ES2308960T3 - Particulas de mondafinilo que tienen una granulometria definida. - Google Patents
Particulas de mondafinilo que tienen una granulometria definida. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2308960T3 ES2308960T3 ES00125091T ES00125091T ES2308960T3 ES 2308960 T3 ES2308960 T3 ES 2308960T3 ES 00125091 T ES00125091 T ES 00125091T ES 00125091 T ES00125091 T ES 00125091T ES 2308960 T3 ES2308960 T3 ES 2308960T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- modafinil
- particles
- diameters
- median
- micrometers
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 132
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 title description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 144
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 claims abstract description 139
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 9
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012538 light obscuration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N modafinil acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010000372 Accident at work Diseases 0.000 description 1
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040981 Sleep attacks Diseases 0.000 description 1
- 208000005439 Sleep paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008430 psychophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende la incorporación de una cantidad eficaz de partículas de modafinilo, donde al menos un 95% aproximadamente del total acumulativo de dichas partículas de modafinilo de dicha composición tiene un diámetro menor de 200 mum aproximadamente y donde la mediana del tamaño de partícula es de 10 aproximadamente a 60 mum aproximadamente, a dicha composición y la formación de la misma en forma de tableta, cápsula, polvo o píldora.
Description
Partículas de modafinilo que tienen una
granulometría difinida.
Esta invención se refiere al derivado de
acetamida modafinilo. El modafinilo (C_{15}H_{15}NO_{2}S), es
2-(benzhidril-sulfinil)acetamida, y es
conocido también como 2-[(difenilmetil) sulfinil] acetamida.
Se ha descrito que el modafinilo presenta un
"espectro neuropsicofarmacológico caracterizado por la presencia
de excitación con hiperactividad y de hipermotilidad; y por ausencia
de estereotipia (excepto a dosis elevadas) y de potenciación de los
efectos de apomorfina y anfetamina" (Patente de EE.UU. 4.177.290;
de aquí en adelante la "Patente '290" que se incorpora a la
presente por referencia). Una única administración de modafinilo
tiene como resultado una actividad locomotora incrementada en
ratones y una actividad nocturna incrementada en monos (Duteil y
col., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). El perfil
neuropsicofarmacológico del modafinilo ha sido distinguido del de
las anfetaminas (Saletu y col., Int. J. Clin. Pharm. Res.
9:183 (1989)). Se cree que el modafinilo modula el receptor
alfa 1-adrenérgico postsináptico central, sin
participación del sistema dopaminérgico (Duteil y col.,
supra). El modafinilo ha sido ensayado con éxito en humanos
para el tratamiento del hipersomnio idiopático y la narcolepsia
idiopática (Bastuji y col., Prog. Neuro-Psych.
Biol. Psych. 12:695 (1988)).
La narcolepsia es un trastorno crónico
caracterizado por ataques de sueño intermitentes, somnolencia
excesiva, persistente, durante el día y manifestaciones anormales
en el sueño del movimiento rápido de los ojos ("REM"), tales
como periodos REM al comienzo del sueño, cataplexia, parálisis en el
sueño y alucinaciones hipnagógicas, o ambas (Assoc. of Sleep
Disorders Centers, Sleep 2:1 (1979)). La mayoría de
los pacientes con narcolepsia tienen también sueño nocturno
interrumpido (Montplaisir, en Guilleminault y col. eds., Narcolepsy,
Spectrum Pub., New York, pp. 43-56). La somnolencia
patológica, ya sea debida a narcolepsia o a otras causas, es
discapacitante y potencialmente peligrosa. Las causas de la
somnolencia patológica, distintas de la narcolepsia, incluyen la
pérdida de sueño crónica (Carskadon y col., Slepp
5:S73 (1982); Carskadon y col., Psychophysiology
18:107 (1981)); la apnea del sueño (Kryger y col.,
Principles and Practice of Sleep Medicine, W.B. Saunders
Co., Philadelphia, PA (1989)); y otros trastornos del sueño
(International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and
Coding Manual, American Sleep Disorder Association, Rochester, MN
(1990)). Ya sea debida a narcolepsia o a otras causas, la
somnolencia patológica produce episodios de sueño no deseado,
atención reducida y errores de actuación. Por consiguiente, está
unida a una variedad de accidentes de transporte e industriales
(Mitler y col., Sleep 11:100 (1988)). Un agente
terapéutico que redujera o eliminara la somnolencia patológica
tendría importantes implicaciones no sólo para los pacientes
individuales, sino también para la salud y seguridad públicas. Se
han presentado otros usos del modafinilo. La Patente de EE.UU.
5.180.745 describe la utilización de modafinilo para proporcionar
un efecto neuroprotector en humanos, y en particular para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La forma levógira del
modafinilo, esto es (-)benzhidrilsulfinil-acetamida,
puede tener un beneficio potencial para el tratamiento de la
depresión, del hipersomnio y de la enfermedad de Alzheimer (Patente
de EE.UU. 4.927.855). La Solicitud Europea Publicada 547952
(publicada el 23 de Junio de 1993) describe la utilización de
modafinilo como agente anti-isquémico. La Solicitud
Europea Publicada 594507 (publicada el 27 de Abril de 1994)
describe la utilización de modafinilo para tratar la incontinencia
urinaria.
En WO 94/21371 se describe un proceso para
extruir y liofilizar un material que contiene ingredientes activos.
Uno de los materiales activos mencionados es modafinilo, y en el
procedimiento de extrusión y liofilización descrito se producen
partículas de 1 mm de diámetro.
Considerada desde un aspecto, la invención
proporciona un proceso para la preparación de una composición
farmacéutica que comprende la incorporación de una cantidad eficaz
de partículas de modafinilo, en la que al menos un 95%
aproximadamente de las partículas totales acumulativas de modafinilo
tiene un diámetro menor de 200 \mum aproximadamente y en la que
dichas partículas de modafinilo tienen una mediana de diámetros de
alrededor de 10 a alrededor de 60 \mum en dicha composición, y la
elaboración de la misma en forma de tableta, cápsula, polvo o
píldora.
Nosotros hemos descubierto que el tamaño de las
partículas de modafinilo es importante para la potencia y el perfil
de seguridad del fármaco. "Partícula", según se utiliza en la
presente, se refiere a una unidad física agregada del compuesto de
acetamida, esto es un fragmento o un grano de acetamida. Por
ejemplo, las Figuras 2-5 proporcionan
representaciones fotográficas de varias partículas de modafinilo de
los Lotes E-D y L-1.
