CN115850240A - 一种治疗急性髓系白血病药物奥卢他西尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥卢他西尼的合成方法，采用(3S)‑3‑氨基丁酸乙酯、5‑氟‑1‑甲基‑6‑氧代‑1，6‑二氢吡啶‑2‑腈以及2‑氨基‑5‑氯‑苯甲醛为起始原料，经反应得到高光学纯度和化学纯度的奥卢他西尼。
Description
发明领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及一种治疗急性髓系白血病药物奥卢他西尼的合成方法。
背景技术
奥卢他西尼是一种口服小分子突变IDH1抑制剂，旨在与mIDH1结合并抑制mIDH1，以降低2-羟基戊二酸水平并恢复髓系细胞的正常细胞分化。用于治疗检测到易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变，复发或难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)的成人患者。
急性髓系白血病(AML)是一种进展迅速的血液和骨髓癌，影响髓系细胞，髓系细胞通常会发展成各种类型的成熟血细胞。AML主要发生在老人，约占所有成人癌症的1％。在急性髓系白血病(AML)的患者中,约有6％～10％存在着IDH1的体细胞突变。
复发性AML影响到大约一半的患者，这些患者在治疗和缓解后，骨髓中的白血病细胞会复发。难治性急性髓细胞白血病(难治性AML)影响10％至40％的新诊断患者，当患者即使在强化治疗后仍未能获得缓解时，就会发生。每一个连续的AML治疗线患者的生活质量都会下降，复发或难治性疾病的耐受性治疗仍然是一个未满足的需求。
奥卢他西尼是一种突变异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)的小分子抑制剂。在AML患者中，易感IDH1突变被定义为导致白血病细胞中2-羟基戊二酸(2-HG)水平升高的突变，并且通过以下方式预测疗效：1)使用推荐剂量的奥卢他西尼达到临床有意义的缓解；2)根据经验证的方法，在推荐剂量的奥卢他西尼浓度下抑制突变体IDH1酶活性。AML患者中最常见的此类突变是R132H和R132C替换。奥卢他西尼对突变型IDH1的抑制导致体外和体内异种移植模型中2-HG水平降低。
奥卢他西尼的中文化学名称：(S)-5-((1-(6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-腈，分子式：C18H15ClN4O2，分子量：354.79，CAS登记号:1887014-12-1，其化学结构式如下：
专利CN202010391529、WO2019222551报道了奥卢他西尼合成的两条路线，具体如下：
路线1：该路线首先以化合物3(2,6-二氯喹啉-3-甲醛)、化合物4(3-乙酰基-6-氯喹啉-2(1H)-酮)或化合物5(氧基双((7-氯-3-甲氧基喹喔啉-2-基)甲醇))为起始原料，均通过不对称合成反应制备化合物1((S)-3-(1-氨基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮盐酸盐)；再以5-氟甲基皮考啉腈为起始原料合成化合物2(5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲腈),最后化合物1和化合物2对接反应得到奥卢他西尼。该路线如以化合物3(2,6-二氯喹啉-3-甲醛)和化合物2为起始原料，最短经4步反应合成奥卢他西尼，其中涉及不对称合成反应，需极端低温条件才能保证单一构型。
路线2：该路线首选以6-溴-3-氯吡嗪-2(1H)-酮和化合物1为起始原料经3步反应制备奥卢他西尼。该路线与路线1类似，但最后一步采用剧毒氰化锌和三(二亚苄基丙酮)二钯重金属催化剂进行氰化反应，该路线无论从路线设计，还是环保考虑，均非理想工艺路线。
基于现有合成工艺存在反应难、路线较长、收率不高，成本较高、环保等问题，本发明探索克服现有技术的不足，探索创新奥卢他西尼的产业化合成工艺，开发具有物料价廉、路线短、收率高、成本低、环境友好的合成工艺，用于缓解奥卢他西尼的可及性问题。
发明内容
本发明提供了一种治疗急性髓系白血病药物奥卢他西尼的合成方法。
本发明提供的合成方法包括以下步骤:以(3S)-3-氨基丁酸乙酯和5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈为起始原料，经氨化反应得到中间体(S)-3-((6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)丁酸乙酯；将中间体(S)-3-((6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)丁酸乙酯与起始原料2-氨基-5-氯-苯甲醛环合反应得到奥卢他西尼，
