DE3431227C2

DE3431227C2 - Verfahren zur Herstellung von pulverförmigem Calciumcelluloseglycolat

Info

Publication number: DE3431227C2
Application number: DE3431227A
Authority: DE
Inventors: Takahiro Koyama; Haruo Matsumura; Teturo Morita
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1983-08-25
Filing date: 1984-08-24
Publication date: 1995-11-23
Anticipated expiration: 2004-08-25
Also published as: DE3431227A1; KR900004699B1; KR850001526A; US4508893A

Description

Calciumcelluloseglycolat wird in weitem Ausmaß als Spreng mittel für feste pharmazeutische Zubereitungen verwendet, da es geschmacklos, geruchlos und weiß gefärbt ist. Es hat viele Vorteile, beispielsweise ausgezeichnete Zer fallseigenschaften, einen ausgezeichneten Quellungsgrad und ausgezeichnete Druckverformungseigenschaften. Es ist im Handel beispielsweise unter der Warenbezeichnung ECG-505 (von Nichirin Chemical Industries, Ltd., Japan) erhältlich. Bei Verwendung eines Sprengmittels in großen Mengen wird jedoch die Härte der resultierenden festen pharmazeutischen Zubereitung zu gering.

Das derzeit erhältliche Calciumcelluloseglycolat wird im wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, wie es in der JP-PS 7960/1968 beschrieben wird. Bei diesem Verfah ren wird das Calciumcelluloseglycolat durch Umsetzung einer gereinigten Celluloseglycolsäure mit einem Grad der Substitution durch Carboxymethylgruppe pro Anhydro glucoseeinheit von 0,2 bis 0,8 mit Calciumcarbonat unter solchen Bedingungen hergestellt, daß der Wassergehalt während der Reaktion 30 bis 80% beträgt. Danach wird das Produkt getrocknet, pulverisiert und gesiebt. In dieser Patentschrift werden verschiedene Calciumreagentien ge nannt, die mit der Celluloseglycolsäure umgesetzt werden. Es heißt dort aber, daß Calciumacetat, Calciumphosphat und Calciumchlorid nicht verwendet werden können, weil durch Neutralisationsreaktion Essigsäure, Phosphorsäure bzw. Salzsäure gebildet werden. Ebenfalls heißt es dort, daß Calciumhydroxid nicht verwendet werden soll, weil das Reaktionssystem durch die Neutralisationsreaktion viskos wird und eine teilweise Koagulierung zeigt. Somit heißt es in dieser Druckschrift, daß in der Praxis lediglich Calciumcarbonat verwendet werden kann.

Aus Chem. Abstr., Band 87, 1977, Referat 119567b ist die Umsetzung von Carboxymethylcellulose (= Celluloseglycolsäu re) mit Calciumhydroxid oder Calciumoxid bekannt.

Die US-PS 2,711,407 beschreibt die Umsetzung von Carboxy alkylcellulose, die 50 bis 90% Wasser enthält, mit einem al kalischen Neutralisationsmittel.

Es wurden nun Untersuchungen betreffend das Neutralisa tionsmittel, d. h. die Calciumreagentien, die bei der Neu tralisationsreaktion verwendet werden und betreffend die Neutralisationsbedingungen, durchgeführt. Dabei wurde ge funden, daß durch Ersatz des gesamten für die Neutralisa tion erforderlichen Calciumcarbonats oder eines Teils des selben durch Calciumhydroxid und geeignete Auswahl der Neutralisationsbedingungen ein Calciumcelluloseglycolat mit ausgezeichneten Eigenschaften als Sprengmittel herge stellt werden kann.

