JPWO2017170434A1 - Fxrアゴニストとarbの組み合わせ医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
NASHは、肝臓に脂肪が蓄積することで起こる肝炎であり、初期の脂肪肝に対する酸化ストレス、インスリン抵抗性、炎症性サイトカインなどの要因によって、脂肪肝からの移行や病態の悪化によってもたらされる。さらに、NASHの発症とそれに続く肝組織の線維化(肝線維化)が進行すると、致命的な肝硬変や肝細胞がんへと移行することが強く懸念されている。
また、ARBについては肝線維化を低減しうることや、アンジオテンシンII受容体が肝線維化に関連することが報告されており、ARBは肝疾患における肝線維化を抑制することが期待されている(非特許文献3〜5)。
これまでに本発明者らにより、ウルソデオキシコール酸とARBの組み合わせにより肝線維化進展が抑制されることは報告されているが(非特許文献6)、FXRアゴニスト(特に、オベチコール酸)とARBとの組み合わせを肝疾患(特に、NASH)における肝線維化に用いた例は今まで報告されていない。ウルソデオキシコール酸はFXRアゴニスト作用を有していない(非特許文献7)。
[1] ファルネソイドX受容体アゴニスト(FXRアゴニスト)またはその薬学的に許容される塩、およびアンジオテンシンII受容体拮抗剤(ARB)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、組み合わせ医薬。
[2] FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452である、[1]記載の医薬。
[3] FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175またはPx−104である、[1]または[2]記載の医薬。
[4] FXRアゴニストが、オベチコール酸またはINT−767である、[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬。
[5] FXRアゴニストが、オベチコール酸である、[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬。
[6] FXRアゴニストが、INT−767である、[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬。
[7] ARBが、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンである、[1]〜[6]のいずれかに記載の医薬。
[8] ARBが、ロサルタンである、[1]〜[7]のいずれかに記載の医薬。
[9] ARBが、カンデサルタンである、[1]〜[7]のいずれかに記載の医薬。
[10] ARBが、テルミサルタンである、[1]〜[7]のいずれかに記載の医薬。
[11] ARBが、バルサルタンである、[1]〜[7]のいずれかに記載の医薬。
[12] ARBが、オルメサルタンである、[1]〜[7]のいずれかに記載の医薬。
[13] ARBが、イルベサルタンである、[1]〜[7]のいずれかに記載の医薬。
[14] ARBが、アジルサルタンである、[1]〜[7]のいずれかに記載の医薬。
[16] ファルネソイドX受容体アゴニスト(FXRアゴニスト)またはその薬学的に許容される塩とアンジオテンシンII受容体拮抗剤(ARB)またはその薬学的に許容される塩とを併用することを特徴とする、[15]記載の治療剤。
[17] FXRアゴニストまたはその薬学的に許容される塩とARBまたはその薬学的に許容される塩を同時にまたは時間を変えて別々に投与することを特徴とする、[16]記載の治療剤。
[18] アンジオテンシンII受容体拮抗剤(ARB)またはその薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、ファルネソイドX受容体アゴニスト(FXRアゴニスト)またはその薬学的に許容される塩を含む非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の治療剤。
[19] ファルネソイドX受容体アゴニスト(FXRアゴニスト)またはその薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、アンジオテンシンII受容体拮抗剤(ARB)またはその薬学的に許容される塩を含む非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の治療剤。
[20] FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452である、[18]または[19]記載の治療剤。
[21] FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175またはPx−104である、[18]〜[20]のいずれかに記載の治療剤。
[22] FXRアゴニストが、オベチコール酸またはINT−767である、[18]〜[21]のいずれかに記載の治療剤。
[23] FXRアゴニストが、オベチコール酸である、[18]〜[22]のいずれかに記載の治療剤。
[24] FXRアゴニストが、INT−767である、[18]〜[22]のいずれかに記載の治療剤。
[25] ARBが、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンである、[18]〜[24]のいずれかに記載の治療剤。
[26] ARBが、ロサルタンである、[18]〜[25]のいずれかに記載の治療剤。
[27] ARBが、カンデサルタンである、[18]〜[25]のいずれかに記載の治療剤。
[28] ARBが、テルミサルタンである、[18]〜[25]のいずれかに記載の治療剤。
[29] ARBが、バルサルタンである、[18]〜[25]のいずれかに記載の治療剤。
[30] ARBが、オルメサルタンである、[18]〜[25]のいずれかに記載の治療剤。
[31] ARBが、イルベサルタンである、[18]〜[25]のいずれかに記載の治療剤。
[32] ARBが、アジルサルタンである、[18]〜[25]のいずれかに記載の治療剤。
[33] 前記NASHの治療が、NASHにおける肝線維化の抑制である、[15]〜[32]のいずれかに記載の治療剤。
[35] NASHにおける肝線維化抑制剤を製造するための[1]〜[14]のいずれかに記載の組み合わせ医薬の使用。
[37] FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452である、[36]記載の治療方法。
[38] FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175またはPx−104である、[36]または[37]記載の治療方法。
[39] FXRアゴニストが、オベチコール酸またはINT−767である、[36]〜[38]のいずれかに記載の治療方法。
[40] FXRアゴニストが、オベチコール酸である、[36]〜[39]のいずれかに記載の治療方法。
[41] FXRアゴニストが、INT−767である、[36]〜[39]のいずれかに記載の治療方法。
[42] ARBが、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンである、[36]〜[41]のいずれかに記載の治療方法。
[43] ARBが、ロサルタンである、[36]〜[42]のいずれかに記載の治療方法。
[44] ARBが、カンデサルタンである、[36]〜[42]のいずれかに記載の治療方法。
[45] ARBが、テルミサルタンである、[36]〜[42]のいずれかに記載の治療方法。
[46] ARBが、バルサルタンである、[36]〜[42]のいずれかに記載の治療方法。
[47] ARBが、オルメサルタンである、[36]〜[42]のいずれかに記載の治療方法。
[48] ARBが、イルベサルタンである、[36]〜[42]のいずれかに記載の治療方法。
[49] ARBが、アジルサルタンである、[36]〜[42]のいずれかに記載の治療方法。
[50] 前記NASHの治療が、NASHにおける肝線維化の抑制である、[36]〜[49]のいずれかに記載の治療方法。
[52] FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452である、[51]記載の組み合わせ。
[53] FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175またはPx−104である、[51]または[52]記載の組み合わせ。
