CN105796508A - 甘精胰岛素缓释微球、甘精胰岛素微球注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甘精胰岛素药物领域，特别是涉及甘精胰岛素缓释微球、甘精胰岛素微球注射剂及其制备方法。本发明公开了一种甘精胰岛素缓释微球，所述缓释微球是由50-100份的甘精胰岛素、500-1000份的聚丙交酯-乙交酯共聚物、1000-2000份的赋形剂、以及3-7份表面活性剂组成。本发明所公开的甘精胰岛素缓释微球注射剂具有延长药物作用时间，避免频繁注射，提高患者顺应性；血药浓度稳定，峰谷波动小，降低不良反应；避免药物的肝首过效应；治疗效果好，减少临床制剂配发、服药和监护的工作量，总治疗费用低、微球包封材料可降解，对人体无毒无害。
Description
技术领域
本发明涉及甘精胰岛素药物领域，特别是涉及甘精胰岛素缓释微球、甘精胰岛素微球注射剂及其制备方法。
背景技术
糖尿病（DiabeteMellitus，DM）是一种常见的内分泌代谢疾病。近年来，全世界糖尿病患者人数迅猛增加。据国际糖尿病联盟(IDF)的最新数据显示，2011年全球糖尿病患者目前已增至3.66亿人，预计在20年内将达到近6亿人。在中国，随着人民生活方式的改变和老龄化进程的加快，糖尿病的患病率呈快速上升趋势，在2010年我国糖尿病患者总数已突破9000万人，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的另一个严重危害人民健康的重要慢性非传染性疾病。糖尿病的急、慢性并发症，尤其是慢性病并发症累及多个器官，致残、致死率高，严重影响患者的身心健康，并给个人、家庭和社会带来沉重的负担。
胰岛素治疗一直是治疗糖尿病并使血糖得到良好控制的重要手段。近年来，随着胰岛素技术的不断发展，人们开发出了具有不同作用时间的新一代胰岛素，即胰岛素类似物。甘精胰岛素（glycine-arginineinsulin）是其中一种长效胰岛素类似物，是一种通过基因重组技术获得并用于治疗Ⅰ、Ⅱ型糖尿病的长效胰岛素类生物制品。甘精胰岛素能够模拟生理基础胰岛素分泌，平稳无峰，在控制血糖轻易达标的同时几乎没有低血糖风险，且持续时间为24小时左右，符合人类生活作息周期，被越来越多的患者接受。但是由于糖尿病是慢性疾病，需要长期治疗，长期使用患者仍然苦不堪言。因此，临床亟待提供每月给药一次，工艺简单，易于推广应用的长效治疗药物，以提高患者的依从性并降低治疗费用，减轻患者负担。
微球是将药物分散或包埋在多聚物中，形成微粒为微米级的球状给药系统。
微球控制释放系统要求载体材料对人体无毒无害、不与所包封的药物发生反应，不仅可以实现药物的释放，还可以对释放时间、释放速度进行控制。
目前已经有不同的药物微球制剂问世，但是在甘精胰岛素领域这一微球制剂仍属空白。微球制剂是否具有推广性，需要考核其终产品的包封率、载药量、以及本身代谢曲线等多种指标是否符合临床用药的需要。因此，虽然微球制剂是一种现有的制剂，但是要想将其应用在甘精胰岛素领域仍需要克服很多难题。
同时，由于不同的主药性质不同，因此在其微球制剂成形中，工艺参数的参考性较低，对于之前没有现有技术公开的甘精胰岛素微球，本发明的难度进一步上升。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种能有效延长甘精胰岛素在体内作用时间的缓释微球制剂，降低给药频率。
为了实现这一目的，我们公开了一种甘精胰岛素缓释微球，所述缓释微球是由50-100份的甘精胰岛素、500-1000份的聚丙交酯-乙交酯共聚物、1000-2000份的赋形剂、以及3-7份表面活性剂组成。
我们在这里所提及的赋形剂是指选自聚乙二醇、葡萄糖、氯化钠、蔗糖、木糖醇、山梨醇或甘露醇中的一种或几种。表面活性剂是指吐温-80、泊洛沙姆-188、司盘-20中的一种或几种。在这里涉及到的几种赋形剂或者表面活性剂的混合物，其混合比例为任意比例。
进一步地，我们限定所述聚丙交酯-乙交酯共聚物中，丙交酯与乙交酯单体摩尔比为65:35~85:15。
更进一步地，我们还限定了所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为10000-100000道尔顿。
在上述公开的基础上，我们公开了一种优选的应用方式，也即所述的甘精胰岛素缓释微球制备得到的甘精胰岛素缓释微球注射剂。
并且同时，我们给出了甘精胰岛素缓释微球注射剂的制备方法，所述甘精胰岛素缓释微球是由50-100份的甘精胰岛素、500-1000份的聚丙交酯-乙交酯共聚物、1000-2000份的赋形剂、以及3-7份表面活性剂组成，其制备方法包括以下步骤：
a.将50-100份的甘精胰岛素一次性完全溶解于含有1mol/L盐酸的注射用水中，作为内水相；此处注射用水的添加量主要以药物完全溶解为标准；
b.将500-1000份的聚丙交酯-乙交酯共聚物溶解于有机溶剂，作为有机相；
在这里有机溶剂是指可以溶解聚丙交酯-乙交酯共聚物的有机溶剂，优选为二氯甲烷或三氯甲烷。其中每5-10g的聚丙交酯-乙交酯共聚物添加有机溶剂100-500mL。
