KR100395320B1

KR100395320B1 - 공기분사법에의해제조되는미세분말및그의제조방법

Info

Publication number: KR100395320B1
Application number: KR10-1998-0033642A
Authority: KR
Inventors: 이범진
Original assignee: 주식회사 원진신약
Priority date: 1998-08-19
Filing date: 1998-08-19
Publication date: 2003-12-24
Also published as: KR20000014288A

Abstract

본 발명은 공기분사법에 의해 제조되는 미세분말 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 생체활성물질과 피막물질을 혼합하여 용액상태로 만든 혼합액을 공기분사장치의 용액 주입구에 일정 속도로 공급하고, 이와 동시에 공기분사장치의 공기 주입구에 공기를 주입하여, 주입된 공기에 의해 생체활성물질과 피막물질의 혼합액을, 피막물질과 반응하여 피막물질을 고형화시킬 수 있는 반응액이 있는 반응용기에 분사함으로써 제조되는 본 발명의 미세분말은 생체활성물질을 열 및 산에 안정한 상태로 함유하며 유동성이 증가되고 취급성이 향상되어 다양한 제제로 응용될 수 있을 뿐만 아니라 인체에 해로운 유기용매를 사용하지 않고 간편한 분사방법만으로 제조할 수 있어 미세분말을 효율적으로 제조할 수 있으며 대량생산도 용이하다.

Description

공기분사법에 의해 제조되는 미세분말 및 그의 제조방법

본 발명은 공기분사법에 의해 제조되는 미세분말 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 생체활성물질과 피막물질을 혼합하여 용액상태로 만든 혼합액을 공기분사장치의 용액 주입구에 일정 속도로 공급하고, 이와 동시에 공기분사장치의 공기 주입구에 공기를 주입하여, 주입된 공기에 의해 생체활성물질과 피막물질의 혼합액을, 피막물질과 반응하여 피막물질을 고형화시킬 수 있는 반응액이있는 반응용기에 분사함으로써 제조되는 미세분말 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

지금까지 미세구는 맛 또는 냄새 등의 차폐효과, 물질의 분말화에 의한 유동성 및 물성개선, 안정화, 위장장애나 독성 감소와 서방출성을 목적으로 광범위하게 연구되어 왔다. 지금까지 알려진 미세구 제조방법으로는 스프레이 건조 (spray drying)법, 상분리법, 기상상현탁법, 용매증발법, 팬코팅법 및 특수한 노즐(nozzle)을 통한 제조방법 등이 있다. 그러나 상기 제조방법에서는 대부분 인체에 독성이 있는 유기 용매를 사용하며, 특히 제제학적 관점에서 제조공정이 복잡하여 실험실적 방법으로만 제조되고 단가가 높아 대량생산이 어렵다는 단점이 있었다. 이러한 이유 때문에 미세분말을 상품화하는 경우에 효율성이 떨어져 실용화에 어려움이 있었다.

본 발명자들은 전술한 기존의 미세분말 제조방법에서의 유기용매로 인한 독성문제 및 제조공정의 복잡함 등을 개선하고자 연구한 결과, 인체에 해로운 유기용매를 사용하지 않고 간편한 분사방법만으로 미세분말을 용이하게 대량생산할 수 있어, 효율적으로 실용화가 가능한 미세분말 및 그의 제조방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 생체활성돌질을 열 및 산에 안정한 상태로 함유하며, 유동성이 증가되고 취급성이 향상되어 다양한 제제로 응용될 수 있을 뿐만 아니라, 인체에 해로운 유기용매를 사용하지 않고 간편한 분사방법만으로 제조되어 효율적으로 실용화가 가능하도록 대량생산될 수 있는 미세분말 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

도 1은 본 발명의 공기분사법에 의해 미세분말을 제조하는 공정을 개략적으로 나타낸 것이고,

도 2는 본 발명의 공기분사법에 의하여 형성된 미세분말의 주사전자현미경(SEM) 사진이다.

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명 *

10 : 공기/용액 혼합기 (air/solution mixing module)

20 : 용액주입구 30 : 공기주입구

40 : 반응용기 50 : 반응액

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 생체활성물질과 피막물질을 혼합하여 용액상태로 만든 혼합액을 공기분사장치의 용액 주입구에 일정 속도로 공급하고, 이와 동시에 공기분사장치의 공기 주입구에 공기를 주입하여, 주입된 공기에 의해 생체활성물질과 피막물질의 혼합액을, 피막물질과 반응하여 피막물질을 고형화시킬 수 있는 반응액이 있는 반응용기에 분사함으로써 제조되는 미세분말 및 그의 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에서는 우선, 생체활성물질과 피막물질을 혼합하여 용액상태로 만든 혼합액을 공기분사장치의 용액 주입구에 일정 속도로 공급하고, 이와 동시에 공기 분사장치의 공기 주입구에 공기를 주입하여, 주입된 공기에 의해 생체활성물질과 피막물질의 혼합액을, 피막물질과 반응하여 피막물질을 고형화시킬 수 있는 반응액이 있는 반응용기에 분사함으로써 제조되는 미세분말 및 그의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 미세분말의 제조에 사용되는 공기분사장치는 공기/용액 혼합기(10; air/solution mixing module), 용액주입구 (20), 공기주입구 (30), 반응용기(40) 및 반응용기에 담겨 있는 반응액(50)으로 구성된다. 생체활성물질과 피막물질을 혼합한 혼합액을 용액주입구 (20)를 통하여 공기/용액 혼합기 (10)에 공급하고, 이와 동시에 공기공급장치로부터 공기주입구 (30)로 주입되는 공기에 의해서 반응용기(40)안에 들어있는 반응액(50)에 상기 혼합액을 분사하면 혼합액이 반응액(50)에 떨어지는 순간 피막물질과 반응액(40)이 반응하여 액체상태였던 피막물질이 고형화됨으로써 미세구가 형성된다 (도 1 참조). 분사가 끝난 후 고형화된 미세구를 포함하고 있는 반응액을 여과하고 얻어진 미세구 여과물을 세척하여 미세 분말 슬러리 (slurry)를 형성하도록 한 다음, 얻어진 슬러리를 냉동기에서 얼린 후 냉동건조하여 최종적으로 미세분말을 얻는다.