[54] FXRアゴニストが、オベチコール酸またはINT−767である、[51]〜[53]のいずれかに記載の組み合わせ。
[55] FXRアゴニストが、オベチコール酸である、[51]〜[54]のいずれかに記載の組み合わせ。
[56] FXRアゴニストが、INT−767である、[51]〜[54]のいずれかに記載の組み合わせ。
[57] ARBが、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンである、[51]〜[56]のいずれかに記載の組み合わせ。
[58] ARBが、ロサルタンである、[51]〜[57]のいずれかに記載の組み合わせ。
[59] ARBが、カンデサルタンである、[51]〜[57]のいずれかに記載の組み合わせ。
[60] ARBが、テルミサルタンである、[51]〜[57]のいずれかに記載の組み合わせ。
[61] ARBが、バルサルタンである、[51]〜[57]のいずれかに記載の組み合わせ。
[62] ARBが、オルメサルタンである、[51]〜[57]のいずれかに記載の組み合わせ。
[63] ARBが、イルベサルタンである、[51]〜[57]のいずれかに記載の組み合わせ。
[64] ARBが、アジルサルタンである、[51]〜[57]のいずれかに記載の組み合わせ。
[65] 前記NASHの治療が、NASHにおける肝線維化の抑制である、[51]〜[64]のいずれかに記載の組み合わせ。
1)ファルネソイドX受容体アゴニスト(FXRアゴニスト)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬;
2)アンジオテンシンII受容体拮抗剤(ARB)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬;および
3)上記1)および2)を組み合わせて投与するための使用説明書
を含むキット。
[67] FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452である、[66]記載のキット。
[68] FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175またはPx−104である、[66]または[67]記載のキット。
[69] FXRアゴニストが、オベチコール酸またはINT−767である、[66]〜[68]のいずれかに記載のキット。
[70] FXRアゴニストが、オベチコール酸である、[66]〜[69]のいずれかに記載のキット。
[71] FXRアゴニストが、INT−767である、[66]〜[69]のいずれかに記載のキット。
[72] ARBが、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンである、[66]〜[71]のいずれかに記載のキット。
[73] ARBが、ロサルタンである、[66]〜[72]のいずれかに記載のキット。
[74] ARBが、カンデサルタンである、[66]〜[72]のいずれかに記載のキット。
[75] ARBが、テルミサルタンである、[66]〜[72]のいずれかに記載のキット。
[76] ARBが、バルサルタンである、[66]〜[72]のいずれかに記載のキット。
[77] ARBが、オルメサルタンである、[66]〜[72]のいずれかに記載のキット。
[78] ARBが、イルベサルタンである、[66]〜[72]のいずれかに記載のキット。
[79] ARBが、アジルサルタンである、[66]〜[72]のいずれかに記載のキット。
[80] 前記NASHの治療が、NASHにおける肝線維化の抑制である、[66]〜[79]のいずれかに記載のキット。
[82] 肝疾患が、B型肝炎;C型肝炎;寄生虫性肝疾患;移植後の細菌感染、移植後のウイルス感染、もしくは移植後の真菌感染;アルコール性肝疾患(ALD);非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);メトトレキサートにより誘発される肝疾患、イソニアジドにより誘発される肝疾患、オキシフェニスタチンにより誘発される肝疾患、メチルドパにより誘発される肝疾患、クロルプロマジンにより誘発される肝疾患、トルブタミドにより誘発される肝疾患、もしくはアミオダロンにより誘発される肝疾患;自己免疫肝炎;サルコイドーシス;ウィルソン病;ヘモクロマトーシス;ゴーシェ病;III型糖原病、IV型糖原病、VI型糖原病、IX型糖原病、もしくはX型糖原病;α1アンチトリプシン欠損症;ツェルヴェーガー症候群;チロシン血症;果糖血症;ガラクトース血症;バッド−キアーリ症候群に関連する脈管障害、静脈閉塞病に関連する脈管障害、もしくは門脈血栓症に関連する脈管障害;または先天性肝線維症から選択される、[81]に記載の肝線維化抑制剤。
[83] 肝疾患が、ALDまたはNAFLDのいずれかである、[81]または[82]記載の肝線維化抑制剤。
[84] 肝疾患が、NAFLDである、[81]〜[83]のいずれかに記載の肝線維化抑制剤。
また、本発明によれば、NASHに加えて、B型肝炎;C型肝炎;寄生虫性肝疾患;移植後の細菌感染、移植後のウイルス感染、および移植後の真菌感染;アルコール性肝疾患(ALD);非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);メトトレキサートにより誘発される肝疾患、イソニアジドにより誘発される肝疾患、オキシフェニスタチンにより誘発される肝疾患、メチルドパにより誘発される肝疾患、クロルプロマジンにより誘発される肝疾患、トルブタミドにより誘発される肝疾患、またはアミオダロンにより誘発される肝疾患;自己免疫肝炎;サルコイドーシス;ウィルソン病;ヘモクロマトーシス;ゴーシェ病;III型糖原病、IV型糖原病、VI型糖原病、IX型糖原病、およびX型糖原病;α1アンチトリプシン欠損症;ツェルヴェーガー症候群;チロシン血症;果糖血症;ガラクトース血症;バッド−キアーリ症候群に関連する脈管障害、静脈閉塞病に関連する脈管障害、および門脈血栓症に関連する脈管障害;および先天性肝線維症などの肝疾患全般における肝線維化においても治療効果を発揮することが期待できる。
FXR(ファルネソイドX受容体)は、胆汁酸をリガンドとする核内受容体であり、胆汁酸代謝、コレステロール代謝および脂質代謝などに関与していることが知られており、FXRアゴニストは肝疾患や代謝性疾患あるいは臓器の線維化などに対して効果を示すことが期待されている。
天然の胆汁酸であるケノデオキシコール酸が、天然FXRリガンドの中で最も活性の高い分子として単離され、その後、半合成化合物のアルキル化胆汁酸の中で最もFXR刺激作用の強い分子としてオベチコール酸が見出された。
本発明におけるFXRアゴニストは、2種類以上のFXRアゴニストを含んでいてもよい。
別の態様においては、好ましくはカンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンまたはアジルサルタン、より好ましくはテルミサルタン、オルメサルタンまたはアジルサルタン、さらに好ましくはテルミサルタンまたはオルメサルタン、最も好ましくはオルメサルタンであってもよい。
また別の態様においては、より好ましくはカンデサルタン、テルミサルタンまたはアジルサルタン、さらに好ましくはテルミサルタンまたはアジルサルタン、最も好ましくはテルミサルタンであってもよい。あるいは別の態様においては、より好ましくはカンデサルタン、オルメサルタンまたはアジルサルタン、さらに好ましくはオルメサルタンまたはアジルサルタン、最も好ましくはアジルサルタンであってもよい。さらに別の態様においては、より好ましくはカンデサルタン、テルミサルタンまたはオルメサルタンさらに好ましくはカンデサルタンまたはオルメサルタン、最も好ましくはカンデサルタンであってもよい。あるいは別の態様においては、より好ましくはロサルタン、バルサルタンまたはカンデサルタンであってもよい。
本発明におけるARBは、2種類以上のARBを含んでいてもよい。
本発明における「カンデサルタン」との用語は、下表に構造式で示される、カンデサルタンおよび市販薬として用いられているカンデサルタンのシレキセチルエステル(カンデサルタン シレキセチル)の両方を意味する。好ましくは、カンデサルタン シレキセチルである。
本発明における「オルメサルタン」との用語は、下表に構造式で示される、オルメサルタンおよび市販薬として用いられているオルメサルタンのメドキソミルエステル(オルメサルタン メドキソミル)の両方を意味する。好ましくは、オルメサルタン メドキソミルである。
