DE2314270A1 - Hochwirksame zubereitungsform von fluoresceinestern und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Hochwirksame zubereitungsform von fluoresceinestern und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1868
23U270
Hochwirksame Zuber ei tungs form von Fluor esceinestern und
Verfahren zur Herstellung derselben
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neuartige, hochwirksame Zubereitungsform von Carbonsäureestern des
Fluoresceins, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Diagnostica zur Bestimmung
von Pankreas-Enzymen.
In der Bauchspeicheldrüse werden Esterasen gebildet, die bei der Verdauung von Nahrungsmitteln eine entscheidende
Rolle spielen. Es ist daher wichtig, daß man in der Diagnostik von Pankreas-Erkrankungen zuverlässig, rasch und
einfach die Funktion des Pankreas überprüfen kann. In klinischen Versuchen konnte festgestellt werden, daß die
vom Pankreas erzeugten Esterasen den jeweiligen Fluoresceincarbonsäureester in Carbonsäure und Fluorescein spalten, so
daß die im Urin ausgeschiedene und darin nachgewiesene Menge Fluorescein Auskunft über die Pankreasfunktion gibt.
Die Fluor escein-carbonsäureester können nicht zu Tabletten
verpreßt werden, da die erhaltenen Preßlinge nur schwer zerfallen. Auch kann der Wirkstoff in anderen Darreichungsformen wie Säften, Tropfen nicht verabreicht werden, da
er im gelösten Zustand oder in Form von Suspension instabil ist. Somit ergibt sich als Alternative nur die Möglichkeit
der Abfüllung dieses Wirkstoffes in Kapseln.
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409839/1001
23H270
Aus dem Gebrauchsmuster 1 962 589 ist eine Testkapsel bekannt, welche dazu geeignet ist, die Funktion des Pankreas zu überprüfen.
Sie enthält Carbonsäurediester des Fluoresceins sowie als Füllstoffe Natriumphosphate. Die äußere Ummantelung besteht
dabei aus üblichen Filmbildnern. Wie jedoch Humanversuche zeigten, ist z.B. die Verwendung von Weichgelatine-Kapseln
problematisch, da unter diesen Bedingungen Leerspaltungen auftreten, die bei Verwendung von reinen Fluoresceinestern,
z.B. dem Fluorescein-dilaurinsäureester, nicht beobachtet werden.
Es wurde nun gefunden, daß diese Nachteile durch die erfindungsgemäße
Zubereitungsform vermieden werden können. Diese hochwirksame Zubereitungsform besteht aus einer Gelatine-Steckkapsel,
welche ein Granulat mit einer äußeren Phase enthält, wobei das Granulat aus einem Fluoresceincarbonsäureester, Natrium-carboxymethylamylopektin,
mikrokristalliner Cellulose, Polyvinylpyrrolidon und gegebenenfalls hochdisperser Kieselsäure und/oder Calciumcarbonat
und die äußere Phase aus Magnesiumstearat, Talkum, Lactose und gegebenenfalls mikrokristalliner Cellulose, Maisstärke,
hochdisperser Kieselsäure und/oder Calciumcarbonat besteht.
Der Gehalt an Fluoresceinester beträgt ca. 0,1 - O,5 mMol, vorzugsweise
ca. 0,25 mMol pro Kapsel. Als sehr vorteilhaft hat sich der Fluorescein-dilaurinsäureester erwiesen. Zweckmäßigerweise
enthält das Granulat 10 bis 63 % Fluoresceincarbonsäureester, 6 bis 13 % Natrium-carboxymethylamylopektin, 3 bis
7 % Cellulose, 8 bis 18 % Polyvinylpyrrolidon und gegebenenfalls Q3 bis0,5 % Kieselsäure und/oder 1 bis 5 % Calciumcarbonat
und die äußere Phase 1 bis 2 % Magnesiumstearat, 1 bis 4 %
Talkum, 10 bis 26 % Lactose und gegebenenfalls 5 bis 11 % Cellulose, 3 bis 11 % Maisstärke, 1 bis 2 % Kieselsäure und/oder
1 bis 2 % Calciumcarbonat. Die Teilchengröße der Granulen beträgt ca. 0,1 - 0,75 mm. Das Granulat und/oder die
äußere Phase können die üblichen Färb- und Geschmacksstoffe
enthalten.