Durch die Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstel lung eines pulverförmigen Calciumcelluloseglycolats zur Verfügung gestellt durch Umsetzung von Celluloseglycolsäure in nasser Form mit einem Calciumreagens, Trocknen und Pulve risieren des resultierenden Produkts, das dadurch gekenn zeichnet ist, daß die Celluloseglycolsäure in nasser Form 30 bis 80 Gew.-% Wasser enthält, daß man als Calciumreagens, das portionsweise zugesetzt wird, Calciumhydroxid gegebenen falls zusammen mit Calciumcarbonat verwendet und daß man die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 40°C durchführt. Erfindungsgemäß kann ein Calciumcellulo seglycolat erhalten werden, das Zerfallseigenschaften vom gleichen Grad oder einem etwas geringeren Grad als die her kömmlichen Produkte aufweist, das aber festen pharmazeu tischen Zubereitungen eine höhere Härte verleiht. Weiter hin kann erfindungsgemäß ein Calciumcelluloseglycolat mit relativ höherer Schüttdichte erhalten werden, das, wenn es als Sprengmittel für feste pharmazeutische Zubereitungen, wie zum Beispiel Tabletten, verwendet wird, diesen eine hohe Einheitlich keit verleiht.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt die verwendete Celluloseglycolsäure in nasser Form vor.

Der Wassergehalt beträgt 30 bis 80 Gew.-%. Bei Verwendung von Calciumhydroxid als Calciumreagens wird durch die Neutralisationsreaktion Wasser als Neben produkt gebildet. Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist es jedoch ausreichend, wenn nur der Wassergehalt des Ausgangsmate rials innerhalb des oben genannten Bereichs eingestellt wird. Es ist nicht notwendig, die im Verlauf der Reaktion gebildete Wassermenge zu berücksichtigen. Bei Verwendung einer Kombination von Calciumcarbonat und Calciumhydroxid wird die Neutralisationsreaktion vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man zuerst Calciumcarbonat über einen Zeitraum von mindestens 1 Stunde einwirken läßt und daß man sodann zu dem Reaktionsgemisch Calciumhydroxid zusetzt, und die Reaktion ungefähr 1 Stunde lang weiterzuführen.

Wenn das Mol verhältnis von Calciumhydroxid zu Calciumcarbonat höher als 80/20 ist (d. h., wenn das Produkt an Calciumcarbonat arm ist), dann ist es unzweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von mehr als 40°C durchzuführen, da das Reakti onssystem viskos wird und zum Rühren des Gemisches eine große Energiemenge erforderlich ist. Dazu kommt noch, daß in diesem Fall die Zerfallseigenschaften des Produkts ver mindert werden. Selbst wenn das Verhältnis von Calcium hydroxid hoch ist, kann ein Produkt erhalten werden, das keine schlechten Zerfallseigenschaften hat und das Tablet ten mit hoher Härte liefert, wenn man die Neutralisation unter Kontrolle der Reaktionstemperatur auf einen Wert strikt unterhalb 40°C vorzugsweise ungefähr 35°C ein stellt. In diesem Falle ist es zur Einstellung bzw. Kon trolle der Reaktionstemperatur zweckmäßig, das Calcium hydroxid in Teilmengen zuzusetzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch dazu geeignet, ein pulverförmiges Calciumcelluloseglycolat mit relativ hoher Schüttdichte zu erhalten, das, wenn es als Sprengmittel für feste pharmazeutische Zubereitungen, wie zum Beispiel Ta bletten, verwendet wird, diesen eine hohe Einheitlichkeit verleiht.

Bei der Herstellung von Tabletten wird herkömmlicherweise Calciumcelluloseglycolat in einer Menge von 2 bis 15% des Gesamtgewichts der Tabletten verwendet, um den Tabletten Zerfallseigenschaften zu verleihen. Jedoch hat Calcium celluloseglycolat in einem Pulver/Granulat-Gemisch eine relativ niedrige Fließfähigkeit, und es ist dazu imstande, in den Mörsern einer Tablettenverformungsmaschine, zum Beispiel mit einem Durchmesser von 3 bis 20 mm und einer Tiefe von 7 bis 10 mm, Brücken zu bilden. Das Calcium celluloseglycolat hat daher die Neigung, die Einheitlich keit des Pulver/Granulat-Gemisches zu behindern. Eine Behinderung der Einheitlichkeit bewirkt aber Schwankungen des Tablettengewichts, der Menge des pharmazeutischen Wirkstoffs und der Tablettenhärte. Dies ist daher sowohl im Hinblick auf die Verarbeitbarkeit und im Hinblick auf die gleichförmige Qualität des Produkts unerwünscht.

