CN108430462A - 包括富马酸二甲酯的肠溶包衣口服药物制剂 - Google Patents

包括富马酸二甲酯的肠溶包衣口服药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN108430462A
CN108430462A CN201680076782.4A CN201680076782A CN108430462A CN 108430462 A CN108430462 A CN 108430462A CN 201680076782 A CN201680076782 A CN 201680076782A CN 108430462 A CN108430462 A CN 108430462A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
enteric
coating
suspension
coatings
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680076782.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108430462B (zh
Inventor
亚历山德拉·德罗兹德
普热梅斯拉夫·斯科琴
马雷克·齐霍茨基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA
Original Assignee
Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA filed Critical Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA
Publication of CN108430462A publication Critical patent/CN108430462A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108430462B publication Critical patent/CN108430462B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及颗粒、丸剂或小型片剂形式的肠溶包衣口服药物制剂，该制剂包括富马酸二甲酯并且具有至少两个包衣层，即至少一个内肠溶包衣层和通过在该至少一个内肠溶包衣层上施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣层。本发明还涉及用于获得本发明的肠溶包衣口服制剂的方法以及该制剂在治疗多发性硬化症中的用途。

Description

包括富马酸二甲酯的肠溶包衣口服药物制剂
本发明涉及颗粒、丸剂或小型片剂形式的肠溶包衣口服药物制剂，该制剂包括富马酸二甲酯并且具有至少两个包衣层，即至少一个内肠溶包衣层和通过在该至少一个内肠溶包衣层上施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣层。本发明还涉及用于获得本发明的肠溶包衣口服制剂的方法以及该制剂在治疗多发性硬化症中的用途。
多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，具有针对中枢神经系统抗原的自身免疫活性。该疾病的特征是中枢神经系统的部分发生炎症，导致髓磷脂(神经元轴突周围的鞘层)损失(脱髓鞘)、轴突损失以及神经元、少突胶质细胞和神经胶质细胞的最终死亡。
富马酸二甲酯用于多发性硬化症的治疗。一种标明用于治疗复发性缓解型多发性硬化症的包括作为唯一活性成分的富马酸二甲酯的包封肠溶包衣小型片剂形式的产品由Biogen Idec Ltd以商品名销售。
例如在EP1131065中公开了包括富马酸二甲酯的药物组合物。EP1131065公开了包括作为唯一活性成分的富马酸二甲酯的肠溶包衣丸剂和小型片剂。肠溶包衣多室药物形式的缺点是它们在溶出的初始阶段容易粘着，这导致团聚体的形成并因此降低溶出度。给药该制剂后，在体内可预期类似的行为。团聚体的形成会导致在胃中滞留时间的增加，并能够潜在地改变制剂的药代动力学。
CN 104352441和CN 104288774均公开了包含富马酸酯的肠溶包衣药物组合物。CN104352441涉及具有内和外(即双重)肠溶包衣的制剂，并且CN 104288774涉及包含单层肠溶包衣的制剂。
体外观察到的粘着倾向越低，体内发生团聚的风险就越小。
令人惊奇地是，发现了在溶出的初始阶段显示出较小粘着倾向的包括富马酸二甲酯的颗粒、丸剂或小型片剂形式的肠溶包衣药物制剂可以通过为肠溶包衣颗粒、丸剂或小型片剂提供外包衣层来实现，该外包衣层通过施加包括二氧化硅的悬浮液来形成。
本发明涉及颗粒、丸剂或小型片剂(小片)形式的肠溶包衣口服药物制剂，该制剂包括存在于制剂的核心中的富马酸二甲酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且在该核心上具有至少两个包衣层。该至少两个包衣层中的至少一个是内肠溶包衣层，并且在该至少一个内包衣层上具有通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣。