それらの薬剤が塩基性化合物である場合、当該塩として、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等)または有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等)との酸付加塩が挙げられる。
それらの薬剤が酸性化合物である場合、当該塩として、無機塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等)または有機塩(例えば、ピリジニウム塩、ピコリニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等)との塩基付加塩が挙げられる。
また、複数種のFXRアゴニストおよび/またはARBを組み合わせる場合においては、各種化合物の塩や溶媒和物の種類は同一でも異なっていてもよい。
本発明のプロドラッグは、これらに限定されるものではないが、以下のタイプが挙げられる。
(1)本発明の化合物のヒドロキシルまたはアミノ基のリン酸エステルプロドラッグ;
(2)本発明の化合物のカルボキシル、ヒドロキシルまたはアミノ基のカルボネートまたはカルバメートプロドラッグ;
(3)本発明の化合物のカルボン酸またはアミノ基のアミドプロドラッグ;
(4)本発明の化合物のカルボン酸またはアミノ基のアミノ酸結合プロドラッグ;および
(5)本発明の化合物のケトン、アミジンまたはグアニジンのオキシムプロドラッグ。
本発明のプロドラッグは、例えば、Nature Reviews Drug Discovery 7; 255 - 270 (2008); or Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48 (16), 5305-5320に記載の方法で製造することができる。
天然の胆汁酸は生体内ではその大部分が、生合成により主にグリシンやタウリンのようなアミノ酸と縮合反応して結び付いたアミノ酸抱合体(抱合胆汁酸とも呼ばれる)の形で存在している。例えばヒトでは、コール酸がグリシンおよびタウリンそれぞれと結びつき、グリココール酸(glycocholic acid)およびタウロコール酸(taurocholic acid)という抱合胆汁酸を形成している。
本発明のFXRアゴニスト、例えば、天然胆汁酸のケノデオキシコール酸および半合成アルキル化胆汁酸のオベチコール酸も同様にアミノ酸抱合体を形成する。好ましくは、こうした化合物のアミノ酸抱合体は、胆液または腸液中での安定性の向上という追加の利点を有しうる。任意の適当なアミノ酸には、好ましくはグリシンおよびタウリンを含むが、これらに限定されるものではない。特に、オベチコール酸はそのアミノ酸抱合体として用いられてもよく、当該アミノ酸抱合体としては、グリシンおよびタウリン抱合体を包含する。
本発明における「NASHの治療剤」は、NAFLDの予防および/または治療、さらに、NAFLからNASHへの進行も予防することができる。
本発明における「肝線維化」は、肝臓における肝組織の線維化を意味し、肝線維症の状態、その状態に移行すること、および肝線維症が発症、進展または悪化することを包含する。
また、本発明における肝線維化および肝線維症は、特に限定されるものではないが、B型肝炎;C型肝炎;寄生虫性肝疾患;移植後の細菌感染、移植後のウイルス感染、もしくは移植後の真菌感染;アルコール性肝疾患(ALD);非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を含む非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);メトトレキサートにより誘発される肝疾患、イソニアジドにより誘発される肝疾患、オキシフェニスタチンにより誘発される肝疾患、メチルドパにより誘発される肝疾患、クロルプロマジンにより誘発される肝疾患、トルブタミドにより誘発される肝疾患、またはアミオダロンにより誘発される肝疾患;自己免疫肝炎;サルコイドーシス;ウィルソン病;ヘモクロマトーシス;ゴーシェ病;III型糖原病、IV型糖原病、VI型糖原病、IX型糖原病、もしくはX型糖原病;α1アンチトリプシン欠損症;ツェルヴェーガー症候群;チロシン血症;果糖血症;ガラクトース血症;バッド−キアーリ症候群に関連する脈管障害、静脈閉塞病に関連する脈管障害、もしくは門脈血栓症に関連する脈管障害;または先天性肝線維症などの肝疾患全般に関連するものであり、本発明は、これらいずれの肝線維化の治療にも効果が期待される。
本発明における「治療」とは、患者、例えば、哺乳動物、特にヒトにおけるNASHの治療および/または予防、さらに、肝線維化の予防、抑制、および/または改善を意味する。例えば、NASHの治療は、NASHの発生の予防、NASHの進展の抑制、NASHの治療、NASH治療後の再発の抑制なども含まれる。また、NAFLDの予防および/または治療、およびNAFLからNASHへの進行の予防も含まれる。
さらに、「有効量」とは、適切な用量での投与の際に、急性または慢性の治療効果を生じる、薬物(FXRアゴニスト、ARB等)の量の意味を包含する。この治療効果としては、疾患/状態(例えば、肝線維症)および関連する合併症の症状、兆候および基礎にある病理の、検出可能な程度までの予防、矯正、阻害、または逆転が挙げられる。
かかる有効量として、本発明のFXRアゴニストまたはARB単独の量、本発明のFXRアゴニストとARBの組み合わせの量および/または他のNASH治療剤と組み合わせた本発明の組み合わせ医薬の量が挙げられる。
(I)FXRアゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびARBまたはその薬学的に許容される塩の両成分を共に含有する単一製剤(1つの医薬組成物、配合剤)の形態;および
(II)FXRアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含有する製剤(医薬組成物)と、ARBまたはその薬学的に許容される塩を含有する製剤(医薬組成物)とをそれぞれ別々の製剤として有する形態。
経口投与製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等が挙げられる。非経口投与製剤としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、皮膚外用剤、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。
また、本発明の組み合わせの活性成分(2種の薬剤として、FXRアゴニストまたはその薬学的に許容される塩とARBまたはその薬学的に許容される塩)の併用または合剤としての投与で治療効果が増強することにより、各薬剤の単独投与時よりも用量(または投与量)を減らすことが可能であり、その結果、各薬剤が有する副作用の低減が期待できる。例えば、FXRアゴニスト(例えば、オベチコール酸)には、掻痒等の副作用が生じることがあり、例えば、本発明のオベチコール酸とARBの組み合わせによって、併用または合剤としての投与で、単独投与時と比較して、用量を減らすことが可能であり、その結果、例えば掻痒の副作用を、頻度および/または重篤度の点で低減することができる。
また、例えば、FXRアゴニストがINT−767である場合、成人に対して、INT−767をフリー体として一日あたり0.1mg〜1g、好ましくは1mg〜500mg、さらに好ましくは2mg〜100mg、特に好ましくは5mg〜50mgの量で用いられ、1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、20mg、25mg、40mg、50mgまたは100mg投与することが好ましい。
また、例えば、ARBがイルベサルタンである場合、成人に対して、一日あたり1mg〜200mg、好ましくは2mg〜200mg、さらに好ましくは5mg〜200mg、特に好ましくは10mg〜100mgの量で用いられ、1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、20mg、25mg、40mg、50mg、100mgまたは200mg投与することが好ましい。
また、例えば、ARBがオルメサルタン、あるいは特にオルメサルタン メドキソミルである場合、成人に対して、一日あたり1mg〜40mg、好ましくは2mg〜40mg、さらに好ましくは5mg〜40mg、特に好ましくは10mg〜20mgの量で用いられ、1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、20mg、25mgまたは40mg投与することが好ましい。
