DE3431227A1

DE3431227A1 - Verfahren zur herstellung von pulverfoermigem calciumcelluloseglycolat

Info

Publication number: DE3431227A1
Application number: DE19843431227
Authority: DE
Inventors: Takahiro Himeji Hyogo Koyama; Haruo Matsumura; Teturo Itami Hyogo Morita
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1983-08-25
Filing date: 1984-08-24
Publication date: 1985-03-07
Anticipated expiration: 2004-08-25
Also published as: KR900004699B1; US4508893A; DE3431227C2; KR850001526A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pulverförmigen Calciumcelluloseglycolats und die Verwendung des pulverförmigen Calcxumcelluloseglycolats als Sprengmittel für feste pharmazeutische Zubereitungen. 5

Calciumcelluloseglycolat wird in weitem Ausmaß als Sprengmittel für feste pharmazeutische Zubereitungen verwendet, da es geschmacklos, geruchlos und weiß gefärbt ist. Es hat viele Vorteile, beispielsweise ausgezeichnete Zerfallseigenschaften, einen ausgezeichneten Quellungsgrad und ausgezeichnete Druckverformungseigenschaften. Es ist im Handel beispielsweise unter der Warenbezeichnung ECG-505 (von Nichirin Chemical· Industries, Ltd., Japan) erhältlich. Bei Verwendung eines Sprengmittels in großen Mengen wird jedoch die Härte der resultierenden festen pharmazeutischen Zubereitung zu gering.

Das derzeit erhältliche Calciumcelluloseglycolat wird im wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, wie es in der JA-PS 7960/1968 beschrieben wird. Bei diesem Verfahren wird das Calciumcelluloseglycolat durch Umsetzung einer gereinigten Celluloseglycolsäure mit einem Grad der Substitution durch Carboxymethylgruppe pro Anhydroglucoseeinheit von 0,2 bis 0,8 mit Calciumcarbonat unter solchen Bedingungen hergestellt, daß der Wassergehalt während der Reaktion 30 bis 80% beträgt. Danach wird das Produkt getrocknet, pulverisiert und gesiebt. In dieser Patentschrift werden verschiedene Calciumreagentien genannt, die mit der Celluloseglycolsäure umgesetzt werden.

Es heißt dort aber, daß Calciumacetat, Calciumphosphat und Calciumchlorid nicht verwendet werden können, weil durch Neutralisationsreaktion Essigsäure, Phosphorsäure bzw. Salzsäure gebildet werden. Ebenfalls heißt es dort,

daß Calciumhydroxid nicht verwendet werden soll, weil das Reaktionssystem durch die Neutralisationsreaktion viskos wird und eine teilweise Koagulierung zeigt. Somit heißt es in dieser Druckschrift, daß in der Praxis lediglich Calciumcarbonat verwendet werden kann.

Es wurden nun Untersuchungen betreffend das Neutralisationsmittel, d.h. die Calciumreagentien, die bei der Neutralisationsreaktion verwendet werden und betreffend die Neutralisationsbedingungen, durchgeführt. Dabei wurde gefunden, daß durch Ersatz des gesamten für die Neutralisation erforderlichen Calciumcarbonats oder eines Teils desselben durch Calciumhydroxid und geeignete Auswahl der Neutralisationsbedingungen ein Calciumcellusoseglycolat mit ausgezeichneten Eigenschaften als Sprengmittel hergestellt werden kann.

