DE2358906A1 - Verfahren zur herstellung von tabletten - Google Patents

Description

Dipl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. R WEINHOLD ■ Dr. DV GUDEL

TELEFON (Oem ²⁸"³⁴ eFRANKFUBTAMMAIN

287014 . GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

"' ■ ":..:'- ^:'.■'■■■ ■-■·" Pile Έο. 4457

Delandale Laboratories Ltd. Delandale House, 37 Old Dover Hoad Canterbury, Kent / England

Verfahren zur Herstellung von Tabletten

Zusatzanmeldung zur Patentanmeldung P 19 35· 879·3

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Freisetzung von Lithiumcarbonat (im folgenden "Depot-Tabletten" genannt).

Die Verwendung eines Lithiumsalzes bei der Behandlung manischer Zustände,'insbesondere' als Prophylaktikutn bei wiederkehrenden manisch-depressiven oder depressiven Erkrankungen, ist seit einigen Dahren bekannt. Veröffentlichungen, die die therapeutische Verwendung von Lithiumsalzen beschreiben, sind z.B.: Gershon, "S.Amer.a.PsychM." 124 (10), Seite 146-150, April 1968; Cade, "3.Med.3.Aust.", 2, Seite,349-352 (1949); Schoü, "Metal.3.Neural.Neurosurg.Psyhiat.", 17» Seite 250-260 (1954); Coppen, "Brit.G.Psychiat." III, Seite 1133-1142 (1965); Coppen, "Lancet", Seite 682-683 (1965); Coppen, "Brit,Hed,3.", 2, Seite 1439-1444 (1963) ; und Coppen, "Brit.Med.J.", 1, Seite. 71-75 (1966)·.

409823/1117

- 2 - ■ 23b89UB

Bei der anfänglichen Arbeit der therapeutischen Verwendung won Lithiumsalzen wurden dem zu behandelnden Patienten Tabletten des Lithiumsalz.es 3 bis 4 Mal täglich verabreicht. Dies ist gewöhnlich

unzweckmäßig, da es oft schwer ist, einen psychiatrischen Patienten zu überreden, irgendeine Form von Arzneimitteln, geschweige denn 3 bis 4 tägliche Dosen, einzunehmen.

Zur Erzielung günstiger Wirkungen aus der Behandlung muß man im Blut des Patienten einen therapeutischen Lithiumspiegel.,, gewöhnlich um 0,6-1,5 Milliäquivalente pro 1, aufrechterhalten, obgleich dies von Patient zu Patient etwas variiert. Bei niedrigen Lithium-Dosen wird das Lithium schnell absorbiert und ausgeschieden, und man erzielt nur eine geringe Wirkung. Bei"höheren Dosen jedoch, u/enn sich der Blutlithiumspiegel auf etwa 2 Milliäquivalente pro 1 oder mehr erhöht, neigt das Lithium zu einer Akkumulierung im Körper und ergibt ernstliche Nebenwirkungen, wie Verdauungsstörungen, Unwohlsein oder Muskelschwäche, Übelkeit oder Leibschmerzen./Aufgrund dieser Schwierigkeiten ist es fat unmöglich_s mit einfachen Tabletten von Lithiumsalzen einen stetigen Lithiunspiögel im Blut innerhalb des therapeutisch wirksamen Bereiches und ohne, beim Patienten auftretende unangenehme Nebenwirkungen zu erzielen.

In der Patentanmeldung P 19 35 879_e3 ist ein pharmazeutisches Depot-Präparat aus

(i) einem pulverisierten therapeutisch wirksamen Lithiumsalz, (II) einem Depot-Mittel aus einer Mischung aus Glycerylmono-, -di- und -triestern einer oder mehrerer geradekettiger, gesättigter C. s-C._o Fettsäuren: und

ID Ib

(iii) anderen harmlosen'Mischmaterialien / Es wurde auch von schweren Vergiftunyen berichtet.