また、例えば、ARBがテルミサルタンである場合、成人に対して、一日あたり1mg〜80mg、好ましくは2mg〜80mg、さらに好ましくは5mg〜80mg、特に好ましくは10mg〜40mgの量で用いられ、1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、20mg、25mg、40mg、50mgまたは80mg投与することが好ましい。
また、例えば、ARBがカンデサルタン、あるいは特にカンデサルタン シレキセチルである場合、成人に対して、一日あたり0.2mg〜12mg、好ましくは0.5mg〜12mg、さらに好ましくは1mg〜12mg、特に好ましくは2mg〜8mgの量で用いられ、0.2mg、0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、4mg、5mg、8mg、10mgまたは12mg投与することが好ましい。
また、例えば、ARBがバルサルタンである場合、成人に対して、一日あたり1mg〜160mg、好ましくは2mg〜160mg、さらに好ましくは5mg〜160mg、特に好ましくは10mg〜80mgの量で用いられ、1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、20mg、25mg、40mg、50mg、80mgまたは160mg投与することが好ましい。
また、例えば、ARBがアジルサルタンである場合、成人に対して、一日あたり1mg〜40mg、好ましくは2mg〜40mg、さらに好ましくは5mg〜40mg、特に好ましくは10mg〜20mgの量で用いられ、1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、20mg、25mgまたは40mg投与することが好ましい。
(方法)
ラットNASHモデルとして、肥満性II型糖尿病自然発症ラットとして知られる大塚ロングエバンス徳島肥満(Otsuka Long-Evans Tokushima fatty:OLETF)ラットにブタ血清(pig serum:PS)を投与し、実験的に肝線維症を発症させたものを用い、蒸留水(ビークル投与群)、オベチコール酸(FXRアゴニスト)およびロサルタン(ARB)(各投与群、併用投与群)の治療効果を、以下の方法により評価した。
[使用動物]
雄性、OLETFラット(n=40)およびロングエバンス徳島大塚(Long-Evans Tokushima Otsuka:LETO)ラット(n=10;非糖尿病性の陰性対照群として)
[使用薬物]
FXRアゴニストとしてはオベチコール酸(インターセプト社から大日本住友製薬を介して入手)を、ARBとしては市販のロサルタン(ロサルタンのカリウム塩を使用;本実施例においては単に「ロサルタン」と称する)を用いた。
[投与量、投与期間]
オベチコール酸(30 mg/kg/日)および/またはロサルタン(30 mg/kg/日)を強制経口投与;全投与期間は8週間
[実験方法]
12週齢のOLETFラットを無作為に4群(G2、G3、G4、G5)に分別し(各実験群あたりn=10)、ブタ血清(PS)1.0 ml/kgを週2回、8週間、腹腔内投与した。同じく12週齢のLETOラット(n=10)をG1群とし、PSを同様に投与した。G3群およびG4群のラットに、PS投与の開始日と同日から、オベチコール酸(30 mg/kg/日)およびロサルタン(30 mg/kg/日)をそれぞれ、毎日、8週間、強制経口投与し続けた。G5群のラットには、オベチコール酸(30 mg/kg/日)とロサルタン(30 mg/kg/日)の併用投与を毎日、8週間、同様に行った。G1群(LETO)およびG2群(OLETF)のラットには薬物の代わりにビークルとして蒸留水を投与して、それぞれ陰性対照群および陽性対照群とした(投与方法は薬物の場合と同様)。
[組織学的解析]
肝線維化の進展を評価するため、前記の試験が完了したラットからホルマリン固定パラフィン包埋標本の肝切片(5μm幅)を採取し、シリウスレッド(Sirius Red)で染色した。当該染色切片の顕微鏡写真を撮影、収集し(全ラットを対象、1標本あたり計10視野の顕微鏡画像を収集)、各群間の写真を比較した。各群での線維化進展の程度を定量化するため、NIH(National Institution of Health)ImageJソフトウェアを用い、収集した染色切片画像の組織学的特徴に関する半定量解析を行なった。
ラットNASHモデルに対する薬物投与の結果を図1および図2に示す。
図1は、各群におけるシリウスレッド染色肝切片の顕微鏡写真の典型例を示す。陰性対照(G1)と陽性対照(G2)の比較から、PS投与によってLETOラット(G1)では肝線維化の進展は認められないのに対してOLETFラット(G2)でのみ著しい肝線維化が進展した。そしてビークル投与のみでは陽性対照(G2)のように著しく進展するはずの線維化は、オベチコール酸単独投与(G3)およびロサルタン単独投与(G4)によりそれぞれ中程度抑制され、そして驚くべきことに、オベチコール酸とロサルタン両者の併用投与(G5)は、陰性対照(G1)と同等な程、完全に肝線維化を抑制した。この併用による効果(G5)は、それぞれの単独投与(G3、G4)に比べて極めて顕著であり、予期できないほどの相乗的効果といえるものである。
図2は、各群の線維化進展の組織学的特徴に関する半定量解析の結果を示す。図中グラフの縦軸、fibrosis index(FI)は各群のラット別に採取、収集した染色肝切片画像のコンピューター解析による線維化領域の平均面積指数を表す。本結果は、図1の顕微鏡写真から見て取れる組織学的特徴結果を定量的にサポートした。
実施例1で得られた各群ラットの肝切片を用いて、α−平滑筋アクチン(α-smooth muscle actin:α−SMA)の抗体を用いた免疫組織染色による免疫組織化学的検討およびトランスフォーミング増殖因子−β1(TGF−β1)とコラーゲン(α1(I)-procollagen)のmRNAの定量的解析を行なった。α−SMAは、肝星細胞(肝星状細胞ともいう)(hepatic stellate cell:HSC)の活性化の指標(マーカー)であることが知られている。そして、肝星細胞(HSC)の活性化と該活性化に伴うTGF−β1(線維化を促進するサイトカイン)の過剰産生、及びコラーゲン等の細胞外マトリックスの過剰産生が、NASHの肝線維化進展のメカニズムに中心的役割を果たしていると考えられている。そのため、TGF−β1およびコラーゲン(α1(I)-procollagen)のmRNA発現は、線維化の指標(マーカー)となりうる。
(方法)
シリウスレッドによる染色の代わりにα−SMA抗体による免疫組織染色を用いること以外は、上記実施例1の[組織学的解析]と同様の方法にしたがって、各群間の写真比較及び収集した染色切片画像の免疫組織学化学的特徴に関する半定量解析を行い、オベチコール酸およびロサルタン(各投与群、併用投与群)の肝線維化進展時のHSC活性化に対する阻害効果を評価した。
結果を図3および図4に示す。
図3は、各群におけるα−SMA免疫組織染色切片の顕微鏡写真の典型例を示す。実施例1の組織学的解析の結果(すなわち肝線維化の抑制)と同様に、陰性対照(G1)と陽性対照(G2)の比較から、LETOラット(G1)では活性化HSC(activated hepatic stellate cell, Activated-HSC:Ac−HSC)はほとんど認められないのに対してOLETFラット(G2)でのみAc−HSCの著しい増加が認められた。そしてAc−HSCの増加は、オベチコール酸単独投与(G3)およびロサルタン単独投与(G4)によりそれぞれ中程度抑制され、オベチコール酸とロサルタン両者の併用投与(G5)は、陰性対照(G1)と同等な程、完全に抑制された(すなわち、HSCの活性化をほぼ完全に阻害した)。
図4は、各群の免疫組織学化学的特徴に関する半定量解析の結果を示す。図中グラフの縦軸、α−SMA index(α−SI)は各群のラット別に採取、収集した染色肝切片画像のコンピューター解析によるα-SMA染色領域の平均面積指数を表す。本結果は、図3の顕微鏡写真から見て取れる免疫組織学化学的特徴結果を定量的にサポートした。
(方法)
実施例1で得られた各群ラットの肝臓におけるTGF−β1およびコラーゲン(α1(I)-procollagen)のmRNA発現を、定量リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(Quantitative real-time polymerase chain reaction:RT−PCR)を用いて定量し、比較検討した。当該mRNA発現レベルのRT−PCRによる定量は、蛍光色素SYBR(登録商標) Greenを用いてStepOne PlusTM システム (Applied Biosystems(登録商標)社製)上で行われた。
結果を図5に示す。
