CN100539988C - 含有生理活性成分的自聚集聚合物纳米颗粒和含有该纳米颗粒的外用搽剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有生理活性成分的自聚集聚合物纳米颗粒和含有该纳米颗粒的外用搽剂。具体而言，本发明提供了一种具有两亲聚合物的自聚集聚合物纳米颗粒，所述两亲聚合物含有聚己内酯作为疏水嵌段和聚乙二醇作为亲水嵌段以将生理活性成分溶解并包埋在水溶液中，并提供了一种用于皮肤的含所述颗粒的外用搽剂。

Description

含有生理活性成分的自聚集聚合物纳米颗粒和含有该纳米颗粒的外用搽剂

技术领域

本发明涉及含有生理活性成分的自聚集聚合物纳米颗粒和含有该纳米颗粒的外用搽剂。具体而言，本发明提供了一种具有两亲聚合物的自聚集聚合物纳米颗粒，该两亲聚合物含有聚己内酯作为疏水嵌段和聚乙二醇作为亲水嵌段以将生理活性成分溶解并包埋于水溶液中，并提供了一种用于皮肤的含所述颗粒的外用搽剂。

背景技术

近年来，已有文献(USP 5,338,761)报导了制备纳米或微米大小的乳剂颗粒的方法，所述颗粒含有药物、脂质、甘油、水和磷脂或非离子表面活性剂，还有文献(USP 6,120,751)报导了采用带有电荷的磷脂作为乳化剂的其它方法。例如，纳米乳剂这样制备：采用高压乳化器(乳化机械)处理通过采用具有特定亲水-亲油比的表面活性剂获得的半配方乳剂。微脂粒(liposome)为球形或不确定形式的颗粒，所述颗粒具有由来自植物或动物的脂质形成的多层膜，其中截留了各种材料。两种制剂广泛用于化妆品中。此外，还有文献(USP5,152,923、WO 91/06,286和WO 91/06,287)报导了采用微乳剂制备纳米级乳剂的方法，所述微乳剂是在乳化剂、油和水三相达到一定浓度时获得的。

但是，在上述常规技术中，由于乳剂颗粒的膜与外相处于动态平衡状态，乳剂中的成分与水接触，这会引起成分的氧化或分解，导致颗粒变质。此外，由于乳剂颗粒膜的化学或物理性能弱和不稳定，因此膜易于被有机或无机污染物破坏，几乎不可能长期贮藏。因此，采用低分子量乳化剂制备的纳米颗粒并不能用于不稳定的成分，其制备是困难的。另外，还存在大量使用表面活性剂的问题，使用大量的表面活性剂是为了包含高浓度的有效成分，但这会造成皮肤刺激。

然而，采用纳米乳剂颗粒具有这样的作用，即当涂敷于皮肤上时，其中的有效成分同时从颗粒中释放，因为颗粒膜在皮肤上破裂或在被皮肤吸收后在皮肤中破裂；采用纳米乳剂的另一个作用在于，可以对膜化合物进行分子设计，从而降低与外相的接触。例如，文献(USP 4,663,161)报导了采用蜗状(cochleate)以减少内部物质与外相接触并增加成分释放的方法。因此，当采用低分子量的材料时，需要改善乳剂颗粒化学和物理稳定性以及内部生理成分化学稳定性的技术。特别是，需要能够使捕集在颗粒中的生理成分从制剂中有效释放的纳米技术。

为了克服由低分子量材料制备的乳剂颗粒的缺陷，已报导采用聚合物代替脂质作为疏水芯的方法，其中，采用过量的表面活性剂将聚合物溶解于溶剂中，分散成纳米尺寸，然后通过蒸出溶剂进行固化(Colloids和Surface A，210(2002)，95-104)。

由于纳米颗粒非常小，显示出胶体不稳定性，在常规方法中采用各种表面活性剂或稳定剂，并且，为制备纳米颗粒需要应用消耗大量能源的高压乳化技术。另外，常规方法还存在由于胶体不稳定性导致的奥斯特瓦尔德成熟(Ostwald ripening)问题、沉淀问题或絮凝问题，当增加固体组分量时，胶体的常规不稳定性变得非常严重，从而，通过常规方法制备的颗粒不能包含大量有效成分(21th Proceedings of IFSCC International Congress)，2000(2000)，442-458)。

为克服常规方法的问题，已研究了稳定地捕集有效组分的各种新方法，这对于外用是特别重要的，尤其是在化妆品或药品领域。具体而言，在生发领域，研究了新的微脂粒以有效地将有效成分传送和供应至发球上(Follicularliposomal delivery systems，J.微脂粒Res.，2002，12：143-8)，并广泛研究了纳米载体。

发明内容

本发明涉及含有生理活性成分的自聚集聚合物纳米颗粒和含有该纳米颗粒的外用搽剂。具体而言，本发明提供了一种具有两亲聚合物的自聚集聚合物纳米颗粒，所述两亲聚合物含有聚己内酯作为疏水嵌段和聚乙二醇作为亲水嵌段以将生理活性成分溶解并包埋在水溶液中，并提供了一种用于皮肤的含所述颗粒的外用搽剂。

本发明的自聚集聚合物纳米颗粒非常适合用于配制和稳定非水溶性生理组分，这是因为，本发明的聚合物纳米颗粒由于其自聚集特性而具有捕集不可溶组分的性质。

在本发明的在自聚集聚合物纳米颗粒中捕集的生理组分可以包括人参皂苷、辅酶Q10、用于头发生长的活性组分，如非那司提(finasteride)和环孢菌素，但不限于此。

具有自聚集特性并可用于制备本发明纳米颗粒的两亲聚合物优选为疏水性可生物降解的聚己内酯(PCL，式1；组分“A”)和亲水性可生物降解的聚乙二醇(PEG，式2；组分“B”)的共聚物。即使A-B型双嵌段共聚物或A-B-A或B-A-B型三嵌段共聚物是最优选的，但是多嵌段型或接枝型共聚物也是可以接受的，对共聚物的类型没有限制。

优选地，疏水聚合物可以为分子量为500至100000道尔顿的PCL，更优选1000至25000道尔顿。亲水性聚合物可以为分子量为500至100000道尔顿的PEG，更优选1000至25000道尔顿。PCL和PEG的重量比例优选为1∶9至9∶1，更优选3∶7至7∶3，PCL和PEG的重量比例最优选为6∶4。

[式1]

其中，n为2或大于2的整数。

[式2]

其中，m为2或大于2的整数。

本发明聚己内酯和聚乙二醇的键合(bonding)优选为共价键合，如酯键合、酐键合、氨基甲酸酯键合、羧酸酯键合、胺键合、酰胺键合、仲胺键合、氨基甲酸乙酯键合、磷酸二酯键合或腙键合。

捕集和包含于本发明纳米颗粒中的生理组分可为诸如能溶解于聚合物中的材料，特别是那些不可能通过常规方法配制的非水溶性组分，例如，人参皂苷、辅酶Q10、用于头发生长的组分，但不限于此。

