JP2015526484A - フィナステリドおよびミノキシジルポリマーナノ粒子、その調製方法、それを含有する水性懸濁液、医薬組成物、ならびにその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、脱毛症を治療するための局所施用に合わせた医薬組成物であって、前記組成物が、２種の活性成分であるフィナステリドおよびミノキシジルを含有するポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプセル、添加剤、および医薬品として許容される担体を含む、上記医薬組成物に関する。本発明はさらに、フィナステリドおよびミノキシジルのポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプセルを調製するための方法、脱毛症の治療用の局所施用に適した組成物、ならびに医薬組成物を調製するための前記ナノカプセルの使用を含む。【選択図】 図１

Description

発明の分野

本発明は、脱毛症の治療に向けた局所施用のための医薬組成物であって、２種の活性成分であるフィナステリドおよびミノキシジルを含有する、本明細書で定義されるようなポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドと、医薬品として許容される添加剤およびビヒクルとを含む、前記組成物に関する。本発明はさらに、脱毛症の治療に向けた局所施用組成物に適切な、フィナステリドおよびミノキシジルのポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドを調製するための方法、ならびに医薬組成物の調製のための前記ナノカプソイドの使用を含む。

発明の原理

脱毛症とも呼ばれる抜け毛は、多くの形で現れる可能性がある。これは毛包（hair follicles）の破壊がある瘢痕性脱毛症として分類される場合には不可逆的になる可能性があり；またはいくつかの原因があり、かつ薬理学的治療、食事、生理学的もしくは心理学的ストレス、真菌感染、化学療法、もしくは遺伝に由来する可能性がある非瘢痕性の場合には、可逆的になる可能性がある。この理由で、いくつかの薬理学的および非薬理学的治療（移植およびレーザー施用）が、この状況を覆そうとする際に使用されている。

キャピラリー療法では、薬物に所望の作用を発揮させるために、薬物は、毛包（pilous follicle）へ必要物を供給する毛細血管に浸透することなく（全身作用を回避する）、疾患を誘引させる原因となる酵素が見出される毛包（hair follice）（表皮中）に到達する必要がある。このように、製剤を有効にするには、薬物の作用部位で薬物の浸透および滞留を促進させることができるようにする必要がある（ＤＲＡＫＥ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｉｎａｓｔｅｉｒｄｅ ｏｎ ｓｃａｌｐ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｍｅｎ ｗｉｔｈ ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ．” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９９，ｖｏｌ．４１，ｎｏ．４，ｐ．５５０−５５４）。３０。

アンドロゲン性脱毛症は、発育時相が短い連続キャピラリー周期を経た成熟毛包（硬毛）から未成熟毛包（軟毛）への変質である。このように、毛幹の成長および発育の時間の短縮により、毛幹は次第に短くなり、細くなり、しばしば色がなくなる（ＩＮＵＩ，Ｓ．；ＩＴＡＭＩ，Ｓ．；“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ：Ｆｒｏｍ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｔｏ ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｅｒｍａｌ ｐａｐｉｌｌａ．” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，ｖｏｌ．６１，ｐ．１−６）。これは最も一般的なタイプの脱毛症であり、主に、様々な要因の中でも性ホルモンの調節に関連して男性で発症する。アンドロゲン性禿頭症のより深い理解は、アンドロゲンの影響下で生じる毛包の遺伝的素因に結び付いたプロセスとして、抜け毛のパターンおよび生理について記述したＨａｍｉｌｔｏｎ（１９４２）の研究に由来した（Ｔｒｕｅｂ，ＲＭ；“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ．” Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ，２００２ ｖ．３７，ｎｏ．８−９，ｐ．９８１−９９０）。しかし、アンドロゲン性脱毛症と、テストステロン、遊離テストステロンおよび生体内利用テストステロンレベルとの間に相関関係はない。禿頭症の病原的機序は、毛包における細胞内シグナル伝達を通して媒介される可能性がある（ＩＮＵＩ，Ｓ．；ＩＴＡＭＩ，Ｓ．；“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ：Ｆｒｏｍ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｔｏ ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｅｒｍａｌ ｐａｐｉｌｌａ．” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，ｖｏｌ．６１，ｐ．１−６）。

５α−レダクターゼ酵素の作用を経て、テストステロンは、より強力なホルモンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。その作用は、下記の２つの主な理由でテストステロンの場合よりも大きいと考えられる：（ｉ）ＤＨＴは、その純粋にアンドロゲン様の活性のみを維持した状態で、アロマターゼによってエストロゲンに変換されることができず、（ｉｉ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、ＤＨＴが、テストステロンよりもアンドロゲン受容体に、より高い親和性で結合することを実証している（ＬＩＵ，Ｓ．；ＹＡＭＡＵＣＨＩ，Ｈ．；“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ５α−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｎｄ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｄｅｒｍａｌ ｐａｐｉｌｌａ ｃｅｌｌｓ．” Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００８，３６８ ｐ．８５８−８６４）。これらのアンドロゲンホルモンの作用は、細胞内アンドロゲン受容体に結合する目的で細胞膜を経てこれらのホルモンの播種によって、生じる。この結合の結果、ホルモン−受容体複合体は立体構造変化を受け、したがって複合体がＤＮＡのプロモーター部位に結合し、遺伝的応答を転写するメッセンジャーＲＮＡの産生を誘引する（ＩＮＵＩ，Ｓ．；ＩＴＡＭＩ，Ｓ．；“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ：Ｆｒｏｍ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｔｏ ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｅｒｍａｌ ｐａｐｉｌｌａ．” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，ｖｏｌ．６１，ｐ．１−６）。ＤＨＴと、毛包内に存在するアンドロゲン受容体との結合で、応答は、育毛周期の成長期において低減し、したがって毛髪は初期休止期に移行する（Ｅｌｌｉｓ，ＪＡ；Ｈａｒｒａｐ，ＳＢ；“Ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ．” Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２００１，ｖｏｌ．１９，ｐ．１４９−１５４）。

アンドロゲン性脱毛症は抜け毛のパターンを呈示し、診断を容易にし、その他のタイプと容易に区別される。既定では、毛幹の初期の損失が前頭部または頭頂部にのみ生じ、その他の領域へと拡がる可能性がある。脱毛症の程度は、Ｎｏｒｗｏｏｄ−Ｈａｍｉｌｔｏｎスケールにより決定することができる。このスケールは、抜け毛パターンの３つのタイプ：頭頂部パターン（毛幹の損失が後部から始まる）、前頭部パターン（毛幹の損失が前部から始まる）、および通常パターン（前部と後部の両方で損失が開始される）を特定し、全てのパターンは、抜け毛が７段階に分けられる（Ｓｉｎｃｌａｉｒ，ＲＤ；“Ｍａｌｅ ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ．” Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｇｅｎｄｅｒ，２００４ ｖ．１，ｎｏ．４，ｐ．３１９−３２７）。

現在、脱毛症治療は、局所と全身の両方とすることができる。ＡＮＶＩＳＡ（ブラジル）により認可された薬物の中から、以下のものを挙げることができる：（ｉ）全身用としては、ＤＨＴホルモンの遮断薬として作用する、商品名Ｐｒｏｐｅｃｉａ（登録商標）で販売される経口使用のための、フィナステリド（１ｍｇ）で作製された薬品と；（ｉｉ）局所用としては：（ａ）２％（女性用）および５％（男性用）の、商品名Ｒｅｇａｉｎ（登録商標）／Ｒｏｇａｉｎ（登録商標）ムースで販売される、ミノキシジル基剤を有する薬物、ならびに（ｂ）０．０２５％溶液の形をとる、商品名Ａｖｉｃｉｓ（登録商標）で販売される、αエストラジオールをベースにした薬物。

活性成分（フィナステリドおよびミノキシジル）は、それらの物理化学的および生物学／生理学的性質からもたらされる、安定性、生体内利用性、および製剤に関するいくつかの問題を呈する。活性成分の負の特性を解決しまたは低減させるため、「それらの成分を分解から保護し」または「それらの成分の溶解度を増大させる」代替物について研究した。

新しい薬物送達系の開発は、薬物動態的および薬力学的な側面を変化させることによって、それらの療法上の効力および使用の安全性の増強を狙った改善を目標としてきた。コロイド状薬物送達系の中に、ポリマーナノ粒子およびリポソームがある（Ａｖｎｅｓｈ Ｋｕｍａｒｉ，Ｓｕｄｅｓｈ Ｋｕｍａｒ Ｙａｄａｖ，Ｓｕｂｈａｓｈ Ｃ．Ｙａｄａｖ，Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ７５，Ｉｓｓｕｅ １，Ｊａｎｕａｒｙ １，２０１０，Ｐａｇｅｓ １−１８；Ｖｌａｄｉｍｉｒ Ｐ．Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ，ＲＥＣＥＮＴ ＡＤＶＡＮＣＥＳ ＷＩＴＨ ＬＩＰＯＳＯＭＥＳ ＡＳ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＡＲＲＩＥＲＳ，ＮＡＴＵＲＥ ＲＥＶＩＥＷＳ，ＶＯＬＵＭＥ ４，ＦＥＢＲＵＡＲＹ ２００５，ｐ １４５）。それらの療法上の潜在性と、貯蔵中および生体液との接触時での改善された安定性とにより、生分解性ポリマーにより形成されたポリマーナノ粒子は、リポソームに比べて研究者らの高い関心を集めてきた（ＳＣＨＡＦＦＡＺＩＣＫ，ＳＨ，ｅｔ ａｌ．；“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．” Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，Ｖｏｌ．２６，ｎｏ．５，ｐ．７２６−７３７）。

