JP6235018B2 - ポリマーフィナステリドナノ粒子、これを含有する水性組成物、脱毛症を治療するための組成物、前記組成物を調製するための方法、およびその使用 - Google Patents
ポリマーフィナステリドナノ粒子、これを含有する水性組成物、脱毛症を治療するための組成物、前記組成物を調製するための方法、およびその使用 Download PDFInfo
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Description
− (i)有機相は:(a)疎水性ポリマー、(b)油または油の混合物、(c)少なくとも1種の低HLB親油性界面活性剤、(d)溶媒、および(e)フィナステリドを含み;
− (ii)水相は:(f)少なくとも1種の親水性界面活性剤、および(g)水を含む。
− (i)有機相は:(a)疎水性ポリマー、(b)油または油の混合物、(c)少なくとも1種の低HLB親油性界面活性剤、(d)溶媒、および(e)フィナステリドを含み;
− (ii)水相は:(f)少なくとも1種の親水性界面活性剤、および(g)水を含む。
− (i)有機相に(a)疎水性ポリマー0.01%〜30.0%(w/w)、(b)油または油の混合物0.01%〜50.0%(w/w)、(c)好ましくは固体の、少なくとも1種の親油性低HLB界面活性剤0.01%〜50.0%(w/w)、(d)有機溶媒10%〜80%(w/w);および(e)フィナステリド0.001%〜80.00%(w/w);ならびに
− (ii)水相に(f)少なくとも1種の親水性界面活性剤0.05%〜20.0%(w/w)、および(g)水10%〜90%(w/w)。
− (i)有機相に、(a)疎水性ポリマー、好ましくはポリ(ε−カプロラクトン)0.05%〜20.0%(w/w);(b)油、好ましくは中鎖トリグリセリド0.05%〜20.0%(w/w);(c)少なくとも1種の親油性界面活性剤、好ましくはモノステアリン酸ソルビタン0.05%〜20.0%(w/w);(d)有機溶媒、好ましくはアセトン10%〜80%(w/w);および(e)フィナステリド0.005%〜50.0%(w/w);ならびに
− (ii)水相に、(f)少なくとも1種の親水性界面活性剤、好ましくはポリソルベート0.05%〜20.0%(w/w);および(g)水10%〜90%(w/w)。
− (i)有機相に、(a)疎水性ポリマー、好ましくはポリ(ε−カプロラクトン)0.05%〜20.0%(w/w);(b)油の混合物、好ましくはカプリルおよびカプリン酸のトリグリセリドと、ファルネソール、リナロールおよび(Unistab(登録商標)S−69)との混合物0.05%〜20.0%(w/w);(c)少なくとも1種の親油性界面活性剤、好ましくはモノステアリン酸ソルビタン0.05%〜20.0%(w/w);(d)有機溶媒、好ましくはアセトン10%〜80%(w/w);および(e)フィナステリド0.005%〜50.0%(w/w);ならびに
− (ii)水相には、(f)少なくとも1種の親水性界面活性剤、好ましくはポリソルベート0.05%〜20.0%(w/w);および(g)水10%〜90%(w/w)。
例1.1: 本発明の第1の態様によるフィナステリドナノカプセル(NF25)の調製
フィナステリドナノカプセルの懸濁液を、表1に記述される組成を使用して、有機相および水相から調製した。
比較の目的で、フィナステリドナノエマルジョン製剤も0.25%の濃度に調製した。調製方法は、フィナステリドナノカプセル(NF25)の場合と同一であるが、(ポリ(ε−カプロラクトン))ポリマーは除外した。表2は、NEF25と命名されたこの製剤の組成を示す。
A. pHの決定
pHの決定は、pH4.0および7.0の緩衝溶液で較正された電位差計により、懸濁液中で直接行った。
ナノ−Zetasizer(登録商標)設備モデルZEN 3600 ZS、Malvern、USAを使用して、動的光散乱によりナノ粒子懸濁液の直径および多分散性を決定した。この目的のため、サンプルをmilliQ(登録商標)水(0.45ミクロンフィルター、Millipore Millex−HPに通して濾過)で、室温で500倍に希釈し、その結果は、3回の反復の平均により決定した。