Según se utiliza en la presente, el término
"media", cuando se utiliza con referencia al tamaño de las
partículas de modafinilo, se refiere a la suma de las medidas del
tamaño de todas las partículas medibles medidas dividida por el
número total de partículas medidas. Por ejemplo, para cinco
partículas medibles que podían ser medidas, y que se determinó que
tenían diámetros de 20 micras, 23 micras, 20 micras, 35 micras y 20
micras, la media de los diámetros sería 23,6 micras. Según se
utiliza en la presente, el término "diámetro" es una medida
volumétrica basada en la supuesta forma esférica de las partículas
de modafinilo.
Según se utiliza en la presente, el término
"mediana", cuando se utiliza con referencia al tamaño de las
partículas de modafinilo, indica que el 50% aproximadamente de
todas las partículas medibles medidas tiene un tamaño de partícula
menor que el valor definido de la mediana de los tamaños de las
partículas, y que el 50% aproximadamente de todas las partículas
medibles medidas tiene un tamaño de partícula mayor que el valor
definido de la mediana de los tamaños de las partículas. Por
ejemplo, para los cinco valores de partículas enumerados
anteriormente, la mediana de las diámetros sería 20 micras.
Según es utilizado en la presente, el término
"moda", cuando es utilizado con referencia al tamaño de las
partículas de modafinilo, indica el valor del tamaño de partícula
que se presenta más frecuentemente. Por ejemplo, para los cinco
valores de partículas enumerados anteriormente, la moda de los
diámetros sería 20 micras.
Según es utilizado en la presente, el término
"porcentaje acumulativo", cuando es utilizado con referencia
al tamaño de las partículas de modafinilo, se refiere a un agregado
de los valores porcentuales individuales para todas las partículas
medibles medidas a diámetros especificados.
Según es utilizado en la presente, "alrededor
de" significa más o menos el diez por ciento aproximadamente del
valor indicado, de tal manera que "alrededor de 20 micras"
indica de 18 a 22 micras aproximadamente. El tamaño de la partícula
puede ser determinado, por ejemplo, por los métodos proporcionados
más adelante y por métodos convencionales conocidos por los
expertos en la técnica.
De acuerdo con la invención descrita en la
presente, la media de los tamaños de partícula para una partícula
de modafinilo oscila preferiblemente desde alrededor de 2 micras
hasta alrededor de 19 micras, más preferiblemente desde alrededor
de 5 micras hasta alrededor de 18 micras, y muy preferiblemente
desde alrededor de 10 micras hasta alrededor de 17 micras.
De acuerdo con la invención descrita en la
presente, la mediana de los tamaños de partícula para el modafinilo
oscila preferiblemente desde alrededor de 10 micras hasta alrededor
de 60 micras, más preferiblemente desde alrededor de 10 micras
hasta alrededor de 50 micras, y muy preferiblemente desde alrededor
de 20 micras hasta alrededor de 40 micras.
De acuerdo con la invención descrita en la
presente, la moda de los tamaños de partícula para el modafinilo
oscila preferiblemente desde alrededor de 2 micras hasta alrededor
de 60 micras, más preferiblemente desde alrededor de 10 micras
hasta alrededor de 50 micras, y muy preferiblemente desde alrededor
de 20 micras hasta alrededor de 40 micras.
Nosotros consideramos la medida de la mediana
como con mayor importancia en comparación con los valores de la
moda o de la media, en cuanto a que el valor de la mediana
proporciona una indicación de la distribución de las partículas
medidas en una población dada. Aunque no es necesariamente una
limitación sino más bien un indicador de la consistencia de la
población medida, la proporción de mediana:media:moda sería
idealmente 1:1:1; sin embargo, una proporción de mediana respecto a
media de 1:2,50 a 1:0,50 es aceptable, y una proporción de mediana
respecto a moda de 1:2,50 a 1:0,50 es aceptable. Idealmente, la
desviación estándar entre las medidas de la media, la mediana y la
moda de una población de modafinilo se aproximaría a cero, indicando
que todas las partículas de la población medidas eran
sustancialmente idénticas o cumplían los criterios para una
distribución ideal, normalizada. Una desviación estándar de menos
de 25 aproximadamente entre las medidas de la media, mediana y moda
es aceptable como una indicación de la consistencia de la población
de las partículas medidas.
De acuerdo con la invención aquí descrita, es
preferible que no más del 5% aproximadamente del total acumulativo
(porcentaje acumulativo) de las partículas de modafinilo en
cualquier dosis suministrada a un mamífero tengan tamaños de
partícula mayores de alrededor de 200 micras; es más preferible que
no más del 5% aproximadamente del total acumulativo (porcentaje
acumulativo) de las partículas de modafinilo en cualquier dosis
proporcionada a un mamífero tengan tamaños de partícula mayores de
alrededor de 190 micras; es más preferible que no más del 5%
aproximadamente del total acumulativo (porcentaje acumulativo) de
las partículas de modafinilo en cualquier dosis suministrada a un
mamífero tengan tamaños de partícula mayores de alrededor de 180
micras. Así, una "mezcla sustancialmente homogénea" de
partículas de modafinilo, según se utiliza en la presente, se
refiere a una mezcla de partículas de modafinilo en la cual al
menos un 95% aproximadamente de las partículas de dicha mezcla son
menores de un tamaño definido.
Los rangos de los valores definidos
anteriormente están basados en medidas realizadas utilizando
tecnología e instrumentos desarrollados por la División Hiac/Royko
de Pacific Scientific (11801 Tech Road, Silver Spring, MD 20904,
EE.UU.). Como pueden apreciar los expertos en la técnica,
instrumentos diferentes fabricados por compañías diferentes pueden
proporcionar medidas diferentes para las mismas partículas. Por
ejemplo, en un lote de modafinilo característico (Lote
L-2), las medidas de la media, la mediana y la moda
de las partículas obtenidas utilizando un contador de tamaños
Coulter Counter TA II fueron 43, 31 y 29 micras, respectivamente.
