PL181523B1

PL181523B1 - Modafinyl of predetermined particle size

Info

Publication number: PL181523B1
Application number: PL95319480A
Authority: PL
Inventors: Peter E Grebow; Vincent Corvari; David Stong
Original assignee: Cephalon Inc
Priority date: 1994-10-06
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 2001-08-31
Also published as: ES2156457T3; GB2293103B; USRE37516E1; DE69514497T2; RU2287987C2; BG101389A; IS4451A; SI9520106A; KR100249360B1; JPH09511754A; DK0731698T3; NO971541L; DK1088549T3; MX9602176A; ES2308960T3; CA2382275A1; PT731698E; SK283632B6; CA2201967A1; NZ295869A

Abstract

1 . Kompozycja farmaceutyczna do zmieniania stanu patologicznej sennosci, zwlaszcza na- rkolepsji, zawierajaca modafinyl jako substancje czynna oraz farmaceutycznie dopuszczalny nos- nik, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera zasadniczo jednorodna mieszanine czastek modafinylu, w której co najmniej okolo 95% calkowitej zawartosci czastek modafmy- lu w tej kompozycji ma srednice mniejsza niz okolo 200 (m, przy czym kompozycja ta zawie- ra modafmyl w ilosci od okolo 50 µg do okolo 700 µ g, pod warunkiem ze czastki modafinylu niebyly uprzednio poddawane ani wyciskaniu ani liofilizacji. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do zmieniania stanu patologicznej senności, zwłaszcza narkolepsji, zawierająca modafinyl jako substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Pochodna acetamidowa, modafinyl (C₁₅H₁₅N0₂S) jest to 2-(benzyhydrylosulfmylo)acetamid, znany także jako 2-[(dimetylometylo)sulfinylo]acetamid.

Modafinyl opisano jako lek o zasięgu „neuropsychofarmakologicznym charakteryzującym się występowaniem pobudzenia nadczynności i nadruchliwości i niewystępowaniem stereotypii (za wyjątkiem dużych dawek) oraz wzmaganiem efektów działania apomorfiny i amfetaminy” (patent US nr 4,177,290; oznaczany dalej w tekście jako „patent'290”, który włącza się do niniejszego opisu jako odnośnik). Podawanie samego modafinylu powoduje wzrost aktywności lokomotorycznej u myszy i wzrost nocnej aktywności u małp (Duteil i in., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990). Profil neuropsychofarmakologiczny modafmylu odróżnia się od modelu

181 523 amfetamin (Saletu i in., Int. J. Clin. Pharm. Res. 9:183(1989). Uważa się, że modafinyl moduluje centralny postsynaptyczny alfal-adrenergiczny receptor, bez udziału układu dopaminergicznego (Duteil i in., patrz wyżej). Modafinyl testowano korzystnie na ludziach w leczeniu samoistnej nadmiernej potrzeby snu i narkolepsji (Bastuji i in., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988)).

Narkolepsjajest chronicznym zaburzeniem charakteryzującym się przerywanymi atakami snu, uporczywą, nadmierną sennością w ciągu dnia i takimi objawami jak nienormalnie szybkie ruchy oczu (REM) (REM od „rapid eye movement”) podczas snu, jak okresy REM na początku snu, katapleksja, katapleksja we śnie i halucynacje w półśnie, lub oba te objawy (Assoc, of Sleep Disorders Centers, Sleep 2:1 (1979)). Większość pacjentów z narkolepsjąma także przerywany sen nocny (Montplaisir, w książce: Guilleminault i in. - redaktorzy, „Narcolepsy”, Spectrum Pub., Nowy Jork, str. 43-56). Patologiczna senność, wywołana przez narkolepsję lub inne przyczyny, powoduje niezdolność do pracy i może być niebezpieczna. Obok narkolepsji innymi przyczynami patologicznej senności mogą być: chroniczna utrata snu (Carskadon i in., Sleep, S:S73 (1982); Carskadon i in., Psychophysiology, 18:107 (1981)); periodyczny bezdech we śnie (Kryger i in., „Principles and Practice of Sleep Medicine”, wyd. W.B. Saunders Co., Filadelfia, PA (1989)); i inne zaburzenia snu (International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorders Association, Rochester, MN (1990). Patologiczna senność, spowodowana przez narkolepsję lub inne przyczyny, powoduje zdarzenia niezamierzonego snu, zmniejszonej uwagi i błędów w działaniu. Tak więc, powoduje ona wiele różnych wypadków w transporcie i w przemyśle (Mitler i in.” Sleep 11:100 (1988). Środek leczniczy zmniejszający lub eliminujący patologiczną senność miałby ważne implikacje nie tylko dla indywidualnych pacjentów, ale także dla społecznego zdrowia i bezpieczeństwa.

Opisano także inne zastosowania modafinylu. Opis patentowy US nr 5,180,745 ujawnia zastosowanie modafinylu do otrzymywania neuroochronnego efektu u ludzi, zwłaszcza w leczeniu choroby Parkinsona. Lewoskrętna postać modafinylu, czyli (-) benzhydrylosulfmyloacetamid, może mieć korzystne działanie w leczeniu depresji, nadmiernej potrzeby snu i choroby Alzheimera (patent US nr 4,927,855). Europejskie zgłoszenie patentowe nr 547952 (opublikowane w dniu 23 czerwca 1993 r.) ujawnia zastosowanie modafinylu jako środka przeciw niedokrwistości. Europejskie zgłoszenie patentowe nr 594507 (opublikowane w dniu 27 kwietnia 1994 r.) ujawnia zastosowanie modafinylu w leczeniu nietrzymania moczu.