例如，可以使用波叶大黄(Rheum undulatum)、染料木黄酮、桔皮素(hesperetin)、橙皮甙(hesperidine)、儿茶素(catechin)、异黄酮、达那唑(danazol)、氟哌啶醇(haloperidol)、呋塞米(furosemid)、硝酸异山梨酯、氯霉素(chloramfenicol)、磺胺恶唑(sulfamethoxazole)、咖啡因、西咪替丁(cimethidine)、双氯芬酸(diclofenac)Na、辅酶Q10、维生素E和其衍生物、维生素A和其衍生物、维生素原D3和其衍生物、乌苏酸(ursolic acid)、齐墩果酸(oleanolic acid)、迷迭香酸(rosmarinic acid)、18-β-甘草次酸(glycyrrhetinicacid)、光甘草定(glabridin)、油桐酸(aleuritic acid)、多酚、七叶苷、(-)表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、姜黄酸(turmeric acid)、人参皂苷、四氢姜黄素、积雪草(centella asiatica)、β-胡萝卜素、积雪草皂苷(asiaticoside)、麝子油醇(farnesol)、β-谷甾醇、亚油酸、γ亚麻酸、白藜芦醇(resveratrol)、葡萄酚(vineatrol)、银杏、三氯生(triclosan)、米诺地尔(minoxidil)、天然油、神经酰胺、鞘氨醇、金钟柏叶(Thujae occidentalis)提取物、何首乌(Polygoni multiflori Radix)提取物、甘草(Glycyrrhiza uralensis)提取物、薏苡(Coix lachryma-jobi var.ma-yuen)提取物和非那司提。

具体而言，以下物质可用于约束癌细胞或肿瘤细胞的增生，改善抗肿瘤剂的活性：人参皂角苷，特别是由式3表示的人参皂苷，例如，人参皂苷Rh1、Rh2、F1(式4a)和化合物K(式4b)，在化合物K的结构中葡萄糖键合至人参糖苷配基上，以及20-氧-[-L-阿拉伯糖并吡喃糖苷基(1-＞6)-D-吡喃葡萄糖基]-20(S)-原人参萜二醇，在它的结构中两个葡萄糖键合至人参糖苷配基上。

[式3]

式3中，R1、R3为葡萄糖或H；R2为葡萄糖、H或OH；R1、R2和R3中至少之一为葡萄糖。人参皂苷(Ginsenoside)为人参皂角苷(ginseng saponin)中的一种，任一种人参皂苷均可用于本发明。也就是说，可采用来自人参的天然型或生物转化型。

优选式3表示的人参皂苷。

[式4a]                                        [式4b]

人参皂苷F1                                      化合物K

此外，由下式5表示的辅酶Q10可包含在本发明的自聚集聚合物纳米颗粒中。

[式5]

此外，本发明的自聚集聚合物纳米颗粒可用于包含和携带有效但难于配制的活性组分，所述活性组分用于头发生长和头发长出。这种用于头发生长或头发长出组分的实例包括：非那司提、米诺地尔、金钟柏叶提取物、何首乌提取物、甘草提取物、薏苡提取物、异黄酮、染料木黄酮、桔皮素、橙皮甙、儿茶素、维生素E和其衍生物、维生素A和其衍生物、维生素原D3和其衍生物、乌苏酸、齐墩果酸、迷迭香酸、18-β-甘草次酸、麝子油醇、β-谷固醇、亚油酸、γ-亚麻酸、白藜芦醇、神经酰胺、鞘氨醇等。

具体而言，可将环孢菌素应用于斑秃，环孢菌素是一种重要的免疫抑制剂，可通过口服给药于器官移植患者，以及用于治疗牛皮癣。据报导，环孢菌素在动物实验中具有生长头发活性。非那司提是一种用于头发生长和头发长出的活性组分，是二型5α-还原酶的特异性抑制剂，当口服给药时，可以防止睾酮转化成双氢睾酮，因此它可用于治疗前列腺炎或斑秃。上述不溶性生理性组分可商购或由本领域技术人员制备而用于本发明。此外，植物提取物易于获得或制备。

一种含有生理活性组分的自聚集聚合物纳米颗粒的制备方法，该方法包括下述步骤：

(a)制备含有聚己内酯作为疏水嵌段和聚乙二醇作为亲水嵌段的两亲聚合物，形成嵌段共聚物；

(b)将两亲聚合物和生理活性组分溶解在有机溶剂中并搅拌，制备溶液混合物；

(c)将通过(a)和(b)制备的的溶液混合物倒入到水溶液中，获得纳米颗粒；并且

(d)除去有机溶剂。

按照生理活性组分的作用和目的控制生理活性组分在纳米颗粒中的含量，以纳米颗粒的总重量为基准，优选为1至50重量％，更优选为20至50重量％。当生理活性组分的量大于50％时，生理活性组分不能被有效包埋并从纳米颗粒中流出，这会造成内聚，从而引起变色或变味。

纳米颗粒的平均粒径优选为1至1000纳米，更优选为10至500纳米。

采用本发明的PCL-PEG共聚物在水溶液中制备含有生理活性组分的自聚集聚合物纳米颗粒的方法包括：分散PCL-PEG共聚物并进行超声波处理的方法；将共聚物分散或溶解在有机溶液中，然后通过用过量的水萃取或通过蒸馏而除去有机溶剂的方法；将共聚物分散或溶解在有机溶液中并采用均质机或高压乳化器进行剧烈搅拌，然后蒸出溶剂的方法；将共聚物分散或溶解于有机溶液中，然后缓慢加入水的方法等。

为在水溶液中制备本发明聚合物纳米颗粒，用于可生物降解的PCL-PEG共聚物的有机溶剂选自由丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙醚(ethylether)、乙醚(diethylether)、己烷、石油醚或其混合物所组成的组中的至少一种。

在本发明的纳米颗粒中，生理活性组分被捕集于自聚集聚合物纳米颗粒的疏水核心中，亲水性聚合物链排列于纳米颗粒的表面上，这使得纳米颗粒稳定地分散于水相中。分散于水相中的纳米颗粒具有纳米颗粒尺寸，胶体稳定性也非常高。当将这种纳米颗粒用于皮肤外用涂敷组合物时，该组合物是稳定的，这是因为，生理活性组分不会直接与制剂组分或皮肤接触，易于配制为霜剂、洗剂、化妆水等。上述制备的外用搽剂具有生理活性组分改善皮肤的功效，并显示出对皮肤、头皮或发球的吸收性得到改善。此外，本发明的自聚集两亲聚合物在身体中会降解，因此是非常安全的。

本发明的外用搽剂的制剂是没有限定的，可为下述任意一种制剂：护发剂、头屑治疗剂、发霜、软膏、软化水(soft water)、皮肤软化剂、营养水、眼霜、营养霜、按摩霜、清洁霜、清洁泡沫、清洁水、散剂、精化素(essence)、面膜、润体乳液(body lotion)、润体霜(body cream)、润体油(body oil)、润体精化素(body essence)、化妆基料、粉底、染发剂、洗发剂、润丝(rinse)、润体清洁剂(body cleaner)、牙膏、口腔清洁剂、洗剂、凝胶、贴片(patch)或喷剂。此外，根据其用途和目的，本领域技术人员可选择和添加任何能够溶解在用于搽剂的溶剂中的组分。

附图说明

图1为由透射电子显微镜(transmission electron microscope)获得的含Q10辅酶的自聚集聚合物纳米颗粒的特征；

图2为由透射电镜获得的含金钟柏叶提取物的自聚集聚合物纳米颗粒的特征；

图3为由透射电镜获得的含人参皂苷的自聚集聚合物纳米颗粒的特征；

图4为被吸收于多毛豚鼠(hairy Guinea)发球中含米诺地尔的自聚集聚合物纳米颗粒的特征；

图5为被吸收于大鼠侧面器官中含米诺地尔的自聚集聚合物纳米颗粒的特征。

具体实施方式

下面，参考以下实施例和实验实施例说明本发明。但是，本发明的保护范围不受这些实施例的限制。

[参考实施例1]制备人参皂苷(纯化的人参皂角苷)

