CN109157529A - 一种依诺肝素钠微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依诺肝素钠微球的制备方法，该方法以PLGA(乳酸和羟基乙酸缩合得到的聚酯)(50:50)为载体材料，对依诺肝素钠进行微球化，其主要步骤为：将依诺肝素钠水溶液加入PLGA二氯甲烷溶液中形成初乳；将初乳加入PVA(聚乙烯醇)水溶液中，形成复乳；在常温下进行真空干燥，即得依诺肝素钠微球。本方法安全无毒，稳定性好，操作简便。本发明所制依诺肝素钠微球粒径均一，载药量及包封率高，生物相容性好，为国内首创可口服给药且具有缓释功效的依诺肝素钠纳米微球。
Description
技术领域
本发明属于生物高分子材料加工技术领域，涉及一种生产依诺肝素钠微球的工艺，具体为一种依诺肝素钠微球的制备方法。
背景技术
依诺肝素钠(Enoxaparin sodium)为低分子肝素，是由精品肝素钠经β-消除降解而得到的混合物。相对于其他低分子量肝素，依诺肝素钠具有更低的平均分子量(4500Da)，更长的半衰期(4.5h)，更高的生物利用度(近100％)。依诺肝素钠通常被用来预防和治疗深部静脉血栓形成、肺动脉栓塞等疾病，其临床适应症较多，疗效确切，副作用小，使用安全方便，因此具有较大的市场需求量。由于依诺肝素钠口服后会被降解为无活性的小片段，吸收困难，目前仅有注射剂用于临床，但治疗和预防血栓需要长期给药，这给患者的应用带来了不便，也带来了一些其他的副作用。为方便给药，扩大依诺肝素钠的临床引用，研发新的给药剂型和途径成为亟待解决的问题。
目前国内外研制的低分子肝素系列产品新的给药途径有口服给药、舌下给药、直肠黏膜给药、鼻腔给药等，其中口服给药是研究最多的给药途径。然而该途径在临床上的应用受到限制，主要限制口服给药的障碍有：(1)人体肝脏以及肠内微生物群存在肝素酶，会大量降解肝素；(2)胃内酸性环境引起肝素的化学性质不稳定；(3)低分子肝素钠具有亲水性、带负电荷和分子量大的特点，限制人体上皮或黏膜的吸收，从而影响其持续发挥抗凝作用。
微球采用高分子聚合物材料作为载体，将固体或液体药物包裹固化而形成的微小球状实体的固体骨架物。微球制剂作为一种新型给药技术，既能通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的，又能保护药物不受体内酶的影响而降解，掩盖药物的不良口味，减少给药次数和药物刺激，降低毒性和不良反应，提高疗效。另外，微球制剂对特定的器官和组织具有良好的靶向性，微粒中药物的释放具有缓解性，实现缓释的效果。微球缓释系统适用于半衰期短或口服生物利用度低而又需要长期使用的药物，对于需要长时间内持续给药的依诺肝素钠，微球缓释系统是相当理想的给药系统。
发明内容
本发明的目的在于解决上述依诺肝素钠给药方式问题及依诺肝素钠口服制剂临床上的应用受到限制的问题，提供了一种安全无毒，粒径小，药物释放稳定性好，操作简便的依诺肝素钠微球的制备方法。
本发明的技术方案为:一种依诺肝素钠微球的制备方法，其特征在于：本发明中依诺肝素钠微球的生产工艺为：
(1)在0～10℃条件下，将一定质量的PLGA(乳酸和羟基乙酸缩合得到的聚酯)加入二氯甲烷中，搅拌至充分溶解，PLGA浓度为1～3％；
(2)取3～4倍PLGA质量的依诺肝素钠，制成浓度为10～50％的水溶液；
(3)在0～10℃条件下，将(1)所得溶液逐滴加入(2)所得溶液中，过程中以850～1500rpm转速进行搅拌，过程结束后保持转速不变继续搅拌15～20min，形成初乳；
(4)在95℃条件下，将200～1000倍PLGA质量的药用PVA(聚乙烯醇)加入水中，搅拌至溶液澄清，制成浓度为0.5～3％的PVA水溶液，将该溶液冷却至0～10℃；
(5)在0～10℃条件下，将初乳加入(4)所得溶液中，过程中以1000rpm转速进行搅拌，过程结束后保持转速不变继续搅拌30min；
(6)将转速调整为125rpm，反应温度调整为30℃，用真空泵将反应釜中的压力调整为-0.02Mpa，用冷凝管回收挥发的二氯甲烷，维持4-6h；将反应釜中的压力调整为-0.1MPa，维持0.5h；
(7)将(6)中所得溶液以4500rpm转速离心15min，移除上清液；向离心沉淀中加入超纯水重悬，以4500rpm转速离心15min，移除上清液，该步骤重复3次，收集离心沉淀；
(8)将(7)中所得离心沉淀分别在-0.05Mpa,-0.08Mpa,-0.1Mpa条件下减压干燥8h，即得最终产品依诺肝素钠微球；
(9)将依诺肝素钠微球置于低温条件下保存。
本发明所述的依诺肝素钠微球工艺步骤(8)中的依诺肝素钠微球包封率达92％以上。
本发明所述的依诺肝素钠微球工艺步骤(8)中的依诺肝素钠微球载药量达20％以上。
本发明所述的依诺肝素钠微球工艺步骤(8)中的依诺肝素钠微球粒径为2-5μm。
本发明的优点是：该依诺肝素钠纳米微球以PLGA(乳酸和羟基乙酸缩合得到的聚酯)(50：50)为载体材料，具有载样量及包封率高，生物相容性好等特点。2.该工艺的干燥步骤首次采用在常温下进行的方式，可有效减少温度过低时微球穿孔现象的发生。