在本发明的优选实施方式中，制剂具有三个包衣层，包括不同肠溶性成膜聚合物的两个内肠溶包衣层和通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣。
在本发明的又另一优选实施方式中，制剂具有四个包衣层，包括不同肠溶性成膜聚合物的三个内肠溶包衣层和通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣。
在本发明的另一优选实施方式中，制剂是颗粒，优选是具有通过干法制粒方法形成的核心的颗粒。
在本发明的另一实施方式中，制剂具有三个包衣层，包括不同肠溶性成膜聚合物的两个内肠溶包衣层和通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣，并且该制剂是颗粒，优选是具有通过干法制粒方法形成的核心的颗粒。
在本发明的另一实施方式中，制剂具有四个包衣层，包括不同肠溶性成膜聚合物的三个内肠溶包衣层和通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣，并且该制剂是颗粒，优选是具有通过干法制粒方法形成的核心的颗粒。
在本发明的又另一优选实施方式中，使用流化床包衣技术来制备通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣。
在本发明的又另一优选实施方式中，制剂是颗粒，优选的颗粒具有通过干法制粒方法形成的核心和使用流化床包衣技术来制备的通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣。
在本发明的另一优选实施方式中，包括二氧化硅的悬浮液优选是水性悬浮液。二氧化硅优选是形成悬浮液的唯一固体成分。
在本发明的另一优选实施方式中，由二氧化硅组成的悬浮液优选是水性悬浮液。二氧化硅优选是形成悬浮液的唯一固体成分。
在本发明的又另一优选实施方式中，本发明的包衣制剂被填充到胶囊或药囊中。
本发明的另一方面涉及用于制备在溶出的初始阶段显示出较小粘着倾向的包括富马酸二甲酯的颗粒、丸剂或小型片剂形式的肠溶包衣口服药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：
a)通过以下来提供口服药物制剂的核心：将富马酸二甲酯与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，以及
i.将这样获得的混合物制粒以获得颗粒，或者
ii.通过应用挤出和滚圆方法从这样获得的混合物获得丸剂，或者
iii.将这样获得的混合物压成小型片剂；
b)使用至少一个肠溶包衣层包衣药物制剂的核心；
c)使用包括二氧化硅的悬浮液包衣步骤b)中获得的口服制剂。
富马酸二甲酯优选以相对于混合物总重量按重量计的65％至95％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。
存在于制剂核心中的药学上可接受的赋形剂优选选自由崩解剂、吸附剂、润滑剂和粘合剂和/或填充剂组成的组。
崩解剂优选选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其混合物。崩解剂优选以相对于混合物总重量按重量计的4％至12％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。
吸附剂优选选自二氧化硅、硅酸铝镁及其混合物。吸附剂优选以相对于混合物总重量按重量计的0.5％至10％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。优选的吸附剂是二氧化硅。
润滑剂优选选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯及其混合物。润滑剂优选以相对于混合物总重量按重量计的0.5％至2％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。
粘合剂和/或填充剂以相对于混合物总重量按重量计的最高达20％的量任选地存在于步骤a)中获得的混合物中。粘合剂和/或填充剂优选选自微晶纤维素、甘露醇、无水磷酸氢钙及其混合物。一些粘合剂和填充剂可以互换使用，因为它们表现出两种性质。
在本发明的优选实施方式中，步骤a)点i中限定的制粒方法是干法制粒。该步骤优选使用碾压技术进行。
用于获得步骤a)点ii中限定的丸剂的方法通过应用挤出和滚圆方法进行，然而任何其他已知的用于获得丸剂的方法也包括在本发明中。
在本发明的另一优选实施方式中，使用流化床包衣技术进行在步骤c)中限定的用包括二氧化硅的悬浮液的肠溶包衣制剂的包衣方法。
在本发明的又另一优选实施方式中，使用包括二氧化硅的水性悬浮液进行在步骤c)中限定的使用二氧化硅悬浮液的包衣方法。二氧化硅优选是形成悬浮液的唯一固体成分。
本发明的其它方面涉及如上限定的包括富马酸二甲酯的颗粒、丸剂或小型片剂形式的肠溶包衣口服药物制剂在治疗多发性硬化症中的用途。