본 발명에서 사용되는 피막물질로는 고분자 물질 지질성 물질 또는 다당류 물질이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 알긴산 나트륨(sodium alginate), 젤라틴 A형(gelatin type A), 젤라틴 B형 왁스류(wax), 스테아린산(stearic acid), 스테아릴알콜 (stearyl alcohol), 세토스테아릴알콜 (cetostearyl alcohol), 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol), 젤루시르 (gelucire) 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서 사용되는 반응액은 피막물질과 반응하여 액체상태였던 피막물질을 고형화시킬 수 있는 물질로서, 사용되는 피막물질에 따라 반응액의 종류가 결정된다. 즉, 상기 피막물질 중 사용되는 피막물질이 알긴산 나트륨인 경우에는 알긴산 나트륨이 칼슘 이온과 접촉하면 고형화되는 성질을 이용하여, 알긴산을 물과 혼합한 혼합액을 피막물질로 사용하고 칼슘 클로라이드 (CaCl₂) 용액을 반응액으로 사용한다. 또한, 피막물질이 젤라틴인 경우 젤라틴 A형은 염기성에서는 액체상태이고산성에서는 -고형화되며, 젤라틴 B형은 산성에서는 액체상태이고 염기성에서는 고형화되는 성질을 이용하여, 피막물질이 젤라틴 A형인 경우에는 pH가 산성으로 조정된 용액을 반응액으로 사용하고, 피막물질이 젤라틴 B형인 경우에는 pH가 염기성으로 조성된 용액을 반응액으로 사용한다. 젤라틴을 고형화시키기 위한 또 다른 방법으로, 약 45℃로 가온한 젤라틴 A 또는 젤라틴 B 혼합액을 경화제인 포름알데히드 (formaldehyde)를 가한 후, 약 4∼5℃의 온도로 낮추어 고형화 할 수 있다. 그리고 알긴산 나트륨과 젤라틴을 혼합한 혼합액을 피막물질로 사용하는 경우에는 pH의 조절 없이도 칼슘 클로라이드 용액을 반응액으로 사용하면 피막물질을 고형화시킬 수 있다. 또한 피막물질이 왁스류, 스테아린산, 스테아릴알콜, 세토스테아릴알콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 젤루시르인 경우에는 이들이 고온에서는 액체상태이고 온도를 낮추면 고형화하는 성질을 이용하여, 이들을 고온으로 처리하여 녹인 액을 피막물질로 사용하고 사용된 피막물질을 고형화할 정도로 충분히 낮은 온도의 차가운 물을 반응액으로 사용하거나 혹은 혼합액을 차가운 공기중에 분사하면 고형화할 수 있다.

상기 생체활성물질로는 약물, 생균류 또는 비타민류 등이 사용될 수 있다. 이 때, 약물로는 돔페리돈 (domperidone), 디멘히드리네이트 (dimenhydrinate), 이부프로펜 (ibuprofen), 메페나믹산 (mefenamic acid), 케토프로펜 (ketoprofen), S-카복시메틸시스테인 (S-carboxymethylcysteine), 클렌부테롤 (clenbuterol), 암브록솔 (ambroxol), 브롬헥신 (bromhexine), 오르시프레날린 (orciprenaline), 터부탈린 (terbutaline), 옥솔라민 (oxolamine), 포모테롤 (formoterol),지페프롤(zippeprol), 케토코나졸, 이트라코나졸 (intraconasole)류 및 그 유도체, 사이클로스포린 (cyclosporine), 시사프라이드 (cisapride), 아세트아미노펜(acetaminophen), 아스피린 (aspirin), 아세틸살리실산 (acetylsalicylic acid), 인도메타신 (indomethacin), 나프록센 (naproxen), 와파린 (warfarin), 파파베린(papaverine), 티오아벤다졸 (thiabendazole), 미코나졸 (micouazole), 시나리진(cinnarizine), 독소루비신 (doxorubicin), 오메프라졸 (omeprazole), 콜레칼시페롤 (cholecalciferol), 멜팔란 (melphalan), 니페디핀 (nifedipine), 디곡신(digoxin), 벤조산 (benzoic acid), 트립토판 (tryptophan), 타이로신 (tyrosine), 페닐알라닌 (phenylalanine), 아즈트레오남 (aztreonam), 이부프로펜 (ibuprofen), 펜옥시메틸페니실린 (phenoxymethylpenicillin), 탈리도마이드 (thalidomide), 메틸테스토스테론 (methyltestosterone), 프로클로르페라진 (prochlorperazine), 히드로코티손 (hydrocortisone), 디데옥시퓨린 뉴클레오사이드 (dideoxypurine nucleoside), 비타민 D₂(vitamin D₂), 술폰아미드 (sulfonamide), 술포닐우레아(sulfonylurea), 파라아미노벤조산 (p-aminobenzoic acid), 멜라토닌 (melatonin), 벤질페니실린 (benzylpenicillin), 클로람뷰실 (chlorambucil), 디아제핀(diazepin), 디기톡신 (digitoxin), 히드로코티손 뷰레이트 (hydrocortisone butyrate), 메트로니다졸 벤조산염 (metronidazole benzoate), 톨부타마이드(tolbutamide), 프로스타글란딘 (prostaglandin E1(PGE₁)), 플루드로코티손(fludrocortisone), 그리세오풀빈 (griseofulvin), 미코나졸 질산염(miconazole nitrate), 류코트라이엔 비포 억제제 (leukotriene B₄antagonist), 프로프라놀롤(propranolol) , 테오필린 (theophylline), 플러비프로펜 (flubiprofen), 벤조산 나트륨 (sodium benzoate), 벤조산 (benzoic acid), 리보플라빈 (riboflavin), 벤조디아제핀 (benzodiazepine), 페노바비탈 (phenobarbital) , 글리뷰라이드(glyburide), 설파디아진 (sulfadiazine), 설파에틸티아디아졸(sulfaethylthiadiazole), 디클로페낙 나트륨 (sodium diclofenac), 피니로인(phyniroin) , 히오리다진히드로클로라이드 (hioridazinehydrochloride) , 브로피리민 (bropirimine), 히드로클로로티아지드 (hydrochlorothiazide) 또는 플루코나졸(fluconazole) 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

또한, 생균류로는 비피더스균 (bifidobacteria) 또는 유산균(lactobacillus) 등이 사용될 수 있으며, 비타민류로는 비타민 A, B₁, B₂, B₆, B₁₂, C, D 등 각종 비타민이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

상기에서 생리활성물질이 난용성 약물일 때에는 가용화제로 오일, 지방산 또는 계면활성제를 사용하여 피막물질과의 혼합액을 제조할 수 있다.