Utilizando un contador de tamaños Hiac/Royko Modelo 9064, las
medidas de la media, la mediana y la moda de las partículas
obtenidas para el Lote L-2 fueron 18,75, 31,41 y
25,31 micras, respectivamente. Estas diferencias están basadas
presumiblemente en los diferentes métodos utilizados para medir
partículas de tamaños tan diminutos. De este modo, los rangos de
valores proporcionados anteriormente son relativos y es muy
preferible que sean considerados contemplando la utilización de
instrumentos y sistemas operativos fabricados por Hiac/Royko, por
ejemplo, y preferiblemente el sistema contador de tamaños de
Hiac/Royko Modelo 9064. Las partículas de modafinilo de la
invención pueden estar en forma de una sal farmacológicamente
aceptable, por ejemplo, una sal de adición ácida o básica.
"Una cantidad eficaz", según se utiliza en
la presente, es una cantidad de la composición farmacéutica que es
eficaz para tratar un estado somnoliento o somnolescente, esto es,
una cantidad de modafinilo de un tamaño de partícula definido que
es capaz de reducir o eliminar los síntomas de un estado
somnolescente. Una cantidad eficaz de una composición farmacéutica
de la invención es útil para intensificar el estado de alerta, o
para incrementar la regularidad de los ritmos del sueño.
Una "composición farmacéutica", según se
utiliza en la presente, significa un medicamento para utilización
en el tratamiento de un mamífero que contiene modafinilo de un
tamaño de partícula definido preparado de una manera que es
apropiada para su administración al mamífero. Una composición
farmacéutica de acuerdo con la invención puede incluir también,
pero no es necesario, un vehículo no tóxico farmacéuticamente
aceptable.
La composición farmacéutica de la invención
puede contener al menos 50 mg aproximadamente, preferiblemente al
menos 100 mg aproximadamente, o más preferiblemente al menos 200 mg
aproximadamente de modafinilo con un tamaño de partícula según se
definió anteriormente. La composición farmacéutica contiene
preferiblemente no más de 700 mg aproximadamente, más
preferiblemente, no más de 600 mg aproximadamente, y muy
preferiblemente no más de 400 mg aproximadamente de modafinilo con
un tamaño de partícula como el definido anteriormente.
Otras características y ventajas de la invención
serán obvias a partir de la descripción detallada siguiente y de las
reivindicaciones.
Primeramente describiremos brevemente las
figuras.
La Fig. 1 es una gráfica que representa las
distribuciones de tamaños de las partículas de seis lotes de
modafinilo: Lotes L-1, L-2,
E-A, E-B, E-C y
E-D.
La Fig. 2 es una micrografía electrónica de
barrido de una muestra de modafinilo Lote E-D a un
aumento de 50 x.
La Fig. 3 es una micrografía electrónica de
barrido de una muestra de modafinilo Lote E-D a un
aumento de 100 x.
La Fig. 4 es una micrografía electrónica de
barrido de una muestra de modafinilo Lote L-1 a un
aumento de 50 x.
La Fig. 5 es una micrografía electrónica de
barrido de una muestra de modafinilo Lote L-1 a un
aumento de 100 x.
La Fig. 6 es una gráfica que representa la
velocidad de disolución de partículas de modafinilo del Lote
E-D (mediana de los tamaños de partícula 94,05
\mum) y del Lote L-1 (mediana de los tamaños de
partícula 50,18 \mum).
La Fig. 7 es una gráfica que representa la
velocidad de disolución de partículas de modafinilo del Lote
E-B (mediana de los tamaños de partícula 89,10
\mum), del Lote E-D (mediana de los tamaños de
partícula 94,05 \mum) y del Lote L-1 (mediana de
los tamaños de partícula 50,18 \mum).
La Fig. 8 es un gráfica que representa la
concentración plasmática media de modafinilo en perros después de
dosis orales únicas de modafinilo de lotes con tamaños de partícula
diferentes.
La Fig. 9 es una gráfica que representa la
concentración plasmática media de equivalentes de modafinilo, esto
es, modafinilo y metabolito ácido de modafinilo, en perros, después
de dosis orales únicas de modafinilo de lotes con tamaños de
partícula diferentes.
La invención es el resultado de nuestro
descubrimiento de que el tamaño de partícula y la consistencia del
tamaño de partícula de modafinilo pueden tener un efecto
significativo sobre su potencia y su perfil de seguridad.
Los primeros ensayos en humanos de la
utilización de modafinilo para tratar la narcolepsia tuvieron lugar
fuera de los Estados Unidos de América. El modafinilo utilizado en
los estudios iniciales fue preparado en lotes a escala no comercial
(referidos en la presente como lotes "iniciales" o lotes
"E"). De acuerdo con nuestro descubrimiento de la presente
invención, se observó que los lotes iniciales tenían una mediana de
los tamaños de partícula de entre 80 micras ("\mum") y 150
\mum. En los estudios de seguridad iniciales llevados a cabo
fuera de los Estados Unidos, se administró a humanos el lote inicial
de modafinilo sin informes de acontecimientos adversos clínicamente
significativos en la administración aguda.
Posteriormente se realizaron estudios separados
de seguridad y eficacia de modafinilo en los Estados Unidos bajo la
dirección de Cephalon, Inc. utilizando lotes de modafinilo
preparados mediante un método ampliado a escala para la producción
comercial (referidos en la presente como lotes "posteriores" o
lotes "L"). Cuando los lotes posteriores de modafinilo fueron
administrados a humanos en los Estados Unidos, el ensayo clínico
inicial reveló la aparición de acontecimientos adversos no previstos
a un nivel de dosis (800 mg/día) que se había determinado
previamente que era aceptable durante los estudios llevados a cabo
fuera de los Estados Unidos. Nosotros descubrimos que los lotes
posteriores tenían una mediana de los tamaños de partícula de entre
30 y 50 \mum. Por tanto, los ensayos iniciales en humanos
realizados en los Estados Unidos fueron realizados con un
modafinilo que tenía un tamaño de partícula significativamente más
pequeño.
Según se descubrió posteriormente, los lotes que
contenían un tamaño de partícula más pequeño tenían como resultado
un incremento de la potencia del modafinilo, llevándonos a concluir
que el fármaco puede ser absorbido más rápidamente cuando se
compara con el modafinilo derivado de lotes que contienen un tamaño
de partícula más grande. Por tanto, las partículas de modafinilo de
un tamaño definido proporcionan al menos dos ventajas
significativas e inesperadas. Primeramente, se incrementa la
potencia. Un tamaño de partícula medio más pequeño permite alcanzar
una concentración plasmática de modafinilo dada a una dosis oral más
baja. Segundo, con el conocimiento de la importancia del tamaño de
las partículas sobre la potencia, el perfil de seguridad del
fármaco puede ser controlado con mayor precisión debido a que una
dosificación con tamaños de partícula consistentes y definidos
permite una mayor exactitud de la dosificación del fármaco necesaria
para conseguir un resultado deseado.