Międzynarodowa publikacja WO 94/21371 firmy Laboratoire L Lafon ujawnia sposób otrzymywania mikrokulek, z których każda zawiera zaróbkę stanowiącą matrycę i co najmniej jeden składnik czynny (np. kosmetyk lub lek) jednorodnie rozłożony w tej matrycy. Mikrokulki te otrzymuje się przy zastosowaniu techniki wyciskania a następnie suszenia sublimacyjnego.

Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna do zmieniania stanu patologicznej senności, zwłaszcza narkolepsji, zawierająca modafinyl jako substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera zasadniczo jednorodną mieszaninę cząstek modafinylu, w której co najmniej około 95% całkowitej zawartości cząstek modafinylu w tej kompozycji ma średnicę mniejsząniż około 200 pm, przy czym kompozycja ta zawiera modafinyl w ilości od około 50 pg do około 700 pg, pod warunkiem że cząstki modafinylu nie były uprzednio poddawane ani wyciskaniu ani liofilizacji.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera cząstki modafinylu o środkowej wartości (medianie) średnicy od około 2 pm do około 60 pm; o średniej wartości średnicy od około 2 pm do około 19pm; i o modalnej wartości średnicy od około 2 pm do około 60 pm.

Korzystnie stosunek środkowej wartości (mediany) średnicy do śrdniej wartości średnicy cząstek modafinylu jest równy od 1:2,50 do 1:0,50.

Korzystnie stosunek środkowej wartości (mediany) średnicy do modalnej wartości średnicy cząstek modafinylu jest równy od 1:2,50 do 1:0,50.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera cząstki modafinylu o średniej wartości średnicy od około 2 pm do około 19 pm, o środkowej wartości (medianie) średnicy od około 2 pm do około 60 pm, i o modalnej wartości średnicy od około 2 pm do około 60 pm, przy czym stosu4

181 523 nek środkowej wartości (mediany) średnicy do modalnej wartości średnicy wynosi od 1:2,50 do 1:0,50, a stosunek środkowej wartości (mediany) średnicy do średniej wartości średnicy wynosi od 1:2,50 do 1:0,50.

Korzystnie średnie, środkowe i modalne wartości średnicy cząstek modafinylu mają odchylenia standardowe mniejsze niż 25 pm.

Kompozycja według wynalazku korzystnie jest w postaci przeznaczonej do podawania doustnego, takiej jak tabletka, kapsułka, proszek, pigułka, ciekła zawiesina lub emulsja.

Przedmiotem wynalazkujest zatem kompozycja farmaceutyczna zawierająca modafinyl w postaci cząstek o określonych wymiarach stosowana do zmieniania stanów patologicznej senności u ssaków^;. Stwierdzono, że wymiary cząstek modafinylu mają duże znaczenie dla mocy i profilu bezpieczeństwa tego leku. Stosowane w niniejszym opisie określenie „cząstka” odnosi się do połączonego fizycznie zespołu związku acetamidowego, to jest odnosi się do kawałka lub ziarna acetamidu. Na przykład, fig. 2 do 5 sąto zdjęcia różnych cząstek modafinylu w partii E-D i partii L-1.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „średnia wartość”, użyte w odniesieniu do wymiarów cząstek modafinylu, odnosi się do sumy wartości pomiarowych wymiarów wszystkich zmierzonych cząstek podzielonej przez całkowitą liczbę zmierzonych cząstek. Na przykład, w odniesieniu do pięciu cząstek, które byłyby zmierzone i dla których znalezionoby średnicę cząstek 20 pm, 23 pm, 20 pm, 35 pm i 20 pm, średnia wartość średnicy wynosiłaby 23 pm. Stosowane w niniejszym opisie określenie „średnica” odnosi się do pomiaru objętości opartego na założeniu kulistego kształtu cząstek modafinylu.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „środkowa wartość” (mediana), użyte w odniesieniu do wymiarów cząstek modafinylu, wskazuje, że około 50% wszystkich zmierzonych cząstek ma wymiary cząstek poniżej określonej środkowej wartości wymiarów cząstek i że około 50% wszystkich zmierzonych cząstek ma wymiary cząstek powyżej określonej środkowej wartości wymiarów cząstek. Na przykład, w odniesieniu do wymienionych powyżej pięciu wartości dla cząstek, środkowa wartość średnicy wynosiłaby 20 pm.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „modalna wartość”, odnosząca się do wymiarów cząstek modafinylu, wskazuje na najczęściej występującą wartość wymiarów cząstek. Na przykład, w odniesieniu do wymienionych powyżej pięciu wartości dla cząstek, modalna wartość średnicy wynosiłaby 20 pm. Stosowane w niniejszym opisie określenie „sumaryczny procent”, odnoszące się do wymiarów cząstek modafinylu, wskazuje na sumaryczną wartość poszczególnych procentowych wartości dla wszystkich zmierzonych cząstek o określonych średnicach.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „około” oznacza wartość różniącą się na plus lub na minus o 10% od podanej wartości, czyli „około 20 pm” oznacza wartość od 18 do 22 pm. Wymiary cząstek można oznaczać, na przykład podanymi poniżej sposobami oraz zwykle stosowanymi sposobami znanymi fachowcom.

Według niniejszego wynalazku, średnia wartość wymiarów cząstek modafinyluj est korzystnie w zakresie od około 2 pm do około 19 pm, korzystniej od około 5 do około 18 pm i najkorzystniej od około 10 pm do około 17 pm.

Według niniejszego wynalazku, środkowa wartość wymiarów cząstek modafinylu jest korzystnie w zakresie od około 2 pm do około 60 pm, korzystniej od około 10 do około 50 pm i najkorzystniej od około 20 pm do około 40 pm.

Według niniejszego wynalazku, modalna wartość wymiarów cząstek modafinylu jest korzystnie w zakresie od około 2 pm do około 60 pm, korzystniej od około 10 do około 50 pm i najkorzystniej od około 20 pm do około 40 pm.

