JP2015000867A - 薬物内包粒子及びそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】溶解性と安定性に優れた難溶性薬物内包粒子（マイクロカプセル）とそれを含有する医薬製剤の提供。
【解決手段】（Ａ）水難溶性薬物及び（Ｂ）溶媒を含有する内層、並びに（Ｃ）皮膜物質を含有する外層、を有することを特徴とする薬物内包粒子、さらにそれを含有する医薬製剤、とする。
【選択図】なし

Description

本発明は、難溶性薬物を内包するマイクロカプセルと、それを含有する粒状剤、錠剤、フィルム剤等の医薬製剤に関する。

解熱鎮痛成分イブプロフェンは強力タイプの鎮痛成分として知られ、一般用市販薬市場（解熱鎮痛薬および総合感冒薬）で多くの製品に使用されている。一方で、イブプロフェンはＢＣＳ分類においてクラス２に分類され、吸収性に優れる一方、溶解性が低い薬物として知られており、速効性を上げるために、溶解性の向上が課題として認識されてきた。この課題解決に向け、これまで薬物の粒子径を小さくしたり、活性剤や親和性の高い高分子により溶解性を向上させたりしてきたが、その工程は煩雑であり、適切な製造条件の検討も容易ではなかった。また、イブプロフェンによる胃障害を抑制するため、制酸剤の配合が検討されてきたが、制酸剤は塩基性であることから、酸性薬物であるイブプロフェンとの酸塩基反応による配合変化を起こし、イブプロフェンの安定化施策が必要であった。前記安定化技術として多層錠化や制酸剤の被覆等が挙げられるが、これらの方法では製剤中の均一性の確保、工程の煩雑化等の課題が存在する。

特許第4065902号

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、溶解性が改善された難溶性薬物含有医薬品を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、イブプロフェンをはじめとする水難溶性薬物を予め溶媒に溶解又は分散した内層物を、アルギン酸カルシウム及び／又はゼラチンを含むカプセル外層膜に内包することによって、煩雑な工程を経ることなく、溶解性が向上した水難溶性薬物を含有する粒子（マイクロカプセル）が得られることを見いだし、本発明を完成した。

従って、本発明は、
＜１＞（Ａ）水難溶性薬物及び（Ｂ）溶媒を含有する内層、並びに（Ｃ）皮膜物質を含有する外層、を有することを特徴とする、薬物内包粒子。
＜２＞（Ａ）成分が水難溶性解熱鎮痛剤であることを特徴とする、＜１＞に記載の薬物内包粒子。
＜３＞（Ｂ）成分が油脂もしくは油であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の薬物内包粒子。
＜４＞外層に（Ｄ）制酸剤を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜３＞に記載の薬物内包粒子。
＜５＞内層が液状物であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞に記載の薬物内包粒子。
＜６＞＜１＞〜＜５＞記載の薬物内包粒子を含有することを特徴とする、医薬製剤。
を提供する。

本発明によれば、水難溶性薬物の溶解性が改善された粒子（マイクロカプセル）、それを含有する薬物溶解性に優れた医薬製剤を提供することができる。

以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の薬物内包粒子は、水難溶性薬物と溶媒を含有する内層と、皮膜成分を含有する外層からなるマイクロカプセルである。

＜内層＞
本発明の薬物内包粒子の内層は、必須成分として、水難溶性薬物とそれを溶解するための溶媒を含有する。

（Ａ）水難溶性薬物
本発明の「水難溶性薬物」は、２０℃の水に対する溶解度が０〜３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０〜１０ｍｇ／ｍＬである薬物である。
水難溶性薬物（Ａ）としては、その種類は特に限定されず、具体的には、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、アスピリン、ジクロフェナク、アルクロフェナク、フェンクロフェナク、エトドラク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム等の非ステロイド抗炎症剤；

ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、ケトチフェン等の鎮咳剤；塩酸ブロムヘキシン、グアイフェネシン等の去痰剤；ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタ−ル、アミバルビタ−ル等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、メタルビタ−ル、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤；イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤；ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；

パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤；ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤；ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；

ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ジメチコン、ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート等の消化器系疾患治療剤；カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン等が挙げられる。

上記成分のなかでも、本発明の効果が特に顕著に得られることから、非ステロイド抗炎症剤が好ましく、具体的にはイブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、アスピリン、ジクロフェナク、アルクロフェナク、フェンクロフェナク、エトドラク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカムであることが好ましい。上記水難溶性薬物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