将2千克的红参(KT&G公司)加至4升含水的甲醇中，回流3次进行提取，然后在15℃下沉淀6天。通过过滤和离心分离残渣和滤液(remainders)，然后，将滤液减压浓缩以获得提取物。将提取物悬浮于水中，再用1升乙醚提取5次以除去色素，然后，用500毫升1-丁醇将水层萃取3次。将上述获得的1-丁醇层用5％KOH处理并用蒸馏水洗涤，然后减压浓缩，以获得1-丁醇提取物。将提取物(1-丁醇提取物)溶解于少量甲醇中，向其中加入大量的乙酸乙酯以获得沉淀。将沉淀物干燥，以获得100克纯化的人参皂角苷提取物(收率：5％)。

[参考实施例2]通过酶水解制备人参皂苷

将参考实施例1获得的10克纯化的人参皂角苷溶解于100毫升柠檬酸盐缓冲液(pH 5.5)中，向其中加入由青霉菌(penicillium sp.)获得的1克柚苷酶和由曲霉菌(Aspergillus sp.)获得的1克果胶酶，在水浴中40℃下搅拌反应48小时。进行薄层色谱以检测底物是否已消耗掉，在底物完全消耗掉后，将反应混合物加热10分钟以使反应停止。然后，用同量的乙醚将反应混合物萃取3次，过滤并浓缩，获得用酶处理的1050毫克人参皂角苷混合物，该混合物包括440毫克化合物K，150毫克人参皂苷F1和其它具有1-4个葡萄糖的人参皂苷(收率：10.5％)。

[制备实施例1-9]制备PCL-PEG嵌段共聚物

本实施例中所述的PCL-PEG嵌段共聚物制备方法仅为参考，本发明的共聚物不限与此。

本发明的PCL-PEG嵌段共聚物是通过对聚己内酯单体进行开环聚合制备的。

按照表1，将特定量的甲氧基PEG[下文中，称之为“mPEG”(式6)]和催化剂Sn(Oct)₂(Sigma，St.Louis，MO，美国)加至玻璃烧瓶，所述玻璃烧瓶含有通过与羟基反应而硅烷化的六甲基二硅氮烷，再向其中加入聚己内酯单体并均匀混合。所说的mPEG(Fluka Chemie GmbH，Buchs，瑞士)为PEC，PEC的一个末端被甲氧基取代以防止反应，另一个末端羟基可进行聚合反应。

[式6]

将包含混合物的烧瓶与真空管连接，真空除去水并密封，然后，在120℃下放置以进行聚合。24小时后，将聚合的聚合物溶解于二氯甲烷，用过量的甲醇进行重结晶，获得纯PCL-PEG共聚物。

采用凝胶渗透色谱(下文中，称之为“GPC”)测定上述获得的PCL-PEG的分子量。GPC为Agilent 110系列(Agilent Technologies，PaloAlto，CA，美国)，聚合物用折射率(RI)检测仪检测，柱为三个PL凝胶柱(300×7.5毫米，孔径＝10³、10⁴和)，流速为1.0毫升/分钟，流动相为四氢呋喃(THF)。

[表1]制备PCL-PEG嵌段共聚物

	PCL单体(克)	mPEG(克)	mPEG的分子量(道尔顿)	Sn(Oct)<sub>2</sub>(克)	聚合的PCL-PEG的分子量(道尔顿)
						制备实施例1	33	66	5000	0.5	6900
制备实施例2	50	50	5000	0.5	8500
						制备实施例3	60	40	5000	0.5	11000
制备实施例4	66	33	5000	0.5	13500
						制备实施例5	75	25	5000	0.5	18700
制备实施例6	80	20	5000	0.5	24300
						制备实施例7	50	50	3500	0.5	5400
制备实施例8	50	50	2000	0.5	3200
						制备实施例9	50	50	1000	0.5	1700

[制备实施例10-11]制备聚己内酯-共-聚乙二醇嵌段共聚物

将一个末端为羟基的10克单甲氧基聚乙二醇(分子量5000)和10克己内酯单体加至50毫升干燥烧瓶中，向其中加入0.05克Sn(Oct)₂作为催化剂。向烧瓶中加入用特氟隆涂敷的磁性棒，将混合物进行真空处理30分钟，然后将烧瓶密封紧。将上述密封的烧瓶置于150℃油浴中并进行聚合6小时。

聚合产物为硬固体状，将聚合产物用20毫升二氯甲烷完全溶解并用过量的乙醚沉淀。将该过程重复3次以除去未反应的单体和低聚物。将沉淀的产物在室温下真空干燥12小时，最后获得17.3克聚己内酯-嵌段-聚乙二醇嵌段共聚物。

由¹H NMR(核磁共振)分析证实，聚己内酯在一乙氧基聚乙二醇的末端处开环进行共聚。通过指示一乙氧基聚乙二醇和聚己内酯的峰积分，发现数均分子量(Mn)为9200。

将在末端具有伯胺的100克聚乙二醇[O，O′-二-(氨丙基)聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇；重均分子量(Mw)1900]和20克丙酮加至500毫升反应烧瓶中，加热至90℃溶解。上述溶解的溶液加热至100℃，加入100克聚己内酯(Mw为80000)，然后，在100转/分钟下搅拌1小时。制备的均匀溶液在300转/分钟下搅拌5小时，然后，冷却至室温。反应完成后，将聚合物产物分散在蒸馏水中并进行搅拌以纯化并除去未反应的聚乙二醇，重复3次，最后获得188克聚乙二醇和聚己内酯的嵌段共聚物。

[制备实施例12-13]制备聚乙二醇和聚D，L-乳酸-共-羟基乙酸的嵌段共聚物

将5克一个末端为羟基的一甲氧基聚乙二醇(分子量5000)，7克D，L-乳酸和3克羟基乙酸加至20毫升干燥烧瓶中，向其中加入0.025克Sn(Oct)₂作为催化剂。向烧瓶中加入用特氟隆涂敷的磁性棒，将混合物进行真空处理30分钟，然后，将烧瓶密封紧。将上述密封的烧瓶置于130℃油浴中并进行聚合6小时。

聚合产物为硬固体状，将聚合产物用20毫升二氯甲烷完全溶解并用过量的乙醚进行沉淀。将该过程重复3次以除去未反应的单体和低聚物。将沉淀的产物在室温下真空干燥12小时，最后获得12.7克聚乙二醇和聚D，L-乳酸-共-羟基乙酸的嵌段共聚物。

由¹H NMR分析证实，D，L-乳酸和羟基乙酸在一乙氧基聚乙二醇的末端处开环进行共聚。通过凝胶渗透色谱(GPC)发现，数均分子量(Mn)为12500。

将在末端具有伯胺的2克聚乙二醇[O，O′-二-(氨丙基)聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇；重均分子量(Mw)900]加至50ml反应烧瓶中，加热至90℃溶解。上述溶解的溶液加热至100℃，加入20克聚D，L-乳酸-共-羟基乙酸(RG502，Boehringer Ingumheim；Mw 11000)，然后，在100转/分钟下搅拌1小时。制备的均匀溶液在300转/分钟下搅拌3小时，然后，冷却至室温。反应完成后，将聚合物产物分散在蒸馏水中并搅拌以纯化并除去未反应的聚乙二醇，重复3次，最后获得20.4克聚乙二醇和聚D，L-乳酸-共-羟基乙酸的嵌段共聚物。