以下非限制性实施例将进一步说明本发明。本领域技术人员将理解，表中给出的组分的量为百分比[％]w/w并且限定了中间体和最终颗粒或混合物的组成等同于用于制造相关颗粒或混合物的组分的量。
实施例
实施例1
实施例1.1包括富马酸二甲酯的肠溶包衣颗粒的制备
筛分并混合富马酸二甲酯和交联羧甲基纤维素钠。然后，筛分硬脂酰富马酸钠，将其加入到混合物中并混合。如此获得的混合物使用碾压机进行制粒。获得了以下组成的颗粒：
成分 [％]w/w
富马酸二甲酯 91.60
交联羧甲基纤维素钠 7.00
硬脂酰富马酸钠 1.40
使用按重量计比例为1：1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的肠溶性成膜聚合物(购自Evonik，商品名Eudragit L30D-55)和柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯80的混合物的水性悬浮液对颗粒进行流化床包衣。获得了以下组成的肠溶包衣颗粒：
实施例1.2制备包括富马酸二甲酯具有外包衣的肠溶包衣颗粒，该外包衣通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成。
使用二氧化硅的水性悬浮液对实施例1.1的肠溶包衣颗粒进行流化床包衣。获得了具有外二氧化硅包衣的具有以下组成的肠溶包衣颗粒：
对比例1
将实施例1的肠溶包衣颗粒与二氧化硅干混。获得了以下肠溶包衣颗粒：
对比例2
将实施例1.1的肠溶包衣颗粒与交联羧甲基纤维素钠干混。获得了以下肠溶包衣的颗粒：
溶出度的比较
将实施例1.1的肠溶包衣颗粒、实施例1.2的具有包括二氧化硅的外包衣的肠溶包衣颗粒以及对比例1和对比例2的颗粒外粉末组分与肠溶包衣颗粒混合物填充到硬明胶胶囊中，以提供每个胶囊240mg的剂量，并在0.1M盐酸溶液中处理2小时后在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中测试溶出度。
观察到，与其他三种测试产品相比时，根据实施例1.2获得的本发明的具有二氧化硅包衣的肠溶衣包衣颗粒在磷酸盐缓冲液中溶出的初始阶段显示出更低的团聚趋势并以及因此显示出明显更高的溶出度。
实施例2
筛分并混合富马酸二甲酯、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅。然后，筛分硬脂酰富马酸钠，将其加入到混合物中并混合。如此获得的混合物使用碾压机进行制粒。
使用按重量计比例为1:1的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的肠溶性成膜聚合物(购自Evonik，商品名Eudragit L12.5)、滑石和柠檬酸三乙酯在异丙醇中的悬浮液对颗粒进行流化床包衣。
然后使用按重量计比例为1:1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的肠溶性成膜聚合物(购自Evonik，商品名Eudragit L30D-55)和柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯80的混合物的水性悬浮液对肠溶包衣颗粒进行流化床包衣。
随后使用二氧化硅的水性悬浮液对具有两层肠溶包衣的颗粒进行流化床包衣。将如此获得的具有外二氧化硅包衣的肠溶包衣颗粒填充到硬明胶胶囊中，以提供每个胶囊240mg的剂量。获得了以下组成：
实施例3
筛分并混合富马酸二甲酯、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅。然后，筛分硬脂酰富马酸钠，将其加入到混合物中并混合。如此获得的混合物使用碾压机进行制粒。
使用按重量计比例为1：1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的肠溶性成膜聚合物(购自Evonik，商品名Eudragit L30D-55)和柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯80的混合物的悬浮液对颗粒进行流化床包衣。
使用按重量计比例为1:1的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的肠溶性成膜聚合物(购自Evonik，商品名Eudragit L12.5)、滑石和柠檬酸三乙酯在异丙醇中的悬浮液对肠溶包衣颗粒进行流化床包衣。
然后，使用按重量计比例为1：1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的肠溶性成膜聚合物(购自Evonik，商品名Eudragit L30D-55)和柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯80的混合物的水性悬浮液对具有两层肠溶包衣的颗粒进行流化床包衣。
随后使用二氧化硅的水性悬浮液对具有三层肠溶包衣的颗粒进行流化床包衣。将如此获得的具有外二氧化硅包衣的肠溶包衣颗粒填充到硬明胶胶囊中，以提供每个胶囊240mg的剂量。获得了以下组成：