図5は、各群のTGF−β1およびα1(I)-procollagenのmRNA発現のRT−PCRによる定量結果を示す。図中グラフの縦軸はmRNA発現量を表す。TGF−β1、α1(I)-procollagenともに、陰性対照(G1)に比べて陽性対照(G2)が極めて高いmRNA発現量であった。オベチコール酸(G3)およびロサルタン(G4)の単独投与ではそれぞれの陽性対照と比較して中程度の低減傾向が認められた。そしてオベチコール酸とロサルタン両者の併用投与(G5)ではmRNA発現量の有意かつ著明な低減を示した。この結果は、実施例1の組織学的解析の結果(すなわち肝線維化の抑制)と同様に、併用投与が著明にTGF−β1およびα1(I)-procollagen両者のmRNA発現量の増加を抑制し、それぞれの単独投与に比べ極めて顕著な相乗的効果を有することを定量的かつ統計学的に有意に示している。
(方法)
オベチコール酸と3種類のARB(ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン)各々との併用効果を、in vitro細胞系実験において確認した。具体的には、NASH肝線維化進展の主要なメカニズムに寄与するヒト肝星細胞(human hepatic stellate cell:HHSC)を用い、オベチコール酸と3種類のARB各々との併用による、HHSCの増殖能抑制効果および線維化マーカー発現抑制効果を、以下の方法により評価した。
[使用細胞]
ヒト肝星細胞(HHSC)(ヒト肝星状細胞ともいう)
[使用薬剤]
FXRアゴニストとしてはオベチコール酸(インターセプト社から大日本住友製薬を介して入手)を、ARBとしては各々市販のロサルタン(ロサルタンのカリウム塩を使用;本実施例においては単に「ロサルタン」と称する)、バルサルタンおよびカンデサルタン(カンデサルタンのシレキセチルエステルを使用;本実施例においては単に「カンデサルタン」と称する)を用いた。
[使用試薬]
アンジオテンシンII(angiotensin-II:AT−II)および/またはリポ多糖(lipopolysaccharide:LPS)を用いた(AT1受容体を介したAT−IIシグナル及びTLR4受容体を介したLPSシグナルはともに、HSCの活性化及び肝線維化進展に重要な役割を果たしていると考えられている)。
[実験方法]
(1)ヒト肝星細胞(HHSC)の増殖能抑制効果の検討
HHSCの増殖能抑制効果に関しては、WST−1試薬を用いた細胞増殖アッセイによって直接的作用を評価した。
1)HHSCを、96ウェル(well)プレートに1wellあたり3000個/200μLで播種し、1%FBS DMEM培養液中で24時間培養し生着させた。
2)24時間の時点で、以下の7群に分け、以下の薬剤および/または試薬を添加した細胞培養液に交換した。ARBはロサルタンを使用した。
陰性対照(G1): 薬剤非添加(Control)
陽性対照A(G2A): AT−II(10−6M)
陽性対照L(G2L): LPS(10−5M)
陽性対照AL(G2AL):AT−II(10−6M)+LPS(10−5M)
オベチコール酸投与(G3): AT−II(10−6M)+LPS(10−5M)+オベチコール酸(5×10−6M)
ARB投与(G4): AT−II(10−6M)+LPS(10−5M)+ARB(10−6M)
オベチコール酸+ARB併用投与(G5):AT−II(10−6M)+LPS(10−5M)+オベチコール酸(5×10−6M)+ARB(10−6M)
3)上記各群(G1、G2A、G2L、G2AL、G3、G4、G5)を24時間培養した後、それぞれWST−1細胞増殖アッセイを行い、薬物による細胞増殖の抑制効果を直接的に評価した。
バルサルタンおよびカンデサルタンもまた、上記1)〜3)にしたがってHHSCの増殖能抑制効果を評価した。なお、G1、G2AL、G3、G4、G5の5群で評価を行なった。
(2)線維化マーカー遺伝子発現抑制効果の検討
線維化マーカー遺伝子発現抑制効果に関しては、RT−PCR法にてコラーゲン産生能、及びTGF−β産生能について評価した。
1)HHSCを、6ウェル(well)プレートに1wellあたり30万個/2mLで播種し、1%FBS DMEM培養液中で24時間培養し生着させた。
2)24時間の時点で、以下の各群(7群)に分け、以下の薬剤および/または試薬を添加した細胞培養液に交換した。ARBはロサルタンを使用した。
陰性対照(G1): 薬剤非添加(Control)
陽性対照A(G2A): AT−II(10−6M)
陽性対照L(G2L): LPS(10−5M)
陽性対照AL(G2AL):AT−II(10−6M)+LPS(10−5M)
オベチコール酸投与(G3): AT−II(10−6M)+LPS(10−5M)+オベチコール酸(5×10−6M)
ARB投与(G4): AT−II(10−6M)+LPS(10−5M)+ARB(10−6M)
オベチコール酸+ARB併用投与(G5):AT−II(10−6M)+LPS(10−5M)+オベチコール酸(5×10−6M)+ARB(10−6M)
3)上記各群(G1、G2A、G2L、G2AL、G3、G4、G5)を24時間培養した後、各群の培養細胞からmRNAを抽出した。抽出されたmRNAから逆転写によりcDNAを得、RT−PCR法にて線維化マーカー遺伝子(TGF−β1およびα1(I)-procollagen)の発現を評価した。
バルサルタンおよびカンデサルタンもまた、上記1)〜3)にしたがって線維化マーカー遺伝子発現抑制効果を評価した。なお、G1、G2AL、G3、G4、G5の5群で評価を行なった。
ヒト肝星細胞(HHSC)の増殖能抑制効果の検討結果を図6〜図8に示し、線維化マーカー遺伝子発現抑制効果の検討結果を図9〜図14に示す。各図中の各グラフのバーは平均値±標準偏差を示す(n=8)。アスタリスクは、指し示された実験群間での統計学的に有意な差を表す(*P<0.05,**P<0.01)。
AT−IIおよびLPS両試薬の添加(G2AL)は、それぞれ単独の添加に比べて(G2AおよびG2L)、活性化されたHHSCの増殖を統計学的に有意に促進した(図6)。
ARB単剤(ロサルタン、バルサルタンまたはカンデサルタン)の添加(G4)、あるいはオベチコール酸とARB(ロサルタン、バルサルタンまたはカンデサルタン)両剤併用の添加(G5)は、陽性対照AL(G2AL)と比較して、AT−IIおよびLPS両試薬による、活性化されたHHSCの増殖促進を統計学的に有意に抑制した(図6、図7および図8)。
陽性対照AL(G2AL)で示された、AT−IIおよびLPSで誘導されるTGF−β1およびα1(I)-procollagen(TLR4)のmRNA発現はともに、オベチコール酸単剤(G3)あるいはARB(ロサルタン、バルサルタンまたはカンデサルタン)単剤(G4)の添加によって、統計学的に有意に抑制された。さらに、オベチコール酸とARB(ロサルタン、バルサルタンまたはカンデサルタン)両剤併用の添加(G5)は、いずれか単剤の添加(G3、G4)と比較しても格段に著明かつ統計学的に有意なTGF−β1およびα1(I)-procollagenのmRNA発現抑制効果を発揮した。
実施例1と同様の方法にしたがって、ただし、動物へのブタ血清(PS)投与後、一定の期間(例えば、4週間等)を置き、肝線維化が進行した後、薬剤等の投与を開始することで、ビークル投与群(蒸留水)、各投与群および併用投与群の治療効果を評価する。
より線維化が進展した病態でも、実施例1と同様に、優れたNASHの予防および治療効果が発揮されることが期待される。
実施例1と同様の方法にしたがって、ただし、ラットNASHモデル動物としてOLETFラットの代わりにコリン欠乏L-アミノ酸置換食(CDAA)誘導ラットを用い、また陰性対照群としてLETOラットの代わりにコリン添加L-アミノ酸置換食(CSAA)ラットを用いて、ビークル投与群(蒸留水)、各投与群および併用投与群の治療効果を評価する。
別のNASHモデルでも、実施例1と同様に、優れたNASHの予防および治療効果が発揮されることが期待される。
(方法)
マウスNASHモデルとして、メチオニン・コリン欠乏食(MCD)餌負荷マウスを用い、0.5%カルボキシルメチルセルロース(CMC)溶液(ビークル投与群)、オベチコール酸(FXRアゴニスト)およびロサルタン(ARB)(各投与群、併用投与群)の治療効果を、以下の方法により評価する。
[使用動物]
雄性、C57Bl/6Jマウス(n=50〜70)
[使用薬物]
FXRアゴニストとしてはオベチコール酸(インターセプト社から大日本住友製薬を介して入手)を、ARBとしては市販のロサルタン(ロサルタンのカリウム塩を使用;本実施例においては単に「ロサルタン」と称する)を用いる。
[投与量、投与期間]