Uważa się, że pomiar środkowej wartości ma większe znaczenie niż pomiar modalnej watości lub średniej wartości, ponieważ środkowa wartość wskazuje na rozkład wymiarów cząstek w danej populacji. Chociaż nie jest to ograniczeniem, ale raczej jedynie wskaźnikiem zgodności mierzonej populacji, stosunek środkowa wartość : średnia wartość : modalna wartość w idealnym przypadku wynosiłby 1:1:1, ale jednak stosunek środkowej wartości do średniej wartości od 1:2,50 do 1:0,50 jest do przyjęcia i stosunek środkowej wartości do modalnej wartości od 1:2,50 do 1:0,50

181 523 jest także do przyjęcia. W idealnym przypadku, odchylenie standardowe pomiędzy wynikami pomiarów średniej, środkowej i modalnej wartości dla populacji modafinylu zbliżałoby się do wartości zerowej, co wskazywałoby na fakt, że każda zmierzona cząstka w populacji jest zasadniczo identyczna lub że spełnia ona kryteria dla idealnego znormalizowanego rozkładu. Odchylenie standardowe poniżej około 25 pomiędzy wynikami pomiarów średniej wartości, środkowej wartości i modalnej wartości jest do przyjęcia, ponieważ jest wskaźnikiem zgodności populacji zmierzonych cząstek.

Według niniejszego wynalazku, jest korzystne, aby nie więcej niż około 5% sumarycznej liczby (sumarycznego procentu) cząstek modafinylu w dowolnej dawce podawanej ssakowi miało wymiary cząstek powyżej około 200 pm ; jest korzystniejsze, aby nie więcej niż około 5% sumarycznej liczby (sumarycznego procentu) cząstek modafinylu w dowolnej dawce podawanej ssakowi miało wymiary cząstek powyżej około 190 pm;jest najkorzystniejsze, aby nie więcej niż około 5% sumarycznej liczby (sumarycznego procentu) cząstek modafinylu w dowolnej dawce podawanej ssakowi miało wymiary cząstek powyżej około 180 pm. Tak więc, stosowane w niniejszym opisie określenie „zasadniczo jednorodna mieszanina” cząstek modafinylu odnosi się do mieszaniny cząstek modafinylu, w której co najmniej około 95% cząstek tej mieszaniny ma wymiary mniejsze od określonych wymiarów·'.

Określone powyżej zakresy wartości opierają się na pomiarach wykonanych przy użyciu technologii i aparatów opracowanych przez firmę Hiac/Royko Division of Pacific Scientific (11801 Tech Road, Silver Spring, MD 20904, USA). Jak wiadomo fachowcom w tej dziedzinie, aparaty wytwarzane przez różne firmy mogą dawać różne wyniki pomiarów dla tych samych cząstek. Wyniki pomiarów średniej wartości, środkowej wartości i modalnej wartości, uzyskane na przykład dla charakterystycznej partii modafinylu (partia L-2) przy użyciu licznika wymiarów Coulter Counter TA II wynosiły, odpowiednio, 43, 31 i 29 pm. Przy użyciu licznika wymiarów Hiac/Royko Model 9064 wyniki pomiarów średniej wartości, środkowej wartości i modalnej wartości uzyskane dla partii L-2 wynosiły, odpowiednio, 18,75,31,1 i 25,31 pm. Te różnice między wynikami są prawdopodobnie spowodowane przez różne podejścia stosowane podczas pomiaru wymiarów tak małych cząstek. Tak więc, podane powyżej zakresy wartości są zakresami względnymi i najkorzystniej można je przyjmować z powołaniem się na stosowane aparaty i układy pomiarowe, wytwarzane przez firmę Hiac/Royko, na przykład i korzystnie z zastosowanim układu licznika wymiarów firmy Hiac/Royko Model 9064. Cząstki modafinylu według wynalazku mogą być w postaci dopuszczalnej farmakologicznie soli, na przykład soli addycyjnej kwasu lub zasady;

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku przeznaczona jest do zmieniania stanu senności, na przykład narkolepsji, samoistnej nadmiernej potrzeby snu i podobnych zaburzeń snu, przy użyciu cząstek modafinylu o określonych wymiarach. Stan senności u ssaków zmienia się poprzez podawanie ssakowi kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zawierającej skuteczną ilość modafinylu w postaci cząstek o określonych wymiarach.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „skuteczna ilość” oznacza taką ilość kompozycji farmaceutycznej, która jest skuteczna w leczeniu stanu senności lub ospałości, to jest taką ilość modafinylu o określonych wymiarach cząstek, która potrafi zmniejszyć lub wyeliminować objawy ospałości. Skuteczna ilość kompozycji farmaceutycznej według wynalazku powoduje poprawę czujności i zwiększa regularność rytmów snu.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „kompozycja farmaceutyczna” oznacza lekarstwo do leczenia ssaków, które zawiera modafinyl o określonych wymiarach cząstek i jest wytwarzane w taki sposób, że jest odspowiednie do podawania ssakom. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może ewentualnie zawierać nietoksyczny nośnik dopuszczalny farmaceutycznie.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zawierać co najmniej około 50 mg, korzystnie co najmniej około 100 mg lub korzystniej co najmniej około 200 mg modafmylu o określonych powyżej wymiarach cząstek. Kompozycja farmaceutyczna korzystnie zawiera nie

181 523 więcej niż około 700 mg; korzystniej nie więcej niż około 600 mg; i najkorzystniej nie więcej niż około 400 mg modafinylu o określonych powyżej wymiarach cząstek.

Inne cechy i zalety niniejszego wynalaku wynikają z następującego szczegółowego opisu i z zastrzeżeń patentowych.