Es wurde festgestellt, daß die Einheitlichkeit der Pulvergranulatmischung stark vom Wert der Schüttdichte des verwendeten Calciumcelluloseglycolats abhängt. Es wurde festgestellt, daß bei Verwendung eines Calciumcelluloseglycolats mit hoher Schüttdichte die Einheitlichkeit der Pulver/Granulat-Mischung für die Verformung von Tabletten gut ist, und daß Tablet ten erhalten werden können, die keine Schwankungen des Gewichts und der Härte zeigen.

Zur Herstellung von Calciumcelluloseglycolat mit hoher Schüttdichte wird es bevorzugt, eine Celluloseglycolsäure zu verwenden, die einen hohen Grad der Substitution durch eine Ethergruppe pro Anhydroglucoseeinheit aufweist und die Neutralisation in einer relativ hohen pH-Zone unter Aufrechterhaltung eines relativ hohen Wassergehalts und unter Rühren mit starker Scherkraft zu bewirken.

Was den Neutralisationsgrad des Calciumcelluloseglycolats betrifft, der durch den pH-Wert in einem Medium aus einer einge wichtsprozentigen Dispersion von Calciumcelluloseglycolat in destilliertem Wasser angegeben wird, so wird festge stellt, daß die Reaktionsgeschwindigkeit der Neutralisa tion der Celluloseglycolsäure mit einem Calciumreagens sehr stark vermindert wird, wenn der pH-Wert des Reaktions systems an den Neutralpunkt herankommt, wenn Calciumcarbo nat als Calciumreagens verwendet wird. Um daher ein Pro dukt zu erhalten, dessen Neutralisationsgrad in neutraler bis schwach alkalischer Zone liegen soll, ist es be sonders zweckmäßig, Calciumcarbonat zum ersten Zeitpunkt und Calciumhydroxid zu einem späteren Zeitpunkt der Re aktion einzusetzen.

Andererseits ist eine Schüttdichte innerhalb des Bereichs von 550 g/l bis 900 g/l in der Praxis vorteilhaft, um eine gute quantitative Zuführung zu erhalten. Bei einem Calciumcelluloseglycolat mit einer Schüttdichte, die we niger als 500 g/l beträgt, kann bezüglich der quantita tiven Zuführung keinerlei Unterschied gegenüber einem herkömmlichen Handelsprodukt festgestellt werden. Ein Calciumcellulosglycolat mit einer Schüttdichte von mehr als 900 g/l ist schwierig herstellbar. Selbst wenn es her gestellt werden kann, besteht die Möglichkeit, daß ein gleichförmiges Vermischen mit den anderen Bestandteilen der Pulvergranulatmischung schwierig wird, da die Schütt dichte der anderen Bestandteile weniger als 900 g/l be trägt. Wie bereits ausgeführt, wird es zur Herstellung ei nes Produkts mit einer hohen Schüttdichte bevorzugt, eine Celluloseglycolsäure zu verwenden, die einen hohen Grad der Substitution durch eine Ethergruppe pro Anhydroglucose einheit und einen hohen Neutralisationsgrad besitzt. Zum Erhalt eines Produkts mit einer Schüttdichte von mehr als 550 g/l soll vorzugsweise der folgenden Gleichung genügt werden:
(Zahlenwert, der den Substitutionsgrad angibt) × (Zahlenwert, der den pH-Wert angibt) < 2,7
Hierin bedeutet die Bezeichnung "Schüttdichte" einen Wert, der nach folgender Methode bestimmt wird:

Methode zur Bestimmung der Schüttdichte:
In einem Meßzylinder mit einem Volumen von 200 ml wird eine pulverförmige Probe eingebracht und langsam bis zu der Graduierung von 200 ml eingeschichtet. Der Meßzylin der wird so angehoben, daß der Boden sich in einem Ab stand von 5 cm zum Fußboden befindet und sodann auf den Fußboden fallen gelassen. Nach 10maliger Wiederholung dieses Vorgangs wird das Volumen (ml) der Probe geprüft, und die Probe wird sodann gewogen. Schüttdichte
Schüttdichte (g/l) = [Gewicht (g)/Volumen (ml)] × 1000
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:

Der Grad der Substitution durch Carboxymethylgruppe pro Anhydroglucoseeinheit der in den folgenden Beispielen verwendeten Celluloseglycolsäure (SG) wird wie folgt bestimmt:

1 g Celluloseglycolsäure (als Reinsubstanz berechnet) wird in einem Kolben aufgelöst, der 200 ml reines Wasser und 100 ml NaOH enthält. Sodann wird ein Überschuß von N/10 NaOH mit N/10 H₂SO₄ unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator titriert. Der SG wird anhand der folgenden Gleichung aufgrund der zugegebenen Menge des Titriermit tels, Bml, errechnet.

worin
f₁: Faktor der N/10 H₂SO₄
f₂: Faktor der N/10 NaOH

Referenzbeispiel 1

100 Gewichtsteile nasses gereinigtes Celluloseglycolat (SG-Wert 0,53) mit einem Wassergehalt von 70 Gew.-% wurden in einen Bandmischer eingebracht und darin mit 3,0 Gewichts teilen pulverförmigem Calciumcarbonat versetzt. Die Neu tralisationsreaktion wurde bei 40°C 2 Stunden lang ent sprechend dem Verfahren des Beispiels 1 der JA-PS 7960/1968 durchgeführt. Nach der Neutralisationsreaktion wurde das Produkt in einem Heißlufttrockner getrocknet und zu einem Pulver pulverisiert, das durch ein 200-mesh-Sieb (Tyler) hindurchging.

Die Eigenschaften des erhaltenen Calciumcelluloseglycolats wurden bestimmt und sie sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Danach wurden wirkstofffreie Imitationstabletten unter Ver wendung der oben beschriebenen pulverförmigen Probe als Sprengmittel nach folgendem Ansatz hergestellt (Mischung 0,75 g, Tablettenformungsdruck: 4 t, Tablettendurchmesser: 15 mm)

Zusammensetzung der Tabletten:
Lactose	93,5%
Sprengmittel	5,0%
Talk	1,0%
Magnesiumstearat	0,5%
	100,0%

Die geformten Tabletten zeigten in künstlichem Magensaft (Temperatur 36 bis 37°C) eine Zerfallszeit von 61 Sekunden und eine im Monsanto-Härtetester bestimmte Härte von 7,5 kg. Auch diese Werte sind in Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäß)

Zu 100 Gewichtsteilen der gleichen nassen Celluloseglycol säure wie im Referenzbeispiel 1 verwendet, wurden 2,44 Ge wichtsteile pulverförmiges Calciumcarbonat (entsprechend 81,3 Mol-% des Calciumreagens des Referenzbeispiels 1) ge geben, und die Reaktion wurde bei 40°C 1 Stunde lang durch geführt. Sodann wurden 0,42 Gewichtsteile pulverförmiges Calciumhydroxid (entsprechend 18,7 Mol-%) zugesetzt, und die Reaktion wurde 1 weitere Stunde bei 40°C durchgeführt. Die Eigenschaften des nach dem Trocknen und Pulverisieren (wie im Referenzbeispiel 1) erhaltenen pulverförmigen Calciumcelluloseglycolats und der aus dem oben erhaltenen Produkt hergestellten Imitationstabletten wurden bestimmt. Das Ergebnis ist in Tabelle I zusammengestellt.