ポリマーナノ粒子は、直径が１０乃至１０００ｎｍでありかつそれらの超分子構成に応じて小胞または基質に分けられる、コロイド状薬物担体系である。ナノカプセル（小胞性）は、ポリマー基質に囲まれた油状コアを有し、薬物をコア内に分散させかつ／またはポリマー壁に吸着させる。ナノ球体（基質）は油状コアを持たず、ポリマー構造のみであり、したがって薬物はポリマー基質に吸着されていてもよくまたはポリマー基質内に保持されていてもよい。生分解性ポリマーで作製されたナノ粒子は、より療法に適した潜在力かつ生体液中および貯蔵中において高い安定性を有するので、好ましいものである（ＳＣＨＡＦＦＡＺＩＣＫ，ＳＨ，ｅｔ ａｌ．；“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．” Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，Ｖｏｌ．２６，ｎｏ．５，ｐ．７２６−７３７）。

これらのナノ粒子系を調製するために、種々の物理化学的プロセス、たとえば：（ｉ）予め形成されたポリマーの界面堆積、（ｂ）塩析、および（ｃ）乳化拡散を用いてもよい。ナノカプセル調製のための主な技法の中では、Ｆｅｓｓｉらにより１９８９年に提示された、予め形成されたポリマーの界面堆積が注目すべきものであり（ＦＥＳＳＩ，Ｈ．；ｅｔ ａｌ；“Ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ ｐｏｌｙｍｅｒ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ．” Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９８９，ｖｏｌ．５５，ｎｏ．１，ｐ．Ｒ１−Ｒ４）、この技法においては、ポリマーを、油状構成成分と一緒に有機溶媒に溶解し、親油性界面活性剤および薬物または活性成分をカプセル封入する。この有機／油状相を、穏やかな撹拌の下で、水および親水性界面活性剤から構成された水相上に注入する。この混合物は、平均直径が２００乃至５００ｎｍのナノカプセルを自然発生的にもたらす。最後に、有機溶媒および過剰な水を除去する。

脱毛症の治療のために入手可能なほとんどの局所用生成物は、水−アルコール溶液に溶解した活性成分と共に処方される。しかし、ケラチン層内でのいくつかの薬物の低浸透性により、施用された用量の一部しか作用部位に到達せず、それが細孔および毛包に浸透する（ＴＳＵＪＩＭＯＴＯ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．；“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｈａｉｒ ｇｒｏｗｉｎｇ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ＰＬＧＡ ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ ｔｏ ｈａｉｒ ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｈａｉｒ ｇｒｏｗｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ．” Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，ｖｏｌ．１７，ｐ．４７７１−４７７７）。その結果、これらの生成物を使用した育毛は、消費者の期待を超えることがなく、治療への固執の欠如をもたらす。最近の研究は、ナノ粒子が毛包に効果的に浸透し（Ｌａｄｅｍａｎｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．；“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ−Ａｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｃａｒｒｉｅｒ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｈａｉｒ ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ．” Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００７，ｖｏｌ．６６，ｎｏ．２，ｐ．１５９−１６４）、深い機能的構造に到達してそこで数日間貯蔵されたままにすることができるという仮説について確認した。非粒状物質の場合、そのような長期的な作用は、毛包内でまたは角質層内で観察されなかった。原則として、角質層は、局所的に施用される物質のリザーバー特性に欠けるが、それはこれらの物質が皮膚の表面または上方細胞層（これらは剥皮によって継続的に除去される）内に局在化されたままであるからである。したがって毛包は、長期間、局所使用の非粒状物質の唯一のリザーバーになる。これらの観察内容は、毛包が、毛細血管および樹状細胞（ランゲルハンス細胞）の稠密な網状構造により囲まれるので、薬物送達の重要な標的であることを示す。

たとえば、育毛のための３種の異なる活性成分（ヒノキチオール、グリシルリチン酸、および６−ベンジルアミノプリン）を含有するポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）のナノ球体の効果が、ｉｎ ｖｉｖｏで評価された（ＴＳＵＪＩＭＯＴＯ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．；“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｈａｉｒ ｇｒｏｗｉｎｇ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ＰＬＧＡ ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ ｔｏ ｈａｉｒ ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｈａｉｒ ｇｒｏｗｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ．” Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，ｖｏｌ．１７，ｐ．４７７１−４７７７）。ヒト頭皮生検でのこれら活性成分の蛍光強度を分析することにより、筆者らは、ナノ球体が、緩衝溶液（ＰＢＳ）中の同じ活性成分の対照群と比べた場合に細孔内で２〜２．５倍の浸透効果を発揮することを見出した。キャピラリー活性の増大を見ることも可能であり、その周期は休止期から成長期へと移行し、ＰＬＧＡナノ球体が毛包内の薬物に関して将来性ある担体である可能性があることを示唆している。

今日まで、ナノ粒子系におけるフィナステリドの運搬について報告する文献の中には、少数の論文しかなかった。Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄが所有する文献ＵＳ２００６０２０４５８８は、ナノ粒子フィナステリド（２０００ｎｍ未満の平均サイズを有する）と、活性成分の表面に吸着されまたは会合してもよい少なくとも１種の表面安定化剤とを含有する、医薬組成物を開示している。ナノ粒子フィナステリド製剤の調製方法に関し、この方法は、フィナステリドを液体分散媒体に分散させること、およびその粒度を機械的に低減させることからなる。

富士フィルム株式会社が所有する特許出願ＵＳ２０１１０１１７０４５は、毛髪治療のための活性成分を含有するタンパク質ナノ粒子をベースにした生成物であり；生成物は、育毛を促進させる活性成分も含有し、これらの活性成分の１種としてフィナステリドおよびミノキシジルを含む、タンパク質（とりわけ、カゼイン、コラーゲン、ゼラチン、アルブミンなど）から生成されたナノ粒子からなる。

Ａｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒｔａｔｉｏｎが所有する文献ＷＯ２００５０００２５８は、両親媒性ポリマーおよび生理学的に活性な成分を含む、自己組織化ポリマーナノ粒子について記載しており；この両親媒性ポリマーは、ポリカプロラクトンおよびポリエチレングリコールを疎水性および親水性ブロックとして含み、生理学的に活性な成分は、前記両親媒性ポリマーに含まれる。生理学的に活性な成分は、フィナステリド（請求項１０で特定されるように；例４５〜４７も参照）またはミノキシジル（８頁、８〜１８行参照）とすることができる。請求項に記載された改善点の、即ち、活性成分を含有するナノ粒子の形成で両親媒性ポリマーを使用する動機付けは、疎水性ポリマーをナノ粒子の調製で使用する場合に生じる沈殿または凝集を引き起こす、コロイドの不安定性を低減させることである。

しかし、親水性および親油性部分の比を制御するのが難しく、したがって後続のナノ粒子の形成、特にナノカプセルの形成で問題が生じるような、実際にはポリマーブロックの１つの構造であるコポリマーよりも、技術的に複雑ではなくかつ得ることが簡単なホモポリマーを使用することが望ましい。

さらに、親水性および親油性部分が１：１の比で調製されたブロックコポリマーの使用は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）の柔軟性の欠如を引き起こし、それがナノテクノロジー製剤の品質を制限する可能性がある。安定化剤（親水性乳化剤または界面活性剤）の濃度を変化させることができることは、ナノ粒子を調製する際の利点である。親油性ホモポリマーは、製剤中で様々な割合で安定化剤を用いることにより、ナノ粒子として処方することができ、ナノテクノロジーコロイドの物理的安定性を最適化させる。

本発明は、脱毛症の局所治療のための有効な医薬組成物であって、フィナステリドおよびミノキシジルを含有するポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイド、医薬品として許容されるビヒクルを含み；さらに任意に添加剤を含む、前記組成物を提供することを目標とする。本発明は、前記医薬組成物に含まれる、ポリマーナノ粒子、好ましくはフィナステリドおよびミノキシジルナノカプソイドの調製も含む。

本発明の第１の態様は、医薬品として許容されるビヒクル中に安定に分散された、フィナステリドおよびミノキシジルを含有する療法上有効な量のポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドを含み；さらに任意に添加剤を含む、局所医薬組成物に関する。

第２の態様では、前記ポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドは、有機相および水相を調製することによって形成され：
− 有機相は：（ａ）疎水性ポリマー、（ｂ）不揮発性油、（ｃ）少なくとも１種の低ＨＬＢ親油性界面活性剤、（ｄ）溶媒、（ｅ）共溶媒、および（ｆ）フィナステリドを含み；
− 水相は：（ａ）少なくとも１種の親水性界面活性剤、（ｂ）ミノキシジル、および（ｃ）水を含む。

第３の態様では、本発明は、脱毛症の治療に向けた医薬組成物を調製するための、ポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドの使用を含む。