Claims (12)

1.一种颗粒、丸剂或小型片剂形式的肠溶包衣口服药物制剂，包括存在于所述制剂核心中的富马酸二甲酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，并且在所述核心上具有至少两个包衣层，其特征在于，所述至少两个包衣层中的至少一个是内肠溶包衣层，并且在所述的至少一个内包衣层上具有通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的外包衣。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂具有三个包衣层，其中两个内肠溶包衣层包括不同的肠溶性成膜聚合物。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂具有四个包衣层，其中三个内肠溶包衣层包括不同的肠溶性成膜聚合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中，所述制剂是颗粒，优选是具有通过干法制粒方法形成的核心的颗粒。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中，使用流化床包衣技术来制备通过施加包括二氧化硅的悬浮液形成的所述外包衣。
6.根据权利要求5所述的制剂，其中，所述包括二氧化硅的悬浮液是水性悬浮液。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制剂，其中，将所述制剂填充到胶囊或药囊中。
8.一种用于制备权利要求1所限定的肠溶包衣口服药物制剂的方法，其包括以下步骤：
a)通过以下来提供所述口服药物制剂的核心：将富马酸二甲酯与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，以及
i.将这样获得的混合物制粒以获得颗粒，或者
ii.通过应用挤出和滚圆方法从这样获得的混合物获得丸剂，或者
iii.将这样获得的混合物压成小型片剂；
b)使用至少一个肠溶包衣层包衣所述药物制剂的核心；
c)使用包括二氧化硅的悬浮液包衣步骤b)获得的所述口服制剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，步骤a)点i中限定的所述制粒阶段是干法制粒。
10.根据权利要求8-9中任一项所述的方法，其中，使用流化床包衣技术进行在步骤c)中限定的用包括二氧化硅的悬浮液进行的包衣。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的方法，其中使用包括二氧化硅的水性悬浮液进行步骤c)中限定的用二氧化硅悬浮液进行的包衣。
12.一种根据权利要求1-7中任一项所述的口服药物制剂在治疗多发性硬化症中的用途。
CN201680076782.4A 2015-12-31 2016-12-23 包括富马酸二甲酯的肠溶包衣口服药物制剂 Active CN108430462B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15460145 2015-12-31
EP15460145.4 2015-12-31
PCT/EP2016/002176 WO2017114594A1 (en) 2015-12-31 2016-12-23 Enteric coated oral pharmaceutical preparation comprising dimethyl fumarate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108430462A true CN108430462A (zh) 2018-08-21
CN108430462B CN108430462B (zh) 2021-08-06

Family

ID=55129502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680076782.4A Active CN108430462B (zh) 2015-12-31 2016-12-23 包括富马酸二甲酯的肠溶包衣口服药物制剂

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20190022014A1 (zh)
EP (1) EP3397249B1 (zh)
CN (1) CN108430462B (zh)
AU (1) AU2016383430B2 (zh)
BR (1) BR112018013199A2 (zh)
CA (1) CA3007489C (zh)
CY (1) CY1125250T1 (zh)
EA (1) EA038861B1 (zh)
ES (1) ES2900975T3 (zh)
HR (1) HRP20211841T1 (zh)
HU (1) HUE057776T2 (zh)
LT (1) LT3397249T (zh)
PL (1) PL3397249T3 (zh)
PT (1) PT3397249T (zh)
RS (1) RS62813B1 (zh)
SI (1) SI3397249T1 (zh)
UA (1) UA121350C2 (zh)
WO (1) WO2017114594A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113645962A (zh) * 2019-05-31 2021-11-12 库拉科有限公司 含有富马酸二甲酯的肠溶片剂