Najpierw podany będzie krótki opis rysunków/.

I. Rysunki

Figura 1 przedstawia wykres rozkładów wymiarów cząstek dla 6 partii modafinylu: L-1, L-2, E-A, E-B, E-C i E-D. Fig. 2-mikrofotografię skaningowego mikroskopu elektronowego partii modafmylu E-D w powiększeniu 50x. Fig. 3 - mikrofotografię skaningowego mikroskopu elektronowego partii modafinylu E-D w powiększeniu 100x. Fig. 4 - mikrofotografię skaningowego mikroskopu elektronowego partii modafmylu L-1 w powiększeniu 50x. Fig. 5 - mikrofotografię skaningowego mikroskopu elektronowego partii modafinylu L-1w powiększeniu 100x. Fig. 6 wykres szybkości rozpuszczania cząstek modafinylu z partii E-D (środkowa wartość wymiarów cząstek 94,05 pm) i z partii L-1 (środkowa wartość wymiarów cząstek 50,18 pm). Fig. 7 - wykres szybkości rozpuszczania cząstek modafinylu z partii E-B (środkowa wartość wymiarów cząstek 89,10 pm), z partii E-D (środkowa wartość wymiarów cząstek 94,05 pm) i z partii L-1 (środkowa wartość wymiarów cząstek 50,18 pm). Fig. 8 - wykres średniego stężenia modafinylu w plazmie psów, po pojedynczych doustnych dawkach modafmylu z partii o różnych wymiarach cząstek. Fig. 9 - wykres średniego stężenia równoważników modafinylu, to jest modafinylu i kwasowego metabolitu modafinylu u psów, po pojedyńczych doustnych dawkach modafinylu z partii o różnych wymiarach cząstek.

II. Wynalazek

Wynalazek wynika z naszego odkrycia, że wymiary cząstek i zgodność wymiarów cząstek modafinylu może mieć znaczny wpływ na jego moc i profil bezpieczeństwa.

Pierwsze próby na ludziach stosowania modafinylu w leczeniu narkolepsji miały miejsce poza Stanami Zjednoczonymi. Modafmyl stosowany w początkowych badaniach wytwarzano w partiach nie na skalę przemysłową (nazwanych w niniejszym opisie partiami „wczesnymi”, lub partiami ”E” (od „early” - wczesny)). Zgodnie z naszym odkryciem według niniejszego wynalazku stwierdzono, że wczesne partie miały środkową wartość wymiarów cząstek od 80 do 150 pm. W początkowych badaniach bezpieczeństwa wykonanych poza Stanami Zjednoczonymi, wczesną partię modafinylu podawano ludziom i nie było doniesień o klinicznie znaczących niekorzystnych skutkach ostrego podawania.

Następnie wykonano osobne badania bezpieczeństwa w Stanach Zjednoczonych pod kierunkiem firmy Cephalon, Inc., przy użyciu partii modafinylu wytwarzanych sposobem w skali zwiększonej do skali przemysłowej (partie te nazwano partiami „późnymi” lub partiami „L” (od „late” - późny). Podczas podawania późnych partii ludziom w Stanach Zjednoczonych, początkowe próby kliniczne ujawniły występowanie nieoczekiwanych niekorzystnych wypadków dla dawki rzędu 800 mg/dzień, którą uprzednio oznaczono jako dawkę dopuszczalną podczas badań wykonanych poza Stanami Zjednoczonymi. Stwierdzono, że późne partie miały środkową wartość wymiarów cząstek od 30 do 50 pm. Tak więc, początkowe próby na ludziach wykonane w Stanach Zjednoczonych były przeprowadzone z modafinylem o znacząco mniejszych wymiarach cząstek.

Jak odkryto następnie, partie zawierające cząstki o mniejszych wymiarach powodowały wzrost mocy modafinylu, co prowadziło do wniosku, że ten lek może być łatwiej absorbowany w porównaniu z modafinylem pochodzącym z partii zawierających cząstki o większych wymiarach. Tak więc, cząstki modafinylu o określonych wymiarach dają co najmniej dwie znaczące i nieoczekiwane korzyści. Po pierwsze, wzrasta ich moc. Mniejsze rozmiary cząstek umożliwiają uzyskanie danego stężenia modafinylu w plazmie dla mniejszej dawki doustnej. Po drugie, znajomość znaczenia wymiarów cząstek dla mocy umożliwia dokładniejszą kontrolę profilu bezpieczeństwa leku, ponieważ dawkowanie leku o zgodnych i określonych wymiarach pozwala na większą pewność dawkowania leku do uzyskania pożądanego wyniku.

181 523

III. Zagraniczne kliniczne badania bezpieczeństwa na ludziach

Bezpieczeństwo i farmakodynamikę modafinylu scharakteryzowano początkowo w kilku badaniach poza Stanami Zjednoczonymi, stosując modafinyl otrzymany z wczesnych partii. Podczas tych badań modafinyl był przyjmowany w ilości do 4500 mg bez pojawiania się znaczących klinicznych efektów ubocznych (patrz na przykład: Bastuji, powyżej; patrz także Lyons, T.J. i French, J. Aviation, Space and Environmental Medicine, May 1991, 432). Brak było doniesień o statystycznie lub klinicznie znaczących zmianach hemodynamicznych częstości akcji serca lub ciśnienia krwi u pacjentów lub u zdrowych ochotników stosującyh dawki modafinylu w badaniach zagranicznych.