オベチコール酸(3-30 mg/kg/日)および/またはロサルタン(0.1-30 mg/kg/日)を強制経口投与;全投与期間は1から6週間
[実験方法]
6から12週齢のC57Bl/6JマウスにMCDを0から5週間与えた後、無作為に4群(G2、G3、G4、G5)に分別する(各実験群あたりn=10)。同じく6週齢から12週齢のC57Bl/6Jマウス(n=10)には通常飼料を与えG1群とする。G3群およびG4群のマウスに、MCD給餌の開始日と同日又は3〜5週間後から、オベチコール酸(3-30 mg/kg/日)およびロサルタン(0.1-30 mg/kg/日)をそれぞれ、毎日、1〜3週間、強制経口投与し続ける。G5群のマウスには、オベチコール酸(3-30 mg/kg/日)とロサルタン(0.1-30 mg/kg/日)の併用投与を毎日、1〜6週間、同様に行う。G1群(通常飼料群)およびG2群(MCD負荷群)のマウスには薬物の代わりにビークルとして0.5% CMC液を投与して、それぞれ陰性対照群および陽性対照群とする(投与方法は薬物の場合と同様)。
[組織学的解析]
肝線維化の進展を評価するため、前記の試験が完了したマウスからホルマリン固定パラフィン包埋標本の肝切片(5μm幅)を採取し、シリウスレッド(Sirius Red)で染色する。当該染色切片の顕微鏡写真を撮影、収集し(全マウスを対象、1標本あたり複数視野の顕微鏡画像を収集)、各群間の写真を比較する。各群での線維化進展の程度を定量化するため、解析用ソフトウェアを用い、収集した染色切片画像の組織学的特徴に関する半定量解析を行う。又は、肝切片(5μm幅)をオイルレッドO(Oil−Red O)で染色し、同様に当該染色切片の顕微鏡写真を撮影、収集し、各群間の写真を比較する。各群での肝脂肪化進展の程度を定量化するため、解析用ソフトウェアを用い、収集した染色切片画像の組織学的特徴に関する半定量解析を行う。あるいは肝臓から抽出したmRNAを用いて、半定量的ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)法にて線維化因子を測定する。
別のNASHモデルでも、実施例1、4および5と同様に、優れたNASHの予防および治療効果が発揮されることが期待される。
「肝細胞の大滴性脂肪化に加えて、炎症を伴う肝細胞の風船様変性を認めるもの」がNASHと診断するための病理学的診断基準とされている。Matteoniらは、NAFLD症例を病理所見より4つのTYPE(TYPE1:脂肪肝のみ、TYPE2:脂肪変性に加え炎症細胞の浸潤、TYPE3:脂肪変性に加え肝細胞の風船様変性、TYPE4:脂肪変性・肝細胞の風船様変性に加えてマロリー・デンク体または線維化)に分類し長期フォローの結果を報告している。その結果、TYPE1,2に比較して、TYPE3,4では肝硬変への進展ならび肝疾患関連死が有意に多いことが証明され、病理分類は臨床上極めて重要であると考えられている。Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Networkは、観察者の判断差異や施設間差異の低減のために、脂肪化、炎症、肝細胞の風船様変性の程度をスコア化することで病理診断のスコア化(NAS:NAFLD Activity Score)を提唱している(Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ: Nonalchoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology, 116; 1413-1419, 1999.)。そこで、NASスコアを構成する病理学的診断基準を以下の動物モデルを用いた方法で評価し、FXRアゴニスト(オベチコール酸)とARB(ロサルタン)単独及び併用投与による効果を検討した。
マウスNASHモデルとして、コリン欠乏高脂肪飼料 メチオニン減量(CDAHFD)餌負荷マウスを用い、0.5%メチルセルロース(MC)溶液(ビークル投与群)、オベチコール酸(FXRアゴニスト)およびロサルタン(ARB)(各投与群、併用投与群)の治療効果を、以下の方法により評価した。
[使用動物]
雄性、C57Bl/6Jマウス(n=49)
[使用薬物]
FXRアゴニストとしてはオベチコール酸(インターセプト社から大日本住友製薬を介して入手)を、ARBとしては市販のロサルタン(ロサルタンのカリウム塩を使用;本実施例においては単に「ロサルタン」と称する)を用いた。
[投与量、投与期間]
オベチコール酸(30 mg/kg/日)および/またはロサルタン(30 mg/kg/日)を強制経口投与;全投与期間は3週間
[実験方法]
6週齢のC57Bl/6JマウスにCDAHFDを0から2.5週間与えた後、無作為に4群(G2、G3、G4、G5)に分別した(各実験群あたりn=9)。同じく6週齢のC57Bl/6Jマウス(n=13)には通常飼料を与えG1群とした。G3群およびG4群のマウスに、CDAHFD給餌の開始2.5週間後から、オベチコール酸(30 mg/kg/日)およびロサルタン(30 mg/kg/日)をそれぞれ、毎日、3週間、強制経口投与し続けた。G5群のマウスには、オベチコール酸(30 mg/kg/日)とロサルタン(30 mg/kg/日)の併用投与を毎日、3週間、同様に行った。G1群(通常飼料群)およびG2群(CDAHFD負荷群)のマウスには薬物の代わりにビークルとして0.5% MC液を投与して、それぞれ陰性対照群および陽性対照群とした(投与方法は薬物の場合と同様)。
[組織学的解析]
肝線維化の進展を評価するため、前記の試験が完了したマウスからホルマリン固定パラフィン包埋標本の肝切片(3μm幅)を採取し、ヘマトキシリン・エオジン(Hematoxylin−Eosin)で染色した。当該染色切片の顕微鏡写真を撮影、収集し(全マウスを対象、1標本あたり複数視野の顕微鏡画像を収集)、各群間の写真を比較した。各群でのNASの程度を定量化するため、解析用ソフトウェアを用い、収集した染色切片画像の組織学的特徴に関する半定量解析を行った。肝細胞の脂肪化、風船様変性と類似の指標である肝細胞腫大(直径が正常な肝細胞の約1.5倍以上)については、当該病変の占める面積の比率をグレーディングした。炎症については、単位面積当たりの炎症細胞5個以上の集簇巣の数でグレーディングした。それらのグレーディングの総和をNASと定義した。
CDAHFD負荷NASHモデルに対する薬物投与による肝細胞腫大改善効果の検討結果を図15に示す。図中グラフの縦軸は、陰性対照(G1)と陽性対照(G2)の差を100%とした場合の各薬物投与群(G3、G4、G5)における肝細胞腫大の陽性面積率(肝細胞腫大改善率:%)を示す。陽性対照(G2)で有意に増加する肝細胞腫大は、オベチコール酸単独投与(G3)により抑制傾向が認められた。ロサルタン単独投与(G4)では、全く改善傾向が認められなかった。そして驚くべきことに、オベチコール酸とロサルタン両者の併用投与(G5)は、統計学的な有意差をもって肝細胞腫大を改善した。この併用による効果(G5)は、それぞれの単独投与(G3、G4)に比べて極めて顕著であり、予期できないほどの相乗的効果といえるものである。
肝細胞腫大の陽性面積率における改善率は、G5群でのみ統計学的に有意な差(P<0.01;the nonparametric Dunnett test)が認められた。この結果は、併用投与が肝細胞腫大を改善し、それぞれの単独投与に比べ極めて顕著な相乗的効果を有することを定量的かつ統計学的に有意に示している。
肝細胞の脂肪化やNASについても、細胞腫大の評価と同様、特にG5群において改善作用が認められた。
NASH・NAFLDの診療ガイド2015(日本肝臓学会編.NASH・NAFLDの診療ガイド2015. 東京: 文光堂; 2015.)によるとNASH診断スクリーニングとして腹部エコー検査による脂肪肝の診断とALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)値異常が重要とされている。肝生検はNASHの確定診断であるが、その実施基準のひとつとして肥満・高血圧・脂質異常のコントロールを行ってもなおトランスアミナーゼ(アミノトランスフェラーゼ)高値が続く症例で適応されるとなっている。また、ALTが高値の症例ではNASHの病態が進展しやすいとされている。一方、NASH患者を対象にビタミンEの有効性及び安全性を検討したPIVENS試験によると、ALT 40 IU/L以下への低下、または、ベースラインからのALT 30%以上の低下をALT有効例とした場合、ビタミンE投与群ではALT無効例に比べてALT有効例でNASが有意に改善し、プラセボ投与群ではNASの改善だけでなく、線維化も有意に改善されたと報告されている(Hoofnagle JH, Van Natta ML, Kleiner DE, Clark JM, Kowdley KV, Loomba R, et al. Vitamin E and changes in serum alanine aminotransferase levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Jul;38(2):134-43.)。以上のことから、ALTはNASH進展予後に関わる重要因子であることが期待されるため、治療によってALTが改善することはNASH病態の改善に繋がることが期待される。そこで、ALTを以下の動物モデルを用いた方法で評価し、FXRアゴニスト(オベチコール酸)とARB(ロサルタン)単独及び併用投与による効果を検討した。