Beispiel 2 bis 6 (nicht erfindungsgemäß)

Pulverförmige Calciumcelluloseglycolate wurden hergestellt, indem zuerst Calciumcarbonat zu 100 Gewichtsteilen der gleichen nassen Celluloseglycolsäure wie im Beispiel 1 verwendet, gegeben wurden, um die Reaktion durchzuführen, und sodann Calciumhydroxid zugesetzt wurde, um die Reak tion weiter entsprechend Beispiel 1 durchzuführen. Das verwendete Molverhältnis von Calciumcarbonat zu Calcium hydroxid war 37,8/62,2 im Beispiel 2, 47,1/52,9 im Bei spiel 3, 56,7/43,3 im Beispiel 4, 66,0/34,0 im Beispiel 5 und 75,5/24,5 im Beispiel 6. Die Eigenschaften der Pro dukte der einzelnen Beispiele und der Imitationstabletten wurden bestimmt. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Beispiel 7, 8 (nicht erfindungsgemäß)

Pulverförmige Calciumcelluloseglycolate wurden hergestellt, indem zuerst Calciumcarbonat zu 100 Gewichtsteilen der gleichen nassen Celluloseglycolsäure, wie in Beispiel 1 ver wendet, gegeben wurden, um die Reaktion durchzuführen, und indem hierauf Calciumhydroxid zugesetzt wurde, um die Reaktion weiter wie im Beispiel 1 zur Durchführung zu brin gen. Das angewendete Molverhältnis von Calciumcarbonat zu Calciumhydroxid betrug 15,1/84,9 im Beispiel 7 und 5,6/94,4 im Beispiel 8. In diesen Beispielen wurde bei der Zugabe von Calciumhydroxid die Entwicklung von Wärme beobachtet. Die Temperatur des Reaktionssystems erhöhte sich häufig auf einen Wert über 40°C. Jedoch wurde die Temperatur durch äußeres Kühlen eingestellt, so daß sie nicht über 45°C hinausging. Während der Neutralisation durch Calciumhydro xid, zeigte das Produkt die Neigung zu koagulieren.

Beispiel 9, 10 (nicht erfindungsgemäß)

Zu 109 Gewichtsteilen der gleichen nassen Celluloseglycose säure, wie im Referenzbeispiel 1 verwendet, wurden 2, 23 Gewichtsteile pulverförmiges Calciumhydroxid gegeben, und die Reaktion wurde bei 40°C 2 Stunden lang durchgeführt. Obgleich die Entwicklung von Neutralisationswärme beob achtet wurde, wurde das Reaktionssystem durch äußeres Kühlen auf einer Temperatur von nicht mehr als 45°C gehal ten (Beispiel 9).

Zu 100 Gewichtsteilen der gleichen nassen Celluloseglycose säure wurden 1,23 Gewichtsteile pulverförmiges Calcium hydroxid gegeben, und die Reaktion wurde bei 35°C 1 Stunde lang durchgeführt. Dann wurden weiterhin 1,00 Gewichtsteile Calciumhydroxid zugesetzt, und die Reaktion wurde bei 35 bis 40°C durchgeführt (Beispiel 10).

Die Produkte der einzelnen Beispiele wurden getrocknet und pulverisiert. Die Eigenschaften der erhaltenen pulverförmi gen Produkte wurden bestimmt, und sie sind in Tabelle I zusammengestellt.