本発明の組成物を調製するための方法は、２つの段階を含む。第１の段階は、本発明のポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドの調製に関し：（ｉ）疎水性ポリマーおよびフィナステリド、不揮発性油、少なくとも１種の低ＨＬＢ界面活性剤を有機溶媒および共溶媒に溶解することによって有機相を調製する工程；（ｉｉ）ミノキシジル、少なくとも１種の親水性界面活性剤、好ましくは中性のものを水に溶解することによって水相を調製する工程；（ｉｉｉ）有機相を水相に注入して、２相の界面でナノ粒子の１次エマルジョンを形成させる工程であり、混合物が、活性成分の適切なカプセル封入に十分な時間、撹拌状態で維持される工程；（ｉｖ）少なくとも１種の有機溶媒を除去し、ナノカプセルを含有する水相を回収する工程を含む。

ナノ粒子の調製後、ナノ粒子を、添加剤、たとえば、分散剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、増粘剤、金属イオン封鎖剤、保存剤、酸化防止剤および香料などを任意に含有する適切なビヒクルに懸濁する。

図１は、フィナステリドナノカプソイド０．２０％およびミノキシジル０．２０％（ｎ＝３）［図１］とフィナステリドのナノカプソイド０．２５％（ｎ＝３）［グラフ２］との物理的プロファイルの比較を示す。 図２は、０．１％フィナステリドナノカプソイドの透過型電子顕微鏡法を示す。 図３は：（Ａ）フィナステリド０．２５％のナノカプセル、（Ｂ）フィナステリド０．２０％、ミノキシジル０．２０％のナノカプソイド、および（Ｃ）Ｐｉｌｅｘｉｌ（登録商標）で治療した群に関する、治療の１日目（写真１）、１５日目（写真２）および２３日目（写真３）の動物の写真を示す。 図４は、（Ａ）フィナステリド０．２０％、ミノキシジル０．２０％のナノカプソイド、および（Ｂ）Ｐｉｌｅｘｉｌ（登録商標）での治療から２３日後の動物の背中から切除した皮膚の、組織病理学的分析を示す。 図５は：（Ａ）フィナステリド０．２５％のナノカプセル、（Ｂ）フィナステリド０．２０％、ミノキシジル０．２０％のナノカプソイド、および（Ｃ）Ｐｉｌｅｘｉｌ（登録商標）で治療された動物の、組織学的切片（ｎ＝１２）により分析された成熟毛包の平均数を示す。

発明の詳細な説明

本発明は、脱毛症の局所治療に有効な医薬組成物であって、好ましくはフィナステリドおよびミノキシジルのナノカプソイドを含有するナノ粒子系、医薬品として許容されるビヒクルを含み；さらに任意に添加剤を含有する、前記組成物に関する。

ここで使用されるナノカプソイドという用語は、有機相中で溶媒および共溶媒が用いられるナノカプセル封入プロセスにより調製されたポリマーナノカプセルを意味する。

本発明は、前記組成物に含まれる、ポリマーナノ粒子、好ましくはフィナステリドおよびミノキシジルのナノカプソイドを調製するための方法も含む。

フィナステリドは、５α−レダクターゼ２型酵素に対して強力な選択的拮抗作用を発揮する合成アゾステロイドである。フィナステリドは、酵素に不可逆的に結合し、テストステロンからその活性代謝産物ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）への変換を防止することによって、作用する。フィナステリドの使用は、当初は、尿路閉塞に伴う前立腺サイズの縮小に関連して認可されたが（良性前立腺肥大症）、それは男性におけるＤＨＴが、前立腺の成長の原因となるが過形成の発症に関与する可能性があるからである。しかし、この薬物を摂取する患者は、脱毛症の症状の逆転も示すことが観察された。この理由のため、禿頭症の治療におけるフィナステリドの潜在能力を調査する研究の進展が始まった（Ｓｉｎｃｌａｉｒ，ＲＤ，“Ｍａｌｅ ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ：Ｐａｒｔ ＩＩ．” Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｇｅｎｄｅｒ，２００５，ｖｏｌ．２，ｎｏ．１，ｐ．３８−４４）。年齢１８〜４１才の男性１５５３人に関するＫａｕｆｍａｎｎら（２００８）による研究は、５年にわたり、プラセボに対する毎日１ｍｇ用量のフィナステリドの作用について評価した。フィナステリドによる治療の結果、プラセボで治療した患者では目に見える抜け毛の可能性が高いのに比べ、目に見える抜け毛の確率が低減した。この研究では、５年目の終わりに、プラセボで治療した患者の７５％が禿頭症を発症し、フィナステリドで治療した患者は１０％のみが疾患を発症した。女性のアンドロゲン性脱毛症を治療するための、フィナステリドの使用の安全性および効力の調査は、結論として、この薬物を、ミノキシジルによる局所治療が有効ではない場合に安全にかつ有効に使用できることを示した（Ｓｔｏｕｔ，ＳＭ；ＳＴＵＭＰＦ，ＪＬ；“Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈａｉｒ Ｌｏｓｓ ｉｎ Ｗｏｍｅｎ．” Ｔｈｅ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１０，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．６，ｐ．１０９０−１０９７）。

ミノキシジルは、１９６５年に高血圧の治療における療法として導入されたが、経口投与されたミノキシジルは多毛症を引き起こすことが観察された。このことおよび後続の研究から得た証拠により、ミノキシジルは、男性（濃度５％で）および女性（濃度２％で）のアンドロゲン性脱毛症の治療用として、食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可された。しかし、ミノキシジルの局所溶液は証明された安全性および有効性を示すものの、その使用により悪影響が生じる可能性がある。Ｆｒｉｅｄｍａｎらは（２００２）、頭皮の掻痒、紅斑および乾燥を含む接触アレルギーについて報告した。何人かの患者は、ミノキシジルに対して、しかし主に共溶媒および吸収促進剤としての局所溶液中のプロピレングリコール構成成分に対して敏感性を示した（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，ＥＳ，ｅｔ ａｌ；“Ａｌｌｅｒｇｉｃ ｃｏｎｔａｃｔ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｔｏ ｔｏｐｉｃａｌ ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ：Ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２００２，ｖｏｌ．４６，ｎｏ．２，ｐ．３０９−３１２）。

本発明は、フィナステリドの全身投与および局所ミノキシジルに関連した欠点および悪影響を回避し、これら２種の活性成分により引き起こされる副作用を低減させた、脱毛症を治療するためのフィナステリドおよびミノキシジルの局所施用組成物を提示する。

本発明は、予め形成されたポリマーの界面堆積を用いた、フィナステリドおよびミノキシジルのポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドの調製を基にするが、これはまず最初に、フィナステリド、疎水性ポリマー、不揮発性油、および少なくとも１種の低ＨＬＢ界面活性剤（親水性親油性バランス）を、有機溶媒および共溶媒に溶解して有機相を形成し；ミノキシジル、および少なくとも１種の親水性界面活性剤、好ましくは中性のものを水に溶解して、水相を形成する。

その用語にナノ球体、ナノカプセルおよびナノカプソイドが含まれるナノ粒子は、本発明により有利に生成することができるが、本発明は、好ましくは、界面堆積法により好ましくは実施されるナノカプソイドの調製を特に対象とする。しかし、本発明のナノカプセルを生成するためにその他の方法を使用できることが、明らかであるべきである。

前記ポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドは、下記の通り有機相および水相から形成される：
− 有機相は：（ａ）疎水性ポリマー、（ｂ）不揮発性油、（ｃ）少なくとも１種の低ＨＬＢ親油性界面活性剤、（ｄ）溶媒、（ｅ）共溶媒、および（ｆ）フィナステリドを含み；かつ
− 水相は：（ａ）少なくとも１種の親水性界面活性剤、（ｂ）ミノキシジル、および（ｃ）水を含む。

フィナステリドをカプセル封入するために使用される前記ポリマーは、ビニルポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンおよびポリカーボネートからなる群から選択される。好ましくは、使用される疎水性ポリマーは、１２０℃未満の融点を有するポリエステルの群からの、生分解性ポリマーである。より好ましくは、ポリエステルの群からの生分解性疎水性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）のコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンとポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンまたはビニルポリマーとのコポリマーであり、最も好ましくはポリ（ε−カプロラクトン）である。

本発明のポリマーナノ粒子の調製物の有機相で使用される前記不揮発性油は、キャノーラ油、大豆油、オリーブ油、および中鎖トリグリセリドからなる群から選択され；中鎖トリグリセリドが好ましく使用される。中鎖トリグリセリドの中でも、カプリンおよびカプリル酸のトリグリセリド、プロピレングリコールジカプロカプレート、オレイル、ラウレオラおよびリノレオイルのマクロゴールグリセリドの群から選択される。より一層好ましくは、不揮発性油としての中鎖トリグリセリドの使用は、カプリンおよびカプリル酸のトリグリセリドである。

本発明のポリマーナノ粒子の調製物の前記有機相で使用される親油性界面活性剤は、モノステアリン酸ソルビタン、ジステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、カプリル酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、オレイン酸ポリグリセリル、またはこれらの混合物からなる群から選択された、固体または液体、好ましくは固体で、低ＨＬＢの、好ましくは３〜６の範囲の値を有する界面活性剤である。好ましくは、本発明の有機相で使用される親油性界面活性剤は、モノステアリン酸ソルビタンである。

