CN113797208B - 一种含米诺地尔的制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含米诺地尔的制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种含米诺地尔的制剂及其制备方法和应用。所述的含米诺地尔的制剂，为微球注射制剂，以米诺地尔为有效成分，以PLGA微球为载体，微球载药量为3.5‑4.8%。采用本发明，目的药物制成微球后，载药量合适且长效缓释及靶向，选择性高、疗效增强，且大大提高了患者的依从性。

Description

一种含米诺地尔的制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种含米诺地尔的制剂及其制备方法和应用。
背景技术
在日常生活中很多人受脱发的困扰，虽然脱发不被认为是一种危及人体生命健康的的疾病。但是，头发稀疏、秃顶（脱发）是影响个人形象的一个重要因素，它对一个人的自尊、心理健康和整体生活质量都有很大的影响。因此，研究出可行的治疗脱发、促进毛发生长药物具有十分重要的意义。米诺地尔是治疗脱发的有效药物成分，目前常用的剂型为气雾剂，通常是局部外用，每次1ml（米诺地尔50mg，约7喷），涂于头部患处，从患处的中心开始涂抹，并用手按摩3～5分钟，不管患处的大小如何，均使用该剂量。每天的总量不得超过2ml。本品应在头发和头皮完全干燥时使用。使用本品后，应清洗双手。
目前该剂型存在以下弊端：
（1）需耐压容器和阀门系统，成本较高；
（2）需要冷却和灌装的机械设备，制备操作均较麻烦；
（3）气雾剂借抛射剂的蒸气压的压强而工作，可因抛射剂的渗漏而失效；
（4）抛射剂有高度挥发性，因而具有致冷效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激；
（5）气雾剂具有一定的内压，遇热或受撞击后易发生爆炸，所以气雾剂一般要远离热源，减少碰撞；
（6）给药不方便，需清洗擦干患处必须保持头发头皮干燥，使用完成后还需清洗双手，用药繁琐，且需每天给药，给药后需按摩促进吸收。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提出了一种含米诺地尔的制剂及其制备方法和应用。采用本发明，目的药物制成微球后，其最大特点就是载药量合适且长效缓释及靶向，给药频率显著减少，大大提高患者的依从性；靶向发挥药效、选择性高、疗效增强、安全性好。原来需要每天涂抹的患者，现在只要每个月打一针，甚至3个月乃至更长时间打一针就可以完成治疗了。
本发明所述的一种含米诺地尔的制剂，为微球注射制剂，以米诺地尔为有效成分，以PLGA微球为载体，微球载药量为3.5-4.8%。
其具体制备方法为：
（1）将丙交酯乙交酯共聚物溶解于二氯甲烷中，形成丙交酯乙交酯共聚物二氯甲烷溶液；
（2）将米诺地尔溶于冰乙酸中，得米诺地尔冰乙酸溶液；
（3）将丙交酯乙交酯共聚物二氯甲烷溶液和米诺地尔冰乙酸溶液混合分散均匀，得初乳；
（4）将聚乙烯醇加入水中形成聚乙烯醇水溶液；将初乳加入到聚乙烯醇水溶液中，搅拌形成复乳；聚乙烯醇水溶液起乳化分散作用；
（5）将复乳加入注射用水中搅拌，过滤，得微球；
（6）将微球中加入甘露醇水溶液，真空干燥，即得米诺地尔微球。
步骤（1）中丙交酯乙交酯共聚物在二氯甲烷中的浓度为250mg/ml~400mg/ml，优选250mg/ml；丙交酯乙交酯共聚物的分子量为14000-18000。
步骤（1）中PLGA（丙交酯乙交酯共聚物）的LA（丙交酯）与GA（乙交酯）的摩尔比为85:15。
步骤（2）中米诺地尔冰乙酸溶液中米诺地尔浓度为0.25g/ml-0.5g/ml，优选0.5g/ml。
二氯甲烷与冰乙酸的体积比为25-40:1。
步骤（4）聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇的浓度为1g/ml。
步骤（5）中复乳与注射用水的质量体积比为1g:1000-2000ml。
步骤（6）中，甘露醇水溶液的质量分数为1%；微球与甘露醇水溶液的质量体积比为1g:1000-2000ml。