具体实施方式
本发明实施方式如下：一种依诺肝素钠微球的制备方法，该方法以PLGA(乳酸和羟基乙酸缩合得到的聚酯)(50:50)为载体材料，对依诺肝素钠进行微球化，其主要步骤为：将依诺肝素钠水溶液加入PLGA二氯甲烷溶液中形成初乳；将初乳加入PVA(聚乙烯醇)水溶液中，形成复乳；在常温下进行真空干燥，即得依诺肝素钠微球。本方法安全无毒，稳定性好，操作简便。本发明所制依诺肝素钠微球粒径均一，载药量及包封率高，生物相容性好，为国内首创可口服给药且具有缓释功效的依诺肝素钠纳米微球。
实例1
(1)在0～10℃条件下，将30g PLGA(微球载体材料PLGA，它是聚乳酸-羟基乙酸共聚物)加入2L二氯甲烷中，搅拌至充分溶解；
(2)取100g依诺肝素钠，溶于400ml超纯水中；
(3)0～10℃条件下，将(1)所得溶液逐滴加入(2)所得溶液中，过程中以1000rpm转速进行搅拌，过程结束后保持转速不变继续搅拌20min，形成初乳。该步骤在三口烧瓶中进行；
(4)在95℃条件下，将3kg PVA(聚乙烯醇)加入30L超纯水中，搅拌至溶液澄清，冷却至0～10℃；该步骤在反应釜中进行；
(5)在0～10℃条件下，将初乳加入(4)所得溶液中，过程中以1000rpm转速进行搅拌，过程结束后保持转速不变继续搅拌30min；
(6)将转速调整为125rpm，反应温度调整为30℃，用真空泵将反应釜中的压力调整为-0.02Mpa，用冷凝管回收挥发的二氯甲烷，维持4-6h；将反应釜中的压力调整为-0.1MPa，维持0.5h；
(7)将(6)中所得溶液以4500rpm转速离心15min，移除上清液；向离心沉淀中加入超纯水重悬，以4500rpm转速离心15min，移除上清液，该步骤重复3次，收集离心沉淀；
(8)将(7)中所得离心沉淀分别在-0.05Mpa,-0.08Mpa,-0.1Mpa条件下减压干燥8h，即得最终产品依诺肝素钠微球434g；
(9)将依诺肝素钠微球置于低温条件下保存。
检测结果：
微球包封率：92.13％；
载药量：21.27％；
纳米粒粒径：2.5～4.6μm；
抗Xa效价:114IU/mg；
抗IIa效价:26.1IU/mg。
Claims (4)
1.一种依诺肝素钠微球的制备方法；其特征在于工艺步骤如下：
(1)在0～10℃条件下，将一定量PLGA加入二氯甲烷中配成1～3％，搅拌至充分溶解，其中PLGA为乳酸和羟基乙酸缩合得到的聚酯；
(2)取3～4倍PLGA量的依诺肝素钠，溶度制成10～50％水溶液；
(3)0～10℃条件下，将(1)所得溶液逐滴加入(2)所得溶液中，过程中以850～1500rpm转速进行搅拌，过程结束后保持转速不变继续搅拌15～20min，形成初乳；
(4)将200～1000倍PLGA质量的药用PVA(聚乙烯醇)加入制成0.5～3％溶液，搅拌至溶液澄清，冷却至0～10℃；
(5)在0～10℃条件下，将初乳加入(4)所得溶液中，过程中以1000rpm转速进行搅拌，过程结束后保持转速不变继续搅拌30min；
(6)将转速调整为125rpm，反应温度调整为30℃，用真空泵将反应釜中的压力调整为-0.02Mpa，用冷凝管回收挥发的二氯甲烷，维持4-6h；将反应釜中的压力调整为-0.1MPa，维持0.5h；
(7)将(6)中所得溶液以4500rpm转速离心15min，移除上清液；向离心沉淀中加入超纯水重悬，以4500rpm转速离心15min，移除上清液，该步骤重复3次，收集离心沉淀；
(8)将(7)中所得离心沉淀分别在-0.05Mpa,-0.08Mpa,-0.1Mpa条件下减压干燥8h，即得最终产品依诺肝素钠微球；
(9)将依诺肝素钠微球置于低温条件下保存。
2.根据权利要求1所述的一种依诺肝素钠微球的制备方法，其特征在于：步骤(8)中的依诺肝素钠微球包封率达92％以上。
3.根据权利要求1所述的一种依诺肝素钠微球的制备方法，其特征在于：步骤(8)中的依诺肝素钠微球载药量达20％以上。
4.根据权利要求1所述的一种依诺肝素钠微球的制备方法，其特征在于：步骤(8)中的依诺肝素钠微球粒径为2-5μm。
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Patent Citations (2)
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN113797208A (zh) * | 2021-11-17 | 2021-12-17 | 山东谷雨春生物科技有限公司 | 一种含米诺地尔的制剂及其制备方法和应用 |
| CN113797208B (zh) * | 2021-11-17 | 2022-02-25 | 山东谷雨春生物科技有限公司 | 一种含米诺地尔的制剂及其制备方法和应用 |
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