. 4098 2.3/1 1 1,7

*■ ~ .'■ '2.3!

beschrieben· tuörd'ew.· β1β&β& PrSpa^afc ins Tabi'efcteh-foritt liefert ettte verzögerte Freise^ziuag' desLitfeiunvsalzes^ in dien Bliuststri» eines Patienten nach Einnähme' der Tablette, Mit däeserc BepögrTablötten _vkänn ein Patient eine Einzeldosis, die z.B. 4 Tablettenentspricht* einmal täglich einnehmen:, utohei jede Tablette 400-"mg ILithiumcarbonat enthält. Mit dieser Behandlung können therapeutisch wirksame; Lithiumspiegel im Blut, erzielt und für öle Dauer won uielen Monaten aufrechterhalten ω er den, ohne daß der: Patient .Mebenmirktingen erleidet,.

Es'uiurde nun gefunden, d'aß für ein· gutes Werhalten bei in.

Untersuchungen die Depot—LithiumcarbonattahleAteR; ©inerv • tätstest be'stehen- solltera» der eine. KötfifikaitiEfüp öes im to British Pharmseopo'eis t96-S wo» 197T^ Seitßf 5®_r.

liegende Qualitätstest ist eia'-irt Viitro· Test». frei weicrhem die Tablette in eine Q^ö-^igjev \iöl.,/!io:l»Lasmni'f aös Salzsäure; %& Wasser für 2 Stunden: gegeben; uiirdi^, uio*a;ü:fsie in: ei:F>& tisüng: eines Standard pH-Wertes Xfact 6^.0· for % Stuwdie und eines Standard pH-Mertes von; 6>_%U für tiie

5: Stunden, eingehcacht uutel.Oie iöstiogea des: ' auf Seite 1209 der British; Pfymrmst^&^&mim tS=6# feesehf Tesrt soll etwa die/Bedingunf^ja

Einnahme durch einen, Patiei^fefin toi!»

dann ia äen :0i3s»äda:ri© betrifft* €§,®&. fsife.t#-|-fee

Stunde xima zwijecihe© 7ί©^#'·5 !g-jpatf, -fg, #ίη, l&fBiCii

;dä.<e

til'

gewöhnlich in vivo befriedigende Ergebnisse.

Es wurde gefunden» daß - obgleich Tabletten nach dem in der bri- \ tischen Patentschrift"1 209 093 beanspruchten Verfahren hergestellt werden können - bestimmte Ansätze diesen in vitro Test nicht bestehen und daher aufgebrochen und ein zweites Mal durch die Tablettierungsmaschine laufen gelassen werden müssen. Dies ist im allgemeinen unzweckmäßig und trägt unnötig zu den Produktionskosten bei.

Die vorliegende Erfindung schafft daher ein verbessertes Verfahren, zur Herstellung pharmazeutischer Depot-Lithiumcarbonattafaletten. Sie schafft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Deppt-Lithiumcarbqnattabletten, bei welchem das Auftreten von Ausschuß bei den Herstellungsansätzen auf praktisch Null reduziert üiird.

mit der Erfindungsgemäß wurde nun festgestellt, daß den/Glycerylestermischung überzogenem Lithiumearbonatgranulat praktisch einheitliche Tablettierungseigensehaften verliehen werden können, indem man in einem feuchten Granulierunngsverfahren eine wesentlich verringerte Wassermenge verwendet, "tiiobei die zu verwendende Wasserinenge aus der Schüttdichte des Lithiumearbonates berechnet wird, und indem man zur erzielung tier gewünschten Verteilung der Teilehengr-üpe im Granulat vor der Tablettenbildung ein Siebverfahren anwendet..

