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Beschreibung
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer festen
pharmazeutischen Zubereitung, z.B. von Tabletten, Pillen, Granulaten und dergleichen,
mit verbesserten Disintegrationseigenschaften und mit verbesserter Härte. Erfindungsgemäß
wird Calciumcelluloseglycolat mit verbesserten Eigenschaften als Sprengmittel bzw.
Disintegrator verwendet.
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Feste pharmazeutische Zubereitungen zerfallen nach der oralen Verabreichung
im Magen- und Darmsaft, wodurch der pharmazeutische Wirkstoff freigesetzt wird und
durch die Magen-und Darmwände absorbiert wird. Um die Gestalt der Zubereitungen
aufrechtzuerhalten und um ein genügendes Zerfallen in den Verdauungssäften zu bewirken,
wird in vielen Fällen den Zubereitungen ein Sprengmittel zugesetzt. Calciumcelluloseglycolat
ist das für Arzneimittel am weitesten verwendete Sprengmittel. Diese Substanz ist
geschmacklos, farblos und weiß gefärbt. Sie weist viele Vorteile, beispielsweise
gute Sprengwirkungen, einen guten Quellgrad und gute Verformungseigenschaften auf.
Im japanischen Arzneibuch wird diese Substanz unter der Bezeichnung "Calciumcarboxymethylcellulose"
aufgeführt und sie ist unter der Warenbezeichnung "ECG-505" (von Nichirin Chemical
Industries Ltd. in Japan! erhältlich.
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Bei dem bekannten Calciumcelluloseglycolat gibt es aber einige Probleme,
da diese Substanz nicht immer mit jedem pharmazeutischen Wirkstoff verwendet werden
kann. So kann sie nicht in Kombination mit einem Wirkstoff verwendet werden, der
gegenüber Calcium reaktiv ist. Weiterhin wird die Härte der resultierenden festen
pharmazeutischen Zubereitungen zu niedrig, wenn diese Substanz in großen Mengen
als Sprengmittel verwendet wird. Es sind daher schon weitere Materialien als Sprengmittel,
wie z.B. Stärke, formalisierte Gelatine, Alginsäure, Celluloseglycolsäure (freie
Säure), Hydroxyalkylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, Alkyl-
cellulose
mit niedrigem Substitutionsgrad etc., vorgeschlagen worden. Einige dieser Substanzen
haben Eingang in die Praxis gefunden. Aber auch diese Substanzen bringen solche
Probleme mit sich, daß beispielsweise einige davon gefärbt sind, einige einen schlechten
Geschmack haben oder einige nicht die genügende Sprengwirkung mit sich bringen,
wenn sie nicht in großen Mengen eingesetzt werden. Insgesamt gesehen, ist daher
noch kein Material aufgefunden worden, das hinsichtlich aller Eigenschaften dem
Calciumcelluloseglycolat überlegen ist.
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Calciumcelluloseglycolat wird unter der Warenbezeichnung "ECG-505"
als einzige Sorte auf den Markt gebracht. Die Korngröße ist so, daß das Produkt
durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 200 mesh (hierin werden unter
"mesh" "Tylermesh" verstanden) hindurchgeht. Der Grad der Substitution durch Carboxymethylgruppe
pro Anhydroglucoseeinheit (nachstehend als SG bezeichnet) beträgt 0,55 bis 0,6.
Der pH-Wert in einem Medium einer 1 gew.-%igen Dispersion in Wasser beträgt 5 bis
5,5. Der pH-Wert des Mediums einer 1%igen Dispersion in Wasser wird nachstehend
hierin als "Neutralisationsgrad" bezeichnet.
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Es wurden nun Untersuchungen mit Calciumcelluloseglycolaten durchgeführt
und festgestellt, daß ein Calciumcelluloseglycolat mit einem niedrigeren Substitutionsgrad
als das obengenannte herkömmliche Calciumcelluloseglycolat und einem Neutralisationsgrad
von etwa 4 bis 9 festen pharmazeutischen Zubereitungen verbesserte Zerfallseigenschaften
verleiht.