[制备实施例14]制备聚D，L-乳酸-共-聚乙二醇共聚物

将5克一个末端为羟基的一甲氧基聚乙二醇(分子量5000)，5克D，L-乳酸加至20毫升干燥烧瓶中，向其中加入0.025克Sn(Oct)₂作为催化剂。向烧瓶中加入用特氟隆涂敷的磁性棒，将混合物进行真空处理30分钟，然后，将烧瓶密封紧。将上述密封的烧瓶置于130℃油浴中并进行聚合6小时。

聚合产物为硬固体状，将聚合产物用20毫升二氯甲烷完全溶解并用过量的乙醚沉淀。将该过程重复3次以除去未反应的单体和低聚物。将沉淀的产物在室温下真空干燥12小时，最后获得13.1克聚D，L-乳酸-嵌段-聚乙二醇嵌段共聚物。

由¹H NMR分析证实，D，L-乳酸在一乙氧基聚乙二醇的末端处开环进行共聚。通过凝胶渗透色谱(GPC)发现，数均分子量(Mn)为13700。

[制备实施例15]制备聚乙烯亚胺和聚己内酯的接枝嵌段共聚物

将末端具有伯胺的2克接枝聚乙烯亚胺(Mw为900)加至50毫升反应烧瓶，加热至90℃溶解。上述溶解的溶液加热至100℃，加入20克聚己内酯(Mw为80000)，然后，在100转/分钟下搅拌1小时。制备的均匀溶液搅拌5小时和冷却至室温。反应完成后，将聚合物产物分散在蒸馏水中并搅拌以纯化并除去未反应的聚乙二醇，重复3次，最后获得21.2克聚乙烯亚胺和聚己内酯的嵌段共聚物。

[制备实施例16]制备聚乙烯亚胺和聚己内酯的线性嵌段共聚物

将末端具有伯胺的2克线性聚乙烯亚胺(Mw为900)加至50毫升反应烧瓶，加热至90℃溶解。上述溶解的溶液加热至100℃，加入20克聚己内酯(Mw为80000)，然后，在100转/分钟下搅拌1小时。制备的均匀溶液搅拌5小时并冷却至室温。反应完成后，将聚合物产物分散在蒸馏水中并搅拌以纯化并除去未反应的聚乙二醇，重复3次，最后获得19.1克聚乙烯亚胺和聚己内酯的嵌段共聚物。

[实施例1-20]采用聚己内酯-共-聚乙二醇嵌段共聚物制备含有人参皂苷的聚合物纳米颗粒

将聚己内酯-共-聚乙二醇嵌段共聚物(Mw＝10000道尔顿，聚己内酯与聚乙二醇的重量比＝1∶1)和人参皂苷溶解于50毫升有机溶剂中，然后，将混合物溶液倒入50毫升水溶液中以引起自聚集，形成纳米颗粒。通过蒸馏或渗析除去有机溶剂，获得含有人参皂苷的纳米颗粒的水溶液。用于实施例中的人参皂苷为参考实施例1和2中的人参皂苷，所述人参皂苷是通过用酶处理来自人参(五加科)(Panax ginseng C.A.Meyer(Araliaceae))的皂苷提取物获得的。

[表2]含有人参皂苷的纳米颗粒的制备条件

	两亲聚合物和用量	人参皂苷	有机溶剂	除去有机溶剂
					实施例1	制备实施例1，1.5克	0.5克	乙醇	蒸馏
实施例2	制备实施例1，10克	1.2克	乙醇	蒸馏
					实施例3	制备实施例1，25克	2.5克	乙醇	蒸馏
实施例4	制备实施例2，1.5克	0.5克	乙醇	蒸馏
					实施例5	制备实施例2，10克	1.2克	乙醇	蒸馏
实施例6	制备实施例2，25克	2.5克	乙醇	蒸馏
					实施例7	制备实施例3，1.5克	0.5克	乙醇	蒸馏
实施例8	制备实施例3，10克	1.2克	乙醇	蒸馏
					实施例9	制备实施例3，25克	2.5克	乙醇	蒸馏
实施例10	制备实施例4，8克	1.2克	乙醇	蒸馏
					实施例11	制备实施例4，8克	1.2克	二甲亚砜	渗析
实施例12	制备实施例4，8克	1.2克	二甲基甲酰胺	渗析
					实施例13	制备实施例4，8克	1.2克	乙腈	渗析
实施例14	制备实施例4，8克	1.2克	四氢呋喃	渗析
					实施例15	制备实施例4，8克	1.2克	丙酮	渗析
实施例16	制备实施例5，8克	1.2克	乙醇	蒸馏
					实施例17	制备实施例6，8克	1.2克	乙醇	蒸馏
实施例18	制备实施例7，8克	1.2克	乙醇	蒸馏
					实施例19	制备实施例8，8克	1.2克	乙醇	蒸馏
实施例20	制备实施例9，8克	1.2克	乙醇	蒸馏

[实施例21-40]采用PCL-PEG嵌段共聚物制备含有辅酶Q10的聚合物纳米颗粒

将PCL-PEG嵌段共聚物(Mw＝10000道尔顿，PCL与PEG的重量比＝1∶1)和辅酶Q10溶解于表3所示的50毫升有机溶剂中，然后，将混合物溶液倒入50毫升水溶液中进行自聚集，形成纳米颗粒。按照表3的方法通过蒸馏或渗析除去有机溶剂，获得含有辅酶Q10的纳米颗粒的水溶液。含有辅酶Q10的纳米颗粒的制备条件如表3所示。

[表3]

	两亲聚合物和用量	辅酶Q10	有机溶剂	除去有机溶剂
					实施例21	制备实施例1，1.5克	0.5克	丙酮	蒸馏
实施例22	制备实施例1，1.8克	1.2克	丙酮	蒸馏
					实施例23	制备实施例1，5.0克	2.5克	丙酮	蒸馏
实施例24	制备实施例2，1.5克	0.5克	丙酮	蒸馏
					实施例25	制备实施例2，1.8克	1.2克	丙酮	蒸馏
实施例26	制备实施例2，5.0克	2.5克	丙酮	蒸馏
					实施例27	制备实施例3，1.5克	0.5克	丙酮	蒸馏
实施例28	制备实施例3，1.8克	1.2克	丙酮	蒸馏
					实施例29	制备实施例3，5.0克	2.5克	丙酮	蒸馏
实施例30	制备实施例4，1.8克	1.2克	丙酮	蒸馏
					实施例31	制备实施例4，1.8克	1.2克	二甲亚砜	渗析
实施例32	制备实施例4，1.8克	1.2克	二甲基甲酰胺	渗析
					实施例33	制备实施例4，1.8克	1.2克	乙腈	渗析
实施例34	制备实施例4，1.8克	1.2克	四氢呋喃	渗析
					实施例35	制备实施例4，1.8克	1.2克	乙酸	渗析
实施例36	制备实施例5，1.8克	1.2克	丙酮	蒸馏
					实施例37	制备实施例6，1.8克	1.2克	丙酮	蒸馏
实施例38	制备实施例7，1.8克	1.2克	丙酮	蒸馏
					实施例39	制备实施例8，1.8克	1.2克	丙酮	蒸馏
实施例40	制备实施例9，1.8克	1.2克	丙酮	蒸馏

[实施例41-43]制备含有金钟柏叶提取物的聚合物纳米颗粒

将如表4所示的聚己内酯-共-聚乙二醇嵌段共聚物(Mn＝9200；聚己内酯与聚乙二醇的重量比＝1∶1)和金钟柏叶提取物溶解于50克丙酮中并均匀搅拌。溶解完后，将溶液缓慢地倒入50毫升蒸馏水中并搅拌。搅拌1分钟后，将溶液加热至50-60℃并再次搅拌，除去丙酮，最后获得含有金钟柏叶提取物的纳米颗粒的分散溶液。