La seguridad y la farmacodinámica del modafinilo
fueron caracterizadas inicialmente en varios estudios llevados a
cabo fuera de los Estados Unidos utilizando modafinilo obtenido de
los lotes iniciales. Durante estos estudios, se ha ingerido
modafinilo en cantidades de hasta 4.500 mg sin la aparición de
efectos colaterales clínicos significativos (ver, por ejemplo,
Bastuji, supra; ver también Lyons, T.J. y French, J.,
Aviation, Space and Environmental Medicine, Mayo de 1991,
432). No se ha informado de cambios hemodinámicos del ritmo cardíaco
o de la presión sanguínea estadísticamente o clínicamente
significativos, en pacientes o en voluntarios sanos, utilizando las
dosis de modafinilo ensayadas en los estudios realizados en el
extranjero.
Aunque se habían realizado ya ensayos
significativos con modafinilo fuera de los Estados Unidos, los
nuevos candidatos a fármacos, tales como el modafinilo, son
sometidos típicamente a investigación clínica en los Estados Unidos
con el fin de corroborar la información obtenida en los estudios en
el extranjero. La primera evaluación clínica de modafinilo en los
Estados Unidos fue un estudio doble ciego, con dosis crecientes, que
implicaba la administración oral de modafinilo a hombres sanos
(esto es, sujetos masculinos físicamente y mentalmente sanos de 18
a 50 años de edad; peso corporal medio de -10% a +15% del peso
normal para la edad, altura, constitución y sexo; 2101).
Las dosis planeadas para el primer ensayo
clínico en Estados Unidos fueron 200, 400, 600, 800, 1000, 1200
y
1400 mg/día de modafinilo o placebo. Estos niveles de dosis estaban basados en el perfil de seguridad observado durante los ensayos clínicos de modafinilo en el extranjero. Se administraban las dosis subsiguientes solamente cuando se había determinado que la dosis administrada previamente era segura y bien tolerada. Por ejemplo, los datos de seguridad para la dosis del estudio de 200 mg fueron revisados y valorados antes de que otros voluntarios recibieran la dosis de 400 mg.
1400 mg/día de modafinilo o placebo. Estos niveles de dosis estaban basados en el perfil de seguridad observado durante los ensayos clínicos de modafinilo en el extranjero. Se administraban las dosis subsiguientes solamente cuando se había determinado que la dosis administrada previamente era segura y bien tolerada. Por ejemplo, los datos de seguridad para la dosis del estudio de 200 mg fueron revisados y valorados antes de que otros voluntarios recibieran la dosis de 400 mg.
En este primer estudio clínico de Fase I en
Estados Unidos, se utilizó modafinilo del Lote L-1.
Se obtuvieron datos completos para tres de los siete niveles de
dosis de modafinilo que se tenía intención de ensayar, esto es,
200, 400 y 600 mg/día. Sin embargo, se observaron elevaciones del
ritmo cardíaco y de la presión sanguínea en dos de los voluntarios
al nivel de dosis de 800 mg. Estos síntomas se resolvieron sin
tratamiento ni secuelas después de suspender la administración del
fármaco. Esto fue sorprendente y completamente inesperado, dado el
escalamiento de dosis de modafinilo observado en los estudios en el
extranjero. Debido a que estos resultados fueron inesperados y
debido a que tuvieron lugar en voluntarios sanos, estos
acontecimientos adversos condujeron a la suspensión de la
progresión de dosificación a los niveles de 1000, 1200 y 1400 mg/día
hasta que se determinara la causa de tales resultados.
En la búsqueda de la causa de la discrepancia,
nosotros comparamos los niveles plasmáticos de modafinilo medidos
en el primer estudio de Estados Unidos y los de los estudios
precedentes en el extranjero. Encontramos que a una dosis oral
dada, cuando se comparaba con los sujetos de los estudios en el
extranjero, los sujetos del estudio en Estados Unidos tenían
niveles plasmáticos de modafinilo máximos superiores.
Las tabletas de modafinilo utilizadas en los
estudios en el extranjero estaban basadas en los lotes iniciales de
modafinilo, mientras que las tabletas de modafinilo utilizadas en el
estudio de los Estados Unidos estaban basadas en los lotes
posteriores de modafinilo. Nosotros teorizamos que una diferencia en
la biodisponibilidad de los diferentes lotes de modafinilo era la
responsable de las diferencias en la dosis máxima tolerable
observadas en los estudios clínicos del extranjero y de los Estados
Unidos. Aunque no era obvia ni fácilmente aparente, una de las
varias explicaciones posibles que nosotros postulamos era una
posible diferencia en el tamaño de las partículas de modafinilo
utilizadas en los estudios del extranjero y de los Estados
Unidos.
Siguiendo esta suposición, comparamos varios
parámetros de lotes de fármaco a granel; tales comparaciones no se
habían realizado previamente, dada la suposición de que el
modafinilo que estaba siendo ensayado en los Estados Unidos era el
"mismo" que el investigado fuera de los Estados Unidos. La
distribución del tamaño de partículas del fármaco a granel estaba
entre los parámetros examinados. Hemos realizado análisis del tamaño
de las partículas del modafinilo con un contador de tamaños
Hiac/Royko Modelo 9064, con un contador de tamaños Coulter Counter,
mediante microscopía óptica y mediante microscopía electrónica de
barrido.
Nuestras medidas del tamaño de las partículas
fueron obtenidas utilizado un contador de tamaños Hiac/Royko Modelo
9064 siguiendo las instrucciones del fabricante (400 \mum de
apertura; agua saturada con una solución de modafinilo; programa
PDAS). Un resumen de los resultados de estas medidas está presentado
en la Tabla 1, que incluye la media, la mediana y la moda de los
tamaños de las partículas para seis lotes representativos de
modafinilo. Con fines comparativos, se proporcionan los valores de
la desviación estándar derivados de las medidas de la media, la
mediana y la moda, así como los valores de las proporciones de
mediana:media:moda. Los Lotes E-A,
E-B, E-C y E-D
estaban entre los llamados lotes iniciales, y los Lotes
L-1 y L-2 estaban entre los lotes
llamados posteriores.