本发明提供的奥卢他西尼的合成工艺路线如下：
与现有技术相比，本发明的技术创新之一在于：采用了价格更为低廉的单一构型(3S)-3-氨基丁酸乙酯、5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈以及2-氨基-5-氯-苯甲醛为起始原料，经氨化反应、环合2步反应得到奥卢他西尼。本发明采用了高光学纯度的(3S)-3-氨基丁酸乙酯为起始原料，避免了不对称合成反应和手性位点的反应，确保得到高光学纯度的奥卢他西尼，步骤更短，成本更低，大大提供了合成的效率。
与现有技术相比，本发明的技术创新之二在于：本发明所提供的这种方法还避免了剧毒试剂、重金属催化剂的使用，环境更友好，降低了毒性物质对操作人员健康的损害。
以下将结合上述奥卢他西尼的合成工艺路线，具体对上述奥卢他西尼的合成方法进行进一步描述，并阐述本发明奥卢他西尼新的合成方法的有益效果。
上述奥卢他西尼新的合成方法中，以单一构型(3S)-3-氨基丁酸乙酯为起始原料，后续两步反应均为构型保持反应，手性中心并不参与反应；严格控制物料(3S)-3-氨基丁酸乙酯的光学纯度，能够保证奥卢他西尼的光学纯度。
而现有技术路线1主要是以化合物3(2,6-二氯喹啉-3-甲醛)为原料，经与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺发生亚氨化反应，生成(R,E)-N-((2,6-二氯喹啉-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，再通过MeMgBr在超低温下进行不对称甲基化反应，以及磺酰胺水解反应得到化合物1(S)-3-(1-氨基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮盐酸盐，该过程中不对称反应的温度对光学纯度影响较大，且无法得到完全单一构型；本发明通过起始物料控制，避免了不对合成反应，更有利于奥卢他西尼异构体的控制。
在上述奥卢他西尼新的合成方法步骤1中，以单一构型(3S)-3-氨基丁酸乙酯和5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈为起始原料，经氨化反应得到中间体1(S)-3-((6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)丁酸乙酯的过程中，(3S)-3-氨基丁酸乙酯和5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈投料比、反应催化剂及其他反应条件对中间体1化学纯度影响较大。
在本发明中步骤1氨化反应中物料(3S)-3-氨基丁酸乙酯与5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈的摩尔投料比为1:1-1:1.5，优选1:1.1-1:1.3，特别优选1:1.2；物料5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈过量投料，能保证(3S)-3-氨基丁酸乙酯反应完全，未反应的过量5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈物料可通过后处理成盐萃取除去。物料(3S)-3-氨基丁酸乙酯与催化剂N,N-二异丙基乙胺的摩尔投料比为1:1-1:1.5，优选1:1.2-1:1.3，特别优选1:2.5，过量催化剂的使用可加快反应进程，避免物料反应不完全，是获取高纯度中间体1的必要反应条件。
本发明中步骤1氨化反应的有机碱催化剂选自N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基甲胺、N,N-二乙基乙胺、N,N-二乙基甲胺、N,N-二乙基丙胺、N,N-二丙基-1-丙胺，但优选为N,N-二异丙基乙胺，其反应副产物更少。
本发明中步骤1氨化反应的条件包括：在90-120℃，优选100-115℃条件下，在DMSO中反应4-5h；溶剂效应及各反应条件控制不仅能保证物料反应完全，还可避免长时间高温反应产生能更多副产物。
在上述奥卢他西尼的合成方法步骤2中，中间体(S)-3-((6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)丁酸乙酯与2-氨基-5-氯-苯甲醛环合反应得到奥卢他西尼；该步骤反应分为两个阶段，其中前段反应为羰基-α位与醛基的缩合反应，后段反应为酰胺化环合反应。其中前段缩合反应对于副产物控制至关重要，需在严格控水控氧前提下进行。该阶段反应催化剂为有机锂和有机碱，其中有机锂催化剂选自正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、正戊基锂、新戊基锂，优选为正丁基锂；有机胺催化剂选自二异丙胺、二乙胺、二正丙胺、二丁胺，优选为二异丙胺。物料2-氨基-5-氯-苯甲醛与催化剂正丁基锂的摩尔投料比为1:1-1:5，优选1:2-1:4，特别优选1:3；2-氨基-5-氯-苯甲醛与催化剂二异丙胺的摩尔投料比为1:1-1:5，优选1:2-1:4，特别优选1:3；另外反应溶剂THF和反应温度-78℃均为该类反应的常规操作，此类缩合反应时间较短，物料滴加完毕后基本反应完全，无需继续延长反应时间。