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR1009149B (el) * 2016-10-25 2017-10-31 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101304732A (zh) * 2005-10-07 2008-11-12 Adi技术制药股份公司 包含富马酸酯的控释药物组合物
CN102369001A (zh) * 2009-01-09 2012-03-07 前进制药公司 包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂
US20140284245A1 (en) * 2013-03-24 2014-09-25 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
CN104288774A (zh) * 2014-04-21 2015-01-21 河南省健康伟业生物医药研究股份有限公司 一种肠溶包衣、富马酸二甲酯肠溶制剂及其制备方法
CN104352441A (zh) * 2014-10-16 2015-02-18 济南百诺医药科技开发有限公司 一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法
CN104490849A (zh) * 2014-11-24 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法
WO2015089420A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Biogen Idec Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080299196A1 (en) * 2005-10-07 2008-12-04 Aditech Pharma Ab Controlled Release Pharmaceutical Compositions Comprising a Fumaric Acid Ester
CN101766573B (zh) * 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
US9362496B2 (en) * 2013-03-13 2016-06-07 Microchip Technology Incorporated Resistive memory cell with trench-shaped bottom electrode

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101304732A (zh) * 2005-10-07 2008-11-12 Adi技术制药股份公司 包含富马酸酯的控释药物组合物
CN102369001A (zh) * 2009-01-09 2012-03-07 前进制药公司 包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂
US20140284245A1 (en) * 2013-03-24 2014-09-25 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2015089420A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Biogen Idec Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
CN104288774A (zh) * 2014-04-21 2015-01-21 河南省健康伟业生物医药研究股份有限公司 一种肠溶包衣、富马酸二甲酯肠溶制剂及其制备方法
CN104352441A (zh) * 2014-10-16 2015-02-18 济南百诺医药科技开发有限公司 一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法
CN104490849A (zh) * 2014-11-24 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113645962A (zh) * 2019-05-31 2021-11-12 库拉科有限公司 含有富马酸二甲酯的肠溶片剂

Also Published As

Publication number Publication date
HUE057776T2 (hu) 2022-06-28
BR112018013199A2 (pt) 2018-12-11
EP3397249A1 (en) 2018-11-07
LT3397249T (lt) 2022-01-10
AU2016383430B2 (en) 2022-08-04
CA3007489A1 (en) 2017-07-06
CY1125250T1 (el) 2023-06-09
SI3397249T1 (sl) 2022-03-31
EA201800402A1 (ru) 2018-12-28
PT3397249T (pt) 2021-12-13
AU2016383430A1 (en) 2018-06-28
CN108430462B (zh) 2021-08-06
PL3397249T3 (pl) 2022-02-14
HRP20211841T1 (hr) 2022-03-04
RS62813B1 (sr) 2022-02-28
WO2017114594A1 (en) 2017-07-06
UA121350C2 (uk) 2020-05-12
ES2900975T3 (es) 2022-03-21
EA038861B1 (ru) 2021-10-29
US20190022014A1 (en) 2019-01-24
EP3397249B1 (en) 2021-10-13
CA3007489C (en) 2021-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI590835B (zh) 含有氫嗎啡酮（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）和納洛酮（ｎａｌｏｘｏｎｅ）之藥學組成物
MX2012007448A (es) Composicion farmaceutica de liberacion controlada.
CN104127368A (zh) 口腔崩解固体制剂
CA2860098A1 (en) Immediate release multi unit pellet system
EP2533766B1 (en) Pharmaceutical mini-tablets for sustained release of flecainide acetate
CN108430462A (zh) 包括富马酸二甲酯的肠溶包衣口服药物制剂
MXPA05003588A (es) Esferoides, metodo de preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas.
US20110280945A1 (en) Novel method for the preparation of granulates of active constituents, and granulates as obtained
US20130251793A1 (en) Pharmaceutical composition comprising phentermine and topiramate
CN108066304A (zh) 具有缓释性能的坦索罗辛口腔崩解片组合物
CN108472260B (zh) 用于制备包括富马酸二甲酯的肠溶包衣颗粒的方法
CN114425046B (zh) 一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊
EP3474825B1 (en) Sustained release formulation comprising tizanidine
EP3407873B1 (en) Process for preparation of a granulate comprising dimethyl fumarate
JP2007039353A (ja) 徐放性顆粒剤
AU2022285951A1 (en) Delayed release compositions of dimethyl fumarate

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant