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Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-Präparaten
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-hilfsstoffenstandteil in einer geeigneten Schutzmasse einverleibt enthalten, sind dem Fachmann wohlbekannt. Ob- gleich geeignete Produkte dieser Art unter einer Vielzahl von Markenbezeichnungen im Handel erhält- lich sind, wird man vorzugsweise das stabilisierte, aus Kügelchen bestehende Produkt verwenden, das
500000 internationale Einheiten Vitamin-A-Palmitat enthält und unter der Markenbezeichnung "PalmAbeads"in den Handel gebracht wird.
An Stelle eines Vitamin-A-Palmitat enthaltenden Produktes kann man auch ein Pulver verwenden, dasVitamin-A AcetatalsWirksubstanz enthält. In diesem Falle wird man vorzugsweise ein Vitamin-A-
Acetatprodukt verwenden, das die Wirksamkeit von 500 000 U. S. P.-Einheiten pro Gramm aufweist.
Im allgemeinen kann jede beliebige im Handel erhältliche mikrokristalline Cellulose für die er- findungsgemässen Zwecke verwendet werden. Zweckmässig wird das mikrokristalline Celluloseprodukt, das von der American Viscose Company, Markus Hook, Pennsylvania unter der Markenbezeichnung "Avicel" hergestellt und in den Handel gebracht wird, zur Herstellung der bevorzugten Produkte des erfindungs- gemässen Verfahrens verwendet. Es versteht sich aber, dass stattdessen auch andere mikrokristalline
Celluloseprodukte verwendet werden können, obgleich die Erfindung hier insbesondere mit Bezug auf die Verwendung von"Avicel"beschrieben wird.
Wie vorstehend angegeben, umfasst eine alternative Ausführungsform der Erfindung die Verwendung eines Gemisches von mikrokristalliner Cellulose mit entweder Dicalciumphosphat oder Tricalciumphos- phat. Die pulverigen Produkte, die durch Mischen eines solchen Gemisches mit einem Vitamin-A-Ester hergestellt werden, können in gleicher Weise wie die durch Mischen eines Vitamin-A-Esters mit"Avicel" allein hergestellten Produkte direkt, d. h. ohne Granulieren, zu Tabletten mit hervorragenden chemi- schen und physikalischen Eigenschaften verpresst werden.
Die Mengen der verschiedenen Bestandteile, die bei der Ansetzung der neuen Produkte verwendet werden, können innerhalb ziemlich weiter Grenzen variiert werden. Bei der praktischen Ausführung der
Erfindung wird gewöhnlich ein Gemisch angesetzt, das zirka 30 bis zirka 60 Gew.-% einetstabilisierten Vitamin-A-Esterpulvers mit einer Wirksamkeit von zirka 500 000 internationalen Einheiten pro Gramm enthält. Die Menge an mikrokristalliner Cellulose, die bei der Herstellung der neuen Produkte verwen- det wird, ist in ähnlicher Weise variierbar. Generell bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung eines Gemisches, das vor seiner Verpressung zu Tabletten zirka 40 bis zirka 70 Gew.-% mikrokristalline Cellulose enthält.
Die Tabletten, die in der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erzeugt werden, werden jedoch aus einem Gemisch hergestellt, das zirka 50 bis zirka 70 Gew.-% der mikrokristallinen Cellulose und zirka 30 bis zirka 50 Gew.-% des Vitamin-A-Esterproduktes enthält.