IV. Kliniczne badania bezpieczeństwa na ludziach w Stanach Zjednocznych

Chociaż ważne badanie modafinylu zostało już wykonane poza Stanami Zjednoczonymi, to proponowane nowe leki, takie jak modafinyl, zwykle podlegąjąbadaniom klinicznym także w Stanach Zjednoczonych, aby potwierdzić informacje uzyskane w badaniach zagranicznych. Pierwsza kliniczna ocena modafinylu w Stanach Zjednoczonych była podwójnie ślepym badaniem ze wzrastającą dawką, obejmującym, podawanie modafinylu zdrowym osobnikom płci męskiej (to jest fizycznie i umysłowo zdrowym mężczyznom w wieku od 18 do 50 lat: przeciętna waga ciała zmieniała się w zakresie od -10% do +15% względem normalnej wagi dla danego wieku, wzrostu, budowy ciała i płci; 2101).

Planowane dawki w pierwszej klinicznej próbie w Stanach Zjednoczonych wynosiły 200, 400,600, 800,1000,1200 i 1400 mg modafinylu lub placebo na jeden dzień. Te wartości dawek opierały się na profilu bezpieczeństwa obserwowanym podczas klinicznego badania modafmylu zagranicą. Kolejne dawki podawano tylko wtedy, gdy stwierdzono, że uprzednio podawana dawka była bezpieczna i dobrze znoszona. Na przykład, dokonano przeglądu i oceny danych bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach dawką 200 mg, z^im inni ochotnicy otrzymali dawkę 400 mg.

W tym pierwszym klinicznym badaniu (Phase I) w Stanach Zjednoczonych zastosowano modafinyl z partii L-1. Uzyskano kompletne dane dla 3 spośród 7 poziomów dawki modafinylu przewidzianych do badania, to jest dla 200,400 i 600 mg/dzień. Jednak dla dawki 800 mg zauważono zwiększenie częstości akcji serca i podwyższenie ciśnienia krwi u dwóch ochotników. Te objawy ustąpiły bez leczenia i bez następstw po przerwaniu podawania leku. Było to zaskakujące i zupełnie nieoczekiwane, jeśli uwzględnić zwiększanie dawki modafinylu podawane w badaniach zagranicznych. Ponieważ te wyniki były nieoczekiwane i ponieważ dotyczyły zdrowych ochotników, te niekorzystne wypadki spowodowały rezygnację z dalszego zwiększania dawki do 1000, 1200 i 1400 mg/dzień, aż do czasu określenia przyczyny takich wyników.

V. Rozbieżność między wynikami zagranicznymi i wynikami w Stanach Zjednoczonych

Poszukując przyczyny tych rozbieżności, porównano zawartości modafinylu w plazmie zmierzone w pierwszym badaniu w Stanach Zjednoczonych i w poprzednich badaniach zagranicznych. Stwierdzono, że przy danej dawce doustnej, w porównaniu z osobami w badaniach zagranicznych, osoby w Stanach Zjednoczonych miały większe maksymalne zawartości modafinylu w plazmie.

Tabletki modafinylu stosowane w badaniach zagranicznych zawierały modafinyl z wczesnych partii, podczas gdy tabletki modafinylu stosowane w Stanach Zjednoczonych zawierały modafinyl z późnych partii modafinylu. Wnioskowano, że różnica w dostępności biologicznej różnych partii modafinylu była przyczyną różnic w wartości najwyższej znoszonej dawki w badaniach klinicznych zagranicą i w Stanach Zjednoczonych. Jakkolwiek nie było to oczywiste ani łatwo dostrzegalne, to jednym, z kilku możliwych zaproponowanych wyjaśnień była przypuszczalna różnica wymiarów cząstek modafinylu stosowanych w badaniach zagranicznych i w Stanach Zjednoczonych.

VI. Analiza wymiarów cząstek

Na podstawie tego założenia porównano różne parametry partii luźnego leku; takie porównania nie były wykonywane poprzednio, ponieważ zakładano, że modafinyl badany w Stanach

Zjednoczonych jest „taki sam”, jak badany poza Stanami Zjednoczonymi. Jednym ze zbadanych parametrów był rozkład wymiarów cząstek luźnego leku. Wykonano analizę wymiarów cząstek

181 523 modafinylu za pomocą licznika wymiarów Hiac/Royko Model 9064, licznika wymiarów Coulter Counter, mikroskopii optycznej i skaningowego mikroskopu elektronowego.

Wyniki pomiarów wymiarów cząstek uzyskano za pomocą licznika wymiarów Hiac/Royko Model 9064, postępując zgodnie z instrukcjami producenta (apertura 400 pm; woda nasycona roztworem modafinylu; program PDAS). Podsumowanie wyników tych pomiarów przedstawiono w Tabeli 1, która zawiera średnie, środkowe i modalne wartości wymiarów cząstek dla 6 reprezentatywnych partii modafinylu. Dla porównania podano także wartości odchylenia standardowego na podstawie pomiarów średniej, środkowej i modalnej wartości wymiarów cząstek, a także stosunki środkowa wartość: średnia wartość: modalna wartość. Partie E-A, E-B, E-C i E-D należały do tak zwanych wczesnych partii, a partie, L-1 i L-2 należały do tak zwanych późnych partii.

Tabela 1

Średnica cząstek modafinylu

Partia	Średnia wartość*, pm	Średnia wartość*, pm	Modalna wartość*, pm	Odchyl. Stand, między wart. średnią, środkową i modalną	Stosunek środkowa wartość: średnia wartość: modalna wartość
E-A	34,60+/-5,21	143,46 +/- 3,26	176,48 +/- 5,32	74,27	1:4,15:0,81
E-B	29,9!?+/- 1,09	89,10+/-4,28	78,59 +/- 2,60	31,53	1:2,97:1,13
E-C	28,27+/-4,10	79,00 +/- 3,78	101,00+/- 40,92	37,30	2:2,79:0,78
E-D	22,14+/-0,76	94,05 +/- 13,75	158,63 +/- 63,81	68,28	1:4,25:0,59
L-1	21,-40+/- 2,52	50,18+/- 12,57	56,56 +/- 22,39	18,73	1:2,34:0,89
L-2	18,75+/- 1,89	31,41 +/- 3,57	25,31 +/- 1,34	6,36	1:1,68:1,24

* n = 4; wartości +/- są odchyleniami standardowymi.

