행되었다.
실험을 위해, 실험동물 B6CBAF1 계통에 일주일 동안 테스토스테론 피하주사하였고, 둘째주에는, 치료 및 측정을 위해 등쪽의 털을 제거했고, 테스트되는 제형의 모세혈관 회복능이 측정되었다. 도 3은 각 군의 대표 동물의 1일, 15일 및 23일의 사진을 통해 치료의 비교 결과를 보여준다: (A) 본 특허 출원 출원인의 출원 진행중인 대응출원에 개시된 0.25% 피나스테리드 제형, (B) 0.20% 피나스테리드 및 0.20% 미녹시딜을 포함하는 나노캡소이드를 함유하는 본 발명의 제형, (C) Pilexil®.
언급한 바와 같이, 본 발명의 제형은 시장에서 판매되고 있는 안드로겐 탈모증 치료 제품(Pilexil®)에 비하여 훨씬 더 우수한 시각적 결과(visual result)를 나타내었다.
피나스테리드 0.25% 나노캡슐 제형과 비교하면, 결과는 조금 더 좋았다. 이 결과는 각 군의 동물들을 함께 분석할 때 가장 잘 관찰할 수 있었다. 본 발명의 제형이 처리된 동물들 모두에서, 모발이 더 완벽히 덮여있는 것을 관찰할 수 있다. 0.25% 피나스테리드 나노캡슐 제형으로 처리된 군의 경우, 일부 동물에서 새로운 모발에 의해 덮히지 않은 일부 부분이 여전히 존재하는 것이 관찰되었다.
도 4의 조직학적 분석과, 도 5의 세포 계수는 각 군간의 유의차 ANOVA(α=0.05)를 보였다.
필드당 모낭의 수에 있어서, 본 발명의 피나스테리드와 미녹시딜 조합의 나노캡소이드 제형은, Pilexil® 제형보다 훨씬 많았고, 0.25% 피나스테리드를 함유하는 나노캡슐 제형과는 비슷했다(ANOVA,α=0.05).
사진이 수반된, 본 발명의 미녹시딜과 피나스테리드를 함유하는 나노캡소이드 제형을 사용한 모발 성장의 시각적 결과가 0.25% 피나스테리드 함유 나노캡슐의 사용 결과와 비교하여 조금 더 좋더라도, 세포 계수의 결과는 두 제형 간 비슷했다. 따라서, 미녹시딜의 첨가는 모발 성장을 가속화 하는 데는 도움을 주지만, 발달(성숙화)에는 그렇지 않다는 결론을 내릴 수 있다. 즉, 미녹시딜은 모발 성장을 가속화하지만, 안드로겐 탈모증에서 발생하는 모세혈관 퇴화를 전환시키지는 않는다(이러한 전환은 피나스테리드에 의해 제공된다).
실시예 2 : 미녹시딜 및 피나스테리드 나노캡소이드를 포함하는 약학적 조성물
실시예 2.A : 국소 용액 형태의 제형
피나스테리드 및 미녹시딜의 나노캡소이드가 실시예 1.1과 같은 방법으로 제조되었다. 국소 용액은 아래 표 3의 성분을 함유한 제형으로 제조되었다.
0.025% 피나스테리드 및 0.20%미녹시딜을 함유하는 나노캡소이드 현탁액을 함유하는 국소 용액 형태의 제형
성분 퍼센테이지
카프릴산 및 카프르산의 트리글리세리드 3.23
솔비탄 모노스테아레이트 0.77
폴리(ε-카프로락톤) 1.00
피나스테리드 0.025
폴리소르베이트 80 0.77
미녹시딜 0.20
증류수 94.005
실시예 2.B : 국소 겔 형태의 제형
피나스테리드 및 미녹시딜의 나노캡소이드가 실시예 1.1과 같은 방법으로 제조되었다.
실시예 2.A 에 설명된 바와 같이 제조된 나노캡소이드 현탁액은, 0.2%의 Carbopol® 940을 사용하여 점증되었다. 충분한 양의 트리에탄올아민이 국소 처리에 적합한 점성을 얻기 위해 첨가되었다. 결과물인 겔은 표 8에 보이는 제형을 갖는다.
