DE1492156A1

DE1492156A1 - Wasserloeslicher Schellak zum Dragieren von festen Arzneipraeparaten zur oralen Verabreichung

Info

Publication number: DE1492156A1
Application number: DE19651492156
Authority: DE
Inventors: Rednick Alvin Bernard; Michael Secora
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1964-12-23
Filing date: 1965-12-13
Publication date: 1969-12-18
Also published as: DE1492156C3; DE1492156B2; BE673869A; US3390049A; GB1086150A

Description

DR. ELISABETH JUNG / ._,.-,. ,O98IU3 1492156

PATENTANWÄLTE IHONCHtNtI . ·ΙΕΟΕ§·ΤΒΑ··Ε2· . TELEFON 343067 ■ TELEOBAMM-ADI|E«$£: IN VENT/MONCHEN

B 794 Rednick-Secora

13. Doz. 1965

5ΜΙΐΗ KLIME & FRENCH LABORATORIES Philadelphia, !Pennsylvania, U.S.A,

Viasserlöslicher Schellak zum Dragieren von festen Arzneipräparaten aur oralen Verabreichung

Priorität: 23. Dezember 1964* U.S.A. Anmelde-Nr.: 420 771

Die Erfindung betrifft die Verwendung von wasserlöslichem Schellak in Dragiermassen zum Dragieren von festen Arzneipräparaten sur oralen Verabreichung, inabesondere Tabletten und Pillen, der duroh Auflösen von wachsfreiein Schellek in Wasser und starker wässriger Ammoniaklösung und gegebenenfalls Verdünnen mit einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls unter Zusatz von Weichmachern, erhalten worden ist,

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Schellak ist als Dragiermaterial ixt der Eharmazeutie bekannt. Immer dann, wenn SeheHak als Dragiermittel für Arzneipräparate verwendet wird» ist das dragierte Arzneipräparat jedoch, entweder zur Aufnahme im Darm bestimmt oder ein Präparat mit verzögerter Wirketoffreigäbe. Mit anderen Worten, wenn man eine Tablette mit Sohellak dragiert, ist es bekannt, dass die Tablette den Arznei-" stoff verzögert abgibt.

Es ist weiterhin bekannt, Schellak zum Überziehen von Tabletten' zu verwenden, die vorher mit Zucker dragiert wurden, um sie leichter bedruckbar zu machen, oder um auf einer Tablette eine wasserabstossende Grenzschicht auszubilden, bevor man diese mit Zucker dragiert. In jedem Fall ist das Dragieren der Tablette mit Zukker eine weitere Verfahrensstufe.

ι Das Verfahren sum Dragieren von Tabletten mit Zucker erfordert folgende zeitraubende Dragierstufen:

a) Wasserdichtmachen und Vertchllessen,

b) Unterdragieren (subooating),

c) Runden oder Glätten der Dragiersohichten,

d) Einfärben und Nachbearbeiten der Deckschichten und

e) Polieren·

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Die gesamten Arbeitsgänge erfordern etwa 80 vollständige Dragierungen und hierfür sind mehrere Tage erforderlich. Diese Zeit 1st nicht nur erforderlich wegen der Anzahl der notwendigen Dragierungen, sondern auch wegen des jeweils erforderlichen Trocknungszyklus, der vor dem Aufbringen der nächsten Schicht notwendig ist.

Die Nachtelle im Zusammenhang mit dem Aufbau von Zuckerdragier-* schichten liegen auf der Hand. Beispielsweise kann eine Dragierung mit Zucker nicht zum Beschichten von gerillten' oder geritzten Tabletten und Tabletten mit eingravierten Monogrammen verwendet werden, weil die Gesamtzahl der erforderlichen Schichten die Rillen und Monogramme überdeckt. Weiterhin ist auf Grund der zahlreichen Schichten die fertige Tablette um etwa 50 <f> ihres Volumens grosser bzw· sie hat gewöhnlich etwa das doppelte Gewicht der nicht dragierten Tablette. Ein weiterer Nachteil ist der, dass

die Tablette verhältnlsmässig stark komprimiert werden muss, damit sie den starken Rollbewegungen in der Dragierpfanne widersteht. Diese starke Kompression hat häuf ig eine Verzögerung der Zerfallezeit zur PoIge.

Sei der erfindungsgemäßen Verwendung von waeserlösliohea Sohell&k

Dragiermassen in / ist es möglich, rasch trocknende, dünne, durchsichtige Schichten zu etzielen. Das Dragieren mit Zucker mit all seinen Aufbaustufen wird unnötig. Die zixm Dragieren der Tabletten erforderliche Zeit wird von Tagen auf Minuten verringert, weil nur verhältnismässig wenige Dragierungen

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bzw. Schichten notwendig sind,

ist es daher möglich, Tabletten rasch und billig zu dragieren. Wegen der dünnen, durchsichtigen Dragierschicht ist es möglich, die komprimierte Tablette mit Inschriften oder Kerben zu versehen. Weiterhin sind B&atliohe Bestandteile des Draglfrmaterlals" Stoffe, die unbedenklich für den Menschen sind. Ein besonderer Vorteil iat der, dass durch die erhebliche Ver-. ringerung der Anzahl von Dragierungen auch viel kleinere fertige Tabletten hergestellt werden können. Auf diese Welse kann man pharmazeutisch ansprechendere Tabletten herstellen» die vom Pa-

tienten leichter eingenommen werden können.

Wenn man Schellak in eine wasserlösliche .Form bringt, wie es nachstehend beschrieben ist, wurde , Überraschenderweise festgestellt, dass man einen überlegenen dünnen Dragierüberzug für Tabletten erhält. Dieser "wasserlösliche Schellak" verzögert nicht mehr die Abgabe des Arzneistoffes bzw. den Zerfall der Tablette^ sondern hat im Gegensatz zu der bekannten Eigenschaft von Schellakt dragierungen eine sofortige Abgabe des Arzneistoffes zur folge. Im Gegensatz zu normalem Sohellak hat der erfindungsgemäss verwendete wasserlösliche Schellak die Eigenschaft nicht mehr eine wasserdichte Barriere auszubilden, sondern es wird ein dünner, waseerdurchlässiger Tablettenüberzug gebildet.

Die erfindungsgemäss verwendete Dragiermasse besteht aus wachsfreiem Schellak, der durch Auflösen in Wasser und Ammoniak bis zur Lösung wasserlöslich gemacht wird. Andere Bestandteile, wie Weichmacher, Mattierungsmittel und Farbstoffe können der Dragler -

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mass· ' zur Modifizierung der Eigenschaften des Überzuges einverleibt werden. '

Vorzugsweise liegt der Schellak in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.$> der gesamten Dragiermasse, insbesondere in einer Menge von etwa 1 bis etwa 3 Gew.jS der gesamten Dragiermasse vor. Das Mengenverhältnis von Wasser und Ammoniak zum wachsfreien Schellak wird so eingestellt, dass gerade diejenige Menge vorhanden ist, die zum Auflösen des Schellaks notwendig ist. Vorzugsweise wird

doppelt soviel Wasser und 28 #ige Ammoniaklösung in einem Mengenverhältnis von etwa 10 : 1 bis etwa 30 : 1 zum Auflösen des Schellaks verwendet. Gegebenenfalls kann dem vorgenannten Schellakkonzentrat ein organisches Lösungsmittel zugegeben werden, um das Verdampfen des Überzuges, zu beschleunigen.

Bei Verwendung von Weiohmaohern in der Dragiermass· liegen diese in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 13 Gew.^, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 10 Gew.#, bezogen auf die gesamte Dragiermasse vor. Es können die üblichen Weichmaoher verwendet werden, wie festes Polyäthylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Libutylphthalat, Dimethylphthalat, Diisobutyladipat, Castoröl, Mineralöl, Propylenglykol, Stearylalkohol, Cetylalkohol und die Glyceride höherer Fettsäuren. _:

Vorzugsweise werden festes Polyäthylenglykol und Polyvinylpyrrolidon entweder allein oder vorzugsweise im Gemisch als Weichmacher in den Dragiermassen der Erfindung verwendet. Bei

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*· 6 ■*·

- Verwendung dieser neuen Kombination von " wasserlöslichem Schellak", festem Polyäthylenglykol und Polyvinylpyrrolidon weist die Dragiermasse eine verbesserte Fliessfähigkeit auf, eis ist "flexibler" und glatter. Der Zusatz von festem Polyäthylenglykol verhindert auch das Aneinanderkleben bzw· Aneinander backen der Tabletten bei ihrem Hrehen in der Dragierpfanne· Sohliesslich verleiht festes Polyäthylenglykol, wie Polyäthylenglykol 6000, dem Tablettenüberzug Glanz, wodurch die Notwendigkeit des Aufbringens eines gesonderten Glanzliberzuges entfällt.

Sie für die erfindungsgemässen Dragiermaseen verwendeten PoIyäthylenglykole sind feste, wachsartige Stoffe mit einem Molekulargewicht bis zu 20 000. Vorzugsweise haben die verwendeten PoIyäthylenglykole ein Molekulargewicht von etwa 1000 bis etwa 10000. Diese festen Polyäthylenglykole sind bekannt und im Handel erhältlich. Bei Verwendung von Farbstoffen können die nicht-giftigen Pigmente, Pigmentfarben und Farbstoffe,'die für die Lebensmittel-, Arzneimittel- und Kosmetikindustrie zugelassen sind, verwendet werden. Die nicht-giftigen Farbstoffe liegen in einer Inenge von etwa 0,05 bis etwa 1 Gew_oji, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dragiermasse vor, je nach der gewünschten Farbe und Farbtiefe. Beispiele für bevorzugte Farbstoffe und Flgmentfarbstoffe sind die Steinkohlenteerfarbstoffe, wie sie von der iu_«ß·-Food and Druf, Administration zugelassen sind,ζ.B₀ D & C blue No. 6, J) & C blue No. 9, D & C green No, 6, D & C violet No. 2, D * C red Ho. 17» D & C orange No» 5, D & C yellow No. 7, FJ) * C blue Ho₀ Z lake, FDA C red Ho, 2 lake.

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Die erfindungegeiöäas verwendeten Dragiermassen können auch ein praktisch wasserunlösliches, farbloses; nicht-giftiges Mattierungsmittel enthalten, wie Calciumcarbonate Bariumsulfat oder vorzugsweise Titandioxyd. Das Mattierungsmittel wird in einer Menge von etwa 0,25 bis etwa 10 Gew.56, bezogen auf die Dragiermasse verwendet.

Die neue Dragiermasse wird hergestellt, indem man,zuerst das Schellakkonzentrat herstellt durch Auflösen des v/aohsfrüien Sohellaks und gegebenenfalls des 'aeiohmachers in Wasser und starker Ammoniaklösung. Das Schellakkonzentrat wird dann mit organiaohen Lösungsmitteln verdünnt, z.B. mit Alkohol und Chloroform, die entweder einen Farbstoff, ein Pigment ,oder einen Pigmäntfarbstoff enthalten. Die Dragiermässe ist dann fertig zur Verwendung und kann auf die festen Arzneistoffe aufgegossen oder aufgesprüht werden.

. ι ■ I : !

Zum Dragieren der festen Arzneietoffe werden z.B. ko&primierte Tabletten, Pillen, Platschen oder Pastillen verwendet. Beispielsweise werden Tabletten, die einen Arzneistoff und Füllstoff enthalten, in eine Dragierpfanne gegeben» Die Tabletten werden grtind- ■ lieh und gleichmäseig mit der Dragierlösung angefeuchtet und während sich die Dragierpfanne dreht, getrocknet. Vorteilhaft lässt man Luft über die Tabletten während des Trocknungspxiozess;ee streichen. Weitsre Schichten werden durch wiederholtes Aufsprühen oder Eingiessen der Dragierlösun^ aufgebracht. Normalerweise ge-10 bia 20 Schichten, jedoefokönnen auch mehr Schichten auf-

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gebraoht werden. Die beschichteten Tabletten können gegebenenfalls nachpoliert werden.

wasserlöslichem Schellak enthaltenden Dragienoaeeen Die Bit / dragierten festen Arzneipräparate zur oralen Verabreichung bestehen aus einem Kern, der den Arzneistbff normalerweise zusammen mit einest Füllstoff enthält, und der von dem genannten Dragiermittel umgeben ist. I)Ie Schichtdicke der überzüge liegt vorteilhaft im Bereich von etwa 0,00254 bis etwa 0,051 nun, vorzugsweise zwischen etwa 0,0127 und etwa 0,025 mm. Im allgemeinen genügt ea, wenn die Dragierschicht etwa 0,3 bis etwa 3 $>» vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 i», bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette,ausmacht.

Die erflndungsgemäss verwendete Dragiermasse liefert einen glatten, glänzenden überzug auf den Tabletten. Die gesamte Schichtdicke der Dragiersohichten 1st derartig, dass Einzelheiten der Oberfläche des Kernes beibehalten werden, z.B. Aufschriften oder Binritzungeno

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung des Sohellakkonzentrats. Lösung A

Bestandteile	909851/159 2	Gew.-#
wachafreier Schellak		15,34
Polyvinylpyrrolidon	15,34
Polyäthylenglykol 6000	14,32
28 i&ä.ge wässrige Ammoniaklösung	1,5!5
Wasser auf	ιοο,οο au.

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Der Schellak, das Polyvinylpyrrolidon und das Polyäthylenglykol werden in der konzentrierten Ammoniaklösung und Wasser unter Erwärmen gelöst.

Herstellung der Lösung B	Menge
Bestandteile	300. «1
Sohellakkonzentrat	4500 ml
Ieopropylalkohol	600 ml
Chloroform	160 gma t
Titandioxyd . . .	1Θ g.ms
ID & C Yellow So. 5 lake (Tartrazin)

Das Sohellakkonzentrat) Isopropylalkohol und Chloroform werden miteinander vermisoht und .dann werden im Gemisch unter fortwährendem Rühren Titandioxyd und der Farbstoff suspendiert· Tablettenkerne mit einem Durchmesser von 9»53 mm, die Trifluorperazln und einen Füllstoff enthalten/ werden in eine 50,5 cm Dragierpfanne gegeben und gründlich und gleichmässig mit der Dragiennaeae besprüht und angefeuchtet. Die Tabletten werden im Luftstrom unter fortwährendem Drehen der Dragierpfanne getrooknet. Dieses Verfahren wird wiederholt, bis etwa 15 Schichten aufgebracht Bind. Es hinterbleibt auf den Tabletten ein harter, dünner Überzug.

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Beispiel 2 Herstellung flea Schellakkonzentrats. Lösung A Bestandteile

Wachefreier Sohellak 20,4

28 jtig© Ammoniaklösung 2,04

Destilliertes Wasser auf 100,00 ml

Der Schellak wird in der konzentrierten Ammoniaklösung und Wasser r unter Rühren und Erwärmen auf etwa 85⁰C gelöst.

Lösung B

Bestandteile Menge

Schellakkonsentrat 100 ml

Isopropylalkohol 4500 ml

Chloroform 600 ml

Das Schellakkonaentrat» der Isopropylalkohol und das Chloroform werden gründlich miteinander vermischt*

Tablettenkerne, die Dextroaaphttaiain und, Pull stoff enthalten, werden in eine 30,5 cia Dragierpfanne gegeben und unter fortwährendem Drehen gründlich und gleichmässig mit der Dragiermasse besprüht und angefeuchtet. Die Tabletten werden im Luftstrom unter Drehen der Dragierpfanne getrocknet. Dieses Verfahren wird wiederholt, bis etwa 15 Schichten aufgebracht sind. Auf den Tabletten hinterbleibt ein dünner, härter Überzug.

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Beispiel 3 Herstellung eines Sohallakkonzentratsr Lösung A Bestandteile Gew.-£ Vaohafreier Sehe11ak 16,0 Polyäthylenglykol 6000 15,0

28 jtige Ammoniaklösung 1,6

Wasser auf 100,0 ml

Der Sohellak und dme Polyäthylenglykol werden in der konzentrierten Aeaoniaklöeung und Vasser unter Erwärmen gelöst. .

Losung B	Mense
Beetandteile	200 al
Sohellakkoneentrat	4500 nl
Ieopropylalkohol	600 ml
Chloroform	1.8 g
PD & 0 Yellow Ko. 5 (Tartraein)

DaeSchell&kkonjEen trat ,das Chloroform und der Alkohol mit de« Farbstoff werden miteinander gründlich vermischt.

Tablettenkerne, die Chloxproiaazin-hydrochlorid und einen stoff enthalten, werden in eine 30,5 cm Dragier pfanne gegeben und unter fortwährendem; Drehen der Dragierpfannt gründlich und gleichmäsoig lait der Dragiermaeee besprüht und angefeuchtet. BIe _ Tabletten werden im Luftstrom unter Drehen der Dragierpfanne getrocknet. Dieeee Verfahren wird wiederholt, bis etwa 15 Schichten

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aufgebracht sind. Auf den Tabletten hinterbleibt ein harter, dünner überzug.

Patentanspruch

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Claims

' Patentanspruch

1. Verwendung von Schellek in Dragiennassen zum Dragieren von festen Arzneipräparaten zur oralen Verabreichung»
dadurch gekennzeichnet, daß man einen wasserlöslichen Schellak verwende*, der durch Auflesen von wachefreiem Sohellak in Wasser und starker wässriger Amnoniaklösung und gegebenenfalls Verdünnen mit einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls unter Zusatz von Weichmachern, erhalten worden'ist«

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B 794 Redniük-Secora Case 1

Liste der farbstoffe

D ft C blue Vo. 6 73 a G blue Ko. 9 D St G green No. 6

D & C violet No. 2 D & C red No. 17

B & C orange Ho. 5 B & C yellow No. 7 H) 4 C blue No. 2 lake FD4C red No. 2 lake

- Indigotin

- 3,3-Uiolilorindanthren

- 1,2-Bi&( ρ .toluino) -anthrachinon

- 1 -liydroxy-4-p-toluinoanthrachinon

1-p-Phenylaeophenylaeo-2-naphthol

- 4,5-Dibrom-3·6-fluorandiol

- 3,6-Pluorandiol '■

- Natrium-Indigotin-disulfonat

- Irinatriumsalz der 1-(4-Sulf o-1 -naphthy lasso ) -2-naph.thol-3,6-disulf onsäure

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OR/Gi_NAL