Bei einer alternativen Ausführungsform der Erfindung, wobei mikrokristalline Cellulose im Gemisch entweder mit Dicalciumphosphat oder mit Tricalciumphosphat verwendet wird, macht das kombinierte Gewicht der mikrokristallinen Cellulose und des Di- oder Tricalciumphosphates zirka 40 bis zirka 70 Gew.-%, vorzugsweise zirka 50 bis zirka 70 Gew.-%, des zu tablettierenden Gemisches aus. Die Menge von Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, die in Verbindung mit der mikrokristallinen Cellulose verwendet werden kann, ist veränderlich. Jedoch übersteigt das Gewicht des Dicalciumphos- phates oder Tricalciumphosphates nicht zirka 65% des Gesamtgewichtes, und das Gewicht der mikrokristallinen Cellulose macht mindestens zirka 35% des Gesamtgewichtes des Gemisches von mikrokristalliner Cellulose und Phosphat aus.
Jede beliebige Menge der Phosphatsäureverbindung bis zu zirka 65% des Gesamtgewichtes des Gemisches von mikrokristalliner Cellulose und Phosphat kann verwendet werden. Wenn jedoch ein Gemisch aus einem Phosphat und mikrokristalliner Cellulose verwendet wird, wird vorzugsweise ein Gemisch verwendet, das zirka 40 bis zirka 60 Gew.-% der mikrokristallinen Cellulose enthält.
Die neuen pulverigen Präparate können leicht hergestellt werden. Das Verfahren besteht darin, das Vitamin A enthaltende Pulver entweder mit der mikrokristallinen Cellulose oder mit dem Gemisch von mikrokristalliner Cellulose und Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat zu mischen. Die so erhaltenen Präparate sind Pulver, die mittels bekannter Verfahren in Tabletten mit hervorragenden physikalischen und chemischen Eigenschaften übergeführt werden können. Die Tablettieroperation wird unter Anwendung üblicher Tablettierverfahren ausgeführt, wobei man eine gewöhnliche Tablettiervorrichtung verwenden kann. Spezifische Beispiele, die die Herstellung der pulverigen, Vitamin-A-Ester enthaltenden Präparate und die ÜberführungderselbeninhochwirksameVitamin-A-Tabletten zeigen, folgen weiter unten.
Die Erfindung bringt einen erheblichen technischen Fortschritt mit sich. Bei ihrer Ausführung wird ein pulveriges Präparat erhalten, das einen Vitamin-A-Ester als Wirksubstanz enthält. Dieses Präparat kann zu Tabletten verpresst werden, ohne dass man es zuvor den zahlreichen und verschiedenen Stufen
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unterwerfen muss, die bei üblichen Granulierverfahren auftreten. Die Tabletten, die erzeugt werden, sind durch ihre hervorragenden physikalischen und chemischen Eigenschaften gekennzeichnet. So haben die neuen Tabletten beispielsweise eine hohe Vitaminwirksamkeit und haben trotzdem ein verhältnismässig geringes Gewicht und eine verhältnismässig kleine Grösse.
Ferner haben die aus den hier beschriebenen Präparaten hergestellten Tabletten eine ausserordentlich lange Lagerfähigkeit, d. h. der VitaminA-Ester ist darin ausserordentlich beständig. Ferner besitzen die Tabletten hervorragende Härteeigenschaften, und sie weisen vollständig annehmbare Zerfallseigenschaften auf. Die vollständige Eignung der mikrokristallinen Cellulose entweder allein oder in Kombination mit verhältnismässig grossen Mengen von Dicalciumphosphat für die Verwendung bei der Herstellung von Präparaten, die direkt zu hochwirksamen Vitamin-A-Tabletten verpresst werden können, war vollständig unerwartet.
Zum besseren Verständnis der Natur und der Ziele der Erfindung werden die folgenden Beispiele gegeben, die die Erfindung lediglich erläutern und nicht einschränken sollen. Alle in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile, wenn nichts anderes bemerkt ist.