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Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer
festen pharmazeutischen Zubereitung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als
Sprengmittel Calciumcelluloseglycolat mit einem Grad der Substitution durch Carboxymethylgruppe
pro Anhydroglucoseeinheit von 0,30 bis 0,54 und einem Neutralisationsgrad von 4
bis 9 einem pharmazeutischen Wirkstoff und anderen Trägern zumischt und sodann die
Zubereitung bildet.
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Der Neutralisationsgrad von Calciumcelluloseglycolat, das erfindungsgemäß
verwendet wird, beträgt vorzugsweise etwa 7 bis 9.
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Vorzugsweise ist die Korngröße des erfindungsgemäß verwendeten Calciumcelluloseglycolats
vorzugsweise so, daß die Substanz durch ein 145-mesh-(Tyler)-Sieb hindurchgeht,
jedoch durch ein 300-mesh-(Tyler)-Sieb nicht hindurchgeht.
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Die erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe schließen
Arzneimittel ein, die als Komponenten in festen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet
werden können, wie z.B. Aspirin, Ascorbinsäure und dergleichen.
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Erfindungsgemäß können feste pharmazeutische Zubereitungen mit verbesserten
Zerfallseigenschaften und verbesserter Härte hergestellt werden.
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Es wird angenommen, daß das erfindungsgemäß verwendete Calciumcelluloseglycolat,
das einen niedrigeren Substitutionsgrad hat, als das herkörnmliche Calciumcelluloseglycolat
und dessen Neutralisationsgrad etwa 4 bis 9 beträgt, nicht bekannt ist. Es kann
nach einem Verfahren hergestellt werden, welches demjenigen ähnlich ist, welches
in der JA-PS 7960/1968 beschrieben wird.
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Diese Substanz wird nämlich dadurch hergestellt, daß man eine feuchte
bzw. nasse Celluloseglycolsäure mit einem Substitutionsgrad von 0,30 bis 0,54 und
einem Wassergehalt von 30 bis 80 Gew.-% mit einer genügenden Menge Calciumcarbonat
umsetzt, daß Calciumcelluloseglycolat mit einem Neutralisationsgrad von etwa 4 bis
9 erhalten wird.
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Versuche, bei denen der Neutralisationsgrad bei Calciumcelluloseglycolaten
mit dem gleichen Substitutionsgrad variiert wurde, haben die Tendenz ergeben, daß,
je höher der pH-Wert ist, desto besser die Zerfallseigenschaften sind. In der
Beschreibung
der obengenannten JA-PS 7960/1968 heißt es dagegen, daß es notwendig ist, den Neutralisationsgrad
innerhalb eines pH-Wertbereiches von 4 bis 7, d.h. von schwach sauer bis zur neutralen
Zone, zu halten. In der Beschreibung heißt es, daß ein Neutralisationsgrad in der
alkalischen Zone, der über 7 hinausgeht, eine teilweise Koagulierung bewirken würde
und zu einer Erniedrigung der Quelleigenschaften des Produkts führen würde.
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Erfindungsgemäß wurde nach verschiedenen Untersuchungen festgestellt,
daß bei Calciumcelluloseglycolaten mit einem Substitutionsgrad von 0,3 bis 0,54
keinerlei Koagulierung erfolgt und daß Produkte mit weiter verbesserten Zerfallseigenschaften
selbst dann erhalten werden können, wenn der Neutralisationsgrad schwach alkalisch
gemacht wird, d.h.
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ungefähr 8 beträgt.
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Was den Substitutionsgrad der Calciumcelluloseglycolate betrifft,
so wurde festgestellt, daß bei einem Substitutionsgrad von weniger als 0,3 die Zerfallseigenschaften
vennindert werden, während bei einem Substitutionsgrad von mehr als 0,54 die Zerfallseigenschaften
im wesentlichen gleich sind wie diejenigen von derzeit am Markt verfügbaren Produkten.