La Fig. 1 es una gráfica del diámetro de las
partículas frente al porcentaje acumulativo de partículas para los
Lotes posteriores L-1, L-2 y para
los Lotes iniciales E-A, E-B,
E-C y E-D. El tamaño de partícula
acumulativo del 50 por ciento para los lotes L-1 y
L-2 estaba entre alrededor de 30 \mum y alrededor
de 50 \mum, mientras que el tamaño de partícula acumulativo del
50 por ciento para los Lotes E-A,
E-B, E-C y E-D
estaba entre alrededor de 80 \mum y alrededor de 140 \mum.
Además de los datos del Hiac/Royko, se utilizó
microscopía electrónica y microscopía óptica para verificar el
tamaño y la morfología de las partículas de modafinilo. Micrografías
electrónicas de barrido representativas del Lote inicial
E-D están mostradas en la Fig. 2 (aumento 50 x) y en
la Fig. 3 (aumento 100 x). Micrografías electrónicas de barrido
representativas del Lote posterior L-1 están
mostradas en la Fig. 4 (aumento 50 x) y en la Fig. 5 (aumento 100
x).
Se advierte que el tamaño de las partículas de
modafinilo puede ser determinado por cualquiera de varios métodos
convencionales. Los métodos útiles para analizar el tamaño de
partículas en el rango de 100 Angstroms a 100 \mum, incluyen,
pero no se limitan a: análisis del tamaño de partícula por
difracción de láser, tamizado mecánico, microscopía óptica,
centrifugación, sedimentación, permeabilidad al aire, microscopía
electrónica, microscopía electrónica de barrido y técnicas con el
Coulter Counter. Para una revisión general de métodos para
determinar el tamaño de partículas, ver Martin y col., Physical
Pharmacy, 3ª Ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1983). Ver
también O'Conner en Remington, infra, Sección IX.
La microscopía óptica es útil para medir el
tamaño de partículas en el rango de 0,2 \mum a 100 \mum. Para
la microscopía óptica, se monta una emulsión o suspensión, diluida o
sin diluir, en un portaobjetos o en una celda cuadriculada. Se
acopla al ocular del microscopio un micrómetro por el cual puede
calcularse el tamaño de las partículas.
El tamizado mecánico utiliza una serie de
tamices estándar calibrados por la Oficina Nacional de Estándares.
Los tamices mecánicos pueden ser utilizados para seleccionar
material tan fino como de 44 \mum (tamiz Nº 325). Están
disponibles tamices fabricados para fotograbado y electroplastia con
aperturas desde 90 \mum hasta 5 \mum.
Se prefieren las medidas obtenidas utilizando
los instrumentos y las técnicas desarrolladas por Hiac/Royko. Un
contador de tamaños Hiac/Royko utiliza el principio de extinción de
la luz (oscurecimiento) para la detección del tamaño de las
partículas. El principio implicado es que cuando una partícula
suspendida en un líquido pasa a través de una microcélula sensora
donde un rayo láser está dirigido a la célula a través de una
ventana, las partículas del fluido impiden que el rayo láser llegue
a un fotodiodo de extinción lumínica (fotodetector), teniendo como
resultado una pérdida de la intensidad lumínica. Esta pérdida de
intensidad lumínica detectada por el fotodetector produce un pulso
eléctrico para cada partícula. Estos pulsos son proporcionales en
amplitud a la intensidad lumínica (extinción lumínica), que es una
medida del tamaño de la partícula.
Nosotros investigamos el efecto del tamaño de
las partículas de modafinilo sobre la velocidad de disolución. Los
resultados de esos experimentos están resumidos en la Fig. 6 y en la
Fig. 7.
En el primer experimento, se pusieron 500 ml de
agua desionizada en un vaso de precipitados de 1 litro y se
añadieron 50 mg de E-D o L-1. La
suspensión fue agitada constantemente con una barra de agitación
magnética revestida de Teflon de 5 cm y una placa de agitación
magnética (Termoline modelo # 546725). Se tomaron muestras de 1 ml
cada una a los tiempos 0, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 y 60
minutos, siendo cada muestra sustituida por 1 ml de agua
desionizada. La posición del control de velocidad de la placa
agitadora fue "2" durante los primeros 20 minutos y "7"
desde el minuto 20 hasta el 60. Cada muestra fue filtrada
inmediatamente a través de un filtro de 0,45 \mum, para extraer
las partículas no disueltas. Las muestras filtradas fueron
analizadas para determinar modafinilo mediante cromatografía
líquida de alta resolución, basándose en el método de Moachon y
col. (J. Chromatog. B 654:91 (1994)). El Lote
L-1 de modafinilo (mediana: 50,18 \mum) tenía una
velocidad de disolución más rápida que el Lote E-D
de modafinilo (media: 94,05 \mum). Los resultados del primer
experimento están resumidos en la Fig. 6.
Se llevó a cabo un segundo experimento de la
velocidad de disolución para determinar las velocidades de
disolución relativas del modafinilo procedente de las cápsulas
utilizadas en el estudio con perros (descrito posteriormente) de
los niveles plasmáticos de modafinilo después de la administración
oral de modafinilo de los Lotes E-B,
E-D y L-1. En el segundo experimento
de la velocidad de disolución, el solvente eran 900 ml de HCl 0,01
N, mantenidos a 37ºC. Cada muestra colocada en el solvente
consistía en 200 mg de modafinilo envasado en una cápsula de
gelatina. Se fijaron a las cápsulas espirales de acero inoxidable
para impedir que flotaran. Se utilizó una pala de agitación a 100
rpm. Se tomaron muestras de la solución a 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30,
40 y 60 minutos. Los resultados del experimento de disolución de
las cápsulas de modafinilo están resumidos en la Fig. 7.
Dada la disparidad de resultados entre los
estudios del extranjero y de los Estados Unidos utilizando lo que
se suponía que era modafinilo "idéntico", fueron necesarios
análisis no humanos adicionales antes de continuar con los ensayos
clínicos en humanos. Por consiguiente, se llevaron a cabo estudios
animales en perro para determinar la farmacocinética in vivo
de modafinilo con tamaños medios del diámetro de las partículas
diferentes, designados en líneas generales como medianas de los
tamaños de las partículas "pequeñas" (Lote
L-1) y "grandes" (Lotes E-B y
E-D). Se asignaron nueve perros macho
aleatoriamente, de acuerdo con el peso corporal, a tres grupos de
dosis. Cada grupo recibió una única dosis oral de 200 mg de
modafinilo semanalmente durante tres semanas en un diseño aleatorio,
cruzado, según está descrito en la Tabla 2.