Figura 1 przedstawia wykres średnicy cząstek względem sumarycznego procesu cząstek dla późnych partii L-1, L-2 i dla wczesnych partii E-A, E-B, E-C i E-D. 50-procentowy sumaryczny wymiar cząstek dla partii L-1 i L-2 wynosił od około 30 pm do około 50 pm, podczas gdy 50-procentowy sumaryczny wymiar cząstek dla partii E-A, E-B, E-C i E-D wynosił od około 80 pm do około 140 pm.

Poza danymi według Hiac/Ryoko zastosowano mikroskopię elektronową i optyczną w celu potwierdzenia wymiarów i morfologii cząstek modafinylu. Reprezentatywne mikrofotografie skaningowego mikroskopu elektronowego dla wczesnej partii E-D przedstawiono na fig. 2 (powiększenie 50x) i na fig. 3. Reprezentatywne mikrofotografie skaningowego mikroskopu elektronowego dla późnej partii L-1 przedstawiono na fig. 4 (powiększenie 50x) i na fig. 5 (powiększenie 100x).

Stwierdzono, że wymiary cząstek modafinylu można oznaczać dowolnym z kilku znanych sposobów. Sposobami przydatnymi do analizy wymiarów cząstek w zakresie od 10 nm do 100 pm są między innymi: analiza wymiarów cząstek metodą dyfrakcji laserowej, mechaniczna analiza sitowa, mikroskopia optyczna, ultrawirowanie, sedymentacja, przepuszczalność powietrza, mikroskopia elektronowa, skaningowa mikroskopia elektronowa i techniki licznika Coulter Counter. Ogólny przegląd sposobów oznaczania wymiarów cząstek podano w pracy: Martin i in., „Physical Pharmacy”, 3. wydanie, Lea & Febiger, Filadelfia (1983). Patrz także O'Conner, w cytowanej pracy Remingtona, rozdział 9.

Mikroskopia optyczna jest przydatna do pomiaru wymiarów cząstek w zakresie od 0,2 pm do 100 pm. W mikroskopii optycznej, emulsję lub zawiesinę, rozcieńczoną lub nie rozcieńczoną, nanosi się na przesuwaną lub liniowaną komórkę. Okular mikroskopu jest wyposażony w mikrometr, za pomocą którego można ocenić wymiary cząstek.

181 523

Do przesiewania mechanicznego stosuje się szereg standardowych sit kalibrowanych przez National Bureau of Sfandards. Sita mechaniczne można stosować do przesiewania materiałów o wymiarach cząstek powyżej 44 pm (sito nr 325). Sita wytwarzane sposobem fotolitografii lub galwanoplastyki mogą mieć oczka o wymiarze od 90 pm do 5 pm.

Korzystne są pomiary przy użyciu aparatów i sposobów opracowanych przez firmę Hiac/Royko. Licznik wymiarów Hiac/Royko stosuje zasadę ekstrakcji światła (całkowitego zaciemnienia) do detekcji wymiarów cząstek. Stosowana zasada pomiaru polega na tym, że gdy cząstka zawieszona w cieczy przechodzi przez mikrokomórkę czujnika, w której wiązka laserowa jest skierowana przez okienko komórki, to cząstki w płynie blokują wiązkę laserowąz fotodiody do ekstynkcji światła (z fotokomórki), co powoduje zmniejszenie natężenia światła. To zmniejszenie natężenia światła, wykrywane przez fotokomórkę, wytwarza impuls elektryczny dla każdej cząstki. Te impulsy są proporcjonalne do amplitudy natężenia światła (ekstynkcji światła), które jest miarą wymiarów cząstek.

VII. Wpływ wymiarów cząstek modafinylu na szybkość rozpuszczania modafinylu

Zbadano wpływ wymiarów cząstek modafinylu na szybkość jego rozpuszczania. Wyniki tych doświadczeń podsumowano na fig. 6 i fig. 7.

W pierwszym doświadczeniu, 500 ml dejonizowanej wody umieszczono w 1-litrowej zlewce i dodano 50 mg próbki E-D lub L-1. Zawiesinę mieszano w sposób ciągły za pomocąpowleczonego teflonem 5-cm pręta mieszającego i mieszadła magnetycznego (Thermolyne model # 546725). Próbki, każda objętości 1 ml, pobierano po upływie 0,1,5,10,15,20,25,30,40,50 i 60 minut, przy czym każdą pobraną próbkę zastępowano 1 ml dejonizowanej wody. Szybkość mieszadła nastawiano na „2” w ciągu pierwszych 20 minut i na „7” w ciągu od 20 do 60 minut. Każdą próbkę natychmiast sączono przez 0,45-pm sączek w celu usunięcia nie rozpuszczonych cząstek. Przesączone próbki badano na zawartość modafinylu metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, sposobem podanym przez Moachon i in. (J. Chromatog. B 654:91 (1994)). Modafinyl z partii L-1(środkowa wartość: 50,18 pm) miał większą szybkość rozpuszczania niż modafinyl z partii E-D (środkowa wartość: 94,05 pm). Wyniki pierwszego doświadczenia podsumowano na fig. 6.