Aus den oben angegebenen Ergebnissen ergibt sich folgen des:

(a) Tabletten (des Referenzbeispiels 1), die unter Verwen dung eines Calciumcelluloseglycolat-Sprengmittels, erhalten nach dem Verfahren des JA-PS 7960/1968, bei dem als Calciumreagens nur Calciumcarbonat verwendet wird, hergestellt worden sind, haben zwar ausgezeich nete Zerfallseigenschaften, besitzen jedoch eine nied rige Härte.
(b) Tabletten (der Beispiele 1 bis 6), die unter Verwen dung eines Sprengmittels hergestellt, unter Verwendung einer Kombination aus Calciumhydroxid und Calciumca bonat als Calciumreagens und unter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur bei 40°C, hergestellt worden sind, sind zwar (mit Ausnahme der Tabletten des Bei spiels 1) den Tabletten des Referenzbeispiels 1 hin sichtlich der Zerfallseigenschaften etwas unterlegen, weisen aber eine ausgezeichnete Härte auf. Je höher das Molverhältnis von Calciumhydroxid ist, desto höher ist die Härte der erhaltenen Tabletten.
Wenn jedoch die Reaktionstemperatur etwas erhöht wird (40 bis 45°C) (Beispiele 7 und 8), dann besteht die Neigung, daß die Eigenschaften der erhaltenen Tablet ten im Vergleich zu den obigen Beispielen 1 bis 6 etwas verschlechtert werden.
(c) Tabletten (des Beispiels 9), die unter Verwendung von nur Calciumhydroxid als Calciumreagens und bei einma ligem Zuführen des Calciumhydroxids und unter Kontrolle der Reaktionstemperatur auf unterhalb 45°C erhalten worden sind, haben zwar eine hohe Härte, besitzen aber niedrige Zerfallseigenschaften.
(d) Tabletten (des Beispiels 10), die unter Verwendung von nur Calciumhydroxid als Calciumreagens und unter Zu gabe des Calciumhydroxids in Teilmengen und unter Kon trolle der Reaktionstemperatur auf 35 bis 40°C erhal ten worden sind, sind sowohl hinsichtlich ihrer Härte als auch hinsichtlich ihrer Zerfallseigenschaften aus gezeichnet.

Beispiel 11

Um Proben mit verschiedenen Schüttdichten herzustellen, wurden zwei Gewichtsteile der einzelnen gereinigten Cellu loseglycosesäuren mit verschiedenen SG-Werten so befeuch tet, daß der Wassergehalt 75 Gew.-% betrug. Sie wurden in einen Bandmischer eingegeben. Nach der Zugabe von 2,5 Gewichtsteilen pulverförmigem Calciumcarbonats wurde die Reaktion 1 Stunde lang bei 40°C unter Durchmischen durch geführt. Sodann wurde in geeigneter Weise pulverförmiges Calciumhydroxid zugesetzt und die Reaktion wurde bei 40°C 1 Stunde lang weitergeführt. Das erhaltene Calciumcellu loseglycolat wurde getrocknet und pulverisiert. Die Eigen schaften des pulverförmigen Calciumcelluloseglycolats wurden nach den oben beschriebenen Methoden bestimmt. Die Ergebnisse sind wie folgt:

Die obige Probe A, hat die Eigenschaften, die dem Standard des herkömmlichen ECG-505 Produkts entsprechen.

Unter Verwendung der so erhaltenen einzelnen Calciumcel luloseglycolate mit verschiedenen Schüttdichten, wurde eine Pulver/Granulat-Mischung hergestellt, indem Ascorbin säure oder Aspirin als Wirkstoff und mikrokristalline Cellulose ("AVICEL" pH 101, Produkt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd) als Streckmittel zugesetzt wurden. Aus der Mischung wurden durch ein Direktverformungsver fahren Tabletten hergestellt. Die Zusammensetzung der ein zelnen Pulver/Granulat-Mischungen und die Verformungsbe dingungen zu Tabletten waren wie folgt:

Zusammensetzung der Pulver/Granulat-Mischung 1
Ascorbinsäure
50,0
Avicel (geht durch ein 80 mesh-Sieb hindurch, wird von einem 200 mesh-Sieb zurückgehalten)	42,0
Sprengmittel	5,0
Talk	2,5
Magnesiumstearat	0,5
	100,0 Gewichtsteile