付随するマイクロメートル集団がナノ粒子製剤中にあるか否かを評価するために、分析を、広範な直径(0.02〜2000ミクロン)の粒子を測定することが可能な技法であるレーザー回折(Mastersizer 2000、Malvern、UK)によって行った。分析は、蒸留水約100mlを含有する分散付属製剤のサンプルを添加することによって実施した。添加された量は、0.02乃至0.10のオブスキュレーションを実現するのに十分であった。干渉を防止するために、バックグラウンドシグナルを分析前に測定した。
ナノカプセル懸濁液のζ電位を、ナノ−Zetasizer(登録商標)設備モデルZEN 3600 ZS(Malvern、USA)を用いる電気泳動法により決定した。決定は、10mM NaClの溶液(0.45ミクロンフィルター、Millipore Millex−HPに通して濾過)中500倍希釈から開始して実施し、得られた結果は、3つの測定値の平均とした。
懸濁液の粘度は、振動式粘度計(SV−10、A&D Company、日本)を使用して測定した。これを実現するために、粘度は、温度25±1.0℃で5秒ごとにデータ収集しながら30秒間、懸濁液中で直接測定した。
以下の表(表3)は、本発明の第1の態様のフィナステリドナノカプセル製剤(NF25)に関して得られた、pH値、直径、多分散指数、ζ電位および粘度を示す。製剤(同じ3つのバッチ)は、巨視的に均質であり、乳状の外観を有し、希釈すると青味がかった色になり(チンダル効果)、少なくとも1種のナノ粒子集団の存在を示唆している。
フィナステリドナノカプセルの懸濁液の形態特性の、より良好な評価のために、透過型電子顕微鏡法を行った。
フィナステリドナノカプセル(NF25)の安定性を決定するために、下記を評価した:
ナノカプセル懸濁液を、アセトニトリル中で、超音波で処理し(30分間)、製剤の構成成分を溶解させた。フィナステリドの投薬量決定は、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して行った。
薬物の濃度が、ナノカプセル核で使用される油中でのその溶解度を超えた場合、ナノ結晶の同時形成が生じる可能性があり、これは形成されたナノカプセルと同じ流体力学半径を有する可能性があり、それによって狭いサイズ分布が発生するが、これはナノカプセルに関して異なるものではない。さらに、時間と共に、これらの結晶は、沈殿によってサイズの増加を受ける可能性がある。
ナノカプセル製剤の安定性をチェックするために、3つのバッチについて、0日および貯蔵(40℃および相対湿度75%)の30日後に、直径、多分散性、ζ電位、およびこれらの系の挙動を特徴付けるフィナステリドの決定に関して評価した。結果を表4に示す。
実験では、Vale do Itajai大学(UNIVALI)の動物施設からの、混成B6CBAF1メスマウスを使用した。マウスのB6CBAF1株は、C57BL株のメスとCBA株のオスとの交配から得られる。混成B6CBAF1は突然変異を呈して、動物は、テストステロンまたはジヒドロテストステロンの栄養補助剤を毎日投与された場合にアンドロゲン性脱毛症の病的状態を発症する。アンドロゲン性脱毛症は自発的に生じ、背側の毛が薄くなることによって認識される。毛の拡散低減は、テストステロンまたはジヒドロテストステロンの最小濃度1%の懸濁液0.1mLを皮下から投与することによって、定期的に実現されてもよい(MATIAS et al.,1989;.Sundberg et al,1999)。このように、株B6CBAF1の動物は、脱毛症を誘発させるこの投薬量を用いた研究に合わせて選択した。
図3でわかるように、フィナステリドナノカプセル(NF25)による治療は、加速した毛の成長を示し、23日後には動物の背中全体をほとんど覆った。残りの治療では、皮膚のごく小さい面積で回復し、水による治療は成長の開始のみを示した。結果は、ナノエマルジョン製剤(NEF25)とは対照的に、フィナステリドナノカプセル(NF25)を有する製剤の優位性も実証した。
毛の回復能力を決定するためのin vivo研究から24日後に、動物を頚椎脱臼により犠牲にして、組織病理学的検査を行った。皮膚の小片を動物(各群を表す)の背中から切除し、各群の毛の成長段階を可視化するために組織学的分析に供した。
例2.1: 本発明の第2の態様によるフィナステリドナノカプセル(NPXF05)の調製
フィナステリドナノカプセルの懸濁液を、有機相および水相から、表5に記述される組成を使用して調製した。