本発明のポリマーナノ粒子の調製物の、有機相で使用される溶媒は、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、または水との分子間相互作用の物理化学的性質を示すその他の溶媒からなる群から選択された、有機溶媒である。本発明の好ましい態様では、有機溶媒は、好ましくはアセトンである。

本発明のポリマーナノ粒子の調製物の有機相で使用される前記共溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール、もしくはモノ−、ジ−、トリ−もしくはポリヒドロキシル化されたその他のアルコール、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、マンニトール、またはプロピレングリコールからなる群から選択される。本発明の好ましい態様では、共溶媒は、好ましくはエタノールである。共溶媒としての、有機相でのエタノールの使用は、ポリマーであるポリ（ε−カプロラクトン）がメタノールまたはエタノールに不溶であるので、予期せぬナノテクノロジー品質を有するナノカプソイドの形成を促進させる。しかし、ナノスケールの粒度分布を有するには、有機相の構成成分が水溶性でありかつ飽和濃度よりも低い濃度で用いられるべきである。

水相は、本発明のナノ粒子を調製するために、少なくとも１種の親水性界面活性剤を含有し、この活性剤は好ましくは、乳化剤、たとえばポリオキシ化ポリマー、またはイオン性界面活性剤、たとえばレシチン、または中性界面活性剤、たとえば、ポリソルベート２０、６０もしくは８０、ステアリン酸マクロゴール、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、オレイン酸マクロゴール、ポリオキシルヒマシ油、水素化ポリオキシルヒマシ油、またはこれらの混合物からなる群から選択されたものである。本発明のナノ粒子の調製の水相には、好ましくはポリソルベート、より好ましくはポリソルベート８０が用いられる。

ポリマーナノ粒子の水性懸濁液は、下記を含む：
− 有機相 （ａ）フィナステリド０．００１％〜８０．０％（ｗ／ｗ）、（ｂ）疎水性ポリマー０．０１％〜３０．０％（ｗ／ｗ）、（ｃ）不揮発性油０．０１％〜５０．０％（ｗ／ｗ）（ｄ）少なくとも１種の、好ましくは固体である低ＨＬＢの親油性界面活性剤０．０１％〜５０．０％（ｗ／ｗ）、（ｅ）有機溶媒１０％〜８０％（ｗ／ｗ）、および（ｆ）共溶媒０．００１％〜５０％（ｗ／ｗ）と；
− 水相 （ａ）ミノキシジル０．００１％〜８０．０％（ｗ／ｗ）、（ｂ）少なくとも１種の親水性界面活性剤０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）、（ｃ）水１０％〜９０％（ｗ／ｗ）。

水性懸濁液の好ましい製剤において、ポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドは下記を含む：
− 有機相中に、（ａ）フィナステリド０．００５％〜５０．０％（ｗ／ｗ）；（ｂ）疎水性ポリマー、好ましくはポリ（カプロラクトンε）０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；（ｃ）不揮発性油、好ましくは中鎖トリグリセリド０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；（ｄ）少なくとも１種の親油性界面活性剤、好ましくはモノステアリン酸ソルビタン０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；（ｅ）有機溶媒、好ましくはアセトン１０％〜８０％（ｗ／ｗ）；および（ｆ）共溶媒、好ましくはエタノール０．００１％〜５０％（ｗ／ｗ）；および
− 水相中に、（ａ）ミノキシジル０．００５％〜５０．０％（ｗ／ｗ）；（ｂ）少なくとも１種の親水性界面活性剤、好ましくはポリソルベート０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；および（ｃ）水１０％〜９０％（ｗ／ｗ）。

脱毛症を治療するための医薬組成物は：（Ａ）（ａ）フィナステリド０．０１％〜２．５％（ｗ／ｗ）；（ｂ）ミノキシジル０．０１％〜１０．０％（ｗ／ｗ）；（ｃ）疎水性ポリマー、好ましくはポリ（ε−カプロラクトンε）０．１％〜１０．０％（ｗ／ｗ）；（ｄ）不揮発性油、好ましくは中鎖トリグリセリド０．１％〜５．０％（ｗ／ｗ）；（ｅ）少なくとも１種の低ＨＬＢ親油性界面活性剤、好ましくはモノステアリン酸ソルビタン０．１％〜５．０％（ｗ／ｗ）；（ｆ）親水性界面活性剤、好ましくはポリソルベート８０の０．００１％〜１０％（ｗ／ｗ）を含む本発明のナノカプソイドと；（Ｂ）医薬品として許容される担体とを含有し、ナノカプソイドの構成成分の量は最終的な製剤中のパーセンテージであり、前記ナノカプソイドは前記医薬品として許容されるビヒクル中に分散される。

本発明の脱毛症を治療するための好ましい医薬組成物は、フィナステリド０．０１〜１．０％（ｗ／ｗ）およびミノキシジル０．０１〜２．０％（ｗ／ｗ）を、医薬品として許容されるビヒクル中に分散されたポリマーナノ粒子の形で、好ましくはナノカプソイドの形で含む。

脱毛症を治療するための医薬組成物は、添加剤、たとえば、分散剤、界面活性剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、増粘剤、金属イオン封鎖剤、保存剤、酸化防止剤および香料などを、任意に含有する。

下記は、本発明の特定の態様である。しかし、そのような例は例示する目的でのみ提供されるものであること、ならびに、様々な修正または変更が、ここに開示される態様に照らして当業者に示唆され、様々な修正または変更は、本開示の趣旨および範囲内と添付される特許請求の範囲内に含まれなければならないことを理解すべきである。

例１： フィナステリド０．２０％およびミノキシジル０．２０％を含有する本発明のナノカプソイドの調製
例１．１： フィナステリドおよびミノキシジルナノカプソイドの調製
フィナステリドのナノカプソイドの懸濁液を、表１に記述される組成を用いて、ポリ（ε−カプロラクトン）、中鎖トリグリセリド（カプリンおよびカプリル酸のトリグリセリド）、モノステアリン酸ソルビタンならびにフィナステリドを含有する、アセトンとエタノールとの混合物の有機溶液から調製した。

ポリマー（ポリ（ε−カプロラクトン））を、フィナステリド、カプリルおよびカプリン酸のトリグリセリドならびに低ＨＬＢ界面活性剤（モノステアリン酸ソルビタン）と一緒に、２０℃乃至４０℃の穏やかな加熱下で、好ましくは４０℃で、溶媒としてアセトンを用いかつ共溶媒としてエタノールを用いて有機相に可溶化した。中性界面活性剤（ポリソルベート）およびミノキシジルを水中に溶解して、水相を形成した。有機相および水相の全ての構成成分の可溶化後、漏斗を使用して、水相に有機相を注入した。

本発明のナノカプソイドの１次エマルジョンを形成した後、１０分間穏やかに撹拌しながら維持し、次いで１０℃乃至８０℃、好ましくは３０℃乃至４５℃の蒸発フラスコ内で、恒温浴内の減圧下のロータリーエバポレーター内で濃縮して最終体積１００ｍｌにすることにより、有機溶媒および共溶媒および過剰な水を排除して、フィナステリドおよびミノキシジルの最終濃度を調節した。

例１．２： 製剤の特徴付け
Ａ． ｐＨの決定
ｐＨの決定は、ｐＨ４．０および７．０の緩衝溶液で較正された電位差計で、懸濁液中で直接、３回の反復の平均によって行った。

Ｂ． 多重光散乱による粒子径および多分散指数の決定。

動的光散乱によりナノ粒子懸濁液の直径および多分散性指数を決定するために、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（登録商標）ナノ−デバイスモデルＺＥＮ ３６００ ＺＳ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＳＡを使用した。双方のために、サンプルをｍｉｌｌｉＱ（登録商標）水（０．４５ミクロンフィルター、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＰに通して濾過）で、室温で５００倍に希釈し、その結果は、３回の反復の平均によって決定した。

Ｃ． レーザー回折による粒度分布の決定
マイクロメートル集団の付随する存在があるか否かを評価するために、粒度の分析を、レーザー回折（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫ）により行った。分析は、蒸留水約１００ｍｌを含有する付属の分散体に製剤のサンプルを添加することによって実施した。そこに添加された量は、０．０２乃至０．１０のオブスキュレーションを実現するのに十分であった。バックグラウンドシグナル（水から）の干渉を防止するために、サンプルの添加前に測定した。

Ｄ． ζ電位
ナノ粒子懸濁液のζ電位を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（登録商標）ナノ−ＺＳモデルＺＥＮ ３６００デバイス（Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＳＡ）で電気泳動法により決定した。決定は、１０ｍＭ ＮａＣｌ溶液（０．４５ミクロンフィルター、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＰに通して濾過）中５００倍希釈を使用して実施し、得られた結果は、３つの測定値の平均であった。

Ｅ． 粘度
懸濁液の粘度は、振動式粘度計（ＳＶ−１０、Ａ＆Ｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、日本）を使用して測定した。これを実現するために、粘度は、温度２５±１．０℃で５秒ごとにデータ収集しながら３０秒間、懸濁液中で直接測定した。

Ｆ． 製剤中のフィナステリドのアッセイ
フィナステリドのアッセイでは、ポリマーナノ粒子の懸濁液を、ｕｌｔｒａｓｓｏｎでアセトニトリルにより処理し（３０分間）、その結果、薬物が製剤から抽出された。次いで薬物アッセイを、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により行った。