Durch die Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung eines pulverförmigen Calciumcelluloseglycolats zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Celluloseglycolsäure in nasser Form mit einem Calciumreagens umsetzt und das resultierende Produkt trocknet und pulverisiert, wobei man als Calciumreagens Calciumhydroxid oder eine Kombination von Calciumhydroxid mit Calciumcarbonat verwendet. Erfindungsgemäß kann ein Calciumcelluloseglycolat erhalten werden, das Zerfallseigenschaften vom gleichen Grad oder einem etwas geringeren Grad als die herkömmlichen Produkte aufweist, das aber festen pharmazeutischen Zubereitungen eine höhere Härte verleiht. Weiterhin kann erfindungsgemäß ein Calciumcelluloseglycolat mit relativ höherer Schüttdichte erhalten werden, das eine quantitative Quelle darstellt, wenn es als Sprengmittel für feste pharmazeutische Zubereitungen, wie zum Beispiel Tabletten, verwendet wird.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens soll die verwendete Celluloseglycolsäure in nasser Form vorliegen. Der Wassergehalt beträgt vorzugsweise 30 bis 80 Gew.-%. Bei Verwendung von Calciumhydroxid als Calciumreagens wird durch die Neutralisationsreaktion Wasser als Nebenprodukt gebildet. Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist es jedoch ausreichend, wenn nur der Wassergehalt des Ausgangsmaterials innerhalb des oben genannten Bereichs eingestellt wird. Es ist nicht notwendig, die im Verlauf der Reaktion gebildete Wassermenge zu berücksichtigen. Bei Verwendung einer Kombination von Calciumcarbonat und Calciumhydroxid wird die Neutralisationsreaktion vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man zuerst Calciumcarbonat über einen Zeitraum von mindestens 1 Stunde einwirken läßt und daß man sodann zu dem Reaktionsgemisch Calciumhydroxid zusetzt, um die Reaktion ungefähr 1 Stunde lang weiterzuführen.

Wenn das Molverhältnis von Calciumhydroxid zu Calciumcarbonat niedriger als 20/80 ist (d.h., wenn das Produkt reich an Calciumcarbonat ist), dann können die zwei Calciumreagentien auch auf einmal zugesetzt werden. Wenn das Molverhältnis von Calciumhydroxid zu Calciumcarbonat hoher als 80/20 ist (d.h., wenn das Produkt an Calciumcarbonat arm ist), dann ist es unzweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von mehr als 40⁰C durchzuführen, da das Reaktionssystem viskos wird und zum Rühren des Gemisches eine große Energiemenge erforderlich ist. Dazu kommt noch, daß in diesem Fall die Zerfallseigenschaften des Produkts vermindert werden. Selbst wenn das Verhältnis von Calciumhydroxid hoch ist, kann ein Produkt erhalten werden, das keine schlechten Zerfallseigenschaften hat und das Tabletten mit hoher Härte liefert, wenn man die Neutralisation unter Kontrolle der Reaktionstemperatur auf einen Wert strikt unterhalb 40⁰C vorzugsweise ungefähr 35⁰C einstellt. In diesem Falle ist es zur Einstellung bzw. Kon-

trolle der Reaktionstemperatur zweckmäßig, das Calciumhydroxid in Teilmengen zuzusetzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch dazu geeignet, ein pulverförmiges Calciumcelluloseglycolat mit relativ hoher Schüttdichte zu erhalten, das ausgezeichnete Eigenschaften als quantitative Quelle aufweist.

Bei der Herstellung von Tabletten wird herkömmlicherweise Calciumcelluloseglycolat in einer Menge von 2 bis 15% des Gesamtgewichts der Tabletten verwendet, um den Tabletten Zerfallseigenschaften zu verleihen. Jedoch hat Calciumcelluloseglycolat in einem Pulver/Granulat-Gemisch eine relativ niedrige Fließfähigkeit, und es ist dazu imstande, in den Mörsern einer Tablettenverformungsmaschine, zum Beispiel mit einem Durchmesser von 3 bis 20 mm und einer Tiefe von 7 bis 10 mm, Brücken zu bilden. Das Calciumcelluloseglycolat hat daher die Neigung, die quantitative Quelle bzw. Zuführung für das Pulver/Granulat-Gemisch zu behindern. Eine Behinderung der quantitativen Zuführung bewirkt aber Schwankungen des Tablettengewichts, der Menge des pharmazeutischen Wirkstoffs und der Tablettenhärte. Dies ist daher sowohl im Hinblick auf die Verarbeitbarkeit und im Hinblick auf die gleichförmige Qualität des Produkts

25 unerwünscht.