Wykonano drugie doświadczenie dotyczące szybkości rozpuszczania modafinylu w celu oznaczenia względnych szybkości rozpuszczania modafinylu z kapsułek stosowanych w opisanym poniżej badaniu na psach, na podstawie zawartości modafinylu w plazmie po doustnym podawaniu modafinylu z partii E-B, E-D i L-1. W tym drugim doświadczeniu dotyczącym szybkości rozpuszczaniajako rozpuszczalnik stosowano 900 ml 0,01 N HCl o temperaturze 37°C. Każda próbka umieszczona w rozpuszczalniku składa się z 200 mg modafinylu zawartego w kapsułce z żelatyny. Do kapsułek przyłączono zwoje drutu ze stali nierdzewnej, aby zapobiec jej unoszeniu się na powierzchni. Łopatka mieszadła obracała się z szybkością 100 obrotów na minutę. Próbki roztworu pobierano po 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 i 60 minutach. Wyniki doświadczenia dotyczącego szybkości rozpuszczania kapsułek modafinylu zestawiono na fig. 7.

VIII. Wpływ wymiarów cząstek modafinylu na stężenie modafinylu w plazmie

Ze względu na zasadnicze różnice zagranicą i w Stanach Zjednoczonych wyników badań, otrzymanych przy użyciu pozornie „identycznego” modafmylu, konieczne były dodatkowe analizy nie na ludziach przed kontynuowaniem badań klinicznych na ludziach. Tak więc, wykonano badania na zwierzętach - psach, w celu oznaczenia in vivo farmakokinetyki modafinylu o różnych przeciętnych średnicach cząstek, nazwanych z grubsza próbkami o „małych” (partia L-1) i o „dużych” (partie E-B i E-D) środkowych wartościach wymiarów cząstek. 9 samców psów podzielono losowo według wagi ciała na 3 grupy dawkowania. Każdej grupie podawano doustnie pojedynczą tygodniową dawkę 200 mg modafinylu w ciągu 3 tygodni w losowym planie krzyżowym doświadczenia, jak to opisano w tabeli 2.

181 523

Tabela 2

Grupa	Liczba psów	Tydzień	Luźna partia leku i jej środkowa wartość wymiarów cząstek
1	3	1	E-D (94,05 pm)
		2	L-1 (50,18 pm)
		3	E-B (89,10 pm)
2	3	1	L-1 (50,18 pm)
		2	E-B (89,10 pm)
		3	E-D (94,04 pm)
3	3	1	E-B (89,10 pm)
		2	E-D (94,05 pm)
		3	L-1 (50,18 pm)

Po każdym tygodniowym dawkowaniu pobierano 2-ml próbki krwi od wszystkich zwierząt przez nakłucie żyły przed dawkowaniem (na jedną godzinę przed dawkowaniem) i po 0,5,1,2,3,4,6,8,10,12,18,24 i 36 h po dawkowaniu. Próbki krwi przechowywano w heparynowanych (heparyna litowa) probówkach i wirowano z szybkościąod 2500 do 3000 obrotów na minutę. Plazmę ściągano szklaną pipetą i przechowywano do wykonania analizy zamrożoną (w temperaturze -20°C). Stężenie modafinylu i jego kwasowych i sulfonowych metabolitów w plazmie oznaczano jednocześnie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej sposobem podanym przez Moachon i in. (J. Chromatog. B 654:91 (1994)).

Średnie stężenia modafinylu w plazmie u 9 psów w czasie od 0 do 3 6 h od podawania modafmylu przedstawiono na fig. 8. Największe stężenie modafmylu w „małych” cząstkach (partia L-1) wynosiło 10 pg/ml. Natomiast w przypadku „większych” cząstek (partie E-D lub E-B), największe stężenie modafinylu wynosiło 8 pg/ml. Tak więc, modafinyl o średniej wartości wymiarów cząstek 50,18 pm dawał wartość największego stężenia w plazmie większą niż w przypadku takiej samej dawki modafmylu podawanej w postaci większych cząstek. Podobne wyniki uzyskano w przypadku kwasowego metabolitu modafinylu, kwasu 2-benzhydrylosulfmylooctowego, co przedstawiono na fig. 9.

Wyniki te przedstawiały konsekwencje różnych rozmiarów cząstek i znaczenie kontrolowania wymiarów cząstek modafmylu. Przez kontrolowanie wymiarów cząstek można usunąć zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa. Niejednorodna mieszanina cząstek modafmylu o różnych wymiarach może nie zapewnić odpowiedniej mocy ani nie pozwolić na uniknięcie niepożądanych wahań stężeń modafmylu w plazmie; takie wahania mogą prowadzić do niepożądanych i nieoczekiwanych skutków. Ponadto, stosowanie cząstek modafmylu o określonych wymiarach jest bardziej wydajne, ponieważ dane stężenie modafmylu można uzyskać przy jego mniejszej doustnej dawce.

Po wyjaśnieniu przyczyny poważnych różnic pomiędzy wynikami zagranicznymi a wynikami pierwszych badań w Stanach Zjednoczonych i po stwierdzeniu, że są one związane z różnicami w wymiarach cząstek, wykonano drugie badania Phase I w Stanach Zjednoczonych, w celu dodatkowego oznaczenia klinicznego bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetycznych właściwości modafinylu o określonych wymiarach cząstek. Drugie badanie obejmowało normalnych młodych mężczyzn a plan doświadczalny był podobny do opisanego powyżej planu dla pierwszego badania w Stanach Zjednoczonych.

W drugim badaniu podawanie modafmylu z partii L-1 lub L-2 rozpoczynano od dawki

200 mg/dzień. Następnie zwiększano dawkę o 200 mg/dzień, aż do uzyskania dawki docelowej . Wyniki tego badania wskazywały, że największąznoszonądawką (MTD) („MTD” od „maximum tolerable dose”) modafmylu była dawka 600 mg/dzień, a najmniejszą nie znoszoną dawką była dawka 800 mg/dzień.