Después de cada dosis semanal, se extrajeron
muestras de sangre (2 ml) de todos los animales mediante venopunción
antes de la dosis (en la hora anterior a la dosificiación) y 0,5,
1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 y 36 horas después de la
dosificación. Las muestras de sangre fueron recogidas en tubos de
ensayo heparinizados (heparina litio) y centrifugadas a 2.500 -
3.000 rpm. El plasma fue retirado con una pipeta de vidrio y
almacenado congelado (-20ºC) hasta que fue analizado. Las
concentraciones plasmáticas de modafinilo y de sus metabolitos ácido
y sulfona fueron determinadas simultáneamente mediante
cromatografía líquida de alta presión, según el método de Moachon y
col. (J. Chromatog. B 654:91 (1994)).
Los niveles plasmáticos medios de modafinilo en
los nueve perros, de 0 a 36 horas después de la administración de
modafinilo, están representados en la Fig. 8. Con las partículas
"pequeñas" (Lote L-1), la concentración
plasmática de modafinilo alcanzaba un máximo de 10 \mug/ml. En
contraste, con las partículas "más grandes" (Lotes
E-D o E-B), la concentración
plasmática de modafinilo alcanzaba un máximo de 8 \mug/ml. Por
tanto, el modafinilo que tenía una mediana de los tamaños de
partícula de 50,18 \mum tuvo como resultado una concentración
plasmática máxima más elevada que la obtenida con la misma dosis de
modafinilo administrada en forma de partículas más grandes. Se
observaron resultados similares con relación al metabolito ácido de
modafinilo, ácido 2-benzhidrilsulfinilacético, según
está representado en la Fig. 9.
Estos resultados implicaban las consecuencias de
los diferentes tamaños de partícula y la importancia de controlar
el tamaño de las partículas de modafinilo. Controlando el tamaño de
las partículas, pueden abordarse los aspectos de seguridad. Por
ejemplo, una mezcla no homogénea de tamaños de partícula de
modafinilo puede que no proporcione una potencia consistente ni
evite las fluctuaciones no deseadas de las concentraciones
plasmáticas de modafinilo; tales fluctuaciones pueden conducir a
acontecimientos no deseados e inesperados. Además, la utilización de
partículas de modafinilo con un tamaño definido es más eficaz,
debido a que puede conseguirse una concentración plasmática de
modafinilo dada a una dosis oral más baja.
Una vez que se resolvió la discrepancia entre
los estudios del extranjero y los primeros estudios de Estados
Unidos y se determinó que estaba relacionada con las diferencias en
los tamaños de las partículas, se llevó a cabo un segundo estudio
de Fase I en los Estados Unidos para determinar posteriormente la
seguridad clínica, la tolerancia y las propiedades farmacocinéticas
de modafinilo con un tamaño de partícula como el definido. El
segundo estudio implicó a jóvenes normales de sexo masculino y un
diseño experimental similar al del primer estudio de Estados Unidos
(descrito anteriormente).
En el segundo estudio, todos los sujetos
comenzaron con 200 mg/día utilizando modafinilo de los Lotes
L-1 o L-2. La dosificación fue
luego aumentada gradualmente, en incrementos de 200 mg/día, hasta la
dosis diana. Los resultados de este estudio sugerían que 600 mg/día
era la dosis máxima tolerable ("DMT") de modafinilo, siendo 800
mg/día la dosis intolerable mínima.
Puede prepararse modafinilo y compuestos
relacionados con modafinilo mediante métodos convencionales. Los
métodos para preparar modafinilo y compuestos relacionados con
modafinilo aparecen en la Patente '290. Puede obtenerse modafinilo
con el tamaño de partícula definido en la presente mediante una
variedad de abordajes utilizando métodos convencionales, por
ejemplo los métodos descritos en la Patente '290, y sometiendo
posteriormente el modafinilo de tamaño de partícula no definido a
métodos convencionales de molienda y tamizado. Los métodos de
trituración (esto es, el proceso mecánico para reducir el tamaño de
las partículas o agregados) son conocidos por los expertos en la
técnica. Se proporcionan ejemplos en O'Conner y col., Capítulo 88,
Remington's Phamaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing
Co., Easton, PA (1990). Después de la trituración las partículas
pueden ser separadas en una serie de cortes de tamiz, pasando las
partículas a través de una pila vertical agitada de tamices con
tamaños de malla decrecientes y recogiendo los gránulos retenidos en
cada tamiz o en la bandeja del fondo. Las partículas que caen fuera
de un rango deseado pueden ser sometidas de nuevo a molienda y
tamizado.
Una dosificación apropiada de modafinilo con un
tamaño de partícula definido está entre 50 mg aproximadamente y 700
mg aproximadamente de modafinilo.
La composición farmacéutica aquí descrita es
administrada muy preferiblemente oralmente y está en forma de
tableta, cápsula, polvo, píldora. El vehículo de administración
puede comprender un transportador farmacéuticamente aceptable. El
transportador puede comprender agentes que faciliten la solubilidad,
la absorción, el aroma, el color o la textura del vehículo o de sus
contenidos. Es también aceptable la administración tópica a través
de un parche epidérmico o similar, o la administración mediante
inyección directa del fármaco. Un vehículo de la invención puede
incluir \pm10-15% de la partícula de modafinilo,
debido a factores tales como las tolerancias de fabricación del
vehículo y la vida útil en depósito esperada del modafinilo. Por
ejemplo, un vehículo marcado como conteniendo 50 mg puede ser
preparado inicialmente con, por ejemplo, 55 ó 58 mg de modafinilo,
previendo que después de un tiempo de almacenamiento de un mes a dos
años, la cantidad activa de modafinilo en el mismo habrá
disminuido. Los vehículos preparados con tales ajustes para
compensar la degradación esperada del fármaco, caen dentro del
ámbito de la invención.