本发明所述的含米诺地尔的制剂在制备治疗脱发药物中的应用，其具体的应用方法为：每15mg米诺地尔微球中加入1ml助悬剂（聚山梨酯80），采用27G针头进行头部皮下注射，注射部位应选择斑秃或头发稀疏处。现用现配，混悬后立即使用。每次注射时应该变注射部位，不得在同一部位重复注射；应避免针头刺入血管内，注射后不得按摩注射部位。
本发明具有以下优点：
（1）将米诺地尔制备成微球的形式，缓慢释放，维持长效，给药频率显著减少，大大提高患者的依从性；微球制剂直接注射于患处，作用于皮肤内部，减少了皮肤屏障吸收更好，靶向发挥药效、选择性高、疗效增强；摒弃气雾剂，安全性好；本发明所述的米诺地尔微球在体内能持续释放4周以上；
（2）本发明获得的米诺地尔微球制剂克服了传统微球载药量低的缺点，载药量高；
（3）本发明获得的米诺地尔微球制剂粒径小且分布均匀，适于注射使用，给药方便。
具体实施方式
实施例1
表1
Figure 664736DEST_PATH_IMAGE001
一种缓释米诺地尔微球的制备方法，步骤如下：
（1）将9.5g丙交酯乙交酯共聚物溶解于32ml二氯甲烷中，形成浓度为296mg/ml的丙交酯乙交酯共聚物二氯甲烷溶液；丙交酯乙交酯共聚物的分子量为14000-18000；
（2）将0.5g米诺地尔溶于1ml冰乙酸中，得米诺地尔冰乙酸溶液；
（3）将丙交酯乙交酯共聚物二氯甲烷溶液和米诺地尔冰乙酸溶液混合，使用均质器使其分散均匀；
（4）将初乳通过二级膜管试验设备加入到聚乙烯醇水溶液中，搅拌形成复乳；聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇的浓度为1g/ml；
（5）将复乳加入注射用水中搅拌15min，过滤，反复三次，去除二氯甲烷，得微球；
（6）将微球中加入甘露醇，真空干燥，即得米诺地尔微球，甘露醇水溶液的质量分数为1%；微球与甘露醇水溶液的质量体积比为1g:2000ml。
实施例2
表2
Figure 9130DEST_PATH_IMAGE002
一种缓释米诺地尔微球的制备方法，步骤如下：
（1）将9.5g丙交酯乙交酯共聚物溶解于28ml二氯甲烷中，形成浓度为339mg/ml的丙交酯乙交酯共聚物二氯甲烷溶液；丙交酯乙交酯共聚物的分子量为14000-18000；
（2）将0.5g米诺地尔溶于1ml冰乙酸中，得米诺地尔冰乙酸溶液；
（3）将丙交酯乙交酯共聚物二氯甲烷溶液和米诺地尔冰乙酸溶液混合，使用均质器使其分散均匀；
（4）将初乳通过一级膜管试验设备加入到聚乙烯醇水溶液中，搅拌形成复乳；聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇的浓度为1g/ml；
（5）将复乳加入注射用水中搅拌15min，过滤，反复三次，去除二氯甲烷，得微球；
（6）将微球中加入甘露醇溶液，真空干燥，即得米诺地尔微球；甘露醇水溶液的质量分数为1%；微球与甘露醇水溶液的质量体积比为1g:1000ml。
实施例3
表3
Figure 38266DEST_PATH_IMAGE003
一种缓释米诺地尔微球的制备方法，步骤如下：
（1）将9.5g丙交酯乙交酯共聚物溶解于38ml二氯甲烷中，形成浓度为250mg/ml的丙交酯乙交酯共聚物二氯甲烷溶液；丙交酯乙交酯共聚物的分子量为14000-18000；
（2）将0.5g米诺地尔溶于1ml冰乙酸中，得米诺地尔冰乙酸溶液；
（3）将丙交酯乙交酯共聚物二氯甲烷溶液和米诺地尔冰乙酸溶液混合，使用均质器使其分散均匀；
（4）将初乳通过一级膜管试验设备加入到聚乙烯醇水溶液中，搅拌形成复乳；聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇的浓度为1g/ml；
（5）将复乳加入注射用水中搅拌15min，过滤，反复三次，去除二氯甲烷，得微球；
（6）将微球中加入甘露醇溶液，真空干燥，即得米诺地尔微球；甘露醇水溶液的质量分数为1%；微球与甘露醇水溶液的质量体积比为1g:1500ml。
实施例4
表4
Figure 137809DEST_PATH_IMAGE004