Es wurde festgestellt, daß die quantitative Quelle bzw. Zuführung der Pulvergranulatmischung stark vom Wert der Schüttdichte des verwendeten Calciumcelluloseglycolats abhängt. Es wurde festgestellt, daß bei Verwendung eines Calciumcelluloseglycolats mit hoher Schüttdichte die quantitative Zuführung der Pulver/Granulat-Mischung für die Verformung von Tabletten gut erfolgt, und daß Tabletten erhalten werden können, die keine Schwankungen des

35 Gewichts und der Härte zeigen.

Zur Herstellung von Calciumcelluloseglycolat mit hoher Schüttdichte wird es bevorzugt, eine Celluloseglycolsäure zu verwenden, die einen hohen Grad der Substitution durch eine Ethergruppe pro Anhydroglucoseeinheit aufweist und die Neutralisation in einer relativ hohen pH-Zone unter Aufrechterhaltung eines relativ hohen Wassergehalts und unter Rühren mit starker Scherkraft zu bewirken.

Was den Neutralisationsgrad des Calciumcelluloseglycolats betrifft, der durch den pH-Wert in einem Medium aus einer eingewichtsprozentigen Dispersion von Calciumcelluloseglycolat in destilliertem Wasser angegeben wird, so wird festgestellt, daß die Reaktionsgeschwindigkeit der Neutralisation der Celluloseglycolsäure mit einem Calciumreagens sehr stark vermindert wird, wenn der pH-Wert des Reaktionssystems an den Neutralpunkt herankommt, wenn Calciumcarbonat als Calciumreagens verwendet wird. Um daher ein Produkt zu erhalten, dessen Neutralisationsgrad in neutraler bis schwach alkalischer Zone liegen soll, dann ist es besonders zweckmäßig, Calciumcarbonat zum ersten Zeitpunkt und. Calciumhydroxid zu einem späteren Zeitpunkt der Reaktion zu verwenden.

Andererseits ist eine Schüttdichte innerhalb des Bereichs von 550 g/l bis 900 g/l in der Praxis vorteilhaft, um eine gute quantitative Zuführung zu erhalten. Bei einem Calciumcelluloseglycolat mit einer Schüttdichte, die weniger als 500 g/l beträgt, kann bezüglich der quantitativen Zuführung keinerlei Unterschied gegenüber einem herkömmlichen Handelsprodukt festgestellt werden. Ein Calciumcellulosglycolat mit einer Schüttdichte von mehr als 900 g/l ist schwierig herstellbar. Selbst wenn es hergestellt werden kann, besteht die Möglichkeit, daß sein gleichförmiges Vermischen mit den anderen Bestandteilen der Pulvergranulatmischung schwierig wird, da die Schutt-

dichte der anderen Bestandteile weniger als 900 g/l beträgt. Wie bereits ausgeführt,wird es zur Herstellung eines Produkts mit einer hohen Schüttdichte bevorzugt, eine Celluloseglycolsäure zu verwenden, die einen hohen Grad der Substitution durch eine Ethergruppe pro Anhydroglucoseeinheit und einen hohen Neutralisationsgrad besitzt. Zum Erhalt eines Produkts mit einer Schüttdichte von mehr als 550 g/l soll vorzugsweise der folgenden Gleichung genügt werden:
10

(Zahlenwert, der den Substitutionsgrad angibt) χ (Zahlenwert, der den pH-Wert angibt) > 2,7

Hierin bedeutet die Bezeichnung "Schüttdichte" einen Wert, der nach folgender Methode bestimmt wird:

Methode zur Bestimmung der Schüttdichte

In einem Meßzylinder mit einem Volumen von 200 ml wird eine pulverförmige Probe eingebracht und langsam bis zu der Graduierung von 200 ml eingeschichtet. Der Meßzylinder wird so angehoben, daß der Boden sich in einem Abstand von 5 cm zum Fußboden befindet und sodann auf den Fußboden fallen gelassen. Nach 1Omaliger Wiederholung dieses Vorgangs wird das Volumen (ml) der Probe geprüft,

25 und die Probe wird sodann gewogen. Schüttdichte

Schüttdichte (g/l) = [^Gewicht (g)/Volumen (ml]] χ 1000

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:

Der Grad der Substitution durch Carboxymethylgruppe pro Anhydroglucoseeinheit der in den folgenden Beispielen verwendeten Celluloseglycolsäure (SG) wird wie folgt bestimmt:

1 g Celluloseglycolsäure (als Reinsubstanz berechnet) wird in einem Kolben aufgelöst, der 200 ml reines Wasser und 100 ml NaOH enthält. Sodann wird ein Überschuß von N/10 NaOH mit N/10 H₂SO. unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator titriert. Der SG wird anhand der folgenden Gleichung aufgrund der zugegebenen Menge des Titriermittels, BmI, errechnet.

162 (10Of₉ - Bf₁)

10 GS = =——

10000 - 58(10Of₂ -

worin f₁: Faktor der N/10 H₃SO₄ f₂: Faktor der N/10 NaOH

Referenzbeispiel 1

100 Gewichtsteile nasses gereinigtes Celluloseglycolat (SG-Wert 0,53) mit einem Wassergehalt von 70 Gew.-% wurden in einen Bandmischer eingebracht und darin mit 3,0 Gewichtsteilen pulverförmigem Calciumcarbonat versetzt. Die Neutralisationsreaktion wurde bei 40⁰C 2 Stunden lang entsprechend dem Verfahren des Beispiels 1 der JA-PS 7960/1968 durchgeführt. Nach der Neutralisationsreaktion wurde das Produkt in einem Heißlufttrockner getrocknet und zu einem Pulver pulverisiert, das durch ein 200-mesh-Sieb (Tyler) h indurchg ing.

Die Eigenschaften des erhaltenen Calciumcelluloseglycolats wurden bestimmt und sie sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Danach wurden wirkstofffreie Imitationstabletten unter Verwendung der oben beschriebenen, pulverförmigen Probe als Sprengmittel nach folgendem Ansatz hergestellt (Mischung

0,75 g, Tablettenformungsdruck: 4 t, Tablettendurchmesser: 15 mm):

Zusammensetzung der Tabletten: Lactose 93,5%

Sprengmittel 5,0%

Talk 1,0%

Magnesiumstearat 0,5%

Die geformten Tabletten zeigten in künstlichem Magensaft (Temperatur 36 bis 37°C) eine Zerfallszeit von 61 Sekunden und eine im Monsanto - Härtetester bestimmte Härte von 7,5 kg. Auch diese Wert sind in Tabelle 1 angegeben.

BEISPIEL 1

Zu 100 Gewichtsteilen der gleichen nassen Celluloseglycolsäure wie im Referenzbeispiel 1 verwendet, wurden 2,44 Gewichtsteile pulverförmiges Calciumcarbonat (entsprechend 81,3 Mol-% des Calciumreagens des Referenzbeispiels 1) gegeben, und die Reaktion wurde bei 40⁰C 1 Stunde lang durchgeführt. Sodann wurden 0,42 Gewichtsteile pulverförmiges Calciumhydroxid (entsprechend 18,7 Mol-%) zugesetzt, und die Reaktion wurde 1 weitere Stunde bei 40⁰C durchgeführt. Die Eigenschaften des nach dem Trocknen und Pulverisieren (wie im Referenzbeispiel 1) erhaltenen pulverförmigen Calciumcelluloseglycolats und der aus dem oben erhaltenen Produkt herstellten Imitationstabletten wurden bestimmt.

30 Das Ergebnis ist in Tabelle I zusammengestellt.

BEISPIEL 2 BIS

Pulverförmige Calciumcelluloseglycolate wurden hergestellt, indem zuerst Calciumcarbonat zu 100 Gewichtsteilen der

gleichen nassen Glycosecellulosesäure wie im Beispiel 1 verwendet, gegeben wurden, um die Reaktion durchzuführen, und sodann Calciumhydroxid zugesetzt wurde, um die Reaktion weiter entsprechend Beispiel 1 durchzuführen. Das verwendete Molverhältnis von Calciumcarbonat zu Calciumhydroxid war 37,8/62,2 im Beispiel 2, 47,1/52,9 im Beispiel 3, 56,7/43,3 im Beispiel 4, 66,0/34,0 im Beispiel 5 und 75,5/24,5 im Beispiel 6. Die Eigenschaften der Produkte der einzelnen Beispiele und der Imitätionstabletten wurden bestimmt. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

BEISPIEL 15

Pulverförmige Calciumcelluloseglycolate wurden hergestellt, indem zuerst Calciumcarbonat zu 100 Gewichtsteilen der gleichen nassen Celluloseglycolsäure,wie in Beispiel 1 verwendet, gegeben wurden, um die Reaktion durchzuführen, und indem hierauf Calciumhydroxid zugesetzt wurde, um die Reaktion weiter wie im Beispiel 1 zur Durchführung zu bringen. Das angewendete Molverhältnis von Calciumcarbonat zu Calciumhydroxid betrug 15,1/84,9 im Beispiel 7 und 5,6/94,4 im Beispiel 8. In diesen Beispielen wurde bei der Zugabe von Calciumhydroxid die Entwicklung von Wärme beobachtet. Die Temperatur des Reaktionssystems erhöhte sich häufig auf einen Wert über 4O⁰C. Jedoch wurde die Temperatur durch äußeres Kühlen eingestellt, so daß sie nicht über 45⁰C hinausging. Während der Neutralisation durch Calciumhydro-

30 xid, zeigte das Produkt die Neigung zu koagulieren.

BEISPIEL 9, 10

Zu 100 Gewichtsteilen dergleichen nassen Celluloseglycosesäure, wie im Referenzbeispiel 1 verwendet, wurden 2,23

Gewichtsteile pulverförmiges Calciumhydroxid gegeben, und die Reaktion wurde bei 40⁰C 2 Stunden lang durchgeführt. Obgleich die Entwicklung von Neutralisationswärme beobachtet wurde, wurde das Reaktionssystem durch äußeres Kühlen auf einer Temperatur von nicht mehr als 45⁰C gehalten (Beispiel 9).

Zu 100 Gewichtsteilen der gleichen nassen Celluloseglycosesäure wurden 1,23 Gewichtsteile pulverförmiges Calciumhydroxid gegeben, und die Reaktion wurde bei 35⁰C 1 Stunde lang durchgeführt. Dann wurden weiterhin 1,00 Gewichtsteile Calciumhydroxid zugesetzt, und die Reaktion wurde bei 35 bis 40⁰C durchgeführt (Beispiel 10).

Die Produkte der einzelnen Beispiele wurden getrocknet und pulverisiert. Die Eigenschaften der erhaltenen pulverförmigen Produkte wurden bestimmt, und sie sind in Tabelle I zusammengestellt.

TABELLE 1

Nr.	Ca(OH)₂	Eigenschaften des Calciumcelluloseqlycolats	Neutralisa tionsgrad (pH)	** Verbrennungs rückstand (%)	Schütt dichte (3/1).	***Ruhe- winkel (°)	Eigenschaften der Tabletten	Zerfallseigen- schaften (see.)
Referenz beispiel 1	CaCO₃ Mol verhältnis	* Wasser Ge halt (%)	4,9	16,1	470	45	Härte (kg)	61
Beispiel 1	0 100	8,3	5,0	16,0	483	44	7,5	60
Beispiel 2	18,7 81,3	8,4	5,1	16,1	485	44	8,3	70
Beispiel 3	37,8 63,2	9,3	5,1	16,0	484	43	9,3	70
Beispiel 4	47,1 52,9	9,1	5,1	15,9	515	42	13,2	81
Beispiel 5	56,7 43,3	9,0	5,0	15,9	504	40	14,6	80
Beispiel 6	66,0 34,0	9,2	5,0	16,2	517	38	15,0	78
Beispiel 7	75,5 24,5	9,1	5,0	16,5	539	36 36	15,1	90
Beispiel 8	84,9 15,1	9,2	4,9	15,5	549	35	13,6	98
Beispiel 9	94,4 5,6	8,7	4,8	15,7	539	36	12,0	90
Beispiel 10	100 0	8,0	5,1	16,0	546	13,4	70
100 0	8,3	15,2

* Wassergehalt: Gewichtsverlust beim Trocknen, bestimmt nach der Methode des japanischen Arzneibuchs ** Verbrennungsrückstand: bestimmt nach der Methode des japanischen Arzneibuchs *** Ruhewinkel: bestimmt unter Verwendung einer Meßvorrichtung für den Ruhewinkel vom Miwa Typ

Aus den oben angegebenen Ergebnissen ergibt sich folgendes:

(a) Tabletten (des Referenzbeispiels 1), die unter Verwendung eines Calciumcelluloseglycolat-Sprengmittels, erhalten nach dem Verfahren des JA-PS 7960/1968, bei dem als Calciumreagens nur Calciumcarbonat verwendet wird, hergestellt worden sind, haben zwar ausgezeichnete Zerfallseigenschaften, besitzen jedoch eine niedrige Härte.

(b) Tabletten (der Beispiele 1 bis 6), die unter Verwendung eines Sprengmittels hergestellt, unter Verwendung einer Kombination aus Calciumhydroxid und Calciumcabonat als Calciumreagens und unter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur bei 40⁰C, hergestellt worden sind, sind zwar (mit Ausnahme der Tabletten des Beispiels 1) den Tabletten des Referenzbeispiels 1 hinsichtlich der Zerfallseigenschaften etwas unterlegen, weisen aber eine ausgezeichnete Härte auf. Je höher das Molverhältnis von Calciumhydroxid ist, desto höher ist die Härte der erhaltenen Tabletten.

Wenn jedoch die Reaktionstemperatur etwas erhöht wird (40 bis 45⁰C) (Beispiele 7 und 8), dann besteht die Neigung, daß die Eigenschaften der erhaltenen Tabletten im Vergleich zu den obigen Beispielen 1 bis 6 etwas verschlechtert werden.

(c) Tabletten (des Beispiels 9), die unter Verwendung von nur Calciumhydroxid als Calciumreagens und bei einmaligem Zuführen des Calciumhydroxids und unter Kontrolle der Reaktionstemperatur auf unterhalb 45⁰C erhalten worden sind, haben zwar eine hohe Härte, besitzen aber

35 niedrige Zerfallseigenschaften.

(d) Tabletten (des Beispiels 10), die unter Verwendung von nur Calciumhydroxid als Calciumreagens und unter Zugabe des Calciumhydroxids in Teilmengen und unter Kontrolle der Reaktionstemperatur auf 35 bis 40⁰C erhalten worden sind, sind sowohl hinsichtlich ihrer Härte als auch hinsichtlich ihrer Zerfallseigenschaften ausgezeichnet.

BEISPIEL

Um Proben mit verschiedenen Schüttdichten herzustellen, wurden zwei Gewichtsteile der einzelnen gereinigten Celluloseglycosesäuren mit verschiendenen SG-Werten so befeuchtet, daß der Wassergehalt 75 Gew.-% betrug. Sie wurden in einen Bandmischer eingegeben. Nach der Zugabe von 2,5 Gewichtsteilen pulverförmigem Calciumcarbonats wurde die Reaktion 1 Stunde lang bei 40⁰C unter Durchmischen durchgeführt. Sodann wurde in geeigneter Weise pulverförmiges Calciumhydroxid zugesetzt und die Reaktion wurde bei 40⁰C 1 Stunde lang weitergeführt. Das erhaltene Calciumcelluloseglycolat wurde getrocknet und pulverisiert. Die Eigenschaften des pulverförmigen Calciumcelluloseglycolats wurden nach den oben beschriebenen Methoden bestimmt. Die Ergebnisse sind wie folgt:

	Pro ben	Ca(OH)₂	- SG	Neutralisa tionsgrad (pH)	Wasser gehalt (%)	Schütt dichte (g/i)	Verbren nungsrück stand (%)
30-
	A B	keine Zuga be Zugabe	0.53 0.69	5.2 5.0	3.6 2.5	514 698	15.9 23.9
35	C	Zugabe	0.58	4.9	4.2	651	19.2
D	Zugabe	0.50	7.1	4.2	610	19.4

Die obige Probe A, hat die Eigenschaften, die dem Standard des herkömmlichen ECG-505 Produkts entsprechen.

Unter Verwendung der so erhaltenen einzelnen Calciumcelluloseglycolate mit verschiedenen Schüttdichten, wurde eine Pulver/Granulat-Mischung hergestellt, indem Ascorbinsäure oder Aspirin als Wirkstoff und mikrokristalline Cellulose ("AVICEL" pH 101, Produkt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd) als Streckmittel zugesetzt wurden. Aus der Mischung wurden durch ein Direktverformungsverfahren Tabletten hergestellt. Die Zusammensetzung der einzelnen Pulver/Granulat-Mischungen und die Verformungsbedingungen zu Tabletten waren wie folgt:

15 Zusammensetzung der Pulver/Granulat-Mischung 1

Ascorbinsäure 50,0

Avicel (geht durch ein 80 42,0

mesh-Sieb hindurch,

„_n wird von einem 2 00

mesh-Sieb zurückgehalten)

Sprengmittel 5,0

Talk 2,5

Magnesiumstearat 0,5

100,0 Gewichtsteile

Zusammensetzung der Pulver/Granulat-Mischung 2

Aspirin (geht durch ein 60 mesh-	55,0
Sieb hindurch, wird von
einem 100 mesh-Sieb zu
rückgehalten)
Avicel (geht durch ein 80 mesh-	37,1
Sieb hindurch, wird von
einem 200 mesh-Sieb zu
rückgehalten)
Sprengmittel	5,0
Talk	2,4
Schmierwachs	0,5
	100,0 Gewichts
	teile

Bedingungen der Tablettenformung

Tablettenformungsmaschine: Rotations-Pulverformungs- _?n maschine No. 8F-3B von

Kikusui Works Ltd.

Formungsbedingungen: Durchmesser der Tablette 7,6 mm

Dicke der Tablette ca. 4,0 mm

Die Pulver/Granulat-Mischung wurde der Formmaschine durch offenes Beschicken zugeführt. Das Tablettenformen wurde mit verschiedenen Tiefen des eingefüllten Pulvers und verschiedenen Werten des Tablettenverformungsdrucks durchgeführt. Das durchschnittliche Gewicht und die Gewichtsabweichung (n = 30), die durchschnittliche Härte und die durchschnittliche Abweichung (n = 5), der Abriebverlust und die Sprengeigenschaften der erhaltenen Tabletten wurden bestimmt. Die Bestimmung der Härte, des Abriebverlustes und der Zerfallseigenschaften wurden nach folgen-

35 den Methoden bestimmt:

Härte: Monsanto Härtetester

Abriebverlust: Kayagaki Testvorrichtung zur Bestimmung

des Grads des Verlusts durch Abrieb 5

Das Gewicht der beim 20minütigen Behandeln von 100 Tabletten bei 25 Umdrehungen gebildeten pulverisierten Substanz ist als prozentualer Wert angegeben.

Zerfallseigenschaften: Testvorrichtung für die Zerfallseigenschaften entsprechend dem japanischen Arzneibuch (hergestellt von Toyama Sangyo Co., Ltd.)

15 Bestimmungstemperatur: 37 + 2 ⁰C

Testflüssigkeit: Wasser und erste Flüssigkeit gemäß dem

japanischen Arzneibuch (künstlicher Magensaft) 20

η = 10: angegeben als Durchschnittswert (Sekunden) der Zeit, die für den Zerfall erforderlich war

Die bei der Bestimmung der Eigenschaften der Tabletten erhaltenen Ergebnisse, wobei 50 Tabletten für die Bestimmung des Gewichts und 20 Tabletten für die Bestimmung der Härte verwendet wurden, sind in den folgenden Tabellen II und III zusammengestellt.