181 523

IX. Sposoby wytwarzania modafmylu o określonych wymiarach cząstek

Modafinyl i związki podobne do modafinylu można wytwarzać zwykłymi sposobami. Sposoby wytwarzania modafinylu i związków podobnych do modafinylu podano w opisie patentowym '290. Modafmyl o określonych w niniejszym opisie wymiarach cząstek można wytwarzać z zastosowaniem różnych rozwiązań przy użyciu zwykłych sposobów, na przykład sposobów ujawnionych w opisie patentowym '290 i przez następne poddawanie modafmylu o nie określonym wymiarach cząstek zwykłym sposobom mielenia i przesiewania. Sposoby rozdrabniania (to jest mechaniczny sposób zmniejszania wymiarów cząstek lub ich zespołów) są znane fachowcom. Przykłady można znaleźć w pracy O'Conner i in., rozdział 88, „Remington's Pharmaceutical Sciences”, 18, wydanie, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Po rozdrobnieniu można rozdzielić cząstki na szereg frakcji sitowych w wyniku przepuszczania cząstek ku dołowi przez ruchomy pionowy zestaw sit o malejących wymiarach oczek i w wyniku osobnego zbierania granulek zatrzymanych na każdym sicie lub na dolnej szalce. Cząstki znajdujące się poza pożądanym zakresem można ponownie poddać zmieleniu i przesianiu.

X. Receptury i podawanie

Właściwa dawka modafinylu o określonych wymiarach cząstek wynosi od około 50 mg do około 700 mg modafinylu.

Opisaną w niniejszym opisie kompozycję farmaceuty<^^iKinajkorzystniej podaje się doustnie w postaci zarobki takiej, jak tabletka, kapsułka, proszek, pigułka, zawiesina w cieczy lub emulsja. Zaróbka może zawierać dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Nośnik może zawierać składniki, które poprawiająrozpuszczalność, absorpcję, smak, barwę lub teksturę zarobki lub jej zawartości. Dopuszczalne jest także podawanie miejscowe przy użyciu plastra naskórkowego lub podobnego, albo podawanie za pomocą bezpośredniego wstrzykiwania leku. Zaróbka według niniejszego wynalazku może zawierać ±10 do 15% cząstek modafmylu, ze względu na takie czynniki, jak tolerancje wytwarzania zarobki i przewidywaną trwałość modafmylu. Na przykład zaróbkę o nominalnej zawartości 50 mg można początkowo przygotować z zawartością na przykład 55 lub 58 mg modafmylu, oczekując, że po okresie przechowywania od 1 miesiąca do 2 lat zmniejszy się w niej aktywna ilość modafmylu. Zarobki wytwarzane z takimi tolerancjami w celu zrównoważenia przewidywanego rozkładu leku, także wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.

Jakkolwiek wynalazek opisano dość szczegółowo, to ujawniony w niniejszym opisie wynalazek nie jest ograniczony przez ten opis, ale obejmuje pełen zakres załączonych zastrzeżeń patentowych i ich wszelkich odpowiedników. Jakkolwiek konkretne przykłady podane w opisie są ukierunkowane na stosowanie modafinylu o określonych wymiarach cząstek w leczeniu narkolepsji, to są znane doniesienia o innych zastosowaniach modafmylu (na przykład w leczeniu choroby Parkinsona, nietrzymania moczu, choroby Alzheimera i innych) i także te zastosowania są związane z wynalazkiem ujawnionym w niniejszym opisie.

181 523 lu. w nlaźmle (mcq/ml

Godziny po dawkowaniu

FIG. 9

181 523

FIG. 8

181 523 uwolnionego modafinylu

181 523

FIG. 6

181 523

FIG. 4

FIG. 5

181 523

FIG. 2

FIG. 3

181 523

FIG. 1

średnica (gm)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna do zmieniania stanu patologicznej senności, zwłaszcza narkolepsji, zawierająca modafmyl jako substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera zasadniczo jednorodną mieszaninę cząstek modafinylu, w której co najmniej około 95% całkowitej zawartości cząstek modafmylu w tej kompozycji ma średnicę mniejszą niż około 200 pm, przy czym kompozycja ta zawiera modafinyl w ilości od około 50 pg do około 700 pg, pod warunkiem że cząstki modafinylu niebyły uprzednio poddawane ani wyciskaniu ani liofilizacji.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera cząstki modafinylu o środkowej wartości (medianie) średnicy od około 2 pm do około 60 pm.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera cząstki modafinylu o średniej wartości średnicy od około 2 pm do około 19 pm.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera cząstki modafinylu o modalnej wartości średnicy od około 2 pm do około 60 pm.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera cząstki modafmylu, których stosunek środkowej wartości (mediany) średnicy do średniej wartości średnicy wynosi od 1:2,50 do 1:0,50.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera cząstki modafmylu, których stosunek środkowej wartości (mediany) średnicy do modalnej wartości średnicy wynosi od 1;2,50 do 1:0,50.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera cząstki modafinylu o średniej wartości średnicy od około 2 pm do około 19 pm, o środkowej wartości (medianie) średnicy od około 2 pm do około 60 pm, i o modalnej wartości średnicy od około 2 pm do około 60 pm, przy czym stosunek środkowej wartości (mediany) średnicy do modalnej wartości średnicy wynosi od 1:2,50 do 1:0,50, a stosunek środkowej wartości (mediany) średnicy do średniej wartości średnicy wynosi od 1:2,50 do 1:0,50.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera cząstki modafinylu, których średnie, środkowe i modalne wartości średnicy mają odchylenia standardowe mniejsze niż 25 pm.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci przeznaczonej do podawania doustnego, takiej j ak tabletka, kapsułka, proszek, pigułka, ciekła zawiesina lub emulsja.