分析は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒクロマトグラフシリーズ２００において、紫外−可視検出器（フィナステリドに関してλ＝２１０ｎｍ）、ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００ ＲＰ−１８カラム（５μｍ、２５０×４ｍｍ）、同じ材料のプレ−カラム（５ｕｍ）、およびアセトニトリル：水（７５：２５）のイソクラティック移動相を使用して、１ｍＬ／分の流量および１００μＬの注入体積で行った。

Ｇ． 製剤中のミノキシジルのアッセイ
ミノキシジルのアッセイを、分光光度計で実施した。双方のために、ポリマーナノ粒子懸濁液を、ｕｌｔｒａｓｓｏｎでメタノールにより処理し（３０分間）、その結果、薬理学的製剤の抽出が行われた。そのすぐ後に、参照ビームとして白色ナノカプソイドの製剤を使用して（薬物を存在させずに同じ手法で調製）、サンプルを、波長２４８ｎｍで分光光度計で読み取った。

Ｈ． 結晶の存在のチェック
結晶（水相に分散した薬物）が同時に存在するかを検証するために、薬物の新たに調製された製剤のＨＰＬＣによる定量を、最初に行った。この製剤を２つのサンプルに分けた後、第１のサンプルはそのままにし、第２のサンプルは、アッセイの前に撹拌し、これを３０日後に再び行った。そのまま保持されたサンプルからは、上澄みの１つのアリコートのみ（いかなる動きも防止）収集した。その他からは、アリコート（上澄みの２０％に相当）を、１５秒間掻き混ぜた後に収集した。

Ｉ． 毛の回復能力を決定するためのｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
使用した技法は、ｔｈｅ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｒｉｏ Ｇｒａｎｄｅ ｄｏ Ｓｕｌにより認可された、Ｍａｔｉａｓ ｅｔ ａｌ（１９８９）により記述された技法の修正例であった。

実験では、Ｖａｌｅ ｄｏ Ｉｔａｊａｉ大学（ＵＮＩＶＡＬＩ）の動物施設からの、Ｂ６ＣＢＡＦ１混成メスマウスを使用した。動物を、実験中は温度および相対湿度の標準条件下に置き、昼夜周期はそれぞれ１２時間であった。全ての動物に、ポリソルベート８０を水（１００ｍｇ／ｍＬ）に混合した混合物に分散させた１％テストステロンの皮下注射を、１日当たり１ｍｇの用量で行った。１週当たり５回の注射を、４週間行った。

１週目、動物にはテストステロンの注射のみ行った。実験の２週目の初日に、毛の全体の除去のため、全ての動物の、それらの背中から毛をＶｅｅｔ（登録商標）脱毛クリームで除去した。毛の除去後、テストステロンの毎日の注射は続け、治療群（プラセボ、治療、対照）に応じて製剤の毎日の局所施用を治療に付加した。治療群では、本発明のナノカプソイドを含有する最適化された製剤を使用し、これを、本特許出願と同じ出願人の同時係属の特許出願に開示されたフィナステリド０．２５％の製剤の結果と比較した。商標名Ｐｉｌｅｘｉｌ（登録商標）（セレノアセルラタ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｓｅｒｒｕｌａｔａ）抽出物２２．０％、Ｖａｌｅａｎｔ）で市販されているアンドロゲン性脱毛症の局所治療のための製剤も、試験した。

毛の成長をモニタするために、写真を１、１５、および２３日目に撮影した。２４日目に、動物を頚椎脱臼により犠牲にした。各群の４匹の動物の背中から皮膚のサンプルを切除し、顕微鏡により評価した。最後に、スライドがＺａｎｏｌ実験室に送られたが、これはヘマトキシリンエオシンを用いて準備され染色されたものであった。次いで光学顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ−Ｐｒｉｍｏ Ｓｔａｒ連結Ｃａｎｏｎ Ｐｏｗｅｒ Ｓｈｏｔカメラ、ＰＣ１２５０）により分析を進めて、毛がどの成長段階にあるかを決定した（ＭＡＴＩＡＳ，ＪＲ，ｅｔ ａｌ．；“Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｉｌｏｓｅｂａｃｅｏｕｓ ａｐｐａｒａｔｕｓ．１．Ｔｈｅ ａｎｄｒｏｃｈｒｏｎｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ （ＡＧＡ） ｍｏｕｓｅ ａｓ ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｍａｌｅ−ｐａｔｔｅｒｎ ｂａｌｄｎｅｓｓ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖ．２８１，ｐ．２４７−２５３，１９８９）。

組織学により得られたデータを定量するために、各群からの組織学的スライドのそれぞれの成熟毛包（着色され、脂肪組織に挿入された）のカウントを進めた。したがって、群当たり４枚のスライドを分析し、カウントは、同じスライドの３つの異なる焦点をベースにし、群当たり合計１２の分析視野とした。群同士の比較のため、ＡＮＯＶＡによる統計分析（α＝０．０５）を行った。

Ｊ． 毛の回復能力を決定するためのｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
分析は、透過型電子顕微鏡（ＪＥＯＬ、ＪＥＭ １２００ Ｅｘｌｌ、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｃｅｎｔｅｒ−ＵＦＲＧＳ）で、８０ｋＶで動作させて行った。希釈した懸濁液を、格子状に炭素支持被膜上に堆積し、酢酸ウラニル溶液（２％ｗ／ｖ）でネガティブ染色し、２５０，０００倍の倍率を使用して観察した。

例１．３： フィナステリド０．２０％およびミノキシジル０．２０％を含有するナノカプソイド製剤の物理化学的特徴付け
表２は、フィナステリドおよびミノキシジルの組合せを含有する本発明のナノカプソイド製剤の、直径の値（多重光散乱に関する）、多分散指数、ζ電位、ｐＨおよび粘度を示す。

２種の活性成分、フィナステリドおよびミノキシジルを含有するこの製剤は、たとえば直径およびζ電位に関し、フィナステリドのみ含有する製剤（活性成分０．２５％を含有するポリ（ε−カプロラクトン）のナノカプセル）の場合に近い物理化学的特性を示した。しかしｐＨは、おそらくは外部水相中のミノキシジル溶液の存在に起因して、中性の値に近くなることが示された。

図１は、本発明のフィナステリドおよびミノキシジル（フィナステリド０．２０％およびミノキシジル０．２０％）のナノカプソイドと、フィナステリド（フィナステリド０．２５％）のナノカプセルとの粒度分布プロファイルの比較を示す。示されるように、組合せを含有する本発明のナノカプソイドは、ナノメートルに比べて僅かに減少したマイクロメートル集団を有する。このことを分かり易くするために、各製剤のロットの同じ３つのプロファイルを、図１に別々に示した。

製剤の形態学的特性のより良好な評価のために、図２に示されるような電子顕微鏡による透過分析を行った。

例１．４： 本発明のフィナステリドおよびミノキシジルのナノカプソイドのキャピラリー回復能力を決定するためのアッセイ
本発明の薬物フィナステリドおよびミノキシジルの組合せを含有するナノカプソイド製剤の使用による、キャピラリー回復能力の効率の改善を、この製剤によるｉｎ ｖｉｖｏアッセイで評価し、０．２５％フィナステリドを含有するナノカプセル製剤を使用した結果と比較しかつ脱毛症の治療に用いられる抗アンドロゲン作用を有する市場で入手可能な製剤：Ｐｉｌｅｘｉｌ（登録商標）（Ｖａｌｅａｎｔ）であって活性成分セレノアセルラタ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｓｅｒｒｕｌａｔａ）抽出物を有する製剤の使用と比較した。

試験を行うために、Ｂ６ＣＢＡＦ１系統の動物を、テストステロンの皮下注射により１週間治療し、２週目に、治療および測定のため、即ち試験がなされた製剤のキャピラリー回復能力を目的として背中を脱毛した。図３は、１、１５および２３日目の各群からの代表的な動物の写真による治療の比較を示し；（Ａ）本出願と同じ出願人の同時係属出願に開示された、０．２５％フィナステリドを含有するナノカプセル製剤で治療し；（Ｂ）フィナステリド０．２０％およびミノキシジル０．２０％を含むナノカプソイドを含有する本発明の製剤で治療し；（Ｃ）Ｐｉｌｅｘｉｌ（登録商標）で治療した。

示されるように、本発明の製剤は、アンドロゲン性脱毛症の治療用に市場に出ている製品（Ｐｉｌｅｘｉｌ（登録商標））よりも十分優れた視覚的結果を示した。

フィナステリド０．２５％を含有するナノカプセルの製剤と比較した場合、結果は僅かに高かった。この結果は、群の全ての動物が一緒に分析された場合に最も良く観察することができる。本発明の製剤で治療した動物の全てで、毛がより完全に覆われたことを観察することができる。一方、０．２５％のフィナステリドを含有するナノカプセルの製剤で治療した群では、一部の動物が、毛の新しい層による完全な被覆がないいくつかの領域を、依然として示した。