Erfindungsgernäß wird ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Deppt-Lithiuinearfepnattabietten geschaffen, in welchem eine i-Tischung aus pulverisiertem Lithiumcarbonat und

einem oder mehreren Streckmitteln mit einer Mischung aus Glycerylmono-, i-di- und -trie.stern einer oder mehrerer geradekettiger, gesättigter C _1f--G _ Fettsäuren überzogen und nach einem feuchtem . Granulierungsverfahren zu Tabletten verformt wird, wobei das Granulierungsverfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß etwa (11,55-24,5 P ) 1 Wasser (d.h. innerhalb etwai5 % dieses Wertes) pro 100 kg Lithiumcarbonat verwendet werden, wobei f die Schüttdichte des Lithiumearbanafces, gemessen in g/ccm, ist, und,daß die Körner wor der Komprimierung zu Tabletten zur Bildung eines Granulates gesiebt werden,, dessen Teilchen praktisch alle unte.r 12 BS Mesh liegen, von denen 20-30 % eine Teilchengröße zwischen 12-60 BS Mesh iTnd 70-80 % eine Teilchengröße unter 60 BS Hesh haben.

Vorzugsweise haben 25 % der Teilchen des Granulates eine Teilchengröße zwischen 12-60 BS Mesh und 75 % eine Teilchegröße unter 60 BS Mesh. Bezüglich Einzelheiten der Siebgrößen wird auf British Standard No. -410/62 verwiesen.

Die Mischung der GlyceryJ.ester enthalt vorzugsweise weniger als 25 % Monoester. Sie enthält vorzugsweise nicht mehr als etwa 50 % Diester, wobei der Rest aus Triestern besteht. Eine typische Mischung aus unter dem Handelsnämen "Precirol" von der Firma Mssrs. Gattefosse, Frankreich, erhältlich..Sie wird aus Palm^tostearinsäuren mit etwa der folgenden Geiuichtszusammensetzung hergestellt: Stearinsäure 46,5 %; Palmitinsäure 51 %; Laurinsäure 2 %, und Spuren von Myristin- und Ölsäure. Die endgültige Gesichtszusammensetzung des Esters beträgt: 12-17 % Monoester, 43-47 % Diester und 35-44 % Triester, wobei weniger"als 1 % freies Glycerin vorliegt. Es ist wichtig, daß die Mischung im wesentlichen gerade-

4 0 9823/1 117

kettige, gesättigte C>.-C „ Fettsäuren enthält. Da Säuren in der Praxis gewöhnlich aus natürlichen Quellen erhalten werden, enthält eine Mischung prinzipiell Palmitin- und Stearinsäure, und eine geringe Menge anderer Säuren mit meniger als 16 oder mehr als 18 Kohlenstoffatomen kann anwesend sein. Selbstuerstandlich sollten die geringen Mengen dieser anderen Säureradikale in solchen Mengen anufesend sein, die die Depot-Funktion der Mischung der Glycerylester nicht merklich beeinflussen.

Die Tabletten enthalten vorzugsweise 9,5-11,4 Teile der mischung der Glycerylester pro 100 Gern.-Teile Lithiumcarbonat, d.h. 51-61 Teile der Mischung der Glycerylesser pro 100 Teile therapeutisch aktivem Lithium.

(Träger)

Die Streckmittel/können ein Füllmittel, wie Mannit, ein Bindemittel, ujie Akaziengum, und ein Schmiermittel, ujie Magnesium- " stearat, umfassen.

Ein besonders bevorzugtes l/erfahren umfaßt die" folgenden Stufen: Messen der Schüttdichte des trockenen pulverisierten Lithiumcarbonates, Mischen desselben mit einem trockenen pulverisierten Füllmittel und mit einem tro.ckenen Bindemittel, Mischen derselben mit einer Lösung aus einer Mischung der Glycerylmono-, -di- und -triester einer oder mehrerer geradekettiger, gesättigter C.,-C „ Fettsäuren, Zugabe einer Wassermenge entsprechend ettua (1 1 ,55-24,5 P ) 1 pro 100 kg Lithiumcarbonat, (wobei λ die Schüttdichte des Lithiumcarbonates in g/ccm ist), Kneten der Mischung, Trocknen der erhaltenen Masse, Sieben der Körner zur Bildung eines Granulates, dessen Teilchen praktisch alle kleiner als

4 0 9 8 2 3/1 Tt?

12 BS Mesh sind, wobei 2Ö-3Ö ·?£ derselben: eine Teilchengröße im Bereich yon 12-60 BS Mash^;?ünd ?Q ,80 ^. eine fail$hewgrö"ße unter '-' 60'BS Mesh haben, und Kompcimieren des Granulates zu Tabletten,

Ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat., kann: dem Granulat naph dem "Sieben und vor der Tablettierung zugegeben werderi.

Die Mischung der Glycerylester u/ird vorzugsweise in alkohOliseher Lösung und bei erhöhter Temperatur, uiie 68 E. .oder meftr, VDrZiUgs— lueise bei einer Temperatur von 72 C. , zugegeben 5^ in diesem fall luird die Mischung aus .pulverisiertem LithiumcarbSBat und Füllmittel zweckmäßig vor Zugabe der LöS/Ung auf etwa diess Teraperatur., vorzugsweise 7O⁰C., vprerhitzt. Das Knet-ea .erfo^igl ys^Z^SWeias für etwa 10-20 MiciWtsB* Ρα© WiseMjeg, ®irä M^r^ag^Wiaise bei l

erhöhter Tempcratuf,, z.B. zwischen; 40 C, getrocknet. .

Das Sieben erfolgt vorzugsweise in einer üblichen Siebanalyse-Vorrichtung unter Verwendung von Sieben mit sich allmählich verringernden F.esh-Öffnungen, wie z.B. Siebe von 12 BS flesh, 16 BS Mesh, 22 BS Mesh, 30 BS Nesh und £0 BS hesh. Nachdem ein besonderer Ansatz verarbeitet wurde, .werden die auf die Sieben zurückgehaltenen verschiedenen Fraktionen miteinander und notwendigenfalls mit fiaterial aus einem vorhergehenden oder anschließenden Ansatz zur Bildung eines Granulates der gewünschten. Teilchengröße gemischt«

Oas .Granulat· uuird verzugs>üsisß ip ßiner'

vorriehtuog zu Tabletten feBropriiraiert, &i& Tafeleltieini-ftatiie

mSßig eine I'tsnsaot© Härte von 4,

ti f

Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel

Das als FINORGA im Handel erhältliche pulverisierte Lithiumcarbonat pharmazeutischer Qualität (BP 1968) wurde bis zur Einheitlichtkeit gemischt; die Schüttdichte einer Probe wurde unter Verwendung einer Radon-Schüttdichte-Uorricht.ung gemessen. Diese · betrug 0,315 g/ccm.

Das Verhältnis zwischen Schüttdichte und dem in der anschließenden feuchten GranulierungsstufB zu verwendenden Wasservolumen ist in Fig. 1 der beiliegenden Zeichnung dargestellt.

16,5 kg pulverisierter Mannit BP u/urden durch ein 25 BS Mesh Sieb gesiebt, dann ujurde das gesiebte Material mit 100 kg des pulverisierten Lithiumcarbonates und 5 kg trockenem Akaziengum in einen Mischer gegeben. Der Mischer hatte einen Mantel zur Erhitzen mittels Wasserdampf oder heißem Wasser sowie einen horizontalen Mischerschaft mit 4 Z-förmigen Flügeln. Die Temperatur wurde mit einem in Metall eingeschlossenen Thermometer gemessen, daß mindestens 15 cm in das Pulver eintauchte. Mischen und kontrolliertes Erhitzen wurden forgesetzt, bis eine einheitliche Temperatur von 70 C. erreicht war, die 15 Minuten aufrechterhalten wurde.

Es wurde eine alkoholische Lösung aus "Precirol" durch Lösen von 9,75 kg desselben in 40,0 1 96%-igen Alkohols hergestellt; die Temperatur der Lösung wurde auf 72⁰C. gebracht. Diese Lösung uiurde dann auf die erhitzte pulverisierte Mischung aus Mannit, Akaziengum und Lithiumcarbonat gegossen und 15 Minuten gemischt.

Λ 098 2 3 / 1117

Dann wurde die berechnete Menge Wasser, d.h. 3,5 1, auf die Mischung gegossen, und die gesamte Masse wurde geknetet.

Anschließend wurde die erhaltene Masse durch Eindampfen, z.B. in einem aeromatischen Trockner, getrocknat. Das rohe Granulat u/urde durch ein 12 BS Mesh Sieb geleitet und unter Verwendung von Sieben,von 12, 16, 22, .30 und 60 BS Mesh einer Siebanalyse unterworfen. Etu/a 111 kg des Granulates passierten die 60 BS Mesh, etwa 10,0 kg wurden auf dem 16 BS Mesh Sieb, etwa 1,0 kg auf dem 22 BS Mesh Sieb und etwa 3,0 kg auf den 30 BS" Mesh Sieb und 6,0 kg auf dem 6.0 BS Mesh Sieb-zurückgehalten.

Da der Anteil der Teilchen im Bereich von 12-60 BS Mesh weniger als ein Drittel des Gewichtes der durch das 60 BS Mesh Sieb pas-

Gleichgewicht sierenden Teilchen betrug, wurde .das./ durch Zugabe von 17 kg Material eingestellt, das aus einem früheren Ansatz auf dem 22 BS Mesh Sieb zurückgehalten worden war. Dann wurden die Teilchen einer Größe unter 60 BS Mesh innig mit der erhaltenen Mischung von Teilchen mit einem Größenbereich von 12-60 BS Mesh gemischt. Anschließend wurden 5 kg Weizenstärke und 1,25 kg Magnesiumstearat zugefügt und mit dem getrockneten Granulat gemischt,, Die erhaltene Mischung wurde in einer rotierenden Tablettierungsmaschine mit flachen, becherförmigen und stabförmigen Stanzformen zu Tabletten komprimiert» Die erhaltenen Tabletten hatten ein Gewicht von ettaa 550 ing Lithiumcarbonat und 29 mg "Precirol".

Im oben beschdriebenen in vitro Test verhielten sich die Tabletten zufriedenstellend.

409823/1117

Vergleichsweise uiurden nilfc "Precirol" überzogene Lithiumcarbonatkörner aus den oben beschriebenen Materialmengen (wobei jedoch 20 kg Wasser verwendet uiurden) nach dem in der britischen Patentschrift 1 209 093 beschriebenen Verfahren hergestellt. Einige dieser Körner u/urden einer Siebanalyse unterworfen, deren Ergebnisse als Kurve A in Fig. 2 der beiliegenden Zeichnung aufgetragen wurde. Obgleich aus dem.in Kurve A dargestellten Material mit Erfolg Tabletten hergestellt werden konnten, versagten diese beim in vitro Test.

Fig. 2 gibt auch die Kuruen B und C wider, die Siebanaiysen für 2 Ansätze von rohem Granulat darstellen, das nach dem erfindungsgemäßen Beispiel hergestellt wurde. Durch zweckmäßige Kombination dar verschiedenen Fraktionen aus dem Material von Kuruen B und C, die auf Sieben entsprechender Größen zurückgehalten werden oder durch das 60 BS Mesh Sieb passieren, wurde ein Material mit der in Fig. 2 dargestellten Siebanaiysen-Kurve D erhalten. Dieses hat selbstverständlich den bevorzugten Bereich mit 75 % der Teilchen mit einer Größe unter 60 BS Mesh, während 25 % eine Größe zwischen 12-60 BS Mesh haben. Die aus dieser Formulierung mit Erfolg hergestellten Tabletten bestanden den in vitro Test.

Es wurden weitere Ansätze nach dem in obigen Beispiel beschriebenen Verfahren hergestellt; mit den erhaltenen Granulaten wurden Siebanalysen durchgeführt»und die Siebfraktionen wurden zur Bildung von Granulaten mit der Siebanalyse D gemischt. In allen Fällen erhielt man gemäS dem in vitro Test zufriedenstellende Tabletten.

409823/111?

Die aus den Granulaten mit der Siebanalyse D von Fig. 2 hergestellten Tabletten mären auch in vivo Tests ähnlich den in der britischen PatentschriftΛ 209 093 beschriebenen Tests zufriedenstellend.

409823/1 1 1?

Claims (10)

1. Patentansprüche ,

   .1,- l/erfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Tabletten mit verzögerter Freisetzung von Lithiumcarbonat (Depot-Lithiumcarbonattabletten), .in welchem eine Mischung aus pulverisiertem Lithiumcarbonat und einem oder mehreren Streckmitteln mit einer Mischung der Glycerylmono-, -di- und -triester einer oder mehrerer geradekettiger gesättigteriC ,-C.r, Fettsäuren überzogen und nach Granulierung nach einem feuchten Granulierüngsverfahren zu Tabletten verformt uiird, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa (11,55-24,5 P ) 1 Wasser pro 100 kg Lithiumcarbonat verwendet, wobei P die Schüttdichte des Lithiumcarbonates in g/ccm beträgt, und daß man vor dem Komprimieren zu Tabletten die Körner zur Bildung eines Granulates siebt, dessen Teilchen praktisch· alle unter 12 BS Mesh liegen, wobei 20-30 % eine Teilchengröße zwischen 12-60 BS Mesh und 70-80 % eine· Teilchengröße unter 60 BS Mesh haben.
2. 2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schüttdichte des trockenen pulverisierten Lithiumcarbonates mißt, dieses mit einem trockenen pulverisierten Füllmittel und mit einem trockenen Bindemittel mischt, dann eine L.ösung aus einer Mischung der Glycerylmono-, -di- und -triester einer oder mehrere geradekettiger, gesättigter C.,-C._o Fettsäuren zu-

   IO IO

   mischt, eine Wassermenge entsprechend etwa (11 , 55-24, 5 P j[ 1 pro 100 kg Lithiumcarbonat zufügt (wobei f> die Schüttdichte des Lithiumcarbonates in g/ccm ist), die Mischung knetet, die erhaltene Masse trocknet, die Körner zur Bildung eines Granulates siebt, dessen Teilchen praktisch alle unter 12 BS Mesh liegen, wobei 20-30 % eine Teilchengröße zwischen 12-60 BS Mesh und

   409823/1117

   - ■ ■ - 13 -

   70-80 % derselben eine Teilchengröße unter 60 BS Mesh haben, "und das Granulat zu Tabletten k"omprimiert.
3. 3.- Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 25 % der Teilchen des Granulates eine Teilchegröße zwischen 12-60 BS Mesh und etwa 75 % eine Teilchengröße Unter 60 BS Mesh haben. . .
4. 4.- Verfahren nach Anspruch T bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung der Glycerylester weniger als 25 %. Monoester ent- · hält. - ■ · ' · ..·. : . · · .,
5. 5»- Verfahren nach Anspruch 4, dadu.rcln .gekennzeichnet, daß 'die Mischung'nicht mehr als etüia 50 % Diester enthält, wobei der Rest aus Triestern besteht. '
6. 6.- Ueffahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten 9,5-11,4 Gem.-Teile der Mischung der Glycerylester pro 100 Geu/.-Teile Lithiumcarbonat enthalten»
7. 7.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß dem Granulat nach dem Sieben und vor der Tablettierung ein Schmiermittel zugefügt u»ird.
8. 8.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß diie Mischung der Glycerylester in alkoholischer Lösung bei einer Temperatur von 6B°C oder mehr zugefügt ^u/ird. ,
9. 9.- Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, ;daß die Mischung aus pulverisiertem Lithiumcarbonat und . Füllmittel vor· Zugabe, der Lö.sung vorerhitzt luird. - -

   0 9 8 2 3/111?
10. 10.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat in einer rotierenden Tablettierungsmaschine "zu'Tablet-J;erV Init eine^'Ronsantb "Härte uon etwa 4 komprimiert wird.

    Der Patentanuialt:

    403823/T11 7

    fS

    Lee r s e i t e