[表4]含有金钟柏叶提取物的纳米颗粒含量

组分	实施例41	实施例42	实施例43
				聚己内酯-嵌段-聚乙二醇	2.5克	2.5克	2.5克
金钟柏叶提取物	1.5克	2.5克	0.5克

[实施例44]制备含有米诺地尔的聚合物纳米颗粒

将2.5克聚D，L-乳酸-共-聚乙二醇嵌段共聚物(Mn＝13700)和2.5克米诺地尔溶解于由25克丙酮和25克乙醇组成的溶剂混合物中，进行均匀搅拌。溶解完后，将溶液缓慢地倒入50毫升蒸馏水中并搅拌。在搅拌1分钟后，将溶液加热至50-60℃并再次搅拌除去溶剂，最后获得含有2.5克米诺地尔的纳米颗粒的分散液。

[实施例45-47]采用聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物制备含有非那司提(一种头发生长和头发长出的组分)的聚合物纳米颗粒

将聚己内酯-共-聚乙二醇嵌段共聚物(Mw＝10000道尔顿，聚己内酯与聚乙二醇的重量比＝1∶1)和非那司提均匀地溶解于50毫升有机溶剂中。溶解完后，将混合物溶液倒入50毫升水溶液中进行自聚集，形成纳米颗粒。在搅拌1分钟后，通过蒸馏或渗析除去有机溶剂以获得含有非那司提的纳米颗粒的水溶液。制备含有非那司提的纳米颗粒的反应条件如表5所示。

[表5]

	两亲聚合物和用量(克)	非那司提	有机溶剂	除去有机溶剂
					实施例45	制备实施例1，2.5	0.2克	丙酮	蒸馏
实施例46	制备实施例1，2.5	1.0克	丙酮	蒸馏
					实施例47	制备实施例1，2.5	2.0克	丙酮	蒸馏

[实施例48-59]采用聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物制备含有环孢菌素(一种头发生长和头发长出的组分)的聚合物纳米颗粒

如表6所示，将聚己内酯-共-聚乙二醇嵌段共聚物(Mw＝10000道尔顿，聚己内酯与聚乙二醇的重量比＝1∶1)和环孢菌素均匀溶解于50毫升有机溶剂中，将混合物溶液倒入50毫升水溶液中进行自聚集，形成纳米颗粒。通过蒸馏或渗析除去有机溶剂，获得含有环孢菌素的纳米颗粒的水溶液。

[表6]

	两亲聚合物和用量(克)	环孢菌素(克)	有机溶剂	除去有机溶剂
					实施例48	制备实施例1，1.5	0.5	丙酮	蒸馏
实施例49	制备实施例1，2.0	1.0	丙酮	蒸馏
					实施例50	制备实施例1，5.0	0.5	丙酮	蒸馏
实施例51	制备实施例2，1.5	0.5	丙酮	蒸馏
					实施例52	制备实施例2，2.0	1.0	丙酮	蒸馏
实施例53	制备实施例2，5.0	0.5	丙酮	蒸馏
					实施例54	制备实施例3，1.5	0.5	乙醇	蒸馏
实施例55	制备实施例3，2.0	1.0	乙醇	蒸馏
					实施例56	制备实施例3，5.0	0.5	乙醇	蒸馏
实施例57	制备实施例4，1.5	0.5	二甲亚砜	渗析
					实施例58	制备实施例4，1.8	1.0	二甲基甲酰胺	渗析
实施例59	制备实施例4，1.8	0.5	乙腈	渗析

[实验实施例1]采用动态光散射法测量纳米颗粒尺寸

采用Zetasizer 3000Hsa(Malvern，英国)测量实施例1-59中制备的纳米颗粒的平均尺寸。散射角为90°，温度为25℃。结果如表7所示。

[表7]

	平均尺寸(平均直径；纳米)
		实施例1	247.2
实施例2	148.2
		实施例3	42.2
实施例4	212.4
		实施例5	271.8
实施例6	49.3
		实施例7	223.4
实施例8	256.8
		实施例9	54.3
实施例10	243.2
		实施例11	284.2
实施例12	296.1
		实施例13	276.2
实施例14	249.3
		实施例15	98.9
实施例16	95.4
		实施例17	86.8
实施例18	72.3
		实施例19	53.2
实施例20	68.6
		实施例21	56.2
实施例22	64.2
		实施例23	53.2
实施例24	212.4
		实施例25	271.8
实施例26	278.3
		实施例27	223.4
实施例28	256.8
		实施例29	201.3
实施例30	243.2
		实施例31	284.2
实施例32	296.1
		实施例33	276.2
实施例34	249.3
		实施例35	198.9
实施例36	295.4
		实施例37	286.8
实施例38	72.3
		实施例39	53.2
实施例40	48.6
		实施例41	45.2
实施例42	120.0
		实施例43	278.3
实施例44	45.2
		实施例45	67.8
实施例46	146.2
		实施例47	226.5
实施例48	56.2
		实施例49	64.2
实施例50	53.2
		实施例51	212.4
实施例52	271.8
		实施例53	278.3
实施例54	223.4
		实施例55	256.8
实施例56	201.3
		实施例57	243.2
实施例58	284.2
		实施例59	296.1

[实验实施例2]测量含有人参皂苷的纳米颗粒的皮肤吸收

切割多毛豚鼠的皮肤并用Franz扩散池固定，然后，将上面的位置用表8的3种样品处理并将下面位置在缓冲液中放置，同时在32℃下搅拌缓冲液18小时。采用液相色谱测量吸收入到皮肤中的来自人参皂苷的化合物K的量。

[表8]

	吸收的人参皂苷量	每小时单位面积吸收的人参皂苷的量
			乙醇(10％)，丁二醇(5％)，人参皂苷(1％)	366微克	40微克/厘米<sup>2</sup>·小时
实施例3	576微克	64微克/厘米<sup>2</sup>·小时
			含有1％人参皂苷的微乳剂	485微克	54微克/厘米<sup>2</sup>·小时

从上述结果看出，由本发明实施例3制备的纳米颗粒比微乳剂制剂的吸收性能要好约159％。

[实验实施例3]测量包含辅酶Q10的纳米颗粒的皮肤吸收

切割多毛豚鼠的皮肤并用Franz扩散池固定，然后，将上面的位置用表9的3种样品处理并将下面位置在缓冲液中放置，同时在32℃下搅拌缓冲液18小时。采用液相色谱测量吸收入到皮肤中的辅酶Q10的量。为进行比较，用含有1％辅酶Q10的微脂粒进行相同的实验。

[表9]

	吸收的辅酶Q10量	每小时单位面积吸收的辅酶Q10的量
			10％癸酸/辛酸甘油三酯溶液	0	0
实施例24	37.53微克	2.68微克/厘米<sup>2</sup>·小时
			含有1％辅酶Q10的微脂粒	23.68微克	1.69微克/厘米<sup>2</sup>·小时

从表9看出，由本发明制备的含有辅酶Q10的纳米颗粒的吸收性能约为微脂粒的159％。

[实验实施例4]测量含有米诺地尔的纳米颗粒的皮肤吸收

在制备实施例44的纳米颗粒过程中，加入荧光材料Rubren(四苯基并四苯)作为探针(标记物)，将制备的纳米颗粒通过封闭的贴片(closed patch)涂敷于多毛豚鼠剪去毛的皮肤上以及大鼠的侧腹器官上6小时。将获得的组织切下40微米厚度以制备冷冻切片(cryosection)，然后用DAPI染色以标记成核的细胞(有核细胞)，采用同焦点激光扫描显微术(Zeiss)测量通过发球吸收到皮肤中的Rubren量。