実施例7の(方法)と同様の方法を実施した。
[使用動物]
雄性、C57Bl/6Jマウス(n=50)
[使用薬物]
実施例7と同様の薬物を使用した。
[投与量、投与期間]
オベチコール酸(10 mg/kg/日)および/またはロサルタン(30 mg/kg/日)を強制経口投与;全投与期間は3週間
[実験方法]
6週齢のC57Bl/6JマウスにCDAHFDを0から6週間与えた後、無作為に4群(G2、G3、G4、G5)に分別した(各実験群あたりn=10)。同じく6週齢のC57Bl/6Jマウス(n=10)には通常飼料を与えG1群とした。G3群およびG4群のマウスに、CDAHFD給餌の開始6週間後から、オベチコール酸(10 mg/kg/日)およびロサルタン(30 mg/kg/日)をそれぞれ、毎日、3週間、強制経口投与し続けた。G5群のマウスには、オベチコール酸(10 mg/kg/日)とロサルタン(30 mg/kg/日)の併用投与を毎日、3週間、同様に行った。G1群(通常飼料群)およびG2群(CDAHFD負荷群)のマウスには薬物の代わりにビークルとして0.5% CMC液を投与して、それぞれ陰性対照群および陽性対照群とした(投与方法は薬物の場合と同様)。
[生化学検査]
血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)活性を評価するため、前記の試験が完了したマウスから採血し血清を分離した。体外診断用医薬品を用いて、血清試料中のALT活性を酵素学的に測定した。
(結果)
CDAHFD負荷NASHモデルに対する薬物投与によるALT活性改善効果の検討結果を図16に示す。
図16は、陽性対照(G2)のALT活性の平均値を基準とした場合の各薬物投与群(G3、G4、G5)におけるALT活性の変化値(ΔU/L;マイナス値が改善を示す)を示す。陰性対照(G1)に比べて陽性対照(G2)で統計学的有意に増加したALT活性は、オベチコール酸単独投与(G3)ならびにロサルタン単独投与(G4)では、改善傾向のみであり、統計学的に有意な改善が認められなかった。そして驚くべきことに、オベチコール酸とロサルタン両者の併用投与(G5)は、統計学的有意差をもってALT活性を改善した。この併用による効果(G5)は、それぞれの単独投与(G3、G4)に比べて極めて顕著であり、予期できないほどの相乗的効果といえるものである。
ALT活性の改善は、G5群でのみ統計学的に有意な差(p<0.01;the nonparametric Dunnett test)が認められた。この結果は、併用投与が肝障害を改善し、それぞれの単独投与に比べ極めて顕著な相乗的効果を有することを定量的かつ統計学的に有意に示している。
使用薬物として、FXRアゴニストとしてはオベチコール酸を、ARBとしてはロサルタンの代わりにカンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンを用いて、実施例1、2および4〜8と同様の方法にしたがって、ビークル投与群(蒸留水)、各投与群および併用投与群の治療効果を評価する。さらに、使用薬物として、FXRアゴニストとしてはオベチコール酸を、ARBとしてはロサルタン、バルサルタンまたはカンデサルタンの代わりにテルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンを用いて、実施例3と同様の方法にしたがって、FXRアゴニストとARBの併用効果を確認する。
オベチコール酸と他のARBの組み合わせにおいても、オベチコール酸とロサルタンの組み合わせと同様に、優れたNASHの予防および治療効果が発揮されることが期待される。
使用薬物として、FXRアゴニストとしてはオベチコール酸の代わりにケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452を、ARBとしてはロサルタンを用いて、実施例1、2および4〜8と同様の方法にしたがって、ビークル投与群(蒸留水)、各投与群および併用投与群の治療効果を評価する。さらに、使用薬物として、FXRアゴニストとしてはオベチコール酸の代わりにケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452を、ARBとしてはロサルタンを用いて、実施例3と同様の方法にしたがって、FXRアゴニストとARBの併用効果を確認する。
他のFXRアゴニストとロサルタンの組み合わせにおいても、オベチコール酸とロサルタンの組み合わせと同様に、優れたNASHの予防および治療効果が発揮されることが期待される。
使用薬物として、FXRアゴニストとしてはオベチコール酸の代わりにケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452を、ARBとしてはロサルタンの代わりにカンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンを用いて、実施例1、2および4〜8と同様の方法にしたがって、ビークル投与群(蒸留水)、各投与群および併用投与群の治療効果を評価する。さらに、使用薬物として、FXRアゴニストとしてはオベチコール酸の代わりにケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452を、ARBとしてはロサルタン、バルサルタンまたはカンデサルタンの代わりにテルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンを用いて、実施例3と同様の方法にしたがって、FXRアゴニストとARBの併用効果を確認する。
他のFXRアゴニストとARBの組み合わせにおいても、オベチコール酸とロサルタンの組み合わせと同様に、優れたNASHの予防および治療効果が発揮されることが期待される。
Claims (49)
- ファルネソイドX受容体アゴニスト(FXRアゴニスト)またはその薬学的に許容される塩、およびアンジオテンシンII受容体拮抗剤(ARB)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、組み合わせ医薬。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452である、請求項1記載の医薬。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175またはPx−104である、請求項1または2記載の医薬。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸またはINT−767である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
- ARBが、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬。
- ARBが、ロサルタンである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬を含む、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の治療剤。
- ファルネソイドX受容体アゴニスト(FXRアゴニスト)またはその薬学的に許容される塩とアンジオテンシンII受容体拮抗剤(ARB)またはその薬学的に許容される塩とを併用することを特徴とする、請求項8記載の治療剤。
- FXRアゴニストまたはその薬学的に許容される塩とARBまたはその薬学的に許容される塩を同時にまたは時間を変えて別々に投与することを特徴とする、請求項9記載の治療剤。
- アンジオテンシンII受容体拮抗剤(ARB)またはその薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、ファルネソイドX受容体アゴニスト(FXRアゴニスト)またはその薬学的に許容される塩を含む非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の治療剤。