A. pHの決定
pHの決定は、pH4.0および7.0の緩衝溶液で較正された電位差計により、懸濁液中で直接行った。
動的光散乱によってナノ粒子懸濁液の直径および多分散性を決定するために、ナノ−Zetasizer(登録商標)設備モデルZEN 3600 ZS、Malvern、USAを使用した。この目的のため、サンプルをmilliQ(登録商標)水(0.45ミクロンフィルター、Millipore Millex−HPに通して濾過)で、室温で500倍に希釈し、その結果は、3回の反復の平均により決定した。
付随するマイクロメートル集団がナノ粒子製剤中にあるか否かを評価するために、分析を、広範な直径(0.02〜2000ミクロン)の粒子を測定することが可能な技法であるレーザー回折(Mastersizer 2000、Malvern、UK)によって行った。分析は、蒸留水約100mlを含有する付属分散製剤のサンプルを添加することによって実施した。添加された量は、0.02乃至0.10のオブスキュレーションを実現するのに十分であった。干渉を防止するために、バックグラウンドシグナルを分析前に測定した。
ナノカプセル懸濁液のζ電位を、ナノ−Zetasizer(登録商標)設備モデルZEN 3600 ZS(Malvern、USA)を用いる電気泳動法により決定した。決定は、10mM NaCl溶液(0.45ミクロンフィルター、Millipore Millex−HPに通して濾過)中500倍希釈から開始して実施し、得られた結果は、3つの測定値の平均とした。
懸濁液の粘度は、振動式粘度計(SV−10、A&D Company、日本)を使用して測定した。このために、粘度は、温度25±1.0℃で5秒ごとにデータ収集しながら30秒間、懸濁液中で直接測定した。
本発明の第2の態様により調製されたナノカプセルの製剤は、巨視的に均質であり、Unistab(登録商標S−69)に典型的な臭いを持つことが証明された。以下の表(表6)は、本発明の第2の態様のフィナステリドナノカプセル製剤(NPXF05)の、pH値、直径、多分散指数、ζ電位および粘度を示す。比較の目的で、製剤NPXF05の結果を製剤NF25の結果と一緒に示す。
フィナステリドナノカプセル(NPXF05)の安定性を決定するために、下記を評価した:
A. ナノカプセルでのフィナステリドの投与
ナノカプセル懸濁液を、超音波の中で(30分間)アセトニトリルで処理し、製剤の構成成分を溶解させた。フィナステリドの投薬量は、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して行った。
外相に分散された薬物の存在を検証するために、フィナステリドの定量を、新たに調製された製剤からHPLCによって行った。製剤を2つのサンプルに分け、前者はそのままにし、2番目は、その調製から30日後にアッセイを実施する前に撹拌した。そのまま維持されたサンプルからは、上澄みアリコートのみ収集した(いかなる運動も防止)。他のサンプルからは、15秒間掻き混ぜた後にアリコート(上澄みの20%に相当)を収集した。
さらに、30日間にわたり静置したままの、同じ3つのNPXF25製剤の結晶沈降の評価を行った(上澄みのHPLCアッセイ)。結果を、NF25製剤の結果と比較し、図7に示す。
実験では、Vale do Itajai大学(UNIVALI)の動物施設からの、混成B6CBAF1メスマウスを使用した。動物を、実験中は温度および相対湿度の従来条件の下に置き、昼夜周期はそれぞれ12時間であった。全ての動物に、ポリソルベート80を水(100mg/ml)に混合した混合物に分散させた1%テストステロンの皮下注射を、1mg/日の用量で行った。週当たり5回の注射を4週間行った。
毛の回復能力を決定するためのin vivo研究から24日後に、動物を頚椎脱臼により犠牲にして、組織病理学的検査を行った。皮膚の小片を動物(各群を表す)の背中から切除し、各群の毛の成長段階を可視化するために組織学的分析に供した。
例3.A− 局所溶液の形をとる製剤
フィナステリドナノカプセルを、例1.1および2.1で記述したように調製する。局所溶液は、表7の製剤が得られるように調製する。
フィナステリドナノカプセルを、例1.1および2.1で記述したように調製する。
最初に、表9の相1から得た組成物を使用して、例3.Aで記述したように相1を調製した。別に、相2からの構成成分を50℃の水浴中で溶かし、融解後に加熱から取り出した。相3を相1に添加し、一定の磁気撹拌の下で分散させた。相1および3のこの混合物を、融解相2に添加し、穏やかに機械的に撹拌した状態で40℃に冷却して、空気の取込みを回避した。
以下に本願発明の態様を付記する。
[1]活性成分フィナステリドを含むポリマーナノ粒子であって、前記ナノ粒子が有機相および水相を調製することによって形成され:
(a)前記有機相は:(i)疎水性ポリマー、(ii)油または油の混合物、(iii)少なくとも1種の親油性低HLB界面活性剤、(iv)有機溶媒、および(v)フィナステリドを含み;かつ
(ii)前記水相は:(vi)少なくとも1種の親水性界面活性剤、および(vii)水を含む、
ポリマーナノ粒子。
[2]ナノカプセルの形をとる、[1]に記載のポリマーナノ粒子。
[3]前記疎水性ポリマーが、ビニルポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、アクリルポリマーおよびポリカーボネートからなる群から選択される、[1]に記載のポリマーナノ粒子。
[4]前記疎水性ポリマーが、120℃未満の融点を有するポリエステルの群からの生分解性ポリマーである、[3]に記載のポリマーナノ粒子。
[5]120℃未満の融点を有するポリエステルの群からの前記疎水性生分解性ポリマーが、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)のコポリマー、ポリカプロラクトン、およびポリカプロラクトンとポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンまたはビニルポリマーとのコポリマーからなる群から選択される、[4]に記載のポリマーナノ粒子。
[6]前記ポリカプロラクトンがポリ(ε−カプロラクトン)である、[5]に記載のポリマーナノ粒子。
[7]前記油が、中鎖トリグリセリド、キャノーラ油、大豆油、オリーブ油、米ぬか油、ブドウ種子油、魚油、アマニ油、精油、およびこれらの混合物からなる群から選択される、[1]に記載のポリマーナノ粒子。
[8]前記中鎖トリグリセリドが、カプリンおよびカプリル酸のトリグリセリド、プロピレングリコールジカプリル/カプレート、オレイルマクロゴールグリセリド、ラウレル、リナロール、およびこれらの混合物の群から選択される、[7]に記載のポリマーナノ粒子。
[9]前記精油が、リナロール、ファルネソール、およびこれらの混合物の群から選択される、[7]に記載のポリマーナノ粒子。
[10]前記油が、カプリルおよびカプリン酸のトリグリセリドである、[7]に記載のポリマーナノ粒子。
[11]前記油の混合物が、カプリルおよびカプリン酸のトリグリセリド、ならびにリナロールとファルネソールとの混合物である、[7]に記載のポリマーナノ粒子。
[12]前記親油性界面活性剤が、3〜6の範囲の低HLB値を有し、モノステアリン酸ソルビタン、ジステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、カプリルカプリル酸マクロゴールグリセリド、ラウリン酸プロピレングリコール、カプリル酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、オレイン酸ポリグリセリル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、[1]に記載のポリマーナノ粒子。
[13]前記親油性低HLB界面活性剤がモノステアリン酸ソルビタンである、[12]に記載のポリマーナノ粒子。
[14]前記有機溶媒が、水との分子間相互作用の物理化学的性質を有する溶媒であり、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジオキサン、炭酸プロピレン、ジエチルエーテル、有機ハロゲン化物、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、[1]に記載のポリマーナノ粒子。
[15]前記有機溶媒がアセトンである、[14]に記載のポリマーナノ粒子。
[16]前記親水性界面活性剤が、ポリオキシ化ポリマー、イオン性界面活性剤、および中性界面活性剤からなる群から選択される、[1]に記載のポリマーナノ粒子。