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Insbesondere haben sich die folgenden Rezepturen bewährt (Zahlenangaben
in mg) :
Rezeptur Nr.
II ^. III
Granulat
Fluoresceindilaurinsäureester
Natrium-carboxymethy!amylopektin
(Primojel)
348,5
70,0
70,0
35,O
äußere
Phase
Phase
Gesamtmenge
700,0
700,0
55O,O
IV
348,5 174,25 174,25
35,0
| mikrokristalline Cellulose (Avicel PH lOl) |
40,0 | 40,0 | 20,0 | 2O, O |
| Polyvinylpyrroli don (Kollidon 2 5) |
100,0 | 100,0 | 49,25 | 49,25 |
| Calciumcarbonat | - | 35,0 | - | - |
| hochdisperse Kieselsäure (Aerosil) |
1,5 | 1,5 | ||
| Magnesiumstearat | 10,0 | 10,0 | 5, O | 9,0 |
| hochdisperse Kieselsäure (Aerosil) |
7,0 | 7,0 | ||
| Talkum | 20,0 | 20,0 | 20, O | 22,0 |
| Lactose (Lactose D 80) |
104,5 | 69,5 | 135,0 | 147,0 |
| mikrokristalline Cellulose (Avicel PH lOl) |
60,0 | 55,0 | ||
| Maisstärke | - | - | 50,0 | 62,0 |
| ,Calciumcarbonat | - | - | - ■ | 5,0 |
580,0
Als am besten geeignet erwiesen sich die Rezepturen III und IV.
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23U270
Wie unsere Befunde gezeigt haben, ist die Herstellung von Fluoresceinester-Gelatine-Steckkapseln nach üblichen
Methoden sehr problematisch. Den Fluorescein -dilaurinsäureester
kann man z.B. auf einer automatischen Kapselfüllund-verschließmaschine
nicht direkt in eine Steckkapsel abfüllen, da dieser Ester schon bei 65 C schmilzt und im
Temperaturbereich von 25 - 30°C auf der Kapselinaschine klebt. Diese Schwierigkeiten können zwar in gewissen Maße
umgangen werden, indem man Pulvermischungen des Esters mit verschiedenen Hilfsstoffen herstellt und in Steckkapseln
auf einer automatischen Kapselfüll- und -verschließmaschine oder per Hand abfüllt. Solche Rezepturen ergeben in vivo
jedoch keine befriedigenden Ergebnisse, da beim Mischen und Abfüllen der Ester verklebt. Dies wirkt sich auf Dosierung
und Wirkstoff-freigabe störend aus. Ein besonderes Problem liegt außerdem darin, daß einerseits eine hohe Dosierung des
Fluoresceinesters (ca. 0,25mMol pro Kapsel) gewährleistet sein muß, andererseits das weitere Auffüllen der Rezepturen mit
Hilfsstoffen wegen der Kapselgröße nur in einem beschränkten Umfang möglich ist.
Ebenso schwierig ist es, Gelatine-Steckkapseln herzustellen, die als Füllung Granulate von Fluoresceinestern enthalten.
So bringen z.B. beim Fluorescein-dilaurinsäureester in einer Dosierung von ca. 175 mg pro Steckkapsel die üblichen Granulationsverfahren
mit Stärkekleister und Carboxymethylcellulose sowie das Verfahren der Schmelzgranulation keine positiven
Ergebnisse, da diese Granulate bei der Abfüllung auf der Kapselmaschine zu sehr kleben und somit die Kapselmaschine
blockieren. Die gewünschte Härte des Granulates kann man beim Granulieren mit Gelatine-Lösung zwar erhalten, jedoch weisen
diese Granulate wegen der hohen Quellzeiten der Gelatine zu geringe Freisetzungsraten auf.