本发明中步骤2环合反应中间体1(S)-3-((6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)丁酸乙酯与2-氨基-5-氯-苯甲醛的摩尔投料比为1:0.8-1:1.2，优选1:0.9-1:1.1，特别优选1:1。两个物料中任何一个物料，如反应不完全均较难分离除去，1:1的物料比例，并通过反应条件控制尽量反应完全，可避免物料成为最大难除杂质。
本发明中步骤2环合反应的最后阶段为酰胺化环合。该阶段条件包括：在90-120℃，优选100-115℃条件下，在溶剂二氧六环中加热反应1-2h。上述反应条件不仅能保证环合反应完全，还可避免长时间高温反应产生能更多副产物。
本发明中步骤2因副产物较难纯化，通过无水乙醇-正己烷两次重结晶可得到高纯度奥卢他西尼。与现有技术相比，现有技术中采用柱色谱进行纯化的方法相比，在本发明中采用了重结晶方法，该方法对设备的要求低，更容易实现。
附图说明
图1：奥卢他西尼的合成路线
具体实施方法：
下面将结合本发明实施例中，对本发明的实施例中的技术方案进行详细的说明，但如下实施例仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
以下将结合实施例1和2以及对比例1和2进一步说明奥卢他西尼新的合成方法及由该方法合成的奥卢他西尼的优势，其中，奥卢他西尼的合成方法的合成路线如下：
实施例1:中间体1(S)-3-((6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)丁酸乙酯的合成
氮气氛围下，将二甲亚砜(150mL)置于500ml三口瓶中，搅拌下依次加入将(3S)-3-氨基丁酸乙酯(13.2g，0.10mol)、5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈(18.2g，0.12mol)及N,N-二异丙基乙胺(32.3g，0.25mmol)，加热至100-115℃搅拌反应4～5h，冷却至室温，加入400ml水，用浓盐酸调pH至1-2，用乙酸乙酯200ml萃取水相两次(200ml/次)，分液，水相用饱和碳酸钠溶液调ph至7-8，用乙酸乙酯萃取水相两次(300ml/次)，合并有机相，加入30g无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液控温40℃以下减压浓缩至干，残余物中加入60ml无水乙醇回流溶解，加入200ml正己烷冷却析晶，过滤，适量正己烷淋洗滤饼，滤饼在40℃真空干燥4-5h，得到中间体1(S)-3-((6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)丁酸乙酯(22.6g，收率86％，ee％为99.8，纯度98.7％)，Msm/z264.1(M+1)。1HNMR(300MHz d6-DMSO)：δ1.08(t，3H),1.31(d，3H)，2.32～2.56(m，2H)，4.02(m，2H)，6.22(s，1H)，6.53(s，1H)。
实施例2:奥卢他西尼的合成
氮气氛围下，将THF(100ml、厂家为巴斯夫)和二异丙胺(22.8g，225mmol)加至500ml干燥三口瓶中，冷却至-78℃，缓慢滴加n-BuLi(1.6M于己烷溶液，141.6mL，225mmol)，控温滴加中间体1(S)-3-((6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)丁酸乙酯(19.7g，75mmol)的100ml的THF溶液，滴加完毕继续控温搅拌1h，控温滴加2-氨基-5-氯-苯甲醛(11.7g，75mmol)的30ml的THF溶液,滴加完毕后，继续反应10min，控温-40℃下滴加饱和NH4Cl水溶液(200mL)猝灭反应，加入二氯甲烷萃取两次(每次200ml)，合并有机相，用纯化水200ml洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩至干，残余物加入二氧六环(200ml)加热至100-115℃反应1-2h，减压浓缩1/2溶剂,冷却过滤，滤饼用适量无水乙醇淋洗。滤饼用无水乙醇-正己烷(40ml/100ml)重结晶两次得到高纯度奥卢他西尼(16.2g，收率61％，ee％为100％，纯度99.8％)，Msm/z355.1(M+1)。m.p.262-264℃.1HNMR(300MHz d6-DMSO)：δ1.53(d,3H)，3.60(s,3H),4.71(m,1H),5.98(d,1H),6.95(d,1H),6.70(d,1H),7.33(d,1H),7.53(dd,1H),7.76(d,1H),7.78(s,1H),12.09(s,1H)。