Aunque la invención ha sido descrita con un
detalle considerable, la invención desvelada en la presente no debe
limitarse a la descripción exacta, sino que ha de proporcionar todo
el ámbito de las reivindicaciones adjuntas y todos los equivalentes
de las mismas. Aunque los ejemplos específicos aquí presentados
están dirigidos a la utilización de modafinilo de un tamaño de
partícula definido en la mediación de la narcolepsia, otras
utilizaciones del modafinilo (por ejemplo, para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, de la incontinencia urinaria, de la
enfermedad de Alzheimer, etc.) han sido presentadas en la técnica, y
esas utilidades son apropiadas junto con la invención según se
describe en la presente.
Claims (8)
1. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica que comprende la incorporación de una
cantidad eficaz de partículas de modafinilo, donde al menos un 95%
aproximadamente del total acumulativo de dichas partículas de
modafinilo de dicha composición tiene un diámetro menor de 200
\mum aproximadamente y donde la mediana del tamaño de partícula
es de 10 aproximadamente a 60 \mum aproximadamente, a dicha
composición y la formación de la misma en forma de tableta,
cápsula, polvo o píldora.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
dichas partículas tienen una mediada de diámetros de entre
alrededor de 20 micrometros y alrededor de 60 micrometros.
3. El proceso de la reivindicación 1, en el que
las partículas tienen una media de diámetros de alrededor de 2
micrometros a alrededor de 19 micrometros.
4. El proceso de la reivindicación 1, en el que
dichas partículas tienen una moda de diámetros de alrededor de 2 a
alrededor de 60 micrometros.
5. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la proporción de la mediana de los diámetros de dichas partículas
respecto a la media de los diámetros de dichas partículas está en el
rango de 1:2,50 a 1:0,50.
6. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la proporción de la mediana de los diámetros de dichas partículas
respecto a la moda de los diámetros de dichas partículas está en el
rango de 1:2,50 a 1:0,5.
7. El proceso de la reivindicación 1, en el que
dichas partículas tienen una media de diámetros desde alrededor de
2 micrometros hasta alrededor de 19 micrometros, una mediana de
diámetros desde alrededor de 10 micrometros hasta alrededor de 60
micrometros y una moda de diámetros desde alrededor de 2 micrometros
hasta alrededor de 60 micrometros, estando la proporción de dicha
mediana de los diámetros respecto a dicha moda de los diámetros en
el rango de 1:2,50 a 1:0,50, y estando la proporción de dicha
mediana de los diámetros respecto a dicha media de los diámetros en
el rango de 1:2,50 a 1:0,50.
8. El proceso de la reivindicación 7, en el que
la desviación estándar de dicha media, mediana y moda de los
diámetros es menor de 25 micrometros.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US319124 | 1994-10-06 | ||
| US08/319,124 US5618845A (en) | 1994-10-06 | 1994-10-06 | Acetamide derivative having defined particle size |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2308960T3 true ES2308960T3 (es) | 2008-12-16 |
Family
ID=23240954
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99202603T Expired - Lifetime ES2156457T3 (es) | 1994-10-06 | 1995-10-04 | Modafinilo con una granulometria definida. |
| ES00125091T Expired - Lifetime ES2308960T3 (es) | 1994-10-06 | 1995-10-04 | Particulas de mondafinilo que tienen una granulometria definida. |
| ES95937389T Expired - Lifetime ES2142499T3 (es) | 1994-10-06 | 1995-10-04 | Modafinil con una granulometria definida. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99202603T Expired - Lifetime ES2156457T3 (es) | 1994-10-06 | 1995-10-04 | Modafinilo con una granulometria definida. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95937389T Expired - Lifetime ES2142499T3 (es) | 1994-10-06 | 1995-10-04 | Modafinil con una granulometria definida. |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5618845A (es) |
| EP (3) | EP0966962B1 (es) |
| JP (1) | JP2915146B2 (es) |
| KR (1) | KR100249360B1 (es) |
| AT (3) | ATE400260T1 (es) |
| AU (1) | AU703087B2 (es) |
| BG (1) | BG62952B1 (es) |
| BR (1) | BR9509257A (es) |
| CA (2) | CA2382275C (es) |
| CZ (1) | CZ291700B6 (es) |
| DE (3) | DE69535786D1 (es) |
| DK (3) | DK1088549T3 (es) |
| EE (1) | EE9700082A (es) |
| ES (3) | ES2156457T3 (es) |
| FI (1) | FI121454B (es) |
| GB (1) | GB2293103B (es) |
| GR (2) | GR3033152T3 (es) |
| HK (3) | HK1003561A1 (es) |
| HU (1) | HU226411B1 (es) |
| IS (1) | IS1987B (es) |
| LT (1) | LT4303B (es) |
| LV (1) | LV11852B (es) |
| MD (1) | MD970143A (es) |
| MX (1) | MX9602176A (es) |
| NO (1) | NO318818B1 (es) |
| NZ (1) | NZ295869A (es) |
| PL (1) | PL181523B1 (es) |
| PT (3) | PT731698E (es) |
| RO (1) | RO118928B1 (es) |
| RU (1) | RU2287987C2 (es) |
| SI (1) | SI9520106B (es) |
| SK (1) | SK283632B6 (es) |
| UA (1) | UA42023C2 (es) |
| WO (1) | WO1996011001A1 (es) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6821975B1 (en) | 1999-08-03 | 2004-11-23 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline drug products |
| UA71629C2 (en) * | 1999-08-03 | 2004-12-15 | Lilli Icos Llc | Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction |
| US6346548B1 (en) | 1999-08-16 | 2002-02-12 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue |
| US6455588B1 (en) | 1999-08-20 | 2002-09-24 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation |
| FR2804322B1 (fr) * | 2000-01-31 | 2002-04-19 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament destine a corriger les troubles de la vigilance associes aux myopathies |
| US20010034373A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-10-25 | Matthew Miller | Low dose modafinil for enhancement of cognitive function |
| US6492396B2 (en) | 2000-05-16 | 2002-12-10 | Cephalon, Inc. | Substituted thioacetamides |
| MXPA03000747A (es) * | 2000-07-27 | 2003-06-04 | Teva Pharma | Modafinilo cristalino y puro y proceso para prepararlo. |
| AU1167702A (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-22 | Cephalon Inc | Compositions comprising modafinil compounds |
| US6919378B2 (en) * | 2000-10-11 | 2005-07-19 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| US6489363B2 (en) | 2000-10-11 | 2002-12-03 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| US7749540B2 (en) * | 2000-10-11 | 2010-07-06 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising modafinil compounds |
| US7141555B2 (en) | 2000-12-19 | 2006-11-28 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| US7704975B2 (en) * | 2000-12-19 | 2010-04-27 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| DE60219005T2 (de) * | 2001-05-25 | 2007-12-13 | Cephalon, Inc. | Modafinil umfassende feste pharmazeutische Formulierungen |