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Die erfindungsgemäßen Calciumcelluloseglycolate mit einem niedrigeren
Substitutionsgrad als die bislang auf dem Markt verfügbaren Produkte haben die folgenden
Vorteile: (1) Trotz des niedrigeren Quellgrads ist im Vergleich zu den Produkten,
die derzeit am Markt verfügbar sind, die Zerfallszeit kürzer.
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(2) Die Härte von geformten Tabletten, die diese Substanz enthalten,
ist größer als diejenige von Tabletten, die die Produkte enthalten, wie sie derzeit
am Markt erhältlich sind.
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Wenn daher die erfindungsgemäßen Calciumcelluloseglycolate in der
gleichen Menge wie die am Markt befindlichen Celluloseglycolate verwendet werden,
dann können feste pharmazeutische Zubereitungen mit verbesserten Zerfallseigenschaften
und höherer Härte erhalten werden. Ansonsten können, wenn man die erfindungsgemäßen
Calciumcelluloseglycolate in einer derart verringerten Menge einsetzt, daß die gleichen
Zerfallseigenschaften wie bei Verwendung herkömmlicher Produkte erhalten werden,
feste pharmazeutische Zubereitungen mit verbesserter Härte erhalten werden.
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Obgleich die herkömmlichen Calciumcelluloseglycolate einen hohen Quellgrad
haben und den Tabletten eine rasche Löslichkeit verleihen, indem sie diese explosiv
im Magensaft zerfallen lassen, hat die erfindungsgemäß verwendete Calciumcelluloseglycolsäure
einen niedrigeren Substitutionsgrad und keinen so hohen Quellgrad, so daß Tabletten,
die diese Substanz enthalten, nacheinander von der Oberfläche her zerfallen. Jedoch
ist die Zeit, die für den vollständigen Zerfall von Tabletten, die die erfindungsgemäßen
Calciumcelluloseglycolate enthalten, notwendig ist, kürzer als im Falle von Tabletten,
die die herkömmlichen Calciumcelluloseglycolate enthalten.
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Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Calciumcelluloseglycolate
die Herstellung von Zubereitungen von Arzneimitteln, die sofort wirksam sein müssen
und die mit gleichförmiger Geschwindigkeit freigesetzt werden müssen, um eine Stimulierung
der Magenwand zu verhindern, welche durch momentane Freisetzung in den Magensaft
bewirkt werden könnte, wie es z.B. bei einigen Antipyretika und einigen Analgetika
der Fall ist.
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Die Menge des obigen Sprengmittels, die in die pharmazeutischen Zubereitungen
eingemischt wird, beträgt im allgemeinen etwa 3 bis 10 Gew.-% der gesamten Zubereitung,
obgleich sie im Einzelfall von den Eigenschaften der jeweiligen pharmazeutis chen
Zubereitungen abhängt.
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Obgleich die Zerfallseigenschaften der Zubereiturgen mit steigender
Menge des eingemischten Sprengmittels sich erhöhen, besteht eine praktische Begrenzung
der einzumischenden Menge des Sprengmittels, die innerhalb des obengenannten Bereichs
liegt und die auf die weiteren Bestandteile der Zubereitungen, z.B. die pharmazeutischen
Wirkstoffe, die Streckmittel etc., zurückzuführen ist.
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Wie oben erwähnt, enthalten derzeit am Markt verfügbare Calciumcelluloseglycolate
keinerlei Körner, die nicht durch ein 200-mesh-Sieb hindurchgehen. Jedoch besteht
eine Begrenzung der feinpulverisierten Fraktion und sie enthalten in der Praxis
eine große Menge einer feinpulverisierten Fraktion.