从上述结果发现，吸收到皮肤中的含有米诺地尔的纳米颗粒的浓度梯度在皮肤处是相同的，接近发球处浓度较高，颗粒通过发球被吸收。

[实验实施例5]测量含有环孢菌素的纳米颗粒的皮肤吸收

切割多毛豚鼠的皮肤并用Franz扩散池固定，然后，将上面的位置用表10的3种样品处理并将下面位置在缓冲液中放置，同时在32℃下搅拌缓冲液18小时。采用液相色谱测量吸收入到皮肤中的环孢菌素量。

[表10]

	吸收的环孢菌素量	每小时单位面积吸收的环孢菌素的量
			10％癸酸/辛酸甘油三酯溶液	0	0
实施例51	37.53微克	2.68微克/厘米<sup>2</sup>·小时
			含有1％环孢菌素的微脂粒<sup>1</sup>	23.68微克	1.69微克/厘米<sup>2</sup>·小时

[注]微脂粒¹为比较实验样品。

从表10看出，本发明实施例51的纳米颗粒具有比微脂粒更好的吸收性质。

[实验实施例6]含有米诺地尔或金钟柏叶提取物的纳米颗粒在头发生长中的效果

为测试生发效果，本发明实施例中制备的纳米颗粒的效果与未捕集于纳米颗粒中的生发组分进行了比较。

将出生47-53天的小鼠(C57BL/6)背上毛发除去，在小鼠的背上涂敷100微升实验样品，每天每种样品涂敷10只小鼠。

按照除去毛发后毛发的长度和生长程度评价毛发生长效果为0至3级。为比较毛发生长效果，将30％醇溶液涂敷于每只小鼠上作为对照。结果如表11所示。

[表11]

从上述结果看出，本发明实施例44的含有米诺地尔的纳米颗粒显示出比相同浓度米诺地尔更好的毛发生长效果，此外，本发明实施例41-43的含有金钟柏叶提取物的纳米颗粒也显示出比金钟柏叶提取物更好的毛发生长效果。从实施例41-43的结果看出，活性组分的浓度和纳米颗粒的比例对于毛发的长出或生长是非常重要的。

[实验实施例7]含有非那司提的纳米颗粒在头发生长中的效果

为测试生发效果，本发明实施例45-47中制备的纳米颗粒的效果与未捕集于纳米颗粒中的生发组分进行了比较。

将出生47-53天的小鼠(C57BL/6)背上的毛发去除，在小鼠的背上涂敷100微升实验样品，每天每种样品涂敷10只小鼠。

按照除去毛发后毛发的长度和生长程度评价毛发生长效果为0至3级。为比较毛发生长效果，将相同量(1％)的非那司提溶解于30％醇溶液中并涂敷于每只小鼠上作为阴性对照。将环孢菌素溶解于其中作为阳性对照。结果如表12所示。

[表12]

从上述结果看出，虽然本发明含有非那司提的纳米颗粒显示出比含5％环孢菌素低的毛发生长效果，但却显示出比溶解于乙醇中相同浓度非那司提更好的毛发生长效果。

[实验实施例8]含有环孢菌素的纳米颗粒在头发生长中的效果

为测试生发效果，本发明实施例48～59中制备的纳米颗粒的效果与未捕集于纳米颗粒中的生发组分进行了比较。

将出生47-53天的小鼠(C57BL/6)背上的毛发去除，在小鼠的背上涂敷100微升实验样品，每天每种样品涂敷10只小鼠。

按照除去毛发后毛发的长度和生长程度评价毛发生长效果为0至3级。为比较毛发生长效果，将30％醇溶液涂敷于每只小鼠上作为对照。结果如表13所示。

[表13]

从上述结果看出，本发明实施例的纳米颗粒显示出比相同浓度的毛发生长有效组分更好的毛发生长效果，此外，从实施例48、51和54看出，活性组分的浓度对于毛发的生长是非常重要的。

[实验实施例9]含有辅酶Q10的纳米颗粒对皮肤细胞的抗氧化效果

按照表14的浓度，将100微升HCSS(4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲对照盐溶液)涂敷至真皮成纤维细胞上，采用荧光板式读数器(Ex＝485纳米，Em＝530纳米)测量初始氧化至ROS(活性氧)的二氯荧光黄(DCF)的荧光性。开始进行UVB(中波紫外线)照射(30毫焦/厘米²)，分别在刚照射后和照射后3小时，采用荧光板式读数器(Ex＝485纳米，Em＝530纳米)测量荧光性。为进行比较，对含有1％辅酶Q10的微脂粒进行相同的实验。表14显示了荧光性的比较结果(％)，以％作为单位与在UVB照射3小时后的未用样品处理的对照组进行比较。

[表14]

从表14看出，本发明含有辅酶Q10的纳米颗粒比含有辅酶Q10的微脂粒在抑制ROS生成方面更为有效。

[实验例10]包含人参皂苷的纳米颗粒胶原的生物合成

将人成纤维细胞在24孔板培养基上培养，将由实施例3方法制备的纳米颗粒和下述比较例1制备的含有表15的人参皂苷的微乳剂稀释至1/100，并加至培养基中。培养3天后，加入0.5毫升含10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养基(Dulbecos modified eagles medium)，加入10微克L[2，3，4，5-3H]-脯氨酸的Ci(Ci ofL[2，3，4，5-3H]-proline)。24小时后，收集每一孔上的细胞和培养基，在5％TCA(三氯乙酸)中洗涤。然后，分成2个试验管；在一个试验管中加入1单位/微升的I型胶原酶，在37℃下培养90分钟，另一个试验管在4℃下放置。

然后，在所有试验管中加入0.05毫升50％TCA，并在4℃下放置20分钟，在12000转/分钟下离心10分钟。然后，采用闪烁计数器(scintillationcounter)测量上清液和沉淀物的DPM值(每分钟的衰变数)，按照式1计算含有相同量人参皂苷的实施例3和比较例1的制剂胶原的生物合成。结果见表15。

[计算式1]

ICB(胶原生物合成增长率)＝{胶原DMP/(总胶原DMP-胶原DMP)×5.4+胶原DMP}×100

[比较例1]

组分	比较例1
		水合卵磷脂	2.5
水合溶血磷脂胆碱(lysophosphatidylcholine)	0.15
		丙二醇	4.0
乙醇	6.5
		人参皂苷	1.5
EDTA	0.05
		甘油	4.0
甜菜碱	1.0
		蒸馏水	至100

[表15]

从表15看出，与未捕集的人参皂苷的性质相比，在本发明的纳米颗粒中捕集的人参皂苷显示出更优异的促进胶原生物合成的性质。

下述制剂采用上述实施例制备。

[制剂1～9]霜剂

O/W(水包油型)乳液制剂，所述制剂包括实施例的含有人参皂苷的纳米颗粒，如表16所示。

[表16]