0.05% 피나스테리드 및 0.25% 미녹시딜의 나노캡소이드 현탁액을 함유하는 국소 겔 형태의 제형
성분 퍼센테이지
카프릴산 및 카프르산의 트리글리세리드 3.23
솔비탄 모노스테아레이트 0.77
폴리(ε-카프로락톤) 1.00
피나스테리드 0.05
폴리소르베이트 80 0.77
카보폴 940 0.20
증류수 93.73
트리에탄올아민 qs
실시예 2.C : 국소 로션 형태의 제형
먼저, 상(phase) 1이 실시예 2.A에 설명된 바와 같이 제조되었고, 조성물이 표 5의 상 1에 사용되었다. 상 2의 성분을, 별도로 50℃의 수조에서 녹였으며, 융해된 후로는 가열하지 않았다. 이후, 상 3은 상 1에 첨가되었고, 계속된 마그네틱 교반 하에 분산되었다. 상 1과 상3의 혼합물을 융해 상태의 상 2에 첨가하였고, 공기 혼합을 피하기 위해 적절한 기계적 교반하에 40℃까지 냉각되었다.
0.1% 피나스테리드와 0.3% 미녹시딜을 함유하는 나노캡소이드 현탁액을 함유하는 국소 로션 형태의 제형
상 1 성분 NF25
퍼센테이지
(%)
카프릴산 및 카프르산의 트리글리세리드 3.12
솔비탄 모노스테아레이트 0.77
폴리ε-카프로락톤 1.00
피나스테리드 0.10
폴리소르베이트 80 0.77
미녹시딜 0.30
증류수 89.53
상 2 성분 퍼센테이지
(%)
코코넛 오일 2.0
프로필파라벤 0.2
메틸파라벤 0.1
상 3 성분 퍼센테이지
(%)
Salcare SC91 (INCI: 폴리아크릴아미드 및 C13-14 이소파라핀 및 라우레스-7) 2.0
본 명세서에 언급된 모든 간행물과 특허 출원들은, 당업자의 수준을 보여준다. 모든 간행물과 특허 출원들은, 모든 간행물과 특허 출원들은, 각각의 간행물 또는 특허 출원이 용이하게 참조되도록, 각각이 자세하고 개별적으로 나타난 경우에, 동일한 범위에서 참조로서 포함된다.
특정 구현예가 설명되더라도, 구현예는 오직 예시만을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 의도가 아니다. 사실, 본원에 설명된 새로운 구현예는, 본원의 목적을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 다른 형태, 나아가 다양한 생략, 치환 또는 변경하에 실시할 수 있을 것이다. 청구항과 본 명세서에 동반되는 청구항의 등가물은, 본 발명의 범위 및 목적 내에 있을 것이므로, 상기 형태 또는 변형물을 포함하는 것으로 간주된다.

Claims (29)

  1. 중합 나노입자(polymeric nanoparticle)로서,
    상기 중합 나노입자는, 피나스테리드(finasteride)와 미녹시딜을 유효성분으로 포함하고,
    상기 중합 나노입자는, 유기상(organic phase) 및 수상(aqueous phase)로부터 형성되며,
    상기 유기상은, (i) 소수성 중합체, (ii) 고정 오일(fixed oil), (iii) 하나 이상의 저 친수성·친유성 비(hydrophile lipophilic balance, HLB)의 친유성 계면활성제, (iv) 유기 용제, (v) 보조용제(co-solvent), 및 (vi) 피나스테리드를 포함하고,
    상기 수상은, (vii) 하나 이상의 친수성 계면활성제, (viii) 미녹시딜 및 (ix) 물을 포함하는, 중합 나노입자.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 중합 나노입자는 나노캡소이드(nanocapsoid) 형태인, 중합 나노입자.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 중합체는 비닐 중합체, 폴리에스테르, 폴리아마이드, 폴리우레탄 및 폴리카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 중합 나노입자.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 소수성 중합체는, 120℃ 미만의 녹는점을 갖는 폴리에스테르들로 이루어진 군으로부터 선택된 생분해성 중합체인, 중합 나노입자.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 생분해성 중합체는,
    120℃ 미만의 녹는점을 갖는 폴리에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    폴리(락타이드), 폴리(글리콜라이드)(poly(glycolide)), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체(poly(lactide-co-glycolide)), 폴리카프로락톤, 및 폴리에스테르와 폴리카프로락톤의 공중합체, 폴리아마이드와 폴리카프로락톤의 공중합체, 폴리우레탄과 폴리카프로락톤의 공중합체, 또는 비닐 중합체와 폴리카프로락톤의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 중합 나노입자.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 폴리카프로락톤은 폴리(ε-카프로락톤)인, 중합 나노입자.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 고정 오일은, 카놀라 오일, 대두 오일, 올리브 오일, 중쇄트리글리세리드(medium chain triglycerides)및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 중합 나노입자.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 중쇄트리글리세리드는, 카프릴산 및 카프르산, 프로필렌 글리콜 디카프리오 카프레이트(propylene glycol dicaprio caprate)의 트리글리세리드, 올레일, 라우릴, 리놀레오일 마크로골글리세리드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 중합 나노입자.