内層中の水難溶性薬物の含有量は、製造過程において溶解状態が得られる濃度であれば特に限定されず、薬物や溶媒の種類により異なるが、０．１質量％〜８０質量％、１質量％〜７０質量％、５質量％〜６０質量％が好ましい。

（Ｂ）溶媒
本発明の内層に使用する溶媒は、（Ａ）水難溶性薬物を溶解可能な成分であり、油性成分、アルコール、脂肪酸（塩）、界面活性剤が挙げられる。これらは、1種又は２種以上を混合して使用することができる。

油性成分としては、大豆油、ごま油、サフラワー油、菜種油、ひまわり油、コーン油、オリーブ油、グレープシード油、ヒマシ油、ナッツ油、カカオ脂等の植物油やそれらの硬化油、中鎖脂肪酸（炭素鎖長６〜１２）トリグリセリド、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、流動パラフィン、ゲル化炭化水素、スクワラン等の炭化水素があげられる。

アルコールとしては、エタノール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セタノールなどの一価アルコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。

脂肪酸（塩）としては、マレイン酸、オレイン酸等が挙げられる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。

界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、脂肪酸ポリエチレングリコール、脂肪酸グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、脂肪酸アルコールアミド、アルキルポリグルコシド、マクロゴール等のノニオン界面活性剤、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤、ベタイン型、アミノ酸型両性界面活性剤、大豆レシチン、コレステロール、リン脂質、等が挙げられる。

前記の中でも、少なくともステアリン酸ポリオキシル、ショ糖脂肪酸エステル、植物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸から選ばれる1種または２種以上を含む溶媒とすることが好ましい。

本発明の溶媒の好ましい融点は、８０℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは５０℃以下であり、常温（２５℃）で液体であるものが特に好ましい。内層を液状物とする場合は、溶媒の融点は２０℃以下、更には１５℃以下であることが好ましい。

本発明の内層は、上記（Ａ）水難溶性薬物と（Ｂ）溶媒を含み、前記水難溶性薬物が前記溶媒に溶解された溶解物であることが好ましいが、前記水難溶性薬物が前記溶媒に溶解後、一部または全部が析出した分散物としても良い。その場合は、前記析出物は非晶質であることが好ましい。

また、前記内層（水難溶性薬物の溶解物または分散物）は、固体、液体の何れの状態でもよいが、液体であることが好ましい。
内層物は、（Ａ）水難溶性薬物を（Ｂ）溶媒にそのまま添加し溶解させてもよく、あるいは（Ｂ溶媒を加熱後、水難溶性薬物を添加・溶解し、冷却してもよい。
本発明の内層には、前記（Ａ）水難溶性薬物、（Ｂ）溶媒の他、本発明の効果を阻害しない範囲で、任意成分を含有することができる。任意成分としては、（Ａ）成分以外の各種薬物、薬物安定剤、分散安定剤、防腐剤、香料、矯味剤などが挙げられる。

上記任意成分は、（Ａ）成分と共に（Ｂ）成分に添加してもよく、（Ａ）成分の溶解物・分散物とした後に添加してもよい。
本願の薬物内包粒子中の内層の量は、特に制限はないが、前記粒子に対して１５〜９９質量％、好ましくは５０〜９５質量％程度とすることが好ましい。

＜外層＞
本発明の薬物内包粒子の外層は、必須成分として、皮膜物質を含有する。

（Ｃ）皮膜物質
本発明の皮膜物質は、皮膜形成成分及び硬化剤により形成される皮膜物質であることが好ましい。
（Ｃ−１）前記皮膜形成成分は、硬化剤による硬化反応によって不溶化し膜を形成する水溶性高分子であり、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる。
（Ｃ−２）前記硬化剤としては、多価金属塩が使用され、好ましくはカルシウム塩、マグネシウム塩等の二価金属塩であり、特に好ましくはカルシウム塩である。具体的には、塩化カルシウムが好ましく使用できる。

本発明の外層皮膜は、（Ｃ−１）皮膜形成成分の水溶液に、（Ｃ−２）硬化剤を接触させ、得ることができる。
本発明の外層皮膜には、前記皮膜物質の他、（Ｄ）制酸剤を含有することが好ましい。

（Ｄ）制酸剤
制酸剤としては特に限定されないが、皮膜中に粉体として存在可能である物質が好ましい。具体的には、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリシン、アルミニウムグリシネート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などがあげられ、その中でも合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム炭酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリシン、アルミニウムグリシネート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムゲルがより好ましい。