组分	制剂1	制剂2	制剂3	制剂4	制剂5	制剂6	制剂7	制剂8	制剂9
										亲脂性单硬脂酸甘油基硬脂酸酯十六醇十八醇混合物(Cetostearyl Alcohol)石蜡角鲨烯聚山梨醇酯60鲸蜡基乙基己酸酯液体石蜡对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丙酯硅油生育酚乙酸酯(Tocopheryl acetate)蒸馏水脲甘油丁二醇三乙醇胺羧基乙烯基聚合物实施例1实施例4实施例5实施例6实施例8实施例10实施例16实施例17实施例18	3.01.51.50.51.20.42.02.00.20.054.00.5至1000.55.03.00.180.225.0--------	3.01.51.50.51.20.42.02.00.20.054.00.5至1000.55.03.00.180.2-25.0-------	3.01.51.50.51.20.42.02.00.20.054.00.5至1000.55.03.00.180.2--25.0------	3.01.51.50.51.20.42.02.00.20.054.00.5至1000.55.03.00.180.2---25.0-----	3.01.51.50.51.20.42.02.00.20.054.00.5至1000.55.03.00.180.2----25.0----	3.01.51.50.51.20.42.02.00.20.054.00.5至1000.55.03.00.180.2-----25.0---	3.01.51.50.51.20.42.02.00.20.054.00.5至1000.55.03.00.180.2------25.0--	3.01.51.50.51.20.42.02.00.20.054.00.5至1000.55.03.00.180.2-------25.0-	3.01.51.50.51.20.42.02.00.20.054.00.5至1000.55.03.00.180.2--------25.0

[制剂10～18]软水(皮肤软化剂)制剂

软化水制剂，包括实施例的含有人参皂苷的纳米颗粒，如表17所示。

[表17]

组分	制剂10	制剂11	制剂12	制剂13	制剂14	制剂15	制剂16	制剂17	制剂18
										甜菜碱纳豆胶纤维素胶乙醇聚氧乙烯氢化蓖麻油生育酚醋酸酯聚山梨醇酯60甘油实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例15实施例19实施例20防腐剂色素蒸馏水	3.03.00.085.00.50.25.05.010.0--------少量少量至100	3.03.00.085.00.50.25.05.0-10.0-------少量少量至100	3.03.00.085.00.50.25.05.0--10.0------少量少量至100	3.03.00.085.00.50.25.05.0---10.0-----少量少量至100	3.03.00.085.00.50.25.05.0----10.0----少量少量至100	3.03.00.085.00.50.25.05.0-----10.0---少量少量至100	3.03.00.085.00.50.25.05.0------10.0--少量少量至100	3.03.00.085.00.50.25.05.0-------10.0-少量少量至100	3.03.00.085.00.50.25.05.0--------10.0少量少量至100

[制剂19-27]霜剂

O/W乳液制剂，所述制剂包括实施例21、24-26、28、30、36-38含辅酶Q10的纳米颗粒，如表18所示。

[表18]

[制剂28-36]皮肤制剂

皮肤制剂，所述制剂包括实施例21～26、35、39、40的聚合物纳米颗粒，如表19所示。

[表19]

[实验实施例11]辅酶Q10在制剂中的贮藏

采用制剂20验证辅酶Q10在制剂中于长期贮藏期间的稳定性。在25℃和45℃的恒温浴中贮藏制剂，取出样品，测定辅酶Q10的数量。为进行比较，参考表18的组成，制备含有微脂粒的霜剂，所述微脂粒含有1％辅酶Q10，进行相同的实验。结果如表20所示。

[表20]

从表20看出，在长期贮藏期间，本发明聚合物纳米颗粒的辅酶Q10比微脂粒更为稳定。因而，通过将辅酶Q10捕集于本发明的聚合物纳米颗粒中可以保持辅酶Q10的活性。

[制剂37]皮肤制剂

皮肤制剂，所述制剂含有实施例44的含米诺地尔的纳米颗粒，如表21所示。

[表21]

组分	含量(重量％)
		水EDTA-2NaDL-泛酰醇(panthenol)海藻糖甘油丁二醇PEG-1500玫瑰水(Rose water)Bio-HESoypol sp乙醇对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸甲酯Tagat CH 60C-940SPA(疗养)碱KOH(10％)实施例4的纳米颗粒	至1000.020.12.03.03.01.01.00.010.015.00.020.120.356.00.50.2425.0

[制剂38]护发制剂

护发组合物，该组合物含有实施例41-43和实施例44的纳米颗粒，实施例41-43的纳米颗粒含有金钟柏叶提取物，实施例44的纳米颗粒含有米诺地尔，如表22所示。

[表22]

组分	含量(重量％)
		乙醇	55.0
蓖麻油	5.0
		甘油	3.0
吡罗克酮乙醇胺(Piroctone Olamine)	0.1
		实施例41-44的纳米颗粒	1.0
香料，色素	适量
		蒸馏水	至100

[制剂39]发用液体制剂

发用液体组合物，所述组合物含有实施例41-43和实施例44的纳米颗粒，实施例41-43的纳米颗粒含有金钟柏叶提取物，实施例44的纳米颗粒含有米诺地尔，如表23所示。

[表23]

组分	含量(重量％)
		聚氧丙基丁基醚(40P.O.)聚氧丙基丁基醚磷酸酯(40P.O.)1，3-丁二醇95％乙醇生育酚乙酸酯实施例41-43的纳米颗粒香料，色素依地酸蒸馏水	15.015.05500.15.0适量适量适量至100

[制剂40]头屑治疗制剂

头屑治疗组合物，所述组合物含有实施例41-43和实施例44的纳米颗粒，实施例41-43的纳米颗粒含有金钟柏叶提取物，实施例44的纳米颗粒含有米诺地尔，如表24所示。

[表24]

组分	含量(重量％)
		1，3-丁二醇四-2-乙基六季戊四醇95％乙醇实施例41-44的纳米颗粒香料二甲醚/LPG(95/5)	0.51.2602适量至100

[制剂41]发乳制剂

发乳组合物，所述组合物含有实施例41-44的纳米颗粒，如表25所示。

[表25]

组分	含量(重量％)
		液体石蜡鲸蜡基硬脂醇凡士林单硬脂酸甘油酯聚氧乙烯(加有20摩尔)-2-辛基癸基醚生育酚乙酸酯对羟基苯甲酸丙酯实施例41-44的纳米颗粒聚乙二醇4000甘油香料蒸馏水	5.05.55.53.03.00.050.355.07.0适量至100

[制剂42]发胶制剂

发胶组合物，所述组合物含有实施例41-44的纳米颗粒，如表26所示。

[表26]

组分	含量(重量％)
		羧基乙烯基聚合物聚乙烯吡咯烷甘油氢氧化钠乙醇实施例41-44纳米颗粒聚氧乙烯辛基癸基醚香料依他酸(Edetic acid)蒸馏水	0.72.04.0适量20.02适量适量适量至100

[制剂43]喷发制剂

喷发剂组合物，所述组合物含有实施例41-44的纳米颗粒，如表27所示。

[表27]

组分	含量(重量％)
		丙烯树脂链烷醇胺盐(50％)鲸蜡基醇硅油(甲基苯基聚硅氧烷)乙醇实施例41-44的纳米颗粒香料二甲醚LPG	3.50.050.15451适量455.0

[制剂44]洗发剂

洗发剂组合物，所述组合物含有实施例41-44的纳米颗粒，如表28所示。

[表28]

组分	含量(重量％)
		十二烷基硫酸钠椰油氨丙基甜菜碱(Cocoaminopropyl betaine)Jaguar(加尔胶类絮凝剂)C13S实施例41-44的纳米颗粒蒸馏水	1620.13至100

[制剂45]霜剂

O/W乳剂组合物，所述组合物含有实施例46的纳米颗粒，如表29所示。

[表29]