スライド画像からの図４に示される組織病理学的分析および図５に示される細胞カウントは、群間で有意差を示した（ＡＮＯＶＡ、α＝０．０５）。

本発明の薬物フィナステリドおよびミノキシジルの組合せを有するナノカプソイド製剤は、０．２５％のフィナステリドを含有するナノカプセルの製剤により示された場合に類似している、Ｐｉｌｅｘｉｌ（登録商標）製剤の場合よりも著しく高い、視野当たりかなりの毛包を示した（ＡＮＯＶＡ、α＝０．０５）。

本発明のミノキシジルおよびフィナステリドを含有するナノカプソイド製剤を使用した毛の成長の、付随的な写真による視覚的結果は、０．２５％のフィナステリドを含有するナノカプセル製剤の使用により提示されたものに比べて僅かに高かったが、細胞カウントの結果は、これら２種の製剤の間に類似性を示した。このように、ミノキシジルの添加は毛の成長の加速を助け（復活）、しかしその発育を有利に行うことはない（成熟）と、結論付けることができる。即ち、ミノキシジルは毛の成長を加速させるが、アンドロゲン性脱毛症で生じるキャピラリー退縮を逆転させず；この逆転は、フィナステリドによりもたらされるものである。

例２： ミノキシジルおよびフィナステリドナノカプソイドを含む医薬組成物
例２．Ａ− 局所溶液の形をとる製剤
フィナステリドおよびミノキシジルのナノカプソイドを、例１．１で述べたように調製する。局所溶液を調製して表３の製剤にする。

例２．Ｂ− 局所ゲルの形をとる製剤
フィナステリドおよびミノキシジルのナノカプソイドを、例１．１で述べたように調製する。

例２．Ａで記述したように調製されたナノカプソイド懸濁液を、０．２％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０で濃厚化した。十分量のトリエタノールアミンを添加して、局所施用に適した粘度を得た。得られたゲルは、表４に示される製剤を有する。

例２．Ｃ： 局所ローションの形をとる製剤
最初に、例２．Ａで述べたように相１を調製し、この組成物は、表５の相１から用いた。別に、５０℃の水浴中で相２から構成成分を１つに合わせ、融合後に加熱から取り出した。次に、相３を相１に加え、一定の磁気撹拌状態で分散させる。相１および３のこの混合物を、融解相２に加え、穏やかな機械式撹拌状態で４０℃に冷却して、空気の混入を回避する。

本明細書で述べた全ての刊行物および特許出願は、本発明が関係する当業者のレベルを示す。全ての刊行物および特許出願は、それぞれ個々の刊行物または特許出願が、参照を容易にするためにそれぞれ具体的にかつ個別に示されて組み込まれているのと同程度まで、参照によりここに組み込まれる。

ある態様について記述してきたが、それらは単なる例示的な様式として提示されており、本発明の範囲を限定するものではない。事実、ここに記載される新しい態様は、様々なその他の形で実施されてもよく；それよりむしろ、ここに記載される態様の形をとる様々な省略、置換および変更を、本発明の趣旨から逸脱することなく行ってもよい。そのような形または修正例は本発明の範囲および趣旨に含まれるため、この明細書に添付される特許請求の範囲およびその均等物は、そのような形または修正例を包含すると見なされる。

第２の態様では、前記ポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドは、有機相および水相を調製することによって形成され：
− （ｉ）有機相は：（ａ）疎水性ポリマー、（ｂ）不揮発性油、（ｃ）少なくとも１種の低ＨＬＢ親油性界面活性剤、（ｄ）溶媒、（ｅ）共溶媒、および（ｆ）フィナステリドを含み；
− （ｉｉ）水相は：（ｇ）少なくとも１種の親水性界面活性剤、（ｈ）ミノキシジル、および（ｉ）水を含む。

本発明は、前記組成物に含まれる、ポリマーナノ粒子、好ましくはフィナステリドおよびミノキシジルを含むナノカプソイドを調製するための方法も含む。

前記ポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドは、下記の通り有機相および水相から形成される：
− （ｉ）有機相は：（ａ）疎水性ポリマー、（ｂ）不揮発性油、（ｃ）少なくとも１種の低ＨＬＢ親油性界面活性剤、（ｄ）溶媒、（ｅ）共溶媒、および（ｆ）フィナステリドを含み；かつ
− （ｉｉ）水相は：（ｇ）少なくとも１種の親水性界面活性剤、（ｈ）ミノキシジル、および（ｉ）水を含む。

フィナステリドをカプセル封入するために使用される前記ポリマーは、ビニルポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンおよびポリカーボネートからなる群から選択される。好ましくは、使用される疎水性ポリマーは、１２０℃未満の融点を有するポリエステルの群からの、生分解性ポリマーである。より好ましくは、ポリエステルの群からの生分解性疎水性ポリマーは、ポリ（ラクチド）；ポリ（グリコリド）；ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）のコポリマー；ポリカプロラクトン；ポリカプロラクトンとポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンまたはビニルポリマーとのコポリマーであり；最も好ましくはポリ（ε−カプロラクトン）である。

本発明のポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドの調製物の有機相で使用される前記共溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール、もしくはモノ−、ジ−、トリ−もしくはポリヒドロキシル化されたその他のアルコール、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、マンニトール、またはプロピレングリコールからなる群から選択される。本発明の好ましい態様では、共溶媒は、好ましくはエタノールである。共溶媒としての、有機相でのエタノールの使用は、ポリマーであるポリ（ε−カプロラクトン）がメタノールまたはエタノールに不溶であるので、予期せぬナノテクノロジー品質を有するナノカプソイドの形成を促進させる。しかし、ナノスケールの粒度分布を有するには、有機相の構成成分が水溶性でありかつ飽和濃度よりも低い濃度で用いられるべきである。

水相は、本発明のポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドを調製するために、少なくとも１種の親水性界面活性剤を含有し、この活性剤は好ましくは、乳化剤、たとえばポリオキシ化ポリマー、またはイオン性界面活性剤、たとえばレシチン、または中性界面活性剤、たとえば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０もしくはポリソルベート８０、ステアリン酸マクロゴール、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、オレイン酸マクロゴール、ポリオキシルヒマシ油、水素化ポリオキシルヒマシ油、またはこれらの混合物からなる群から選択されたものである。本発明のナノ粒子の調製の水相には、好ましくはポリソルベート、より好ましくはポリソルベート８０が用いられる。

ポリマーナノ粒子の水性懸濁液は、下記を含む：
− 有機相 （ａ）疎水性ポリマー０．０１％〜３０．０％（ｗ／ｗ）、（ｂ）不揮発性油０．０１％〜５０．０％（ｗ／ｗ）（ｃ）少なくとも１種の、好ましくは固体である低ＨＬＢの親油性界面活性剤０．０１％〜５０．０％（ｗ／ｗ）、（ｄ）有機溶媒１０％〜８０％（ｗ／ｗ）、（ｆ）共溶媒０．００１％〜５０％（ｗ／ｗ）、および（ｆ）フィナステリド０．００１％〜８０．０％（ｗ／ｗ）、ならびに；
− 水相 （ｇ）ミノキシジル０．００１％〜８０．０％（ｗ／ｗ）、（ｈ）少なくとも１種の親水性界面活性剤０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）、（ｉ）水１０％〜９０％（ｗ／ｗ）。

水性懸濁液の好ましい製剤において、ポリマーナノ粒子、好ましくはナノカプソイドは下記を含む：
− 有機相中に、（ａ）疎水性ポリマー、好ましくはポリ（ε-カプロラクトン）０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；（ｂ）不揮発性油、好ましくは中鎖トリグリセリド０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；（ｃ）少なくとも１種の親油性界面活性剤、好ましくはモノステアリン酸ソルビタン０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；（ｄ）有機溶媒、好ましくはアセトン１０％〜８０％（ｗ／ｗ）；および（ｅ）共溶媒、好ましくはエタノール０．００１％〜５０％（ｗ／ｗ）；および（ｆ）フィナステリド０．００５％〜５０．０％（ｗ／ｗ）、
− 水相中に、（ｇ）ミノキシジル０．００５％〜５０．０％（ｗ／ｗ）；（ｈ）少なくとも１種の親水性界面活性剤、好ましくはポリソルベート０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；および（ｉ）水１０％〜９０％（ｗ／ｗ）。

脱毛症を治療するための本発明の医薬組成物は、局所投与を意図しており、溶液、ゲルまたはローションの形をとる。脱毛症を治療するための医薬組成物は、添加剤、たとえば、分散剤、界面活性剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、増粘剤、金属イオン封鎖剤、保存剤、酸化防止剤および香料などを、任意に含有する。