이 때, 가용화제로서 오일은 미네랄 오일, 스쿠알렌, 스쿠알란, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 중간 사슬 글리세라이드, 미글리올(myglyol), 크레모포(cremophor), 수소화 카스터 오일, 옥수수유, 깨유, 면실유 또는 지용성 비타민 등이 사용될 수 있고 지방산은 올레인산(oleic acid),세틸 알콜 (cetyl alcohol), 스테아릴 알콜 (stearyl alcohol), 스테아린산 (stearic acid), 미리스틱산 (myristic acid), 이소프로필미리스틱산 (isopropylmyristic acid), 리놀레산 (linoleic acid) 또는 리우린산 (lauric acid) 등이 사용될 수 있으며; 계면활성제는 글리세릴 스테아레이트 (glyceryl stearate), 폴리솔베이트 60(polysorbate 60), 폴리솔베이트 80 (polysorbate 80), 솔비탄 트리올레인산염(sorbitan trioleate), 솔비탄 세스퀴올레인산염 (sorbitan sesquioleate), 솔비탄스테아레이트 (sorbitan stearate), PEG-20 글리세릴 이소스테아레이트 (PEG-20 glyceryl isostegrate), 세테트-25 (ceteth-25), PEG-60 수소화 카스터 오일 (PEG-60 hydrogenated castor oil), 노녹시놀-15(nonoxynol-15), PEG-6-데실테트라데세트-20 (PEG-6-decyltetradeceth-20), 디메티콘 코폴리올 (dimethicone copolyol), 글리세릴 디이소스테아레이트 (glyceryl diisostearate), 세테트-24(ceteth-24), 세틸아릴 알콜 (cetearyl alcohol), 폴리옥실에틸렌 노니페닐 에테르(polyoxylethylene nonyphenyl ether), PEG-40 수소화 카스터 오일 (PEG-40 hydrogenated castor oil), 세틸 디메티콘 코폴리올 (cetyl dimethicone copolyol), 폴리글리세릴-3 메틸글루코오스 디스테아레이트 (polyglyceryl-3 methylglucose distearate), PEG-100 스테아레이트 (PEG-100 stearate), 솔비탄 이소스테아레이트 (sorbitan isostearate), 라우릴 글루타메이트 나트륨 (sodium lauryl glutamate), 코코암포디아세테이트 디나트륨 (disodium cocoamphodiacetate), 디에탄올아미드 라우릭산 (lauric acid diethanolamide), 코코넛 지방산 디에탄올아미드 (coconut fatty acid diethanolamide) N,N-비스-(2-히드록시 에틸)-코코미드 (N,N-Bis-(2-hydroxy ethyl)-cocomide) 또는 코코아미도프로필 베타인 (cocoamidopropyl betain) 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 미세분말이 생체활성물질로서 생균류를 함유하는 경우에는 상기 미세분말 제조과정 중 미세분말 슬러리를 얻은 다음 효모함유 혼합액인 효모 추출물 (Yeast extract), NaHSO₃, 글리세롤 및 Mg₃(PO₄)₂을 함유하는 용액을 더 첨가하여 미세분말을 제조할 수 있다. 효모함유 혼합액을 가하는 이유는 냉동건조 과정에서 생균류의 생존율을 높이고 미세 분말의 형성을 도와주기 위해서이다.

본 발명의 미세분말은 위산 등에 노출되는 경우에 대비하여 미세분말에 내산성을 부여하기 위하여 내산성 물질로 코팅될 수 있는데, 이 때 내산성 물질로는 폴리-L-라이신 (poly-L-lysine), 폴리히스티딘 (poly-histidine), 왁스류 (wax), 지질류, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (cellulose acetate phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 (hydroxypropylmethylcellulose phthalate) , 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세틸숙시네이트 (hydroxypropylmethylcellulose acetylsuccinate), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (cellulose acetate phthalate), 쉘락 (shellac), 제인 (zein), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate) 또는 유드라짓 (eudragit) 등이 있다. 이러한 내산성 물질을 이용한 코팅은 특히 대장에 전달될 필요가 있는 생체활성물질이 함유된 미세분말에 유용하다.

본 발명의 미세분말은 시럽제, 현탁제, 과립제, 검류 제제, 캔디 제제, 겔 제제, 우유, 분유, 요쿠르트, 요프레 또는 향장품 등에 포함되어 다양한 제제로의 응용이 가능하다.

본 발명의 미세분말 및 그를 함유하는 제제를 이용하여 여러 가지 실험을 하였다.

먼저, 주사용전자현미경으로 미세분말의 모양을 관찰한 결과, 본 발명의 미세구는 약 50~110㎛의 크기로 타원형 모양을 하고 있음을 확인하였고, 내열성 실험을 하여 미세분말이 적어도 200℃까지의 온도에서는 안정한 형태를 유지함을 확인하였다. 또한, 복용 중 입안에서의 저작과정의 압력에 대한 내압성실험을 한 결과, 미세분말은 복용중 저작 압력하에서 견딜수 있음을 확인하였으며, 카페인을 기준물질로 사용하여 미세분말의 차폐효과를 알아본 결과, 단순분말에 비해 본 발명의 미세분말은 쓴맛이 현저히 감소되어 차폐효과가 우수함을 확인하였다.

또한, 본 발명의 다양한 제조 공정의 조건에 따라 얻어진 미세분말에 있어서 미세분말에 함유되어 있는 균주의 활력을 고찰한 결과, 제조 공정에 상관없이 비피더스균은 미세분말 1g 중 약 10⁸(1억마리) 정도가 생존할 수 있음을 알 수 있었고, 내산성을 부여하기 위하여 미세분말을 각각 플리-L-라이신으로 처리하여 인공위액에 노출한 후에 생존율을 알아본 결과, 인공위액에 노출되지 않은 경우와 같이 균의 생존율이 매우 우수함을 확인하였다.

본 발명에서 제조된 미세분말에 생체활성물질로서 함유되어 있는 B₁, B₁₂등의 비타민류의 열에 대한 안정성을 경시적으로 측정한 결과, 비타민 분말 자체를 직접 타정하여 제조한 정제의 경우에는 제조 공정중 비타민류의 역가가 손실되고 보관 중 비타민의 역가 또한 시간이 지남에 따라 현저하게 감소되었으나, 본 발명에서 제조된 비타민을 함유하는 미세분말을 직접 타정하여 제조한 정제의 경우에는 역가가 손실되는 정도가 현저히 감소되었고 정제의 보관중에도 피막 물질의 보호 작용에 의하여 비타민 역가의 손실이 거의 없었음을 확인하였다.

이하 실시예, 응용예 및 실험예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명의 내용이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 미세분말의 제조 (1)

약물인 이부프로펜과 일정농도 (1.2~2%)의 알긴산 나트륨의 혼합 용액을 페리스탤틱 펌프 (Peristaltic pump)를 사용하여 일정 속도 (0.6, 1.2, 1.8ml/min)로 공급하면서 공기분사 (Air-atomizimg) 장치를 사용하여 질소 가스로 포화된 0.2 M 염화칼슘 (CaCl₂) 용액에 약 45 cm 거리의 윗쪽에서 약 7분 동안 분사하였다. 분사가 끝난 후 약 15분 동안 방치한 다음 여과지로 여과하고 물로 세척하여 일정한 크기의 미세분말 슬러리 (slurry)를 형성하도록 하였다. 얻어진 슬러리는 냉동기에서 얼린 후 냉동건조기를 사용하여 냉동건조하여 미세분말을 얻었다.

<실시예 2> 미세분말의 제조 (2)

약물로서 디멘히드리네이트을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 미세분말을 얻었다.

<실시예 3> 미세분말의 제조 (3)

약물로서 아세트아미노펜을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 미세분말을 얻었다.

<실시예 4> 미세분말의 제조 (4)

약물로서 돔페리돈을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 미세분말을 얻었다.

<실시예 5> 미세분말의 제조 (5)

약 30 ㎖의 비피더스균 (Bifidobacteria) 용액과 알긴산 나트륨의 용액을 균등히 혼합하고 실시예 1과 같은 방법으로 슬러리를 형성하도록 한 후, 효모함유 혼합액인 효모 추출물 (Yeast extract) 0.5g, NaHSO₃0. 5g, 글리세롤 5g 및 Mg₃(PO₄)₂1g을 혼화한 다음 냉동건조하여 미세분말을 얻었다.

<실시예 6> 미세분말의 제조 (6)

유산균 (Lactobacilus acidophilus)과 알긴산 나트륨과의 혼합 용액을 실시예 5와 같은 방법으로 냉동건조하여 미세분말을 얻었다.

<실시예 7> 미세분말의 제조 (7)

실시예 5의 미세분말 슬러리를 0.1% 농도의 폴리-L-라이신 용액에 혼화하여 약 5분 동안 방치한 후 여과지로 여과하고 물로 세척하여 슬러리를 형성하도록 하였다. 얻어진 슬러리를 효모함유 혼합액인 효모 추출물 0.5g, NaHSO₃0. 5g, 글리세롤 5g, 및 Mg₃(PO₄)₂1g을 혼화한 후 냉동건조하여 미세분말을 얻었다.

<실시예 8> 미세분말의 제조 (8)

약 70℃로 가온하여 녹인 일정농도 (5∼20%)의 세토스테아릴알콜에 이부프로펜을 혼합하여 용액을 만든 후, 이 용액을 페리스탤틱 펌프를 사용하여 일정 속도로 공급하면서 공기분사장치를 사용하여 차가운 물이 담겨있는 용기에 약 7분 동안 분사하였다. 분사가 끝난 후 약 15분 동안 방치한 다음 여과지로 여과하고 물로 세척하여 일정한 크기의 미세분말 슬러리를 얻었다. 얻어진 슬러리는 냉동기에서 얼린 후 냉동건조기를 사용하여 냉동건조하여 미세분말을 얻었다.

<실시예 9> 미세분말의 제조 (9)

약 70℃로 가온하여 녹인 일정농도 (5∼20%)의 왁스에 디멘히드리네이트를 혼화한 용액을 사용하여 실시예 8과 같은 방법으로 미세분말을 얻었다.

<실시예 10> 미세분말의 제조 (10)

약 70℃로 가온하여 녹인 일정농도 (5∼20%)의 젤루시르에 아세트아미노펜을 혼화한 용액을 사용하여 실시예 8과 같은 방법으로 미세분말을 얻었다.

<실시예 11> 미세분말의 제조 (11)

비타민 혼합물 (A, B₁, B₂, B₆, B₁₂, C, D)과 알긴산 나트륨과의 혼합 용액을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 미세분말을 얻었다.

<실시예 12> 미세분말의 제조 (12)

약 2%의 젤라틴 A 용액에 1.0 N 수산화나트륨 용액 (NaOH)을 가하여 pH를 약10정도로 조정한 후, 이 혼합액에 1% 글리세롤 및 0.02% 라우릴 설페이트 나트륨(sodium lauryl sulfate)을 가한 이부프로펜을 혼합하여 이부프로펜-젤라틴 용액을 제조하였다. 제조된 이부프로펜-젤라틴 용액을 페리스탤틱 펌프를 사용하여 일정 속도로 공급하면서 공기분사장치를 사용하여 pH 3.0∼5.0의 산성으로 조정된 반응액에 분사하였다. 분사가 끝난 후 약 15분 동안 방치한 다음 여과지로 여과하고 물로 세척하여 일정한 크기의 미세분말 슬러리를 얻었다. 얻어진 슬러리는 냉동기에서 얼린 후 냉동건조기를 사용하여 냉동건조하여 미세분말을 얻었다.

<실시예 13> 미세분말의 제조 (13)

피막물질로서 알긴산 나트륨과 젤라틴 A형의 혼합액을 사용하고 반응액으로서 0.2M 염화칼슘 용액을 사용하여 실시예 12와 같은 방법으로 미세분말을 얻었다.

<실시예 14> 미세분말의 제조 (14)

약물로서 난용성인 케토프로펜을 사용하고 가용화제로 올레인산 5%와 트윈 5%를 사용한 용액을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 미세분말을 얻었다.

상기에서 제조된 미세분말을 다양한 제제, 유가공품 및 향장품에 응용하는 과정을 하기의 응용예에 나타내었다.

<응용예 1> 시럽제의 제조 (1)

상기 조성물질을 통상적인 시럽제 제조방법으로 혼합하여 시럽제를 제조하였다.

<응용예 2> 시럽제의 제조 (2)

실시예 3의 미세분말 (3)을 사용하여 응용예 1과 동일한 방법으로 시럽제를 제조하였다.

<응용예 3> 시럽제의 제조 (3)

실시예 4의 미세분말 (4)을 사용하여 응용예 1과 동일한 방법으로 시럽제를 제조하였다.

<응용예 4> 시럽제의 제조 (4)

실시예 8의 미세분말 (8)을 사용하여 응용예 1과 동일한 방법으로 시럽제를 제조하였다.

<응용예 5> 시럽제의 제조 (5)

실시예 9의 미세분말 (9)을 사용하여 응용예 1과 동일한 방법으로 시럽제를 제조하였다.

<응용예 6> 시럽제의 제조 (6)

실시예 10의 미세분말 (10)을 사용하여 응용예 1과 동일한 방법으로 시럽제를 제조하였다.

<응용예 7> 현탁제의 제조 (1)

상기 조성물질을 통상적인 현탁제 제조방법으로 혼합하여 현탁제를 제조하였다.

<응용예 8> 현탁제의 제조 (2)

실시예 3의 미세분말 (3)을 사용하여 응용예 7과 동일한 방법으로 현탁제를 제조하였다.

<응용예 9> 현탁제의 제조 (3)

실시예 4의 미세분말 (4)을 사용하여 응용예 7과 동일한 방법으로 현탁제를 제조하였다.

<응용예 10> 현탁제의 제조 (4)

실시예 8의 미세분말 (8)을 사용하여 응용예 7과 동일한 방법으로 현탁제를 제조하였다.

<응용예 11> 현탁제의 제조 (5)

실시예 9의 미세분말 (9)을 사용하여 응용예 7과 동일한 방법으로 현탁제를 제조하였다.

<응용예 12> 현탁제의 제조 (6)

실시예 10의 미세분말 (10)을 사용하여 응용예 7과 동일한 방법으로 현탁제를 제조하였다.

<응용예 13> 검류 (Gum) 제제의 제조 (1)

상기 조성물질을 60∼80℃의 온도에서 녹여 혼합하고 약 40℃의 온도로 냉각한 후 성형판으로 눌러 검류 제제를 제조하였다.

<응용예 14> 검류 제제의 제조 (2)

실시예 3의 미세분말 (3)을 사용하여 응용예 13과 동일한 방법으로 검류 제제를 제조하였다.

<응용예 15> 검류 제제의 제조 (3)

실시예 4의 미세분말 (4)을 사용하여 응용예 13과 동일한 방법으로 검류 제제를 제조하였다.

<응용예 16> 검류 제제의 제조 (4)

실시예 8의 미세분말 (8)을 사용하여 응용예 13과 동일한 방법으로 검류 제제를 제조하였다.

<응용예 17> 검류 제제의 제조 (5)

실시예 9의 미세분말 (9)을 사용하여 응용예 13과 동일한 방법으로 검류 제제를 제조하였다.

<응용예 18> 검류 제제의 제조 (6)

실시예 10의 미세분말 (10)을 사용하여 응용예 13과 동일한 방법으로 검류 제제를 제조하였다.

<응용예 19> 캔디 (Candy) 제제의 제조 (1)

실시예 2를 제외한 상기 조성물질을 약 120℃의 고온에서 녹이고 소량의 물을 가하여 고형물질 (brix)를 형성한 후, 약 80℃의 온도로 냉각하였다. 여기에 실시예 2의 미세 분말을 가하여 혼화하고 향료를 가한 후, 활택제를 가한 형틀에 부어 캔디 제제를 제조하였다.

<응용예 20> 캔디 제제의 제조 (2)

실시예 3의 미세분말 (3)을 사용하여 응용예 19과 동일한 방법으로 캔디 제제를 제조하였다.

<응용예 21> 캔디 제제의 제조 (3)

실시예 4의 미세분말 (4)을 사용하여 응용예 19과 동일한 방법으로 캔디 제제를 제조하였다.

<응용예 22> 캔디 제제의 제조 (4)

실시예 8의 미세분말 (8)을 사용하여 응용예 19과 동일한 방법으로 캔디 제제를 제조하였다.

<응용예 23> 캔디 제제의 제조 (5)

실시예 9의 미세분말 (9)을 사용하여 응용예 19과 동일한 방법으로 캔디 제제를 제조하였다.

<응용예 24> 캔디 제제의 제조 (6)

실시예 10의 미세분말 (10)을 사용하여 응용예 19과 동일한 방법으로 캔디 제제를 제조하였다.

<응용예 25> 겔 (Gel) 제제의 제조 (1)

상기 조성물질을 겔형성 물질인 카보폴 등을 사용하여 통상적인 겔 제조방법으로 혼합하여 겔 제제를 제조하였다. 겔형성 물질로는 카보폴 외에도 알긴산 나트륨 (sodium alginate) 또는 폴록사머 (poloxamer)등의 일반적인 겔형성 물질을 사용할 수 있다.

<응용예 26> 겔 제제의 제조 (2)

실시예 3의 미세분말 (3)을 사용하여 응용예 25과 동일한 방법으로 겔 제제를 제조하였다.

<응용예 27> 겔 제제의 제조 (3)

실시예 4의 미세분말 (4)을 사용하여 응용예 25과 동일한 방법으로 겔 제제를 제조하였다.

<응용예 28> 겔 제제의 제조 (4)

실시예 8의 미세분말 (8)을 사용하여 응용예 25과 동일한 방법으로 겔 제제를 제조하였다.

<응용예 29> 겔 제제의 제조 (5)

실시예 9의 미세분말 (9)을 사용하여 응용예 25과 동일한 방법으로 겔 제제를 제조하였다.

<응용예 30> 겔 제제의 제조 (6)

실시예 10의 미세분말 (10)을 사용하여 응용예 25과 동일한 방법으로 겔 제제를 제조하였다.

<응용예 31> 우유의 제조

상기 조성의 미세분말을 시판 우유 (빙그레사 제품)에 혼합하여 비피더스균을 함유한 미세분말이 포함된 우유를 제조하였다.

<응용예 32> 분유의 제조

상기 조성의 미세분말을 시판 분유 (빙그레사 제품)에 혼합하여 비피더스균을 함유한 미세분말이 포함된 분유를 제조하였다.

<응용예 33> 요구르트의 제조

상기 조성의 미세분말을 시판 분유 (빙그레사 제품)에 혼합하여 비피더스균을 함유한 미세분말이 포함된 요구르트를 제조하였다.

<응용예 34> 향장용 기제의 제조

상기 조성의 실시예 6의 미세분말 (6)을 기존의 상업적인 향장용 기제인 크림 또는 로오숀 기제에 분산한 후, pH를 약 5.5로 조절하여 유산균 함유 미세분말을 포함하는 향장용 기제를 제조하였다.

<응용예 35> 과립제의 제조

상기 조성의 성분에 실시예 6의 미세분말 (6)을 혼화하여 피를 형성시키고 이를 체로 사별하여 과립을 형성하였다.

상기에서 제조한 미세분말 및 그를 함유하는 제제를 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.

<실험예 1> 입자의 형상 관찰

실시예 1에서 얻은 미세분말을 주사용전자현미경 (SEM)으로 형상과 입자크기를 관찰한 결과, 입자의 크기는 제조 공정 조건에 따라 차이는 있으나 평균적으로 약 50∼110㎛의 범위였다. 입자 표면은 약간 거칠거칠한 느낌을 가지고 있고 다공성 분말 모양이었으며, 완전한 구형이라기 보다는 타원형등 불규칙적인 모양을 나타내었다 (도 2 참조).

<실험예 2> 제조된 미세분말의 내열성 실험

실시에 1에서 얻은 분말을 슬라이드글래스 (slide glass)위에 놓은 후 온도를 올리면서 열현미경 (Thermal microscope)으로 열에 대한 저항성을 고찰한 결과, 본 발명에 의한 미세분말은 온도를 200℃까지 올렸을 때도 형상이 변하지 않았다. 따라서 본 발명에 의한 미세분말은 온도에 매우 안정하다는 것을 확인할 수 있었다.

<실험예 3> 내압성 실험

응용예 13 내지 응용예 30에서 제조된 미세분말 함유 제제를 각각 5, 10, 20분 동안 입안에서 씹는 저작 과정을 거친 후, 미세분말의 입자 크기를 레이저 입자 분석기 (Laser particle analyser)를 사용하여 측정하였다.

미세분말 입자의 평균 크기는 저작 과정을 거치기 전에는 약 60㎛였고, 저작 시간이 증가함에 따라 크기가 약간 감소하는 경향을 보였으나 큰 차이가 없었다. 따라서 본 발명에 의한 미세분말은 다양한 제제, 유가공품 또는 향장용 기제 등에 분산하여 사용했을 때 실제 사용시의 압력하에서 견딜수 있으며, 특히 복용중 저작할 때의 압력에 견딤으로써 막의 파괴를 최소화할 수 있으므로 쓴 맛을 지니는 약물의 차폐효과 또는 서방출성을 요하는 약물의 응용에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.

<실험예 4> 차폐 효과 실험

상기 실시예 1 내지 실시예 4에서 제조된 미세분말의 쓴맛을 단순분말과 비교하여 평가하였다. 쓴맛의 정도는 미세분말 및 단순분말을 복용한 후 자가판단하는 방식을 사용하였으며 쓴맛의 기준물질로 카페인을 사용하였다. 본 발명에 의한 미세분말에서는 단순분말에 비해 쓴맛이 현저히 감소된 경향을 나타냈으며, 특히미세분말을 체 (sieve)를 사용하여 사별했을 때, 쓴맛이 감소되는 경향이 더욱 크게 나타나 쓴맛을 거의 느낄 수 없었다 (표 1 참조).

[표 1]

미세분말의 쓴맛 차폐 효과

<실험예 5> 균주 활력 고찰

미세분말에 함유되어 있는 비피더스균에 대해 균주 활력을 고찰하는 실험을 하기 위하여 희석액을 제조하였다. 먼저, 희석액은 5.5% MRS 및 0.05% 효모 추출물을 증류수에 첨가하여 용해시킨 후, 파라핀 (Paraffin) 코팅하여 혐기성 조건을 만들었으며 오토클레이브 (autoclave)에서 15분 동안 멸균하였다. 한편, 균 배양용MRS-한천 (MRS-agar) 배지 제조를 위하여 5.5% MRS, 1.5% 한천 및 0.05% 시스테인-염산 (cysteine-HCl)을 증류수에 첨가한 다음 오토클레이브에서 15분 동안 멸균하여 균의 활력 측정에 사용하였다. 한편, 혐기성 조건하에서 영양소 및 항산화제를 함유한 인공장액 200ml (pH 6.8)에 미세분말 1.0g을 가하여 일정시간 동안 용출하고, 얻어진 용출액 1ml을 상기의 희석액으로 그래디언트 (gradient)법으로 희석한 다음 MRS-한천 배지에서 48시간 동안 배양하여 균 콜로니 (colony)를 계산하여 균주 활력을 측정하였다.

다양한 제조 공정의 조건에 따라 얻어진 미세분말에 있어서, 비피더스균의 생존율을 표 3에 나타냈다. 제조 공정에 상관없이 비피더스균은 미세분말 1g 중 약 10⁸(1억마리) 정도가 생존할 수 있음을 알 수 있었다.

[표 2]

제조 공정의 조건에 따른 미세분말에서의 비피더스균의 생존율

한편, 실시예 5 및 실시예 7의 미세분말을 각각 폴리-L-라이신으로 처리한후 pH 1.5의 인공위액에 60분 이상 노출시킨 다음, 다시 pH를 6.8의 인공장액조건으로 조정하여 비피더스균의 내산성 및 생존율을 측정하였다.

[표 3]

폴리-L-라이신으로 처리된 미세분말에 포함된 비피더스균의 내산성 및 생존율

표 3에 나타난 바와 같이 비피더스균 자체 또는 폴리-L-라이신으로 코팅하지 않은 경우 모두 인공장액에서는 균의 생존율이 약 천만∼일억마리 정도로 높았으나 pH 1.5의 인공위액에 노출하면 모두 사멸되었다. 그러나 폴리-L-라이신으로 미세 분말을 코팅한 경우 인공위액에 노출되어도, 인공위액에 노출되지 않은 경우와 같이 균의 생존율이 매우 우수하였다.

<실험예 6> 함유 약물의 안정성 실험

실시예 11의 미세분말에 있어서 함유되어 있는 비타민류의 열에 대한 안정성을 경시적으로 측정하였다. 즉, 약물 분말 자체 및 약물을 함유하는 미세분말을 직접 타정한 후 약물함량을 측정하였다. 또한, 약물 분말 자체 및 약물을 함유하는 미세분말을 직접 타정한 후 정제를 약 40℃의 온도에서 약 3달 동안 보관 한 후 경시적으로 약물함량을 측정하였다.

[표 4]

미세분말을 함유하는 정제를 37℃/습도 70%에서 3개월간 보존하였을 때 남아있는 비타민류의 약물량

약물 분말 자체를 직접 타정한 정제의 경우에는 타정중의 강한 압력에 의해서 제조 공정중 비타민류의 역가가 손실되었으나, 약물을 함유하는 미세분말을 직접 타정한 정제의 경우에는 역가가 손실되는 정도가 현저히 감소되었다. 한편 약물 분말 자체를 직접 타정한 정제는 보관 중 비타민의 역가가 시간이 지남에 따라 현저하게 감소되었으나, 약물을 함유하는 미세분말을 직접 타정한 정제는 보관중에도 피막 물질의 보호 작용에 의하여 역가의 손실이 거의 없었으며 장시간 동안 안정하였다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 미세분말은 생체활성물질을 열 및 산에 안정한 상태로 함유하며 유동성이 증가되고 취급성이 향상되어 다양한 제제로 응용될 수 있을 뿐만 아니라 인체에 해로운 유기용매를 사용하지 않고 간편한 분사 방법만으로 제조할 수 있어 미세분말을 효율적으로 제조할 수 있으며 대량생산도 용이하다.

Claims

a) 약물, 생균류 및 비타민류 중에서 선택되는 생체활성물질과 고분자 물질, 지질성 물질 및 다당류 물질 중에서 선택되는 피막물질을 혼합하여 용액 상태로 만든 혼합 용액을 공기분사장치의 용액 주입구에 일정 속도로 공급하고, 이와 동시에 공기분사장치의 공기 주입구에 공기를 주입하여, 주입된 공기에 의해 생체활성물질과 피막물질의 혼합 용액을, 피막물질과 반응하여 피막물질을 고형화시킬 수 있는 반응액이 있는 반응용기에 분사하여 마이크로 입경의 미세구를 형성하는 단계,