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Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß Calciumcelluloseglycolate,
die von einer feinpulverisierten Fraktion befreit wurden und die eine spezifische
Korngröße haben, Zerfallseigenschaften zeigen, die denjenigen von derzeit am Markt
verfügbaren Celluloseglycolaten überlegen sind. Was die Herstellung von festen pharmazeutischen
Zubereitungen betrifft, so ist man bislang davon ausgegangen, daß es zweckmäßig
ist, die einzelnen Bestandteile so gleichförmig wie möglich miteinander zu vermischen,
so daß demgemäß es besser wäre, wenn die Korngröße der einzelnen Bestandteile so
klein wie möglich ist. Insbesondere im Falle von Calciumcelluloseglycolaten, die
in einer Menge von höchstens 3 bis 10 Gew.-% der gesamten Zubereitungen hinzugemischt
wurden, war es üblich, diese Substanzen in feiner Korngröße zu verwenden. Das heißt,
es wurde bei verschiedenen Standardspezifikationen nur die Obergrenze der Körner
reguliert, ohne daß das Vorliegen einer feinen Pulverfraktion in Betracht gezogen
wurde.
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So wird beispielsweise in der Beschreibung der JA-PS 7960/1968,die
sich auf die Herstellung von Calciumcelluloseglycolaten bezieht, das Produkt des
Beispiels 1 so pulverisiert, daß es durch ein 200-mesh-Sieb hindurchgeht. Das Pro-
dukt
des Beispiels 2 wird so pulverisiert, daß es durch ein 150-mesh-Sieb hindurchgeht.
Das bedeutet, daß die Obergrenze der Korngröße der Produkte der Beispiele 1 und
2 200 mesh bzw. 150 mesh beträgt. Diese Produkte enthalten alle Pulver, das durch
die entsprechenden Siebe hindurchgeht. Wenn Körner durch Pulverisierung erhalten
werden, dann sind sie immer von feinen Pulverfraktionen begleitet.
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Nach Untersuchungen der Zerfallseigenschaften von geformten festen
pharmazeutischen Zubereitungen, bei denen Calciumcelluloseglycolate mit verschiedenen
Korngrößen zugemischt worden waren, wurden die genannten Calciumcelluloseglycolate
in der Weise hergestellt, daß eine Celluloseglycolsäure mit Calciumcarbonat neutralisiert
wurde, das so erhaltene Calciumcelluloseglycolat pulverisiert wurde und daß das
pulverisierte Calciumcelluloseglycolat durch Sieben klassifiziert wurde. Es wurde
erfindungsgemäß festgestellt, daß feste pharmazeutische Zubereitungen, hergestellt
unter Verwendung einer Calciumcelluloseglycolats, das keine feine Pulverfraktion
enthält, hinsichtlich der Zerfallseigenschaften Produkten überlegen ist, welche
unter Verwendung eines Calciumcelluloseglycolats, das eine feine Pulverfraktion
enthält, hergestellt worden sind.
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Nach Ansicht der Erfinder liegt das charakteristische Merkmal der
als Sprengmittel verwendeten Calciumcelluloseglycolate in ihrem hohen Quellgrad
in wäßrigem Medium. Das Sprengmittel absorbiert zuerst das Medium und quillt auf,
wodurch eine Spannung auf die Innenseite der festen pharmazeutischen Zubereitung
ausgeübt wird und der Zerfall eingeleitet wird. Wenn der Zerfall nach einem solchen
Mechanismus bewirkt wird, dann wäre es für eine wirksame Anlegung der Spannung vorzuziehen,
daß alle Körner des Sprengmittels gleich einen bestimmten Größengrad aufweisen.
Es kann davon ausgegangen werden, daß eine Feinpulverfraktion selbst nach dem Quellen
keine zufriedenstellenden Wirkungen ergibt, da der von der gequollenen Feinpulverfraktion
ent-
stehende Druck von den Körnern anderer umgebender Bestandteile
absorbiert würde. Es muß auch beachtet werden, daß die Menge des zugemischten Sprengmittels
eine geringfügige ist, die höchstens ungefähr 5 Gew.-% beträgt. Der Gehalt einer
bestimmten Menge von Feinpulverfraktion würde bedeuten, daß die gleiche Menge einer
als Sprengmittel wenig wirksamen Fraktion enthalten wäre.