c.将步骤b的有机相加入到步骤a的内水相中，混合均匀，室温下超声乳化，冷却至12-16℃，形成初乳；
优选地，所述内水相与有机相的体积比为1:2~10；
这里我们所指的室温是20~30℃，一般指25℃±2℃。超声乳化时间一般在2min。
d.将初乳加入到已冷却至12-16℃的1~5%（w/v）聚乙烯醇溶液中，高速搅拌得复乳；
优选地，所述初乳与聚乙烯醇的体积比为1:10~15；
其中聚乙烯醇是由聚乙烯醇与注射用水按照1~5g聚乙烯醇溶解于100mL注射用水配置。
这里高速是指5000~8000r/min。
e.复乳投入到生理盐水中，低速搅拌，挥干有机溶剂，离心收集微球，用注射用水洗涤，得微球；
优选地，复乳与生理盐水的混合体积为1:10~50，所述的低速搅拌是指转速为500-100r/min的搅拌速度。
f.将赋形剂和表面活性剂溶于适量注射用水中，并经无菌过滤，与上述微球混悬均匀，得微球混悬液；
g.将微球混悬液冷冻干燥，真空干燥，在无菌条件下分装于10ml西林瓶中；
h.将步骤g所得产品封口、轧盖、灯检、包装，作为药品备用。
在非注射剂使用中，注射用水可以用一般的基础溶剂所替代。
采用本发明制备得到的甘精胰岛素缓释微球形态光滑圆整，球体大小均匀，粒径在0.1-1μm。微球载药量在1%-6%，包封率88%-95%，释放时间为28~35天。
本发明所公开的甘精胰岛素缓释微球注射剂具有延长药物作用时间，避免频繁注射，提高患者顺应性；血药浓度稳定，峰谷波动小，降低不良反应；避免药物的肝首过效应；治疗效果好，减少临床制剂配发、服药和监护的工作量，总治疗费用低、微球包封材料可降解，对人体无毒无害。
附图说明
图1实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球的扫描电镜图片；
图2实施例2制备的甘精胰岛素缓释微球的扫描电镜图片；
图3实施例3制备的甘精胰岛素缓释微球的扫描电镜图片；
图4实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球体外释放-时间曲线；
图5实施例2制备的甘精胰岛素缓释微球体外释放-时间曲线；
图6实施例3制备的甘精胰岛素缓释微球体外释放-时间曲线；
图7实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球给药后第1天血糖浓度-时间曲线；
图8实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球给药后第7天血糖浓度-时间曲线；
图9实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球给药后第14天血糖浓度-时间曲线；
图10实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球给药后第21天血糖浓度-时间曲线；
图11实施例1制备的甘精胰岛素缓释微球给药后第28天血糖浓度-时间曲线。
具体实施方式
为进一步理解本发明，下面结合实施对本发明所公开的技术方案进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
以下实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所涉及试剂和材料，如无特殊说明，均为商业途径的市售产品。
除非有特殊说明，本发明中所指的浓度是重量（g）/体积（100ml）百分比
在本发明乳化过程中所采用的超声工艺可以根据现有技术中的操作指导进行操作，在以下实施例中超声波功率为100W-1000W，其频率控制在15KHz-30KHz，优选地超声波功率为500W-600W，其频率为20-22KHz。
实施例1
1、称取甘精胰岛素500mg，加入95ml注射用水中，加入5ml1mol/L盐酸溶液，使药物完全溶解，作为内水相；
2、称取PLGA（丙交酯与乙交酯单体摩尔比为65/35，分子量为100000道尔顿）10g，加入500ml二氯甲烷，使PLGA（丙交酯与乙交酯单体摩尔比为65/35）完全溶解，作为有机相；
3、将步骤2的500ml有机相加入到步骤1的100ml的内水相中，使内水相和有机相混合均匀，室温（25℃，下同）超声乳化，冷却至13℃得初乳；
4、按照初乳与聚乙烯醇溶液的体积配比1:10，将初乳加入到已冷却至13℃的5%的聚乙烯醇溶液（含聚乙烯醇与注射用水的质量体积比5g/100ml，下同）中，高速（8000r/min）搅拌5分钟的复乳；
按照复乳与生理盐水的体积比为1:10，将复乳投入到生理盐水中，30℃水浴加热，低速（500r/min）搅拌3小时，挥干二氯甲烷，2500rpm离心收集微球，注射用水洗涤5次，得微球；
6、将15g甘露醇和50mg吐温-80溶于适量注射用水中，并经无菌过滤，与上述微球混悬均匀；
7、将步骤6所述微球悬浮液冷冻干燥24个小时，再置于25℃真空干燥24小时，在无菌条件下分装于10ml西林瓶中；