制酸剤の含有量は、外層中、２０〜８０質量％、３０〜７０質量％、４０〜６０質量％とすることが好ましい。

外層には、前記の他、本発明の効果を阻害しない範囲で、分散剤、香料、矯味剤、色素などの任意成分を配合することができる。香料としては、ｌ−メントール、ミント、各種フレーバーなど；色素としては、黄色三二酸化鉄、青色1号、黄色4号アルミニウムレーキ、酸化チタンなど；分散剤としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アラビアゴム、アラビアゴム末、エタノール、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、サラシミツロウ、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。

本願の薬物内包粒子中の外層の量は、特に制限はないが、前記薬物内包粒子に対して１〜８５質量％、好ましくは５〜５０質量％程度とすることが好ましい。

＜薬物内包粒子の製造方法＞
本発明の薬物内包粒子は、公知のミクロカプセルの製造方法により製造することができる。好ましい例として、同軸多重管の２流体ノズルを使用し、
・内側の管に、液体状の内層組成物（溶媒の融点が高い場合は加熱して液体とする）、
・外側の管に、皮膜形成成分、必要に応じて制酸剤と他の任意成分を含有する、液体状（水溶液等）の外層用組成物として、硬化剤を含有する溶液中に滴下することで得ることができる。

具体的には、例えば、外層皮膜基材をアルギン酸カルシウムとする場合は、同軸多重管の２流体ノズルの内側の管に内層液体組成物を、外側の管にアルギン酸ナトリウム水溶液を仕込み、前記ノズルから、塩化カルシウム水溶液中に滴下してアルギン酸カルシウムを形成させ、これを外層皮膜とするマイクロカプセル粒子を形成することができる。その後、必要に応じて塩化カルシウム水溶液から前記マイクロカプセル粒子をとり出し、乾燥すればよい。

＜医薬製剤＞
本発明の薬物内包粒子は、粒剤、錠剤、フィルム剤、液剤等の各種製剤に配合し、定法により医薬製剤とすることができる。好ましくは、粒剤、錠剤とする。粒剤の場合は、例えば本発明の薬物内包粒子をそのまま他の粒状成分と混合してもよいし、造粒してもよい。錠剤の場合は、例えば本発明の薬物内包粒子をそのままあるいは造粒し、他の錠剤成分と共に打錠してもよい。医薬製剤には、本発明の薬物内包粒子の他、各製剤に使用可能な有効成分、添加成分を、本発明の効果を阻害しない範囲で、配合することができる。

以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。

＜実施例１＞
（薬物含有粒子）
イブプロフェン450ｇ（BASF社製、25G、融点76〜78℃）を中鎖脂肪酸トリグリセリド（花王株式会社、ココナードRK、微黄色透明液体（常温）、融点約７℃）2700ｇ中で攪拌、溶解し、液体状の内層組成物を調整した。同軸２流体ノズルを有するマイクロカプセル製造機（B-395 Pro、日本ビュッヒ製）を用い、前記内層組成物を内側ノズルに、アルギン酸ナトリウム水溶液（濃度1W/V％）を外側ノズルになるように設定し、100mM 塩化カルシウム溶液中に滴下（滴下速度合計4mL/min、内層2mL/min、外層2mL/min）して、イブプロフェン内包粒子を製造した。前記イブプロフェン内包粒子をろ過により取り出し、水で洗浄後、風乾により乾燥した。得られたイブプロフェン内包粒子は、平均粒子径500μｍ、イブプロフェンの含有量は１４質量％であった。本実施例で製造したイブプロフェン内包粒子は、溶解性とイブプロフェンの安定性に優れていた。

（錠剤）
実施例１で得られたイブプロフェン内包粒子525ｍｇと結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社、PH-302）300ｍｇを混合し、単発打錠機（三協パイオテク株式会社、タブレッティングテスター）を用いて打錠した。錠剤径はφ10.0ｍｍとし、打錠圧は錠剤引張強度が1〜2．5 MPa の間になるように設定した。
以下は、本発明の薬物内包粒子の製造例である。外層に制酸剤を配合する他は、実施例１と同様に製造した。

＜製造例１＞
１）イブプロフェン450ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド2700ｇ中で攪拌し、溶解した（内層物）。
２）アルギン酸ナトリウム水溶液（濃度1W/V％）に、合成ヒドロタルサイトを30W/V％濃度となるように分散した（外層物）。
３）B-395 Pro（日本ビュッヒ製）の2流体ノズルを用い、100mM 塩化カルシウム溶液に滴下（滴下速度合計4mL/min、内層2mL/min、外層2mL/min）し、薬物内包粒子を製造した。
４）前記薬物内包粒子をろ過により取り出し、水で洗浄後、風乾により乾燥した。