- ファルネソイドX受容体アゴニスト(FXRアゴニスト)またはその薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、アンジオテンシンII受容体拮抗剤(ARB)またはその薬学的に許容される塩を含む非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の治療剤。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452である、請求項11または12記載の治療剤。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175またはPx−104である、請求項11〜13のいずれか1項に記載の治療剤。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸またはINT−767である、請求項11〜14のいずれか1項に記載の治療剤
- FXRアゴニストが、オベチコール酸である、請求項11〜15のいずれか1項に記載の治療剤。
- ARBが、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンである、請求項11〜16のいずれか1項に記載の治療剤。
- ARBが、ロサルタンである、請求項11〜17のいずれか1項に記載の治療剤。
- 前記NASHの治療が、NASHにおける肝線維化の抑制である、請求項8〜18のいずれか1項に記載の治療剤。
- 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の治療剤を製造するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬の使用。
- NASHにおける肝線維化抑制剤を製造するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬の使用。
- 治療上の有効量の、FXRアゴニストまたはその薬学的に許容される塩とアンジオテンシンII受容体拮抗剤(ARB)またはその薬学的に許容される塩とを組み合わせて患者に投与することを特徴とする、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の治療方法。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452である、請求項22記載の治療方法。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175またはPx−104である、請求項22または23記載の治療方法。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸またはINT−767である、請求項22〜24のいずれか1項に記載の治療方法。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸である、請求項22〜25のいずれか1項に記載の治療方法。
- ARBが、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンである、請求項22〜26のいずれか1項に記載の治療方法。
- ARBが、ロサルタンである、請求項22〜27のいずれか1項に記載の治療方法。
- 前記NASHの治療が、NASHにおける肝線維化の抑制である、請求項22〜28のいずれか1項に記載の治療方法。
- 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の治療に使用するためのファルネソイドX受容体アゴニスト(FXRアゴニスト)またはその薬学的に許容される塩と、アンジオテンシンII受容体拮抗剤(ARB)またはその薬学的に許容される塩との組み合わせ。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452である、請求項30記載の組み合わせ。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175またはPx−104である、請求項30または31記載の組み合わせ。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸またはINT−767である、請求項30〜32のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸である、請求項30〜33のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- ARBが、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンである、請求項30〜34のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- ARBが、ロサルタンである、請求項30〜35のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 前記NASHの治療が、NASHにおける肝線維化の抑制である、請求項30〜36のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を治療するためのキットであって、
1)ファルネソイドX受容体アゴニスト(FXRアゴニスト)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬;
2)アンジオテンシンII受容体拮抗剤(ARB)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬;および
3)上記1)および2)を組み合わせて投与するための使用説明書
を含むキット。 - FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175、Px−104またはLJN−452である、請求項38記載のキット。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸、ケノデオキシコール酸、INT−767、LY−2562175またはPx−104である、請求項38または39記載のキット。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸またはINT−767である、請求項38〜40のいずれか1項に記載のキット。
- FXRアゴニストが、オベチコール酸である、請求項38〜41のいずれか1項に記載のキット。
- ARBが、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンまたはアジルサルタンである、請求項38〜42のいずれか1項に記載のキット。
- ARBが、ロサルタンである、請求項38〜43のいずれか1項に記載のキット。
- 前記NASHの治療が、NASHにおける肝線維化の抑制である、請求項38〜44のいずれか1項に記載のキット。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬を含む、肝疾患における肝線維化抑制剤。
- 肝疾患が、B型肝炎;C型肝炎;寄生虫性肝疾患;移植後の細菌感染、移植後のウイルス感染、もしくは移植後の真菌感染;アルコール性肝疾患(ALD);非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);メトトレキサートにより誘発される肝疾患、イソニアジドにより誘発される肝疾患、オキシフェニスタチンにより誘発される肝疾患、メチルドパにより誘発される肝疾患、クロルプロマジンにより誘発される肝疾患、トルブタミドにより誘発される肝疾患、もしくはアミオダロンにより誘発される肝疾患;自己免疫肝炎;サルコイドーシス;ウィルソン病;ヘモクロマトーシス;ゴーシェ病;III型糖原病、IV型糖原病、VI型糖原病、IX型糖原病、もしくはX型糖原病;α1アンチトリプシン欠損症;ツェルヴェーガー症候群;チロシン血症;果糖血症;ガラクトース血症;バッド−キアーリ症候群に関連する脈管障害、静脈閉塞病に関連する脈管障害、もしくは門脈血栓症に関連する脈管障害;または先天性肝線維症から選択される、請求項46記載の肝線維化抑制剤。
- 肝疾患が、ALDまたはNAFLDのいずれかである、請求項46または47記載の肝線維化抑制剤。
- 肝疾患が、NAFLDである、請求項46〜48のいずれか1項に記載の肝線維化抑制剤。
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