[17]前記親水性界面活性剤が、ポリソルベート20、60または80、ステアリン酸マクロゴール、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、オレイン酸マクロゴール、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシ水素化ヒマシ油、およびこれらの混合物からなる群から選択された中性界面活性剤である、[16]に記載のポリマーナノ粒子。
[18]前記中性親水性界面活性剤がポリソルベート80である、[17]に記載のポリマーナノ粒子。
[19][1]〜[18]の何れか1に定義されたポリマーナノ粒子の水性懸濁液であって、前記懸濁液が:
(i)(a)フィナステリド0.001%〜80.0%(w/w)、(b)疎水性ポリマー0.01%〜30.0%(w/w)、(c)油または油の混合物0.01%〜50.0%(w/w)、(d)好ましくは固体の、少なくとも1種の親油性低HLB界面活性剤を0.01%〜50.0%(w/w)、および(e)有機溶媒10%〜80%(w/w)を含む有機相と;
(ii)(f)少なくとも1種の親水性界面活性剤0.05%〜20.0%(w/w)、および(g)水10%〜90%(w/w)を含む水相と
を含む、水性懸濁液。
[20]前記懸濁液が:
(i)(a)フィナステリド0.005%〜50.0%(w/w);(b)ポリ(ε−カプロラクトン)0.05%〜20.0%(w/w);(c)中鎖トリグリセリド0.05%〜20.0%(w/w);(d)モノステアリン酸ソルビタン0.05%〜20.0%(w/w);および(e)アセトン10%〜80%(w/w)を含む有機相と;
(ii)(f)ポリソルベート0.05%〜20.0%(w/w);および(g)水10%〜90%(w/w)を含む水相と
を含む、[19]に記載のポリマーナノ粒子の水性懸濁液。
[21]前記懸濁液が:
(i)(a)フィナステリド0.005%〜50.0%(w/w);(b)ポリ(ε−カプロラクトン)0.05%〜20.0%(w/w);(c)カプリルおよびカプリン酸のトリグリセリドを含む油とリナロールおよびファルネソール(Unistab(登録商標)S−69)との混合物0.05%〜20.0%(w/w);(d)モノステアリン酸ソルビタン0.05%〜20.0%(w/w);および(e)アセトン10%〜80%(w/w)を含む有機相と;
(ii)(f)ポリソルベート0.05%〜20.0%(w/w);および(g)水10%〜90%(w/w)を含む水相と
を含む、[19]に記載のポリマーナノ粒子の水性懸液。
[22](A)[1]〜[18]の何れかで定義されたポリマーナノ粒子であり、前記ナノカプセルが、(a)フィナステリド0.01%〜2.5%(w/w);(b)疎水性ポリマー、好ましくはポリ(ε−カプロラクトン)0.1%〜10.0%(w/w);(c)油および/または油の混合物、好ましくは、中鎖トリグリセリド、および/または中鎖トリグリセリドとUnistab(登録商標)S−69との混合物0.1%〜5.0%(w/w);(d)少なくとも1種の低HLB親油性界面活性剤、好ましくはモノステアリン酸ソルビタン0.1%〜5.0%(w/w);(e)親水性界面活性剤、好ましくはポリソルベート80の0.001%〜10%(w/w)を含む、ポリマーナノ粒子と;
(B)医薬品として許容される担体とを含み、前記ナノカプセルの構成成分の量は、最終製剤中のパーセンテージで表されており、前記ナノカプセルが、前記医薬品として許容される賦形剤中に分散されている、脱毛症を治療するための医薬組成物。
[23]フィナステリド0.01〜1.0%を含有する、医薬品として許容される賦形剤中に分散されたナノカプセルを含む、[20]または[21]に記載の医薬組成物。
[24]局所投与用であり、溶液、ゲルまたはローションの形をとる、[23]に記載の医薬組成物。
[25]分散剤、界面活性剤、湿潤剤、皮膚軟化薬、増粘剤、金属イオン封鎖剤、保存剤、酸化防止剤および香料などの群から選択された添加剤をさらに含む、[22]、[23]または[24]に記載の医薬組成物。
[26][1]〜[18]の何れかに定義されたポリマーナノ粒子を調製するための方法であって、前記方法が:
(i)疎水性ポリマーおよびフィナステリド、不揮発性油または油の混合物、少なくとも1種の低HLB界面活性剤を、有機溶媒に溶解することによって、有機相を調製する工程;
(ii)少なくとも1種の親水性界面活性剤、好ましくは中性の親水性界面活性剤を、水に混合することによって、水相を調製する工程;
(iii)前記有機相を前記水相に注入して、前記2相の界面でナノ粒子の1次エマルジョンを形成させる工程であり、前記混合物が、前記活性成分の適切なカプセル封入を行うのに十分な時間にわたり、撹拌した状態で維持される工程;
(iv)少なくとも1種の有機溶媒を除去し、前記ナノカプセルを含有する水相を回収する工程
を含む方法。
[27]前記疎水性ポリマーが、ビニルポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、アクリルポリマーおよびポリカーボネートからなる群から選択される、[26]に記載の方法。
[28]前記ポリエステルが、120℃未満の融点を有し、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)のコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンとポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンまたはビニルポリマーとのコポリマーからなる群から選択される、[27]に記載の方法。
[29]前記フィナステリドナノカプセルが、予め形成されたポリマーの界面堆積方法により得られ、第1の工程では、フィナステリド、前記疎水性ポリマー、前記不揮発性油または油の混合物、および少なくとも1種の低HLB界面活性剤を有機溶媒に溶解して、有機相を形成し;第2の工程では、少なくとも1種の親水性界面活性剤を水に混合して水相を形成する、[28]に記載の方法。
[30]脱毛症の治療用の医薬組成物を調製するための、[1]〜[18]の何れか1項に定義されたナノカプセルの使用。
Claims (5)
- 活性成分フィナステリドを含むナノカプセルの形をとるポリマーナノ粒子の懸濁液であって:(i)有機相に:
(a)ポリ(ε−カプロラクトン)であって、120℃未満の融点を有するポリエステルの群からの疎水性生分解性ポリマーである、疎水性ポリマー;
(b)カプリルおよびカプリン酸のトリグリセリドからなる油と、リナロールおよびファルネソールとの混合物;
(c)モノステアリン酸ソルビタンからなる親油性低HLB界面活性剤;
(d)アセトンである有機溶媒;および
(e)フィナステリド;並びに
(ii)水相に:
(f)ポリソルベート80である親水性界面活性剤;および
(g)水
を含む、ポリマーナノ粒子の懸濁液。 - (i)有機相に:
(a)ポリ(ε−カプロラクトン)である疎水性ポリマー0.05%〜20.0%(w/w);
(b)カプリルおよびカプリン酸のトリグリセリドからなる油と、リナロールおよびファルネソールとの混合物0.05%〜20.0%(w/w)、;
(c)モノステアリン酸ソルビタンからなる親油性低HLB界面活性剤0.05%〜20.0%(w/w);
(d)アセトンである有機溶媒10%〜80%(w/w);および、
(e)フィナステリド0.005%〜50.0%(w/w);並びに
(ii)水相に:
(f)ポリソルベートである親水性界面活性剤0.05%〜20.0%(w/w);および、
(g)水10%〜90%(w/w)、
を含む、請求項1に記載のポリマーナノ粒子の懸濁液。 - (A)請求項1又は請求項2に記載のポリマーナノ粒子の形をとっている、フィナステリド0.01〜1.0%(w/w)と;
(B)医薬品として許容される担体とを含み;
前記ポリマーナノ粒子の量は、最終製剤中のパーセンテージで表され、前記医薬品として許容される賦形剤中に分散されている、脱毛症を治療するための医薬組成物。 - 溶液、ゲルまたはローションの形をとる局所投与用の組成物である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 分散剤、界面活性剤、湿潤剤、皮膚軟化薬、増粘剤、金属イオン封鎖剤、保存剤、酸化防止剤および香料などの群から選択された添加剤をさらに含む、請求項3に記載の医薬組成物。
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