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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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In den Beispielen wurde der Grad der Substitution durch Carboxymethylgruppe
pro Anhydroglucoseeinheit der Celluloseglycolsäure (SG) wie folgt bestimmt: 1 g
Celluloseglycolsäure (als Reinstoff berechnet) wurde in einem Kolben aufgelöst,
der 200 ml reines Wasser und 100 ml N/10 NaOH enthielt. Danach wurde der überschuß
von N/10 NaOH mit N/10 H2SO4 unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator
titriert. Der SG wurde anhand folgender Gleichung, die auf die zugegebene Menge
des Titrierungsmittels B (ml) auf gebaut. ist, errechnet: 162(100f2 - Bf1) 1000
- 58(100f2 - Bf1) worin f1 Faktor der N/10 H2SO4 f2 Faktor der N/10 NaOH.
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Beispiele 1 bis 2 und Referenzbeispiel 1 Feuchte gereinigte Celluloseglycolsäuren
mit einem Wassergehalt von 70 Gew.-%, jedoch unterschiedlichen Substitutionsgraden,
und pulverförmiges Calciumcarbonat wurden in einen Mischer eingebracht und die Neutralisationsreaktion
wurde bei 30 bis 40"C etwa 2 h lang durchgeführt. Auf diese Weise wurden Calciumcelluloseglycolate
mit verschiedenen
Neutralisationsgraden erhalten. Unter Verwendung
der so erhaltenen Calciumcelluloseglycolate als Sprengmittel wurden durch direktes
Preßformtablettieren Tabletten hergestellt, die Aspirin als Wirkstoff, mikrokristalline
Cellulose ("Avicel" pH 101, Produkt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) und als
Streckmittel zugesetzte Lactose, Talk und Wachs ("Lubry Wax" 101, Produkt von Froint
Industry Co., Ltd.), zugesetzt als Schmiermittel, und Natriumcelluloseglycolat ("JP-120",
Produkt von Nichirin Chemical Industries Ltd.), zugesetzt als Bindemittel, enthielten.
Beim Formen der Tabletten wurde kein Auftreten einer Kappenbildung beobachtet.
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Die Formeigenschaften waren gut.
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Die Zusammensetzung der einzelnen Tabletten und die Verpressungsbedingungen
waren wie folgt: Zusammensetzung der Tabletten: Aspirin (Pulver) 55,0 Avicel pH
101 23,0 Lactose 12,0 Sprengmittel 5,0 Talk 2,5 Wachs 0,5 Bindemittel 2,0 100,0
Gew. Oo Bedingungen des Preßverformens: Tablettierungsmaschine: "Clean Press Correct
24 Kikusui Works Ltd.
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Verformungsbedingungen: Tablettendurchmesser 8 mm Tablettendicke
4 mm Tablettengewicht 200 mg Verformungsdruck 1 t.
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Die Eigenschaften der Tabletten wurden nach den folgenden Methoden
bestimmt:
Zerfallseigenschaften: Testvorrichtung für die Zerfallseigenschaften
entsprechend dem japanischen Arzneibuch (hergestellt von Toyama Sangyo Co., Ltd.)
Bestimmungstemperatur: 37 - 2"C Testflüssigkeit: Wasser und erste Flüssigkeit nach
dem japanischen Arzneibuch (künstlicher Magensaft) n = 10: Angegeben als Mittelwert
der zum Zerfall erforderlichen Zeit.
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Härte: Testvorrichtung: "Tensilon UTM-1" (Toyo Seiki Co., Ltd.) Druckzellenlast:
100 kg/cm2 Durchmesser des Druckbelastungsstabs: 2,0 mm Kompressionsgeschwindigkeit:
0,4 mm/min n - 7: Angegeben als Mittelwert des Drucks gerade vor Beginn des Brechens.