对比例1：
国际专利WO2019222551中所涉及的奥卢他西尼的合成工艺，其路线如下：
上述奥卢他西尼的合成工艺的具体合成工艺如下：
步骤1：(R,E)-N-((2,6-二氯喹啉-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺
将2，6-二氯喹啉-3-甲醛(15.0g，66.37mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.85g，73.14mmol)加入至1，2-二氯乙烷(150mL)中，加入CuSO4(16.0g,100.25mmol)。将所得混合物加热至55℃并在55℃下搅拌过夜。TLC显示原料完全消失后，将反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤。CH2Cl2淋洗。滤液减压蒸干，并通过硅胶柱色谱法(0至25％己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(R,E)-N-((2,6-二氯喹啉-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺，为黄色固体(17.7g，收率81％)。
步骤2：(R)-N-((S)-1-(2,6-二氯喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R,E)-N-((2,6-二氯喹啉-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(8.85g,26.88mmol)加入至无水CH2Cl2(200mL)中溶解，在-60℃下逐滴添加MeMgBr(3M的乙醚溶液，13.5mL，40.54mmol)。将反应液在约-60至-50℃下搅拌反应3h，然后在氮气氛下在-20℃下搅拌过夜。在TLC显示原料完全消失后，在-20℃加入饱和NH4Cl溶液(163mL)，并将所得混合物搅拌10min。水相用CH2Cl2(100mL×3)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干。残余物通过硅胶柱层析(梯度；己烷至100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物，(R)-N-((S)-1-(2,6-二氯喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为黄色固体(5.8g，收率63％)。
步骤3：(S)-3-(1-氨基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
将(R)-N-((S)-1-(2,6-二氯喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.6g,19.13mmol)加入至1，4-二氧六环(41mL)和1NHCl(41mL)中加热回流过夜。减压蒸干溶剂，残余物溶解在热水中并冻干，得到标题化合物1，为黄色固体(9.0g，ee值98.4％)。
步骤4：奥卢他西尼
将5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈(1.23g，8.09mmol)、化合物1(S)-3-(1-氨基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(1.91g,7.37mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.8mL,21.8mmol)溶解在无水二甲基亚砜(57mL)中，于N2下加热至110℃并搅拌反应6h。冷却至室温，加入EtOAc和水各750mL，搅拌萃取分液。无水Na2SO4有机相干燥，减压蒸干。残余物用硅胶柱层析纯化两次(40g硅胶柱，EtOAc/己烷0-100％；80g硅胶柱，MeOH/二氯甲烷0-5％)。收集液浓缩至析出大量固体。过滤，冷甲醇淋洗。然后用MeCN-水(10mL/25mL)溶解并冻干，得到标题化合物奥卢他西尼，为白色固体(790mg，收率30.2％)。
对比例2：
中国专利CN202010391529中所涉及的奥卢他西尼的合成工艺，其路线如下：
上述奥卢他西尼的合成工艺的具体合成工艺如下：
步骤1：6-溴-3-氯-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮.