组分	含量(重量％)
		液体石蜡鲸蜡基硬脂醇凡士林单硬脂酸甘油酯聚氧乙烯(加有20摩尔)-2-辛基癸基醚生育酚乙酸酯对羟基苯甲酸丙酯聚乙二醇4000甘油香料蒸馏水实施例46	5.05.55.53.03.00.050.35.07.0适量至1001

[制剂46]强壮剂

O/W乳剂组合物，所述组合物含有实施例46的纳米颗粒，如表30所示。

[表30]

组分	含量(重量％)
		乙醇蓖麻油甘油焦辛酮胺(Pyroctoneamine)香料，色素蒸馏水实施例46	55.05.03.00.1适量至1000.5

[制剂47～52]霜剂

O/W乳剂组合物，其包含实施例48、51～53、55、57的纳米颗粒，如表31所示。

[表31]

组分	制剂47	制剂48	制剂49	制剂50	制剂51	制剂52
							液体石蜡鲸蜡基硬脂醇凡士林单硬脂酸甘油酯聚氧化乙烯(加有20mol)-2-辛基十二烷基醚生育酚乙酸酯对羟基苯甲酸丙酯聚乙二醇4000甘油香料蒸馏水实施例48实施例51实施例52实施例53实施例55实施例57	5.05.55.53.03.00.050.35.07.0适量至1005---	5.05.55.53.03.00.050.35.07.0适量至100-5--	5.05.55.53.03.00.050.35.07.0适量至100--5-	5.05.55.53.03.00.050.35.07.0适量至100---5	5.05.55.53.03.00.050.35.07.0适量至100----5	5.05.55.53.03.00.050.35.07.0适量至100----5

[制剂53-58]强壮剂

O/W乳剂组合物，所述组合物含有实施例1、4-6、8、10的纳米颗粒，如表32所示。

[表32]

组分	制剂53	制剂54	制剂55	制剂56	制剂57	制剂58
							乙醇蓖麻油甘油焦辛酮胺香料，色素蒸馏水实施例1实施例4实施例5实施例6实施例8实施例10	55.05.03.00.1适量至1002	55.05.03.00.1适量至1002	55.05.03.00.1适量至1002	55.05.03.00.1适量至1002	55.05.03.00.1适量至1002	55.05.03.00.1适量至1002

Claims (10)

1、一种自聚集聚合物纳米颗粒，该纳米颗粒含有两亲聚合物和生理活性成分，其中，两亲聚合物为A-B型双嵌段共聚物，在所述双嵌段共聚物中，A为疏水嵌段聚己内酯，B为亲水嵌段聚乙二醇；并且两亲聚合物包埋生理活性成分；所述两亲聚合物中聚己内酯与聚乙二醇的重量比为1∶9-9∶1，且所述聚乙二醇的分子量为500至100000道尔顿；所述生理活性成分不溶于水；所述纳米颗粒的大小为1-1000纳米。

2、根据权利要求1的自聚集聚合物纳米颗粒，其中，以纳米颗粒的总重量为基准，生理活性成分的含量为0.1-50重量％。

3、根据权利要求1的自聚集聚合物纳米颗粒，其中，聚己内酯的分子量为500至100000道尔顿。

4、根据权利要求1的自聚集聚合物纳米颗粒，其中，生理活性成分选自由波叶大黄、染料木黄酮、桔皮素、橙皮甙、儿茶素、异黄酮、达那唑、氟哌啶醇、呋塞米、硝酸异山梨酯、氯霉素、磺胺恶唑、咖啡因、西咪替丁、双氯芬酸钠、辅酶Q10、维生素E、维生素A、维生素原D3、乌苏酸、齐墩果酸、迷迭香酸、18β-甘草次酸、光甘草定、油桐酸、多酚、七叶苷、(-)表没食子儿茶素没食子酸酯、姜黄酸、人参皂苷、四氢姜黄素、积雪草、β-胡萝卜素、积雪草皂苷、麝子油醇、β-谷甾醇、亚油酸、γ亚麻酸、白藜芦醇、葡萄酚、银杏、三氯生、米诺地尔、神经酰胺、鞘氨醇、金钟柏叶提取物、何首乌提取物、甘草提取物、薏苡提取物和非那司提所组成的组中，所述金钟柏叶提取物、所述何首乌提取物、所述甘草提取物和所述薏苡提取物用于头发生长或头发长出。

5、根据权利要求4的自聚集聚合物纳米颗粒，其中，生理活性成分选自由人参皂苷、辅酶Q10、非那司提、米诺地尔、金钟柏叶提取物、何首乌提取物、甘草提取物、薏苡提取物、异黄酮、染料木黄酮、桔皮素、橙皮甙、儿茶素、维生素E、维生素A、维生素原D3、乌苏酸、齐墩果酸、迷迭香酸、18-β-甘草次酸、麝子油醇、β-谷固醇、亚油酸、γ-亚麻酸、白藜芦醇、神经酰胺和鞘氨醇所组成的组中，所述金钟柏叶提取物、所述何首乌提取物、所述甘草提取物和所述薏苡提取物用于头发生长或头发长出。

6、根据权利要求5的自聚集聚合物纳米颗粒，其中，生理活性成分选自由非那司提、米诺地尔、金钟柏叶提取物、何首乌提取物、甘草提取物、薏苡提取物、异黄酮、染料木黄酮、桔皮素、橙皮甙、儿茶素、维生素E、维生素A、维生素原D3、乌苏酸、齐墩果酸、迷迭香酸、18-β-甘草次酸、麝子油醇、β-谷固醇、亚油酸、γ-亚麻酸、白藜芦醇、神经酰胺、鞘氨醇和人参皂苷所组成的组中，所述金钟柏叶提取物、所述何首乌提取物、所述甘草提取物和所述薏苡提取物用于头发生长或头发长出。

7、一种皮肤外用组合物，该组合物含有权利要求1-6任一项所述的纳米颗粒。

8、根据权利要求7的皮肤外用组合物，所述组合物为下述制剂：护发剂、养发水、头屑治疗剂、发胶、洗发剂、软化水、皮肤软化剂、营养水、精化素、清洁泡沫、面膜、散剂、化妆基料、润体乳液、润体油、染发剂、洗剂、软膏、凝胶、霜剂、贴片或喷剂。

9、一种自聚集聚合物纳米颗粒的制备方法，该方法包括下述步骤：

通过使作为疏水嵌段的聚己内酯和作为亲水嵌段的聚乙二醇共聚，制备双嵌段两亲共聚物；所述聚己内酯与聚乙二醇的重量比为1∶9-9∶1，且所述聚乙二醇的分子量为500至100000道尔顿；

将上述双嵌段两亲共聚物和生理活性组分溶解于有机溶剂中并搅拌，制备溶液混合物；所述生理活性成份不溶于水；

向上述制备的溶液混合物中加入水溶液进行乳化；并且

除去有机溶剂，获得纳米尺寸的颗粒，所获得的纳米尺寸的颗粒的大小为1-1000纳米。

10、根据权利要求9的方法，其中，生理活性组分选自由人参皂苷、辅酶Q10、非那司提、米诺地尔、金钟柏叶提取物、何首乌提取物、甘草提取物、薏苡提取物、异黄酮、染料木黄酮、桔皮素、橙皮甙、儿茶素、维生素E、维生素A、维生素原D3、乌苏酸、齐墩果酸、迷迭香酸、18-β-甘草次酸、麝子油醇、β-谷固醇、亚油酸、γ-亚麻酸、白藜芦醇、神经酰胺和鞘氨醇所组成的组中，所述金钟柏叶提取物、所述何首乌提取物、所述甘草提取物和所述薏苡提取物用于头发生长或头发长出。

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