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Grad des Abriebverlusts: Kayagaki's Testvorrichtung zur Bestimmung
des Grads des Abriebverlusts. Das Gewicht der pulverisierten Substanz, die gebildet
wird, wenn 100 Tabletten 3 min bei 25 Umdrehungen behandelt werden, ist als prozentualer
Wert angegeben.
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Die Eigenschaften der einzelnen Calciumcelluloseglycolate, die als
Sprengmittel verwendet wurden, und die Eigenschaften der diese Substanz enthaltenden
Tabletten sind in Tabelle I zusammengestellt (der Neutralisationsgrad wird durch
den pH-Wert des Mediums beim Dispergieren der Probe in destilliertem Wasser angegeben).
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Tabelle I Zubereitung Sprengmittel Eigenschaften der Tablette Nr.
Substi- Neutra- Zerfallseigen- Härte Grad tu- lisa- schaften (s) (kg/cm2) des Abtions-
tions- in in der riebgrad grad Was- ersten verlusts (SG) ser Flüssigkeit Beispiel
1 0,45 7,0 56 52 13,5 0,11 Beispiel 2 0,32 8,6 28 39 11,4 0,13 Referenzbeispiel
1 0,56 5,2 83 75 12,7 0,12 Im Vergleich zu den Tabletten des Referenzbeispiels 1
(bei dem ein Calciumcelluloseglycolat entsprechend dem ECG-505-Standard verwendet
wurde) waren die Tabletten der Beispiele 1 und 2 hinsichtlich der Zerfallseigenschaften
überlegen.
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Dabei waren die Härte und der Grad des Abriebverlustes ungefähr gleich.
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Beispiele 3 bis 7 und Referenzbeispiel 2 Unter Verwendung von Calciumcelluloseglycolaten
mit unterschiedlichen Substitutionsgraden und unterschiedlichen Neutralisationsgraden
als Sprengmittel wurden Imitationstabletten, die hauptsächlich aus Lactose bestanden,
durch direktes Tablettieren hergestellt. Die Eigenschaften der einzelnen Tabletten
wurden bestimmt.
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Zusammensetzung der Tabletten: Lactose 93,5 Sprengmittel (geht durch
ein 145-mesh-Sieb hindurch) 5,0 Talk 1,0 Magnesiumstearat 0,5 100,0 Gew.-%
Bedingungen
des Preßverformens: Unter Verwendung eines Stempels mit einem Durchmesser von 15
mm wurden 0,75 g der Tablettenmischung zu einer Tablette mit einer Dicke von 4 mm
verformt.
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Zerfallseigenschaften: In ein Rohr mit einem Durchmesser von 25 mm
und einer Länge von 2 mm wurde Wasser oder die erste Flüssigkeit (künstlicher Magensaft)
eingefüllt. Es wurde die zur vollständigen Dispergierung der Tablette erforderliche
Zeit nach dem Einwerfen in Wasser (bei 150C) oder die erste Flüssigkeit (bei 370C)
bestimmt. Der Mittelwert von n = 12 ist angegeben.
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Gesondert davon wurde das Quellvolumen in Wasser bei jedem Calciumcelluloseglycolat
bestimmt.
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Quellvolumen: In ein Becherglas wurden 3 g der Probe und 80 ml Wasser
eingegeben. Die erstgenannte wurde in dem Wasser dispergiert.
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Die Dispersion wurde in einem Meßzylinder mit einem Volumen von 100
ml eingegossen und die an der Wand des Becherglases haftende Substanz wurde durch
20 ml Wasser gesammelt und in den Meßzylinder eingegossen. Nach dem Stehenlassen
über einen Tag und eine Nacht wurde das Volumen der überstehenden Flüssigkeit gemessen.
Der Wert, erhalten durch Abziehen des Volumens der überstehenden Flüssigkeit von
dem Volumen der Gesamtflüssigkeit, wurde in den entsprechenden Wert pro 1 g Probe
umgewandelt.