ある態様について記述してきたが、それらは単なる例示的な様式として提示されており、本発明の範囲を限定するものではない。事実、ここに記載される新しい態様は、様々なその他の形で実施されてもよく；それよりむしろ、ここに記載される態様の形をとる様々な省略、置換および変更を、本発明の趣旨から逸脱することなく行ってもよい。そのような形または修正例は本発明の範囲および趣旨に含まれるため、この明細書に添付される特許請求の範囲およびその均等物は、そのような形または修正例を包含すると見なされる。
以下に本願発明の態様を付記する。
［１］活性成分フィナステリドおよびミノキシジルを含むポリマーナノ粒子であって、前記ナノ粒子が有機相および水相を調製することによって形成され：
（ａ）前記有機相は：（ｉ）疎水性ポリマー、（ｉｉ）不揮発性油、（ｉｉｉ）少なくとも１種の低ＨＬＢ親油性界面活性剤、（ｉｖ）有機溶媒、（ｖ）共溶媒、および（ｖｉ）フィナステリドを含み；かつ
（ｉｉ）前記水相は：（ｖｉｉ）少なくとも１種の親水性界面活性剤、（ｖｉｉｉ）ミノキシジル、および（ｉｘ）水を含む、
ポリマーナノ粒子。
［２］ナノカプソイドの形をとる、［１］に記載のポリマーナノ粒子。
［３］前記疎水性ポリマーが、ビニルポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンおよびポリカーボネートからなる群から選択される、［１］に記載のポリマーナノ粒子。
［４］前記疎水性ポリマーが、１２０℃未満の融点を有するポリエステルの群からの生分解性ポリマーである、［３］に記載のポリマーナノ粒子。
［５］１２０℃未満の融点を有するポリエステルの群からの前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）のコポリマー、ポリカプロラクトン、およびポリカプロラクトンとポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンまたはビニルポリマーとのコポリマーからなる群から選択される、請求項４に記載のポリマーナノ粒子。
［６］前記ポリカプロラクトンがポリ（ε−カプロラクトン）である、［５］に記載のポリマーナノ粒子。
［７］前記不揮発性油が、キャノーラ油、大豆油、オリーブ油、中鎖トリグリセリド、およびこれらの混合物からなる群から選択される、［１］に記載のポリマーナノ粒子。
［８］前記中鎖トリグリセリドが、カプリンおよびカプリル酸のトリグリセリド、プロピレングリコールジカプリオカプレート、オレイル、ラウリル、リノレオイルのマクロゴールグリセリド、およびこれらの混合物の群から選択される、［７］に記載のポリマーナノ粒子。
［９］前記低ＨＬＢ親油性界面活性剤が、３〜６の範囲の値を有し、モノステアリン酸ソルビタン、ジステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、カプリルカプリル酸マクロゴールグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、カプリル酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、オレイン酸ポリグリセリル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、［１］に記載のポリマーナノ粒子。
［１０］前記低ＨＬＢ親油性界面活性剤がモノステアリン酸ソルビタンである、［９］に記載のポリマーナノ粒子。
［１１］前記有機溶媒が、水との分子間相互作用の物理化学的性質を有する溶媒であり、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、［１］に記載のポリマーナノ粒子。
［１２］前記有機溶媒がアセトンである、［１１］に記載のポリマーナノ粒子。
［１３］前記共溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール、またはモノ−、ジ−、トリ−もしくはポリヒドロキシル化されたその他のアルコール、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、マンニトールならびにプロピレングリコールからなる群から選択される、［１］に記載のポリマーナノ粒子。
［１４］前記共溶媒がエタノールである、［１３］に記載のポリマーナノ粒子。
［１５］前記親水性界面活性剤が、ポリオキシ化ポリマー、イオン性界面活性剤、および中性界面活性剤からなる群から選択される、［１］に記載のポリマーナノ粒子。
［１６］前記親水性界面活性剤が、ポリソルベート２０、６０または８０、ステアリン酸マクロゴール、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、オレイン酸マクロゴール、ポリオキシルヒマシ油、水素化ポリオキシルヒマシ油、およびこれらの混合物からなる群から選択された中性親水性界面活性剤である、［１５］に記載のポリマーナノ粒子。
［１７］前記中性親水性界面活性剤がポリソルベート８０である、［１５］に記載のポリマーナノ粒子。
［１８］［１］〜［１７］の何れか１に定義されたポリマーナノ粒子の水性懸濁液であって、前記懸濁液が：
（ｉ）（ａ）フィナステリド０．００１％〜８０．０％（ｗ／ｗ）、（ｂ）疎水性ポリマー０．０１％〜３０．０％（ｗ／ｗ）、（ｃ）不揮発性油０．０１％〜５０．０％（ｗ／ｗ）、（ｄ）少なくとも１種の低ＨＬＢ親油性界面活性剤０．０１％〜５０．０％（ｗ／ｗ）、（ｅ）有機溶媒１０％〜８０％（ｗ／ｗ）、および（ｆ）共溶媒０．００１％〜５０％（ｗ／ｗ）を含む有機相と；
（ｉｉ）（ｇ）ミノキシジル０．００１％〜８０％（ｗ／ｗ）、（ｈ）少なくとも１種の親水性界面活性剤０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）、および（ｉ）水１０％〜９０％（ｗ／ｗ）を含有する水相と
を含む、水性懸濁液。
［１９］前記懸濁液が：
（ｉ）（ａ）フィナステリド０．００５％〜５０．０％（ｗ／ｗ）；（ｂ）ポリ（ε−カプロラクトン）０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；（ｃ）中鎖トリグリセリド０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；（ｄ）モノステアリン酸ソルビタン０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；（ｅ）アセトン１０％〜８０％（ｗ／ｗ）；および（ｆ）エタノール０．００１％〜５０％（ｗ／ｗ）を含む有機相と；
（ｉｉ）（ｇ）ミノキシジル０．００５％〜５０．０％（ｗ／ｗ）；（ｈ）ポリソルベート８０の０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；および（ｉ）水１０％〜９０％（ｗ／ｗ）を含む水相と
を含む、［１８］に記載のポリマーナノ粒子の水性懸濁液。
［２０］（Ａ）請求項１〜１７の何れかで定義されたナノカプソイドであり、（ａ）フィナステリド０．０１％〜２．５％（ｗ／ｗ）；（ｂ）ミノキシジル０．０１％〜１０．０％（ｗ／ｗ）；（ｃ）疎水性ポリマー０．１％〜１０．０％（ｗ／ｗ）；（ｄ）不揮発性油０．１％〜５．０％（ｗ／ｗ）；（ｅ）少なくとも１種の低ＨＬＢ親油性界面活性剤０．１％〜５．０％（ｗ／ｗ）；（ｆ）親水性界面活性剤０．００１％〜１０％（ｗ／ｗ）を含む前記ナノカプソイドと；
（Ｂ）医薬品として許容される担体と
を含み、前記ナノカプソイドの構成成分の量が最終製剤中のパーセンテージであり、前記ナノカプソイドが前記医薬品として許容されるビヒクル中に分散されている、脱毛症を治療するための医薬組成物。
［２１］前記疎水性ポリマーがポリ（ε−カプロラクトン）であり、前記不揮発性油が中鎖トリグリセリドであり、前記低ＨＬＢ親油性界面活性剤がモノステアリン酸ソルビタンであり、前記親水性界面活性剤がポリソルベート８０である、［２０］に記載の医薬組成物。
［２２］前記組成物が、０．０１〜１．０％（ｗ／ｗ）のフィナステリドおよび０．０１〜２．０％（ｗ／ｗ）のミノキシジルを含有する、医薬品として許容されるビヒクル中に分散されたナノカプソイドを含む、［２０］または［２１］に記載の医薬組成物。
［２３］局所投与用であり、溶液、ゲルまたはローションの形をとる、［２０］に記載の医薬組成物。
［２４］分散剤、界面活性剤、湿潤剤、皮膚軟化薬、増粘剤、金属イオン封鎖剤、保存剤、酸化防止剤および香料などから選択された添加剤をさらに含む、［２０］、［２１］、［２２］または［２３］に記載の医薬組成物。
［２５］［１］〜［１７］の何れかに定義されたポリマーナノ粒子を調製するための方法であって、前記方法が：
（ｉ）疎水性ポリマーおよびフィナステリド、不揮発性油、少なくとも１種の低ＨＬＢ界面活性剤を、有機溶媒および共溶媒に溶解することによって、有機相を調製する工程；
（ｉｉ）ミノキシジル、少なくとも１種の親水性界面活性剤、好ましくは中性の親水性界面活性剤を、水に溶解することによって、水相を調製する工程；
（ｉｉｉ）前記有機相を前記水相に注入して、前記２相の界面でナノ粒子の１次エマルジョンを形成させる工程であり、前記混合物が、前記活性成分の適切なカプセル封入を行うのに十分な時間にわたり、撹拌した状態で維持される工程；
（ｉｖ）少なくとも１種の有機溶媒を除去し、前記ナノカプソイドを含有する水相を回収する工程
を含む方法。
［２６］前記疎水性ポリマーが、ビニルポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンおよびポリカーボネートからなる群から選択される、［２５］に記載の方法。
［２７］前記ポリエステルが、１２０℃未満の融点を有し、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）のコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンまたはビニルポリマーとのポリカプロラクトンコポリマーからなる群から選択される、［２６］に記載の方法。
［２８］前記フィナステリドおよびミノキシジルナノカプソイドが、予め形成されたポリマーの界面堆積の方法によって得られ、第１の工程では、フィナステリド、前記疎水性ポリマー、前記不揮発性油、および少なくとも１種の低ＨＬＢ界面活性剤を、有機溶媒と共溶媒との混合物に溶解して有機相を形成し；第２の工程では、ミノキシジルおよび少なくとも１種の親水性界面活性剤を水に溶解して水相を形成する、［２５］に記載の方法。
［２９］脱毛症の治療用の医薬組成物を調製するための、［１］〜［１７］の何れか１に定義されたナノカプソイドの使用。