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 저 친수성·친유성 비의 친유성 계면활성제는, 3 내지 6의 값을 갖고, 솔비탄 모노스테아레이트, 솔비탄 디스테아레이트, 솔비탄 트리스테아레이트, 카프릴 카프릴릭 마크로골글리세리드(capril caprylic macrogolglycerides), 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리글리세릴 올레에이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 중합 나노입자.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 저 친수성·친유성 비(HLB)의 친유성 계면활성제는, 솔비탄 모노스테아레이트인, 중합 나노입자.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 유기 용제는, 물과 분자간 상호작용을 하는 물리화학적 성질을 갖는 용제이고,
    아세톤, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산(dioxane), 아세토나이트릴, 메틸 에틸 케톤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 중합 나노입자.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 유기 용제는, 아세톤인, 중합 나노입자.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 보조용제는,
    메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올 또는 다른 알코올, 모노(mono)-, 디(di)-, 트리(tri)- 또는 폴리하이드록실레이티드 글리세롤, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨 및 프로필렌 글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 중합 나노입자.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 보조용제는, 에탄올인, 중합 나노입자.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 계면활성제는,
    폴리 산소화 중합체(poly oxygenated polymers), 이온성 계면활성제, 중성 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 중합 나노입자.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 친수성 계면활성제는,
    폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80, 마크로골 스테아레이트(macrogol stearate), 마크로골 세토스테아릴 에테르(macrogol cetostearyl ether), 마크로골 라우릴 에테르(macrogol lauryl ether), 마크로골 올레일 에테르(macrogol oleyl ether), 마크로골 올레에이트(macrogol oleate), 폴리옥실 피마자 오일(polyoxyl castor oil), 수소화 폴리옥실 피마자 오일(hydrogenated polyoxyl castor oil), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 중성 친수성 계면활성제인, 중합 나노입자.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 중성 친수성 계면활성제는, 폴리소르베이트 80인, 중합 나노입자.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 중합 나노입자의 수성 현탁액(aqueous suspension)으로서,
    상기 현탁액은, 유기상(organic phase) 및 수상(aqueous phase)을 포함하고,
    상기 유기상은, (a) 0.001% 내지 80.0%(w/w)의 피나스테리드(finasteride); (b) 0.01% 내지 30.0%(w/w)의 소수성 중합체; (c) 0.01% 내지 50.0%(w/w)의 고정 오일(fixed oil); (d) 0.01% 내지 50.0%(w/w)의 하나 이상의 저 친수성·친유성 비(hydrophile lipophilic balance, HLB)의 친유성 계면활성제; (e) 10% 내지 80%(w/w)의 유기 용제; 및 (f) 0.001% 내지 50%(w/w)의 보조용제(co-solvent)를 포함하며,
    상기 수상은, (g) 0.001% 내지 80.0%(w/w)의 미녹시딜 (h) 0.05% 내지 20.0%(w/w)의 하나 이상의 친수성 계면활성제; 및 (i) 10% 내지 90%(w/w)의 물을 포함하는, 수성 현탁액.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 현탁액은, 유기상 및 수상을 포함하고,
    상기 유기상은, (a) 0.005% 내지 50.0%(w/w)의 피나스테리드; (b) 0.05% 내지 20.0% w/w)의 폴리(ε-카프로락톤); (c) 0.05% 내지 20.0%(w/w)의 중쇄트리글리세리드(medium chain triglycerides); (d) 0.05% 내지 20.0%(w/w)의 솔비탄 모노스테아레이트; (e) 10% 내지 80% (w/w)의 아세톤; 및 (f) 0.001% 내지 50%(w/w)의 에탄올을 포함하고,
    상기 수상은, (g) 0.005% 내지 50.0%(w/w)의 미녹시딜, (h) 0.05% 내지 20.0 (w/w)의 폴리소르베이트 80; 및 (i) 10% 내지 90% (w/w)의 물을 포함하는, 수성 현탁액.