b) 형성된 미세구를 포함하고 있는 반응액을 여과하고 얻어진 여과물을 세척하여 슬러리를 형성하도록 하는 단계, 및

c) 얻어진 슬러리를 냉동건조하여 마이크로 입경을 갖는 미세분말을 제조하는 단계를 포함하는 마이크로 입경을 갖는 미세분말의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 피막물질은 알긴산 나트륨 (sodium alginate), 젤라틴 A형 (gelatin type A), 젤라틴 B형, 왁스류 (wax), 스테아린산 (stearic acid), 스테아릴알콜 (stearyl alcohol), 세토스테아릴알콜 (cetostearyl alcohol), 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol), 젤루시르 (gelucire) 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 반응액은 피막물질이 알긴산 나트륨 또는 알긴산 나트륨과 젤라틴의 혼합물인 경우에는 칼슘 클로라이드 (CaCl₂) 용액이고; 피막물질이 젤라틴 A형인 경우에는 pH 3∼5의 산성 용액이거나 포름알데히드 (formaldehyde)를 포함하는 온도가 약 4∼5℃인 반응액이며; 피막물질이 젤라틴 B형인 경우에는 pH 9∼11의 염기성 용액이거나 포름알데히드를 포함하는 온도가 약 4∼5℃인 반응액이고, 피막물질이 왁스류, 스테아린산, 스테아릴알콜, 세토스테아릴알콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 젤루시르인 경우에는 10℃ 이하의 차가운 물 혹은 공기인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 생체활성물질이 비피더스균 (bifidobacteria) 및 유산균 (lactobacillus) 중에서 선택되는 생균류인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 생체활성물질이 돔페리돈 (domperidone), 디멘히드리네이트 (dimenhydrinate), 이부프로펜 (ibuprofen), 메페나믹산 (mefenamic acid), 케토프로펜 (ketoprofen), S-카복시메틸시스테인(S-carboxymethylcysteine), 클렌부테롤 (clenbuterol), 암브록솔 (ambroxol), 브롬헥신 (bromhexine), 오르시프레날린 (orciprenaline), 터부탈린 (terbutaline), 옥솔라민 (oxolamine), 포모테롤 (formoterol), 지페프롤 (zipeprol), 케토코나졸, 이트라코나졸 (intraconazole)류 및 그 유도체, 사이클로스포린 (cyclosporine), 시사프라이드 (cisapride), 아세트아미노펜 (acetaminophen), 아스피린 (aspirin),아세틸살리실산 (acetylsalicylic acid), 인도메타신 (indomethacin), 나프록센(naproxen), 와파린 (warfarin), 파파베린 (papaverine), 티오아벤다졸(thiabendazole), 미코나졸 (miconazole), 시나리진 (cinnarizine), 독소루비신(doxorubicin), 오메프라졸 (omeprazole), 콜레칼시페롤 (cholecalciferol), 멜팔란 (melphalan), 니페디핀 (nifedipine), 디곡신 (digoxin), 벤조산 (benzoic acid), 트립토판 (tryptophan), 타이로신 (tyrosine), 페닐알라닌(phenylalanine), 아즈트레오남 (aztreonam), 이부프로펜 (ibuprofen), 펜옥시메틸페니실린 (phenoxymethylpenicillin), 탈리도마이드 (thalidomide), 메틸테스토스테론 (methyltestosterone), 프로클로르페라진 (prochlorperazine), 히드로코티손(hydrocortisone), 디데옥시퓨린 뉴클레오사이드 (dideoxypurine nucleoside), 비타민 D₂(vitamin D₂), 술폰아미드 (sulfonamide), 술포닐우레아 (sulfonylurea), 파라아미노벤조산 (p-aminobenzoic acid), 멜라토닌 (melatonin), 벤질페니실린 (benzylpenlcillin), 클로람뷰실 (chlorambucil), 디아제핀 (diazepin), 디기톡신(digitoxin), 히드로코티손 뷰레이트 (hydrocortisone butyrate), 메트로니다졸 벤조산염 (metronidazole benzoate), 톨부타마이드 (tolbutamide), 프로스타글란딘(prostaglandin El(PGE₁)) , 플루드로코티손 (fludrocortisone), 그리세오풀빈(griseofulvin), 미코나졸 질산염 (miconazole nitrate), 류코트라이엔 비포 억제제 (leukotriene B₄antagonist), 프로프라놀롤 (propranolol) , 테오필린(theophylline), 플러비프로펜 (flubiprofen), 벤조산 나트륨 (sodium benzoate), 벤조산 (benzoic acid), 리보플라빈 (riboflavin), 벤조디아제핀(benzodiazepine), 페노바비탈 (phenobarbital) , 글리뷰라이드 (glyburide), 설파디아진 (sulfadiazine), 설파에틸티아디아졸 (sulfaethylthiadiazole), 디클로페낙나트륨 (sodium diclofenac), 피니로인 (phyniroin), 히오리다진히드로클로라이드(hioridazinehydrochloride) , 브로피리민 (bropirimine) , 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide) 및 플루코나졸 (fluconazole) 중에서 선택되는 약물인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 c) 단계에서 얻어진 미세분말을 내산성 물질로 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 6 항에 있어서, 내산성 물질은 폴리-L-라이신 (poly-L-lysine), 폴리히스티딘 (poly-histidine), 왁스류 (wax), 지질류, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세틸숙시네이트 (hydroxypropylmethylcellulose acetylsuccinate), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (cellulose acetate phthalate), 쉘락 (shellac), 제인 (zein), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 (polyvinylacetate phthalate) 및 유드라짓(eudragit) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 생리활성물질은 난용성 약물이고, 상기 혼합 용액이 오일, 지방산 및 계면활성제 중에서 선택되는 가용화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 가용화제는 미네랄 오일, 스쿠알렌, 스쿠알란, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 중간 사슬 글리세라이드, 미글리올(myglyol), 크레모포(cremophor), 수소화 카스터 오일, 옥수수유, 깨유, 면실유 및 지용성 비타민 중에서 선택되는 오일; 올레인산 (oleic acid), 세틸 알콜 (cetyl alcohol), 스테아릴 알콜 (stearyl alcohol), 스테아린산 (stearic acid), 미리스틱산 (myristic acid), 이소프로필미리스틱산 (isopropylmyristic acid), 리놀레산(linoleic acid) 및 라우린산 (lauric acid)중에서 선택되는 지방산; 글리세릴 스테아레이트 (glyceryl stearate), 폴리솔베이트 60 (polysorbate 60), 폴리솔베이토 80 (polysorbate 80), 솔비탄 트리올레인산염 (sorbitan trioleate), 솔비탄 세스퀴올레인산염 (sorbitan sesquioleate), 솔비탄 스테아레이트 (sorbitan stearate), PEG-20 글리세릴 이소스테아레이트 (PEG-20 glyceryl isostearate), 세테트-25 (ceteth-25), PEG-60 수소화 카스터 오일 (PEG-60 hydrogenated castor oil), 노녹시놀-15 (nonoxynol-15), PEG-6-데실테트라데세트-20(PEG-6-decyltetradeceth-20), 디메티콘 코폴리올 (dimethicone copolyol), 글리세릴 디이소스테아레이트 (glyceryl diisostearate), 세테트-24 (ceteth-24), 세테아릴 알콜 (cetearyl alcohol), 폴리옥실에틸렌 노니페닐 에테르(polyoxylethylene nonyphenyl ether), PEG-40 수소화 카스터 오일 (PEG-40 hydrogenated castor oil), 세틸 디메티콘 코폴리올 (cetyl dimethicone copolyol), 폴리글리세릴-3 메틸글루코오스 디스테아레이트 (polyglyceryl-3 methylglucose distearate), PEG-100 스테아레이트 (PEG-100 stearate), 솔비탄 이소스테아레이트 (sorbitan isostearate), 라우릴 글루타메이트 나트름 (sodium lauryl glutamate), 코코암포디아세테이트 디나트륨 (disodium cocoamphodiacetate), 디에탄올아미드 라우릭산(lauric acid diethanolamide), 코코넛 지방산 디에탄올아미드 (coconut fatty acid diethanolamide) , N,N-비스-(2-히드록시 에틸)-코코미드 (N,N-Bis-(2-hydroxy ethyl)-cocomide) 및 코코아미도프로필 베타인 (cocoamidopropyl betain) 중에서 선택되는 계면활성제인 것을 특징으로 하는 방법.