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Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt:
Tabelle
II Zubereitung Sprengmittel Imitationstablette Nr. Substi- Neutra- Quell- Zerfallseigenschaften
tutions- lisa- volu- (s) grad tions- men in Was- in der ersten (SG) grad (cm3/g)
ser Flüssigkeit (pH) Beispiel 3 0,35 8,0 11,5 68 49 Beispiel 4 0,35 7,4 10,7 75
52 Beispiel 5 0,47 6,5 12,2 85 57 Beispiel 6 0,35 5,0 9,8 140 63 Beispiel 7 0,47
5,0 10,5 100 56 Beispiel 8 0,50 5,0 12,3 97 57 Referenzbeispiel 2 0,56 5,0 17,0
125 70 Im Vergleich zu dem im Referenzbeispiel 2 verwendeten Sprengmittel (das dem
ECG-505-Standard entspricht) waren die in den Beispielen 3 bis 8 verwendeten Sprengmittel
hinsichtlich der Zerfallseigenschaften in künstlichem Magensaft überlegen, obgleich
ihre Quellvolumina gering waren.
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Beispiele 9 bis 10 Die in den Beispielen 4 und 5 verwendeten Calciumcelluloseglycolate
hatten eine Korngröße derart, daß das Produkt durch ein Standardsieb mit 145 mesh
hindurchging, und es enthielt auch feines Pulver. Durch Sieben dieser Calciumcelluloseglycolate
wurden diejenigen Fraktionen, die nicht durch ein 300-mesh-Sieb hindurchgingen,
gesammelt und bei den gleichen Bedingungen wie in den Beispielen 4 und 5 zu Tabletten
verpreßt. Die Eigenschaften der erhaltenen Tabletten sind in Tabelle III zusammengestellt:
Tabelle
III Zubereitung Sprengmittel Imitationstablette Nr. Substi- Neutra- Korn- Zerfallseigentutions-
lisa- größe schaften (s) grad tions- in Was- in der (SG) grad ser ersten Flüssigkeit
Beispiel 4 0,35 7,4 geht durch 75 52 ein 145-mesh-Sieb hindurch Beispiel 5 0,47
6,5 " 85 57 Beispiel 9 0,35 7,4 geht durch 65 38 ein 145-mesh-Sieb hindurch, wird
von einem 300-mesh-Sieb zurückgehalten Beispiel 10 0,47 6,5 " 70 42 Die Tabletten
der Beispiele 9 und 10, die aus einem Calciumcelluloseglycolat hergestellt worden
waren, das kein Feinpulver enthielt, waren den'Tabletten der Beispiele'4 und 5,
die Feinpulver enthielten, hinsichtlich der Zerfallseigenschaften überlegen.
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Beispiel 11 Um den Einfluß der Korngröße des Calciumcelluloseglycolats
kennenzulernen, wurde der folgende Versuch durchgeführt.
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Ein Calciumcelluloseglycolat mit einem Grad der Substitution durch
Carboxymethylgruppe pro Anhydroglucoseeinheit von 0,53 und einem Neutralisationsgrad
von 5,2 wurde durch Sieben wie folgt klassifiziert:
Korngröße des
Sprengmittels a geht durch ein 145-mesh-Sieb hindurch - wird von einem 200-mesh-Sieb
zurückgehalten b geht durch ein 200-mesh-Sieb hindurch - wird von einem 300-mesh-Sieb
zurückgehalten c geht durch ein 80-mesh-Sieb hindurch - wird von einem 145-mesh-Sieb
zurückgehalten d geht durch ein 200-mesh-Sieb hindurch (Feinpulver enthaltend):
Standardprodukt e geht durch ein 300-mesh-Sieb hindurch (Feinpulver enthaltend)
Unter Verwendung der obigen Calciumcelluloseglycolate als Sprengmittel wurden durch
direktes Tablettenpressen wie folgt Tabletten hergestellt, die Ascorbinsäure als
Wirkstoff, mikrokristalline Cellulose ("Avicel" pH 101, Produkt von Asahi Chemical
Industry Co., Ltd.) und Lactose als Streckmittel sowie Talk und Magnesiumstearat
als Schmiermittel enthielten.