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~5' 23H270
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es nun möglich, Darreichungsformen von Fluoresceinestern schnell und bequem
in Kapseln abzufüllen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise aus einem
Fluoresceincarbonsäureester, Natrium-carboxymethyIamylopektin,
mikrokristalliner Cellulose, Polyvinylpyrrolidon und gegebenenfalls hochdisperser Kieselsäure und/oder Calciumcarbonat
ein Granulat herstellt, dies mit einer äußeren Phase, bestehend aus Magnesiumstearat, Talkum, Lactose und
gegebenenfalls mikrokristalliner Cellulose, Maisstärke, hochdisperser Kieselsäure und/oder Calciumcarbonat, versieht
und die so erhaltene Darreichungsform in Gelatine-Steckkapseln einfüllt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht erstmals eine schnelle und genaue Abfüllung einer Fluoresceinester-Darreichungsform
in Steckkapseln auf einer automatischen Kapselfüll- und -verschließmaschine»
Zusammenfassend kann gesagt werden, daß die neuartigen Fluoresceinester-Steckkapseln
einen einwandfreien Pankreasfunktionstest gewährleisten, da die hierzu erforderlichen Bedingungen
erfüllt sind:
1. Eine schnelle Freisetzung des Fluoresceinesters aus den Kapseln ist gewährleistet.
2. Der eingesetzte Fluoresceinester enthält weniger als 1 %
Fluorescein.
3. Die optimale Dosierung des Fluorescein-Granulates auf einer Kapselfüll- und -verschließmaschine .garantiert, daß
die Schwankungsbreite der Kapselbruttogewichte nicht mehr als ± 5 % beträgt.
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~6~ 23U270
4. Das Fluoresceinester-Granulat weist nur Granulen von
0,1 - 0, 75 mm auf.
5i Die hohe Dosierung des Fluoresceinesters (z.B. ca. 175 mg
beim Fluorescein-dilaurinsäureester) kann bequem in eine Steckkapsel der Größe 0 gefüllt -werden, da diese Größe
noch verhältnismäßig gut zu schlucken ist.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
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23U270
Ein Stairangranulat-Ansatz für 20 000 Steckkapseln wird in
folgender Weise hergestellt:
Mikrokristalline Cellulose
(Avicel PH 101) 400 g
Natrium-carboxymethy!amylopektin
(Primojel) 700 g
Fluorescein-dilaurinsäureester 3.485 g
Polyvinylpyrrolidon
(Kollidon 2 5) 98 5 g
Hochdisperse Kieselsäure
(Aerosil) 30 g
(Aerosil) 30 g
werden über ein Sieb mit 0,75 mm Maschenweite gegeben und danach gemischt. Diese Mischung wird in einem Diosna-Granulator,
oder noch vorteilhafter in einen Eirich-Mischer gegeben und mit maximal 1,1 Liter demineralisiertem Wasser
granuliert. Das Granulat wird bei maximal 45°C in einem
Wirbelbettgranulierer(Glatt-WSG)getrocknet und danach über ein 0,75 mm-Sieb gegeben. Relative Feuchtigkeit des Granulates:
ca. 7 %t Teilchengröße des Granulates: 0,1 - 0,75 mm.
Aus diesem Stammgranulat wird folgende Rezeptur hergestellt (für 10 OOO Steckkapseln; entsprechend Rezeptur III):
Maisstärke 500 g
Mikrokristalline Cellulose
(Avicel PH lOl) 600 g
Lactose
(Lactose D 80) 1.350 g
Talkum 200 g
Magnesiumstearat 50 g
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- 8 - 23H270
werden vorgemischt, über ein 0,4 iran-Sieb homogenisiert
und danach zusammen mit 2.800 g Fluorescein-dilaurinsäureester-Stammgranulat
in einem Lödige-Mischer 10 Minuten gemischt. Diese Masse wird auf einer Kapselfüll- und
-verschließmaschine GKF 350 DOS in Gelatine-Steckkapseln der Größe 0 bei einer Dosierscheibendicke von 20,5 mm,
abgefüllt. Die Schwankungsbreite der Kapselbruttogewichte liegt zwischen 627 mg und 638 mg, d.h.\- 5 %. Mittlere
Zerfallszeit der Kapsel + Kapselinhalt: 5 Minuten.
Das Stammgranulat wird analog Beispiel 1 erhalten. Aus diesem Stammgranulat wird folgende Rezeptur hergestellt (für 10
Steckkapseln; entsprechend Rezeptur IV):
Calciumcarbonat 500 g
Maisstärke 620 g
Mikrokristalline Cellulose
(Avicel PH 101) 55Og
(Avicel PH 101) 55Og
Lactose
(Lactose D 80) 1.470 g
(Lactose D 80) 1.470 g
Talkum 220 g
Magnesiumstearat 90 g
werden über ein 0,4 mm-Sieb homogenisiert und danach mit 2.800 g Fluorescein-dilaurinsäureester-Stammgranulat 10 Minuten
in einem Lödige-Msicher gemischt. Diese Masse wird auf einer
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Kapselfüll- und -verschließmaschine GKP 350 DOS in Steckkapseln der Größe O, bei einer Dosierscheibendicke von 20,5 mm, abgefüllt.
Kapselfüllgewicht: 58O mg; die Schwankungsbreite der Kapsel-Bruttogewichte
liegt zwischen 649 mg bis 707 mg, d.h.\- 5 %. Mittlere Zerfallszeit der Kapsel + Kapselinhalt: 8 Minuten-
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Claims (5)
1. Hochwirksame Zubereitungsform von Fluoresceincarbonsäure- '
estern, bestehend aus einer Gelatine-Steckkapsel, welche ein Granulat mit einer äußeren Phase enthält, wobei das
Granulat aus dem Fluoresceincarbonsäureester, Natriumcarboxymethy!amylopektin,
mikrokristalliner Cellulose, Polyvinylpyrrolidon und gegebenenfalls hochdisperser
Kieselsäure und/oder Calciumcarbonat und die äußere Phase aus Magnesiumstearat, Talkum, Lactose und gegebenenfalls
mikrokristalliner cellulose, Maisstärke, hochdisperser Kieselsäure und/oder Calciumcarbonat besteht.
2. Zubereitungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Gehalt an Fluoresceinester ca. 0,1 - 0,5mMol, vorzugsweise
ca. 0,2SmMoI pro Kapsel beträgt.
3. Zubereitungsform gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das Granulat 10 bis 63 % Fluoresceincarbonsäureester, 6 bis 13 % Natrium-carboxymethylamylopektin,
3 bis 7 % Cellulose, 8 bis 18 % Polyvinylpyrrolidon und gegebenenfalls 0,3 bis O,5 % Kieselsäure
und/oder 1 bis 5 % Calciumcarbonat enthält.
4. Zubereitungsform gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch
gekennzeichnet, daß die äußere Phase 1 bis 2 % Magnesiumstearat, 1 bis 4 % Talkum, 10 bis 26 % Lactose und gegebenenfalls
5 bis 11 % Cellulose, 3 bis 11 % Maisstärke, 1 bis 2 % Kieselsäure und/oder 1 bis 2 % Calciumcarbonat
enthält.
5. Zubereitungsform gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch
gekennzeichnet, daß der Fluoresceinsäureester Fluoresceindilaurinsäureester ist.
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Priority Applications (3)
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| DE19732314270 DE2314270A1 (de) | 1973-03-22 | 1973-03-22 | Hochwirksame zubereitungsform von fluoresceinestern und verfahren zur herstellung derselben |
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| DE19732314270 DE2314270A1 (de) | 1973-03-22 | 1973-03-22 | Hochwirksame zubereitungsform von fluoresceinestern und verfahren zur herstellung derselben |
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Family Applications (1)
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Also Published As
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