一种缓释米诺地尔微球的制备方法，步骤如下：
（1）将9.5g丙交酯乙交酯共聚物溶解于38ml二氯甲烷中，形成浓度为250mg/ml的丙交酯乙交酯共聚物二氯甲烷溶液；丙交酯乙交酯共聚物的分子量为14000-18000；
（2）将0.25g米诺地尔溶于1ml冰乙酸中，得米诺地尔冰乙酸溶液；
（3）将丙交酯乙交酯共聚物二氯甲烷溶液和米诺地尔冰乙酸溶液混合，使用均质器使其分散均匀；
（4）将初乳通过一级膜管试验设备加入到聚乙烯醇水溶液中，搅拌形成复乳；聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇的浓度为1g/ml；
（5）将复乳加入注射用水中搅拌15min，过滤，反复三次，去除二氯甲烷，得微球；
（6）将微球中加入甘露醇溶液，真空干燥，即得米诺地尔微球；甘露醇水溶液的质量分数为1%；微球与甘露醇水溶液的质量体积比为1g:1500ml。
试验例
将上述三个实施例制备的微球按照以下方法测定粒径：称取本品适量，置于100ml广口三角瓶中，加入约2ml分散剂（甘露醇），加入100mL水中，超声搅拌使溶解，振摇30秒混合均匀，置于超声中分散3min，再振摇30秒，全部倒入粒度测定仪中，分三次各加水5ml冲洗三角瓶，倒入粒度仪，照粒度和粒度分布测定法（中国药典2020年版通则0982第三法）测定，仪器的光学浓度应在15～25％之间，否则重新配制适当浓度的样品。以每分钟3000转的转速搅拌，并同时超声1min（超声频率40KHz，功率60W），依法检查。
将上述三个实施例制备的微球送检载药量、粒径、粒径分布、收率，实验结果汇总在下表：
表5
Figure 619606DEST_PATH_IMAGE005
通过表5可以看出当PLGA的比例为（85：15）时载药量最优，当PLGA与二氯甲烷的比例为250mg/ml，米诺地尔冰乙酸溶液中米诺地尔浓度为0.5g/ml时粒径的均与度和收率要高于其他项。
根据药典检测标准测得本发明获得的微球，结果如表6，说明本发明获得的产品是符合要求的，米诺地尔微球在体内能持续释放4周以上。
表6
Figure 767690DEST_PATH_IMAGE006

Claims (6)

1.一种含米诺地尔的制剂，其特征在于，所述制剂为微球注射制剂，以米诺地尔为有效成分，以PLGA微球为载体，微球载药量为3.5-4.8%；
其制备方法包括以下步骤：
（1）将丙交酯乙交酯共聚物溶解于二氯甲烷中，形成丙交酯乙交酯共聚物二氯甲烷溶液；
（2）将米诺地尔溶于冰乙酸中，得米诺地尔冰乙酸溶液；
（3）将丙交酯乙交酯共聚物二氯甲烷溶液和米诺地尔冰乙酸溶液混合分散均匀，得初乳；
（4）将聚乙烯醇加入水中形成聚乙烯醇水溶液；将初乳加入到聚乙烯醇水溶液中，搅拌形成复乳；
（5）将复乳加入注射用水中搅拌，过滤，得微球；
（6）将微球中加入甘露醇水溶液，真空干燥，即得米诺地尔微球；
步骤（1）中丙交酯乙交酯共聚物在二氯甲烷中的浓度为250mg/ml~400mg/ml；PLGA的LA与GA的摩尔比为85:15；
步骤（2）中米诺地尔冰乙酸溶液中米诺地尔浓度为0.5g/ml；
步骤（1）中丙交酯乙交酯共聚物的分子量为14000-18000。
2.根据权利要求1所述的一种含米诺地尔的制剂，其特征在于，二氯甲烷与冰乙酸的体积比为25-40:1。
3.根据权利要求1所述的一种含米诺地尔的制剂，其特征在于，步骤（4）聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇的浓度为1g/ml。
4.根据权利要求1所述的一种含米诺地尔的制剂，其特征在于，步骤（5）中复乳与注射用水的质量体积比为1g:1000-2000ml。
5.根据权利要求1所述的一种含米诺地尔的制剂，其特征在于，步骤（6）中，甘露醇水溶液的质量分数为1%；微球与甘露醇水溶液的质量体积比为1g:1000-2000ml。
6.权利要求1所述的含米诺地尔的制剂在制备治疗脱发药物中的应用。
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