8、将步骤7所得产品封口、轧盖、灯检、包装，即得25支甘精胰岛素长效微球注射剂。
实施例2：
1、称取甘精胰岛素600mg，加入94ml注射用水中，加入6ml0.1mol/L盐酸溶液，使药物完全溶解，作为内水相；
2、称取PLGA（丙交酯与乙交酯单体摩尔比为75/25，分子量为50000道尔顿）8g，加入200ml三氯甲烷，使PLGA（丙交酯与乙交酯单体摩尔比为75/25）完全溶解，作为有机相；
3、将步骤2的200ml有机相加入到步骤1的100ml内水相中，使内水相和有机相混合均匀，室温超声乳化，冷却至15℃得初乳；
4、按照初乳与聚乙烯醇溶液的体积配比1:15，将初乳加入到已冷却至15℃的2%的聚乙烯醇溶液中，高速（5000r/min）搅拌5分钟的复乳；
按照复乳与生理盐水的体积比为1:30，将复乳投入到生理盐水中，30℃水浴加热，低速（80r/min）搅拌3小时，挥干三氯甲烷，2500rpm离心收集微球，注射用水洗涤5次，得微球；
6、将12g甘露醇和30mg吐温-80溶于适量注射用水中，并经无菌过滤，与上述微球混悬均匀；
7、将步骤6所述微球悬浮液冷冻干燥24个小时，再置于25℃真空干燥24小时，在无菌条件下分装于10ml西林瓶中；
8、将步骤7所得产品封口、轧盖、灯检、包装，即得30支甘精胰岛素长效微球注射剂。
实施例3：
1、称取甘精胰岛素500mg，加入40ml注射用水中，加入5ml0.1mol/L盐酸溶液，使药物完全溶解，作为内水相；
2、称取PLGA（丙交酯与乙交酯单体摩尔比为85/15，分子量为10000道尔顿）10g，加入100ml三氯甲烷，使PLGA（丙交酯与乙交酯单体摩尔比为85/15）完全溶解，作为有机相；
3、将步骤2的100ml有机相加入到步骤1的45ml内水相中，使内水相和有机相混合均匀，室温超声乳化，冷却至14℃得初乳；
4、按照初乳与聚乙烯醇溶液的体积配比1:10，将初乳加入到已冷却至14℃的1%的聚乙烯醇溶液中，高速（5000r/min）搅拌5分钟的复乳；
按照复乳与生理盐水的体积比为1:50，将复乳投入到生理盐水中，30℃水浴加热，低速（200r/min）搅拌3小时，挥干三氯甲烷，2500rpm离心收集微球，注射用水洗涤5次，得微球；
6、将10g甘露醇和40mg吐温-80溶于适量注射用水中，并经无菌过滤，与上述微球混悬均匀；
7、将步骤6所述微球悬浮液冷冻干燥24个小时，再置于25℃真空干燥24小时，在无菌条件下分装于10ml西林瓶中；
8、将步骤7所得产品封口、轧盖、灯检、包装，即得25支甘精胰岛素长效微球注射剂。
实施例4
分别将实施例1、实施例2、实施例3所得到的微球通过扫描电镜观察微球形态，并通过动态光散射粒度仪对其粒径进行测定，同时以分光光度法测定微球包封率，并利用药物溶出度仪测定其释放速度。
电镜结果请参看附图1~3，体外释放速度请参看附图4~6。
粒径、载药量和包封率结果见表1：
| 案例 | 粒径（nm） | 投药量（%） | 载药量（%） | 包封率(%) |
| 实施例1 | 427.5 | 2.0 | 1.8 | 92.2 |
| 实施例2 | 485.2 | 3.0 | 2.8 | 90.6 |
| 实施例3 | 446.9 | 2.5 | 2.4 | 91.7 |
实施例5
实施例4中数据表明本发明所获得的甘精胰岛素缓释微球注射剂性质均一、稳定。
采用实施例1所得到的甘精胰岛素缓释微球注射剂考察其临床血糖控制情况。
实验方法：同时将糖尿病模型（给药剂量5000μg/kg）和模型对照以1.5ml的注射用水灌胃，每日喂以高热饲料，并腹腔注射链脲佐菌素（将链脲佐菌素用0.1mol/L无菌枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液新鲜配制成2%的溶液，调节pH值至4.5，过滤除菌）30mg/kg，分别于给药后1、2、3、4周收集尾动脉血，检测血糖值。
实验结果请参看附图7~11。
本发明所提供的甘精胰岛素缓释微球注射剂只需28天注射一次，血糖控制效果良好，极大地减轻了患者的治疗负担，同时提高了用药依从性，降低了总治疗成本。
Claims (9)
1.甘精胰岛素缓释微球，其特征是，所述缓释微球是由50-100份的甘精胰岛素、500-1000份的聚丙交酯-乙交酯共聚物、1000-2000份的赋形剂、以及3-7份表面活性剂组成。
2.根据权利要求1所述的甘精胰岛素缓释微球，其特征是，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物中，丙交酯与乙交酯单体摩尔比为65:35~85:15。
3.根据权利要求1或2所述的甘精胰岛素缓释微球，其特征是，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为10000-100000道尔顿。
4.权利要求1~3中任意一项所述的甘精胰岛素缓释微球制备得到的甘精胰岛素缓释微球注射剂。
5.甘精胰岛素缓释微球注射剂的制备方法，其特征是，所述甘精胰岛素缓释微球具有权利要求1所述的重量份，所述制备方法包括以下步骤：