将6-溴-3-氯吡嗪-2(1H)-酮(2g，9.55mmol)和碳酸钾(2.77g，20.04mmol)加入至DMF(25ml)中搅拌15分钟。加入MeI(0.69ml，11.04mmol)并将反应液在室温下搅拌45min。减压蒸干。残余物中加入水(75mL)，且用二氯甲烷(2×75mL)萃取。合并的有机相，无水MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理，且在减压下蒸发，随后在60℃下在高真空下进一步蒸发。硅胶柱层析得到呈白色固体的6-溴-3-氯-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(1.30g，5.82mmol，收率61％产率)。
步骤2：(S)-3-(1-((5-溴-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮
将盐酸(S)-3-(1-氨基乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮II-1(200mg，0.772mmol)和6-溴-3-氯-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(189.2mg，0.847mmol)溶于DMSO(5ml)中，加入DIEA(400μL，2.290mmol)，加热至110℃下搅拌5h。加入水(75mL)，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。有机相干燥(Na2SO4)并过滤，减压浓缩，残余物硅胶柱层析得到呈橙色固体的(S)-3-(1-((5-溴-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(32.9mg，0.080mmol，收率10％)。
步骤3：(S)-5-((1-(6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-甲腈(奥卢他西尼)
将(S)-3-(1-((5-溴-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)乙基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮(31.0mg，0.076mmol)、Pd2(dba)3(7.4mg，8.08μmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(8.7mg，0.016mmol)及二氰基锌(18.1mg，0.154mmol)于氮气下加入烧瓶中。通过注射器添加DMF(1.4ml)。将空气排空且用氮气置换三次。在室温下搅拌反应过夜。LCMS指示反应完全。减压蒸干溶剂。将残余物加入水(15mL)，用二氯甲烷(2×15mL)萃取。有机相干燥(Na2SO4)且过滤，通过硅胶柱色谱得到呈橙色固体的标题化合物奥卢他西尼(20.1mg，0.055mmol，收率72.0％在220nm下HPLC纯度为96.5％)。
实施例1和2与对比例1所提供的奥卢他西尼的合成方法相比较，路线更短，且不涉及不对称合成反应，得到的奥卢他西尼光学纯度更高，收率更高。
实施例1与对比例2所提供的奥卢他西尼的合成方法相比较，路线更短，避免了剧毒氰化锌、三(二亚苄基丙酮)二钯重金属催化剂的使用，减少了对生产操作人员的健康损害，环境更加友好，且得到的奥卢他西尼化学纯度更高，收率更高。
本发明上述一种奥卢他西尼的新的合成方法及由该方法合成的奥卢他西尼以及奥卢他西尼合成中间体，与现有技术合成奥卢他西尼的方案不同。
本发明采用了价格更为低廉的单一构型(3S)-3-氨基丁酸乙酯、5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈以及2-氨基-5-氯-苯甲醛为起始原料，经氨化和环合2步反应得到奥卢他西尼。其中采用高光学纯度的(3S)-3-氨基丁酸乙酯为起始原料，避免了不对称合成反应和手性位点的反应，确保得到高光学纯度的奥卢他西尼，步骤更短，成本更低，大大提供了合成的效率。同时，本发明所提供的这种方法还避免了剧毒试剂、重金属催化剂的使用，环境更友好，降低了毒性物质对操作人员健康的损害。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种治疗急性髓系白血病药物奥卢他西尼的合成方法，其特征在于：
步骤1、以(3S)-3-氨基丁酸乙酯和5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈为起始原料，经氨化反应得到中间体1(S)-3-((6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)丁酸乙酯；
步骤2、中间体(S)-3-((6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)丁酸乙酯与2-氨基-5-氯-苯甲醛环合反应得到奥卢他西尼，
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1氨化反应的催化剂为有机碱，选自N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基甲胺、N,N-二乙基乙胺、N,N-二乙基甲胺、N,N-二乙基丙胺、N,N-二丙基-1-丙胺，优选为N,N-二异丙基乙胺。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1氨化反应的溶剂为DMSO。
4.根据权利要求1和2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1氨化反应中物料(3S)-3-氨基丁酸乙酯与5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈的摩尔投料比为1:1-1:1.5，优选1:1.1-1:1.3，特别优选1:1.2；物料(3S)-3-氨基丁酸乙酯与有机碱催化剂N,N-二异丙基乙胺的摩尔摩尔投料比为1:1-1:5，优选1:2-1:3，特别优选1:2.5。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1氨化反应的条件包括：在90-120℃，优选100-115℃条件下，反应4-5h。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2环合反应催化剂为有机锂和有机碱，其中有机锂催化剂选自正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、正戊基锂、新戊基锂，优选为正丁基锂；其中有机胺催化剂选自二异丙胺、二乙胺、二正丙胺、二丁胺，优选为二异丙胺。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2环合反应中间体1(S)-3-((6-氰基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)丁酸乙酯与2-氨基-5-氯-苯甲醛的摩尔投料比为1:0.8-1:1.2，优选1:0.9-1:1.1，特别优选1:1。
8.根据权利要求1-2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2环合反应中2-氨基-5-氯-苯甲醛与催化剂正丁基锂的摩尔投料比为1:1-1:5，优选1:2-1:4，特别优选1:3；2-氨基-5-氯-苯甲醛与催化剂二异丙胺的摩尔投料比为1:1-1:5，优选1:2-1:4，特别优选1:3。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2环合反应中还包括：在90-120℃，优选100-115℃条件下，在溶剂二氧六环中加热反应1-2h的阶段。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2环合反应中还包括：通过无水乙醇-正己烷两次重结晶得到高纯度奥卢他西尼。
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