＜製造例２＞
１）イブプロフェン450ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド2700ｇ中で攪拌し、溶解した（内層物）。
２）アルギン酸ナトリウム水溶液（濃度1W/V％）に、酸化マグネシウムを30W/V％濃度となるように分散した（外層物）。
３）B-395 Pro（日本ビュッヒ製）の2流体ノズルを用い、100mM 塩化カルシウム溶液に滴下（滴下速度合計4mL/min、内層2mL/min、外層2mL/min）し、薬物内包粒子を製造した。
４）前記薬物内包粒子をろ過により取り出し、水で洗浄後、風乾により乾燥した。

＜製造例３＞
１）イブプロフェン450ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド2700ｇ中で攪拌し、溶解した（内層物）。
２）アルギン酸ナトリウム水溶液（濃度1W/V％）に、炭酸マグネシウムを30W/V％濃度となるように分散した（外層物）。
３）B-395 Pro（日本ビュッヒ製）の2流体ノズルを用い、100mM 塩化カルシウム溶液に滴下（滴下速度合計4mL/min、内層2mL/min、外層2mL/min）し、薬物内包粒子を製造した。
４）前記薬物内包粒子をろ過により取り出し、水で洗浄後、風乾により乾燥した。

＜製造例４＞
１）イブプロフェン450ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド2700ｇ中で攪拌し、溶解した（内層物）。
２）アルギン酸ナトリウム水溶液（濃度1W/V％）に、乾燥水酸化アルミニウムゲルを30W/V％濃度となるように分散した（外層物）。
３）B-395 Pro（日本ビュッヒ製）の2流体ノズルを用い、100mM 塩化カルシウム溶液に滴下（滴下速度合計4mL/min、内層2mL/min、外層2mL/min）し、薬物内包粒子を製造した。
４）前記薬物内包粒子をろ過により取り出し、水で洗浄後、風乾により乾燥した。

＜製造例５＞
１）イブプロフェン450ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド2700ｇ中で攪拌し、溶解した（内層物）。
２）アルギン酸ナトリウム水溶液（濃度1W/V％）に、グリシンを30W/V％濃度となるように分散した（外層物）。
３）B-395 Pro（日本ビュッヒ製）の2流体ノズルを用い、100mM 塩化カルシウム溶液に滴下（滴下速度合計4mL/min、内層2mL/min、外層2mL/min）し、薬物内包粒子を製造した。
４）前記薬物内包粒子をろ過により取り出し、水で洗浄後、風乾により乾燥した。

＜製造例６＞
１）イブプロフェン450ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド2700ｇ中で攪拌し、溶解した（内層物）。
２）アルギン酸ナトリウム水溶液（濃度1W/V％）に、アルミニウムグリシネートを30W/V％濃度となるように分散した（外層物）。
３）B-395 Pro（日本ビュッヒ製）の2流体ノズルを用い、100mM 塩化カルシウム溶液に滴下（滴下速度合計4mL/min、内層2mL/min、外層2mL/min）し、薬物内包粒子を製造した。
４）前記薬物内包粒子をろ過により取り出し、水で洗浄後、風乾により乾燥した。

＜製造例７＞
１）イブプロフェン450ｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド2700ｇ中で攪拌し、溶解した（内層物）。
２）アルギン酸ナトリウム水溶液（濃度1W/V％）に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを30W/V％濃度となるように分散した（外層物）。
３）B-395 Pro（日本ビュッヒ製）の2流体ノズルを用い、100mM 塩化カルシウム溶液に滴下（滴下速度合計4mL/min、内層2mL/min、外層2mL/min）し、薬物内包粒子を製造した。
４）前記薬物内包粒子をろ過により取り出し、水で洗浄後、風乾により乾燥した。

Claims (6)

1. （Ａ）水難溶性薬物及び（Ｂ）溶媒を含有する内層、並びに（Ｃ）皮膜物質を含有する外層、を有することを特徴とする、薬物内包粒子。
2. （Ａ）成分が水難溶性解熱鎮痛剤であることを特徴とする、請求項１に記載の薬物内包粒子。
3. （Ｂ）成分が油脂もしくは油であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の薬物内包粒子。
4. 外層に（Ｄ）制酸剤を含むことを特徴とする、請求項１〜３に記載の薬物内包粒子。
5. 内層が液状物であることを特徴とする、請求項１〜４に記載の薬物内包粒子。
6. 請求項１〜５記載の薬物内包粒子を含有することを特徴とする、医薬製剤。