TABELLE II

pharmazeuti scher Wirkstoff	Sprengmit tel	Einfüll tiefe (mm)	Tablet-J tenform-j druck	Gewicht	X	on	(mg)	Härte (kg)	on	Abrieb verlust	Zerfallseigen schaften
	A		(t/cm²)	156.5	12.06	on/XxlOO	X	1.91	%	Sekunde
	B	7	0.8	181.6	12.46	7.71	4.05	2.82	6.45	13
Ascorbinsäure	8	1.6	200.0	22.29	6.86	7.17	4.32	0.77	17
	10	1.9	166.6	7.36	11.15	15.88	1.15	2.58	62
//	7	1.1	185.8	8.30	4.42	5.22	1.73	1.22	19
8	1.5	215.4	11.37	4.47	8.52	3.66	0.73	29
10	1.9	5.28	14.93	0.30	46

TABELLE III

pharmazeutischei Wirkstoff	Spreng mittel	Einfüll tiefe (mm)	Tablet- tenform- druck	(	X	Gewicht	ση	(mg)	Härte (kg)	2	ση	.44	Abrieb verlust	ι	erfallsei- enschaften
Aspirin			(t/cm²)	184.		5.76	ση/Χχ100	X	3	1	.23		34	Sekunde
"	A	8	2.3	225.	8	9.18		13.	7	1	.07	0.	26	42
	C	10	3.0	191	8	3.18		18.	.1	1	.01	0.	34	79
	8	2.3	232	6	5.18		14	.7	1	.94	0	.26	49
	10	3.0	196	4	2.96		20	.2	0	.80	0	.34	104
D	8	2.4	237	.0	4.97		15		0	0	.24	65
10	3.5	.9		20	0	107
3.12
4.07
1.66
2.23
1.51
2.09

Die unter Verwendung von Sprengmitteln mit hoher Schüttdichte (B,C und D) erhaltenen Tabletten hatten eine geringere Abweichung des Gewichts und auch ihrer Härte im Vergleich zu den Tabletten, bei denen das handelsübliche Produkt verwendet wurde (A). Weiterhin hatten diejenigen Pulver/Granulat-Mischungen, die die Sprengmittel B, C und D enthielten, bessere Einfülleigenschaften (Fließfähigkeit) als die Mischung, die das Sprengmittel A enthielt-

Claims

KRAUS · WEfBERt"A*PARtNER

PATENTANWÄLTE

UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. DIPL.-ING. ANNEKÄTE WElSERT · DIPL.-PHYS. JOHANNES SPIES

IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077 TELEGRAMM KRAUSPATENT · TELEX 5-212156 kpat d · TELEFAX (O89) 7 9182

4647 WK/ps

DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. Sakai, Japan

Verfahren zur Herstellung von pulverförmigem Calciumcelluloseglycolat

PATENTANSPRÜCHE

1 J Verfahren zur Herstellung von pulverförmigem CaI-ciumcelluloseglycolat, dadurch gekennzeichnet, daß man Celluloseglycolsäure in nasser Form mit einem Calciumreagens umsetzt und daß man das resultierende Produkt trocknet und pulverisiert, wobei man als Calciumreagens Calciumhydroxid oder eine Kombination aus Calciumhydroxid und Calciumcarbonat verwendet .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Wassergehalt der Celluloseglycolsäure in nasser Form 30 bis 80 Gew.-% beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktionstemperatur im Bereich von 30 bis 40⁰C liegt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Calciumreagens Calciumhydroxid verwendet", welches in Teilmengen zugesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man als Calciumreagens eine Kombination aus Calciumhydroxid und Calciumcarbonat mit einem Molverhältnis von 10 bis 80 / 90 bis 20 verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man zuerst das Calciumcarbonat zur Umsetzung mit der Celluloseglycolsäure zusetzt und daß man hierauf das Calciumhydroxid zur Umsetzung damit zusetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man das Calciumhydroxid mindestens eine Stunde nach Zugabe des Calciumcarbonats zusetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch g e k e η η -zeichnet, daß das Molverhältnis von Calciumhydroxid zu Calciumcarbonat 10 bis 20 / 90 bis 80 beträgt und daß man beide Substanzen zur gleichen Zeit zusetzt.