Claims (29)

1. 活性成分フィナステリドおよびミノキシジルを含むポリマーナノ粒子であって、前記ナノ粒子が有機相および水相を調製することによって形成され：
   （ａ）前記有機相は：（ｉ）疎水性ポリマー、（ｉｉ）不揮発性油、（ｉｉｉ）少なくとも１種の低ＨＬＢ親油性界面活性剤、（ｉｖ）有機溶媒、（ｖ）共溶媒、および（ｖｉ）フィナステリドを含み；かつ
   （ｉｉ）前記水相は：（ｖｉｉ）少なくとも１種の親水性界面活性剤、（ｖｉｉｉ）ミノキシジル、および（ｉｘ）水を含む、
   ポリマーナノ粒子。
2. ナノカプソイドの形をとる、請求項１に記載のポリマーナノ粒子。
3. 前記疎水性ポリマーが、ビニルポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンおよびポリカーボネートからなる群から選択される、請求項１に記載のポリマーナノ粒子。
4. 前記疎水性ポリマーが、１２０℃未満の融点を有するポリエステルの群からの生分解性ポリマーである、請求項３に記載のポリマーナノ粒子。
5. １２０℃未満の融点を有するポリエステルの群からの前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）のコポリマー、ポリカプロラクトン、およびポリカプロラクトンとポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンまたはビニルポリマーとのコポリマーからなる群から選択される、請求項４に記載のポリマーナノ粒子。
6. 前記ポリカプロラクトンがポリ（ε−カプロラクトン）である、請求項５に記載のポリマーナノ粒子。
7. 前記不揮発性油が、キャノーラ油、大豆油、オリーブ油、中鎖トリグリセリド、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のポリマーナノ粒子。
8. 前記中鎖トリグリセリドが、カプリンおよびカプリル酸のトリグリセリド、プロピレングリコールジカプリオカプレート、オレイル、ラウリル、リノレオイルのマクロゴールグリセリド、およびこれらの混合物の群から選択される、請求項７に記載のポリマーナノ粒子。
9. 前記低ＨＬＢ親油性界面活性剤が、３〜６の範囲の値を有し、モノステアリン酸ソルビタン、ジステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、カプリルカプリル酸マクロゴールグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、カプリル酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、オレイン酸ポリグリセリル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のポリマーナノ粒子。
10. 前記低ＨＬＢ親油性界面活性剤がモノステアリン酸ソルビタンである、請求項９に記載のポリマーナノ粒子。
11. 前記有機溶媒が、水との分子間相互作用の物理化学的性質を有する溶媒であり、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のポリマーナノ粒子。
12. 前記有機溶媒がアセトンである、請求項１１に記載のポリマーナノ粒子。
13. 前記共溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール、またはモノ−、ジ−、トリ−もしくはポリヒドロキシル化されたその他のアルコール、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、マンニトールならびにプロピレングリコールからなる群から選択される、請求項１に記載のポリマーナノ粒子。
14. 前記共溶媒がエタノールである、請求項１３に記載のポリマーナノ粒子。
15. 前記親水性界面活性剤が、ポリオキシ化ポリマー、イオン性界面活性剤、および中性界面活性剤からなる群から選択される、請求項１に記載のポリマーナノ粒子。
16. 前記親水性界面活性剤が、ポリソルベート２０、６０または８０、ステアリン酸マクロゴール、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、オレイン酸マクロゴール、ポリオキシルヒマシ油、水素化ポリオキシルヒマシ油、およびこれらの混合物からなる群から選択された中性親水性界面活性剤である、請求項１５に記載のポリマーナノ粒子。
17. 前記中性親水性界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１５に記載のポリマーナノ粒子。
18. 請求項１〜１７の何れか１項に定義されたポリマーナノ粒子の水性懸濁液であって、前記懸濁液が：
    （ｉ）（ａ）フィナステリド０．００１％〜８０．０％（ｗ／ｗ）、（ｂ）疎水性ポリマー０．０１％〜３０．０％（ｗ／ｗ）、（ｃ）不揮発性油０．０１％〜５０．０％（ｗ／ｗ）、（ｄ）少なくとも１種の低ＨＬＢ親油性界面活性剤０．０１％〜５０．０％（ｗ／ｗ）、（ｅ）有機溶媒１０％〜８０％（ｗ／ｗ）、および（ｆ）共溶媒０．００１％〜５０％（ｗ／ｗ）を含む有機相と；
    （ｉｉ）（ｇ）ミノキシジル０．００１％〜８０％（ｗ／ｗ）、（ｈ）少なくとも１種の親水性界面活性剤０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）、および（ｉ）水１０％〜９０％（ｗ／ｗ）を含有する水相と
    を含む、水性懸濁液。
19. 前記懸濁液が：
    （ｉ）（ａ）フィナステリド０．００５％〜５０．０％（ｗ／ｗ）；（ｂ）ポリ（ε−カプロラクトン）０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；（ｃ）中鎖トリグリセリド０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；（ｄ）モノステアリン酸ソルビタン０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；（ｅ）アセトン１０％〜８０％（ｗ／ｗ）；および（ｆ）エタノール０．００１％〜５０％（ｗ／ｗ）を含む有機相と；
    （ｉｉ）（ｇ）ミノキシジル０．００５％〜５０．０％（ｗ／ｗ）；（ｈ）ポリソルベート８０の０．０５％〜２０．０％（ｗ／ｗ）；および（ｉ）水１０％〜９０％（ｗ／ｗ）を含む水相と
    を含む、請求項１８に記載のポリマーナノ粒子の水性懸濁液。
20. （Ａ）請求項１〜１７の何れかで定義されたナノカプソイドであり、（ａ）フィナステリド０．０１％〜２．５％（ｗ／ｗ）；（ｂ）ミノキシジル０．０１％〜１０．０％（ｗ／ｗ）；（ｃ）疎水性ポリマー０．１％〜１０．０％（ｗ／ｗ）；（ｄ）不揮発性油０．１％〜５．０％（ｗ／ｗ）；（ｅ）少なくとも１種の低ＨＬＢ親油性界面活性剤０．１％〜５．０％（ｗ／ｗ）；（ｆ）親水性界面活性剤０．００１％〜１０％（ｗ／ｗ）を含む前記ナノカプソイドと；
    （Ｂ）医薬品として許容される担体と
    を含み、前記ナノカプソイドの構成成分の量が最終製剤中のパーセンテージであり、前記ナノカプソイドが前記医薬品として許容されるビヒクル中に分散されている、脱毛症を治療するための医薬組成物。
21. 前記疎水性ポリマーがポリ（ε−カプロラクトン）であり、前記不揮発性油が中鎖トリグリセリドであり、前記低ＨＬＢ親油性界面活性剤がモノステアリン酸ソルビタンであり、前記親水性界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項２０に記載の医薬組成物。
22. 前記組成物が、０．０１〜１．０％（ｗ／ｗ）のフィナステリドおよび０．０１〜２．０％（ｗ／ｗ）のミノキシジルを含有する、医薬品として許容されるビヒクル中に分散されたナノカプソイドを含む、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
23. 局所投与用であり、溶液、ゲルまたはローションの形をとる、請求項２０に記載の医薬組成物。
24. 分散剤、界面活性剤、湿潤剤、皮膚軟化薬、増粘剤、金属イオン封鎖剤、保存剤、酸化防止剤および香料などから選択された添加剤をさらに含む、請求項２０、２１、２２または２３に記載の医薬組成物。
25. 請求項１〜１７の何れかに定義されたポリマーナノ粒子を調製するための方法であって、前記方法が：
    （ｉ）疎水性ポリマーおよびフィナステリド、不揮発性油、少なくとも１種の低ＨＬＢ界面活性剤を、有機溶媒および共溶媒に溶解することによって、有機相を調製する工程；
    （ｉｉ）ミノキシジル、少なくとも１種の親水性界面活性剤、好ましくは中性の親水性界面活性剤を、水に溶解することによって、水相を調製する工程；
    （ｉｉｉ）前記有機相を前記水相に注入して、前記２相の界面でナノ粒子の１次エマルジョンを形成させる工程であり、前記混合物が、前記活性成分の適切なカプセル封入を行うのに十分な時間にわたり、撹拌した状態で維持される工程；
    （ｉｖ）少なくとも１種の有機溶媒を除去し、前記ナノカプソイドを含有する水相を回収する工程
    を含む方法。
26. 前記疎水性ポリマーが、ビニルポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンおよびポリカーボネートからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記ポリエステルが、１２０℃未満の融点を有し、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）のコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンまたはビニルポリマーとのポリカプロラクトンコポリマーからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
28. 前記フィナステリドおよびミノキシジルナノカプソイドが、予め形成されたポリマーの界面堆積の方法によって得られ、第１の工程では、フィナステリド、前記疎水性ポリマー、前記不揮発性油、および少なくとも１種の低ＨＬＢ界面活性剤を、有機溶媒と共溶媒との混合物に溶解して有機相を形成し；第２の工程では、ミノキシジルおよび少なくとも１種の親水性界面活性剤を水に溶解して水相を形成する、請求項２５に記載の方法。
29. 脱毛症の治療用の医薬組成物を調製するための、請求項１〜１７の何れか１項に定義されたナノカプソイドの使用。