Zusammensetzung der Pulver/Granulat-Mischung 2
Aspirin (geht durch ein 60 mesh-Sieb hindurch, wird von einem 100 mesh-Sieb zurückgehalten)
55,0
Avicel (geht durch ein 80 mesh-Sieb hindurch, wird von einem 200 mesh-Sieb zurückgehalten)	37,1
Sprengmittel	5,0
Talk	2,4
Schmierwachs	0,5
	100,0 Gewichtsteile

Bedingungen der Tablettenformung
Tablettenformungsmaschine:
Rotations-Pulverformungs maschine No. 8F-3B von Kikusui Works Ltd.
Formungsbedingungen:
Durchmesser der Tablette: 7,6 mm
Dicke der Tablette: ca. 4,0 mm

Die Pulver/Granulat-Mischung wurde der Formmaschine durch offenes Beschicken zugeführt. Das Tablettenformen wurde mit verschiedenen Tiefen des eingefüllten Pulvers und ver schiedenen Werten des Tablettenverformungsdrucks durch geführt. Das durchschnittliche Gewicht und die Gewichts abweichung (n = 30), die durchschnittliche Härte und die durchschnittliche Abweichung (n = 5), der Abriebverlust und die Sprengeigenschaften der erhaltenen Tabletten wur den bestimmt. Die Bestimmung der Härte, des Abriebver lustes und der Zerfallseigenschaften wurden nach folgen den Methoden bestimmt:

Härte:
Monsanto Härtetester
Abriebverlust:
Kayagaki Testvorrichtung zur Bestimmung des Grads des Verlusts durch Abrieb
Das Gewicht der beim 20minütigen Behandeln von 100 Tabletten bei 25 Umdrehungen gebildeten pulverisier ten Substanz ist als prozentualer Wert angegeben.
Zerfallseigenschaften:
Testvorrichtung für die Zerfalls eigenschaften entsprechend dem japanischen Arzneibuch (herge stellt von Toyama Sangyo Co., Ltd.)
Bestimmungstemperatur:
37 ± 2°C
Testflüssigkeit:
Wasser und erste Flüssigkeit gemäß dem japanischen Arzneibuch (künstlicher Magensaft)
n = 10:
angegeben als Durchschnittswert (Sekunden) der Zeit, die für den Zerfall erforderlich war.

Die bei der Bestimmung der Eigenschaften der Tabletten er haltenen Ergebnisse, wobei 50 Tabletten für die Bestimmung des Gewichts und 20 Tabletten für die Bestimmung der Härte verwendet wurden, sind in den folgenden Tabellen II und III zusammengestellt.

Die unter Verwendung von Sprengmitteln mit hoher Schütt dichte (B,C und D) erhaltenen Tabletten hatten eine ge ringere Abweichung des Gewichts und auch ihrer Härte im Vergleich zu den Tabletten, bei denen das handelsübliche Produkt verwendet wurde (A). Weiterhin hatten diejenigen Pulver/Granulat-Mischungen, die die Sprengmittel B, C und D enthielten, bessere Einfülleigenschaften (Fließfähig keit) als die Mischung, die das Sprengmittel A enthielt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von pulverförmigem Cal ciumcelluloseglycolat durch Umsetzung von Celluloseglycol säure in nasser Form mit einem Calciumreagens, Trocknen und Pulverisieren des resultierenden Produkts, dadurch ge kennzeichnet, daß die Celluloseglycolsäure in nasser Form 30 bis 80 Gew.-% Wasser enthält, daß man als Calciumreagens, das portionsweise zugesetzt wird, Calciumhy droxid, gegebenenfalls zusammen mit Calciumcarbonat in einem Molverhältnis von Calciumhydroxid/Calciumcarbonat höher als 80/20, einsetzt und daß man die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 40°C durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß man zuerst das Calciumcarbonat zur Umsetzung mit der Celluloseglycolsäure zusetzt und daß man hierauf das Calciumhydroxid zur Umsetzung damit zu setzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, daß man das Calciumhydroxid mindestens eine Stunde nach Zugabe des Calciumcarbonats zusetzt.