a.将甘精胰岛素完全溶解于含有1mol/L盐酸的注射用水中，作为内水相；
b.将聚丙交酯-乙交酯共聚物溶解于有机溶剂，作为有机相；
c.将步骤b的有机相加入到步骤a的内水相中，混合均匀，室温下超声乳化，冷却至12-16℃，形成初乳；
d.将初乳加入到已冷却至12-16℃的1~5%（w/v）聚乙烯醇溶液中，高速搅拌得复乳；
e.复乳投入到生理盐水中，低速搅拌，挥干有机溶剂，离心收集微球，用注射用水洗涤，得微球；
f.将赋形剂和表面活性剂溶于适量注射用水中，并经无菌过滤，与上述微球混悬均匀，得微球混悬液；
g.将微球混悬液冷冻干燥，真空干燥，在无菌条件下分装于10ml西林瓶中；
h.将步骤g所得产品封口、轧盖、灯检、包装，作为药品备用。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是，所述步骤a和b中的内水相与有机相的体积比为1:2-10。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是；所述初乳与聚乙烯醇的体积比为1:10-15。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是，所述步骤e中复乳和生理盐水的体积比为1:10-50。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是，步骤b和f中的有机溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷；步骤b中聚丙交酯-乙交酯共聚物与有机溶剂的质量体积比为（5-10）g/（100-500）ml。
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|---|---|
| CN (1) | CN105796508A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101698103A (zh) * | 2009-10-26 | 2010-04-28 | 山东大学 | 一种治疗2型糖尿病的药物组合物 |
| CN102085355A (zh) * | 2011-01-27 | 2011-06-08 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 一种利拉鲁肽长效微球注射剂及其制备方法 |
| CN102188367A (zh) * | 2011-01-05 | 2011-09-21 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法 |
| CN102625695A (zh) * | 2009-07-31 | 2012-08-01 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 长效胰岛素组合物 |
| CN103830189A (zh) * | 2014-03-04 | 2014-06-04 | 山东新时代药业有限公司 | 一种重组甘精胰岛素制剂及其制备方法 |
-
2014
- 2014-12-30 CN CN201410839182.1A patent/CN105796508A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102625695A (zh) * | 2009-07-31 | 2012-08-01 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 长效胰岛素组合物 |
| CN101698103A (zh) * | 2009-10-26 | 2010-04-28 | 山东大学 | 一种治疗2型糖尿病的药物组合物 |
| CN102188367A (zh) * | 2011-01-05 | 2011-09-21 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法 |
| CN102085355A (zh) * | 2011-01-27 | 2011-06-08 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 一种利拉鲁肽长效微球注射剂及其制备方法 |
| CN103830189A (zh) * | 2014-03-04 | 2014-06-04 | 山东新时代药业有限公司 | 一种重组甘精胰岛素制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 朗江明等: "《糖尿病强化治疗学：胰岛素泵的临床应用》", 30 April 2005 * |
| 杨详良: "《纳米药物》", 31 October 2007 * |
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