  20. 탈모 치료를 위한 약학적 조성물로서,
    상기 조성물은,
    제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 나노캡소이드(nanocapsoids) 및 약학적으로 수용가능한 담체를 포함하며,
    나노캡소이드는,
    (a) 0.01% 내지 2.5% (w/w)의 피나스테리드(finasteride); (b) 0.01% 내지 10.0% (w/w)의 미녹시딜; (c) 0.1% 내지 10.0%(w/w)의 소수성 중합체; (d) 0.1% 내지 5.0% (w/w)의 고정 오일(fixed oil); (e) 0.1% 내지 5.0% (w/w)의, 하나 이상의 저 친수성·친유성 비(hydrophile lipophilic balance, HLB)의 친유성 계면활성제; 및 (f) 0.001% 내지 10% (w/w)의 친수성 계면활성제를 포함하고,
    상기 나노캡소이드 성분들의 양은 최종 제형의 백분율로 존재하고, 상기 나노캡소이드는 약학적으로 수용가능한 비히클(vehicle) 내에 분산되어 있는, 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 소수성 중합체는, 폴리 (ε-카프로락톤)이고,
    상기 고정 오일은, 중쇄트리글리세리드고,
    상기 저 친수성·친유성 비의 친유성 계면활성제는, 솔비탄 모노스테아레이트이며,
    상기 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 80인, 약학적 조성물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 조성물은,
    0.01% 내지 1.0%(w/w)의 피나스테리드 및 0.01% 내지 2.0%(w/w)의 미녹시딜을 함유하면서, 약학적으로 수용가능한 비히클 내에 분산되어 있는 나노캡소이드를 포함하는, 약학적 조성물.
  23. 제20항에 있어서,
    상기 조성물은,
    국소 투여를 위한 것이고,
    용액, 겔 또는 로션의 형태인, 약학적 조성물.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은,
    분산제, 계면활성제, 보습제, 연화제, 증점제(thickeners), 봉쇄제, 방부제, 산화방지제, 방향제 등으로부터 선택되는 첨가제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 중합 나노입자를 제조하는 공정으로서,
    상기 공정은,
    (i) 유기 용제 및 보조용제(co-solvent)에서, 소수성 중합체 및 피나스테리드, 고정 오일 및 하나 이상의 저 친수성·친유성 비(hydrophile lipophilic balance, HLB)의 계면활성제를 용해시켜 유기상을 제조하는 단계;
    (ii) 물에서, 미녹시딜과, 하나 이상의 바람직하게 중성인 친수성 계면활성제를 용해시켜 수상을 제조하는 단계;
    (iii) 상기 유기상을 수상에 주입하여, 상기 두 상의 계면 상에 나노입자 프라이머리 에멀젼(primary emulsion)를 형성하는 단계; 및
    (iv) 하나 이상의 유기 용제를 제거하고 나노캡소이드를 함유하는 수상을 회수하는 단계를 포함하며,
    상기 (iii)단계에서, 유효 성분들이 적절히 캡슐화될 수 있도록 충분한 시간동안 교반하에 혼합물이 유지되는 것인, 중합 나노입자를 제조하는 공정.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 소수성 중합체는,
    비닐 중합체, 폴리에스테르, 폴리아마이드, 폴리우레탄 및 폴리카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 공정.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 폴리에스테르는,
    120℃ 미만의 녹는점을 갖고,
    폴리(락타이드), 폴리(글리콜라이드)(poly(glycolide)), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체(poly(lactide-co-glycolide)), 폴리카프로락톤, 및 폴리에스테르와 폴리카프로락톤의 공중합체, 폴리아마이드와 폴리카프로락톤의 공중합체, 폴리우레탄과 폴리카프로락톤의 공중합체, 또는 비닐 중합체와 폴리카프로락톤의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 공정.
  28. 제25항에 있어서,
    피나스테리드 및 미녹시딜 나노캡소이드는,
    미리 형성된 중합체의 계면 퇴적 방법에 의하여 얻어지며,
    상기 방법은,
    유기 용제와 보조용제의 혼합물에서, 피나스테리드, 소수성 중합체, 고정 오일 및, 하나 이상의 저 친수성·친유성 비(HLB)의 계면활성제를 용해시켜 유기상을 형성하는 첫번째 단계; 및
    물에서, 미녹시딜과 하나 이상의 친수성 계면활성제를 용해시켜 수상을 형성하는 두번째 단계를 포함하는, 공정.
  29. 탈모 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 나노캡소이드의 용도.
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