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Zusammensetzung der Tabletten: Ascorbinsäure 50,0 Gew.-% Avicel pH
101 28,0 Lactose 14,0 Sprengmittel 5,0 Talk 2,5 Magnesiumstearat 0,5 100,0 Gew.-%
Bedingungen des Preßverformens: Tablettierungsmaschine: "Clean Press Correct" 24
von Kikusui Works Ltd.
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Verformungsbedingungen: Tablettendurchmesser 8 mm Tablettendicke
4 mm Tablettengewicht 200 mg Verformungsdruck 1 t
Die Eigenschaften
der Tabletten wurden nach folgenden Methoden bestimmt: Zerfallseigenschaften: Testvorrichtung
für die Zerfallseigenschaften entsprechend dem japanischen Arzneibuch (hergestellt
von Toyama Sangyo Co., Ltd.) Bestimmungstemperatur: 37 - 20C Testflüssigkeit: Erste
Flüssigkeit nach dem japanischen Arzneibuch (künstlicher Magensaft) n = 10: Angegeben
als Mittelwert (zweiter) der zum Zerfall erforderlichen Zeit.
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Härte: Testvorrichtung: "Tensilon UTM-1 (Toyo Seiki Co., Ltd.) Drucklastzelle:
100 kg/cm2 Durchmesser des Drucklaststabs: 2,0 mm Kompressionsgeschwindigkeit: 0,4
mm/min n = 8; Angegeben als Mittelwert des Drucks gerade vor Beginn des Brechens
(kg/cm2).
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Grad des Reibungsverlustes: Kayagaki's Testvorrichtung für die Bestimmung
des Ausmaßes des Abriebverlustes. Das Gewicht des pulverisierten Teils beim Behandeln
von 100 Tabletten 3 min lang bei 25 Umdrehungen ist als Prozentwert angegeben.
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In Tabelle IV werden die Korngröße der einzelnen verwendeten Sprengmittel
und die Eigenschaften der diese Sprengmittel enthaltenden Tabletten angegeben:
Tabelle
IV Korngröße des Sprengmittels Zerfalls- Bärte Grad des Abeigen- (kg/cm²) riebverlustes
schaften (%) (s) geht durch ein 145-mesh-Sieb hindurch - wird von einem 200-mesh-Sieb
zurückgehalten (a) 21 5,5 0,23 geht durch ein 200-mesh-Sieb hindurch - wird von
einem 300-mesh-Sieb zurückgehalten (b) 21 5,4 0,14 geht durch ein 80-mesh-Sieb hindurch
- wird von einem 145-mesh-Sieb zurückgehalten (c) 19 4,7 0,31 geht durch ein 200-mesh-Sieb
hindurch (d) 39 5,2 0,93 geht durch ein 300-mesh-Sieb hindurch (e) 34 6,6 0,41
Im
Vergleich zu Tabletten, die unter Verwendung von Sprengmitteln (d) und (e) erhalten
worden waren, welche Feinpulverfraktionen enthielten, waren die Tabletten, die unter
Verwendung von Sprengmitteln (a), (b) und (c), die keine Feinpulverfraktion enthielten,
erhalten worden waren, hinsichtlich ihrer Zerfallseigenschaften überlegen. Weiterhin
wurde die Tendenz beobachtet, daß die Härte der Tabletten bei Verwendung eines Sprengmittels
mit kleinerer Korngröße größer wurde.
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Ansonsten wurde kein Auftreten einer Kappenbildung beim Verformen
von Tabletten und bei Verwendung der Sprengmittel (a), (b) oder (c) festgestellt.
Im Gegensatz wurde bei Verwendung des Sprengmittels (d) eine Kappenbildung bei 4
Tabletten von 100 Tabletten und bei Verwendung des Sprengmittels (e) eine Kappenbildung
bei 1 Tablette pro 100 Tabletten festgestellt.