Beispiel 1 : In diesem Beispiel wurden 115 Teile eines stabilisierten Vitamin-A-Palmitatpul- vers (500 000 internationale Einheiten Vitamin-A-Palmitat pro Gramm), 115 Teile Dicalciumphosphatdihydrat und 115 Teile mikrokristalline Cellulose in eine geeignete Mischvorrichtung gegeben und darin innig vermischt. Das Vitamin-A-Palmitat enthaltende Pulver, das in diesem Beispiel verwendet wurde, war das Produkt, das unter der Markenbezeichnung. PalmAbeads-Type 500" in den Handel gebracht wird. Als mikrokristalline Cellulose wurde das unter der Markenbezeichnung"Avicel"in den Handel gebrachte Produkt verwendet.
Das so erhaltene Gemisch wurde unter Verwendung eines konkaven, aus zwei Teilen bestehenden Standardstempels von 13 mm Durchmesser zu 690 mg wiegenden Tabletten gepresst. Jede Tablette enthielt das Äquivalent von 115000 internationalen Einheiten Vitamin-A-Palmitat pro Gramm.
Die Tabletten wiesen hervorragende Eigenschaften auf. Es wurde gefunden, dass die Vitamin-AKomponente derselben äusserst beständig war, und daher hatten die Tabletten eine ausserordentliche Lagerfähigkeit. Ferner hatten die Tabletten eine ausgezeichnete Härte und ausgezeichnete Zerfallseigenschaften.
Beispiel 2 : In diesem Beispiel wurden 160 Teile Vitamin-A-Acetatpulver (500 000 internationale Einheiten Vitamin-A-Acetat pro Gramm) und 160 Teile"Avicel"innig gemischt. Ein solches Gemisch wurde unter Verwendung eines konkaven, aus zwei Teilen bestehenden Standardstempels von 11 mm Durchmesser zu 320 mg wiegenden Tabletten gepresst. Jede Tablette enthielt das Äquivalent von 80000 internationalen Einheiten Vitamin-A-Acetat pro Tablette.
Die so erhaltenen Tabletten besassen hervorragende physikalische und chemische Eigenschaften.
So wurde beispielsweise gefunden, dass das Vitamin-A-Acetat in diesem Ansatz hervorragend beständig war. Daher hatten die Tabletten eine hervorragende Lagerfähigkeit. Überdies besassen die Tabletten eine vollständig befriedigende Härte und vollständige befriedigende Zerfallseigenschaften.
Beispiel 3 : In diesem Beispiel wurden 320 mg wiegende Tabletten mittels des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei man mit einer Ausnahme die gleichen Bestandteile und die gleichen Mengen derselben wie in Beispiel 2 verwendete. Bei der Herstellung der neuen Präparate wurden die 160 Teile Vitamin-A-Acetatpulver, die in Beispiel 2 verwendet wurden, durch 160 Teile des Vitamin-A-Palmitatpulvers ersetzt, das unter der Markenbezeichnung"PalmAbeads"in den Handel gebracht wird.
Die Tabletten, die erhalten wurden, als das Gemisch verpresst wurde, besassen vollständig zufrie- denstellende physikalische und chemische Eigenschaften. Beispielsweise besassen die Tabletten infolge der hervorragenden Beständigkeit der Vitamin-A-Acetatkomponente derselben eine hervorragende Lagerfähigkeit. Ferner wiesen die Tabletten eine vollständig befriedigende Härte und vollständig befriedigende Zerfallseigenschaften auf.
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tene Gemisch wurde unter Verwendung eines konkaven, aus zwei Teilen bestehenden Standardstempels von 11 mm Durchmesser zu 480 mg wiegenden Tabletten verpresst.
Die Tabletten, die erhalten wurden, enthielten das Äquivalent von 120 000 internationalen Einheigen Vitamin-A-Acetat pro Gramm. Diese Tabletten wiesen hervorragende physikalische und chemische Eigenschaften auf. Beispielsweise hatten die Tabletten eine verhältnismässig lange Lagerfähigkeit infolge der ausserordentlichen Beständigkeit des Vitamin-A-Acetates darin. Ferner besitzen die Tabletten vollständig befriedigende Härte und vollständig befriedigende Zerfallseigenschaften.