| US7576133B2 (en) | 2002-03-11 | 2009-08-18 | Carl Henry Lawyer | Methods and compositions for nasal administration of modafinil |
| US7229644B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| AU2003249105A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil |
| US20040048931A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
| US20080044468A1 (en) * | 2002-07-25 | 2008-02-21 | Romi Barat Singh | Processes For The Preparation Of Oral Dosage Formulations Of Modafinil |
| US6992219B2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
| US20040116532A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| IL153098A0 (en) * | 2002-11-26 | 2003-06-24 | Chemagis Ltd | Pharmaceutical compositions containing modafinil |
| CA2420180A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-08-28 | Bernard Charles Sherman | Tablets comprising modafinil |
| AU2004222307B2 (en) * | 2003-03-17 | 2008-04-17 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury |
| US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
| EP1477476B1 (en) * | 2003-05-16 | 2009-09-09 | Cephalon France | Modafinil synthesis process |
| US7368591B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-05-06 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
| US20050137264A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Patel Ashish A. | Modafinil compositions |
| EP2292213A1 (en) | 2004-02-06 | 2011-03-09 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil |
| US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
| GT200600008A (es) * | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
| EP1909573A4 (en) * | 2005-07-21 | 2010-09-22 | Neurohealing Pharmaceuticals I | SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE |
| US9034381B2 (en) * | 2005-11-10 | 2015-05-19 | Alphapharm Pty Ltd | Process to control particle size |
| KR20090031618A (ko) * | 2006-07-12 | 2009-03-26 | 엘란 코포레이션, 피엘씨 | 나노입자형 모다피닐 제제 |
| DK2056811T3 (en) | 2006-08-14 | 2018-05-22 | Neurohealing Pharmaceuticals Inc | Modafinil-based treatment for premature ejaculation |
| US20080181966A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-07-31 | Cephalon, Inc. | Modafinil pharmaceutical compositions |
| JP2010513324A (ja) * | 2006-12-21 | 2010-04-30 | アルファファーム ピーティーワイ リミテッド | 医薬化合物および医薬組成物 |
| US8173169B2 (en) * | 2007-07-11 | 2012-05-08 | Hikma Pharmaceuticals | Formulation and process for the preparation of modafinil |
| US20090325999A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-31 | Jie Du | Personalized pharmaceutical kits, packaging and compositions for the treatment of allergic conditions |
| AU2009273747A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Alphapharm Pty Ltd | Atovaquone with a particle size diameter range (D90) of greater than 3 um to about 10 um |
| US20100036164A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Srinivas Areveli | Preparation of armodafinil form i |
| EP2238973A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-13 | Cephalon France | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors |
| FR2987267B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2015-01-16 | Debregeas Et Associes Pharma | Application du modafinil dans le traitement de substitution des cacainomanes |
| FR2987265B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2014-02-28 | Debregeas Et Associes Pharma | Composition pharmaceutique sous forme de sirop a base de modafinil, son procede de fabrication et son application |
| FR2987266B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2014-12-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Procede d'obtention d'une composition pharmaceutique a base de modafinil, composition pharmaceutique ainsi obtenue et son application |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002718A (en) * | 1974-10-16 | 1977-01-11 | Arnar-Stone Laboratories, Inc. | Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same |
| FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
| US4122157A (en) * | 1977-03-04 | 1978-10-24 | Richardson-Merrell Inc. | Nitrofurantoin sustained release tablet |
| GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1130924B (it) * | 1980-03-06 | 1986-06-18 | Secifarma Spa | Procedimento per la preparazione di spironolattone micronizzato |
| US4600614A (en) * | 1983-09-12 | 1986-07-15 | The Dow Chemical Company | High-frequency heatable plastics |
| US4713246A (en) * | 1984-03-19 | 1987-12-15 | Bristol-Myers Company | Etoposide oral dosage form |
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
| FR2593809B1 (fr) * | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| DE3720493A1 (de) * | 1987-06-20 | 1989-01-26 | Nattermann A & Cie | Arzneizubereitungen mit mikronisierten ebselen-kristallen |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| FR2663225B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouvelle utilisation du modafinil. |
| FR2684875B1 (fr) * | 1991-12-13 | 1995-05-24 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique. |
| FR2697162B1 (fr) * | 1992-10-23 | 1995-01-13 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux. |
| FR2702968B1 (fr) * | 1993-03-23 | 1995-06-23 | Lafon Labor | Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation . |
| DE69431244T2 (de) | 1993-04-05 | 2003-04-17 | Sds Pty Ltd | Schlagbohrhammer |
| FR2706767B1 (es) * | 1993-06-22 | 1995-09-08 | Lafon Labor | |
| FR2708201B1 (fr) * | 1993-06-30 | 1995-10-20 | Lafon Labor | Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments. |
| US5493146A (en) | 1994-07-14 | 1996-02-20 | Vlsi Technology, Inc. | Anti-fuse structure for reducing contamination of the anti-fuse material |
-
1994
- 1994-10-06 US US08/319,124 patent/US5618845A/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-10-04 PT PT95937389T patent/PT731698E/pt unknown
- 1995-10-04 MD MD97-0143A patent/MD970143A/ro unknown
- 1995-10-04 DE DE69535786T patent/DE69535786D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 UA UA97041604A patent/UA42023C2/uk unknown
- 1995-10-04 WO PCT/US1995/012944 patent/WO1996011001A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-04 DK DK00125091T patent/DK1088549T3/da active
- 1995-10-04 PT PT00125091T patent/PT1088549E/pt unknown
- 1995-10-04 NZ NZ295869A patent/NZ295869A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 PL PL95319480A patent/PL181523B1/pl unknown
- 1995-10-04 ES ES99202603T patent/ES2156457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 CA CA002382275A patent/CA2382275C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 DE DE69514497T patent/DE69514497T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 DK DK95937389T patent/DK0731698T3/da active
- 1995-10-04 EP EP99202603A patent/EP0966962B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 EE EE9700082A patent/EE9700082A/xx unknown
- 1995-10-04 AT AT00125091T patent/ATE400260T1/de active
- 1995-10-04 BR BR9509257A patent/BR9509257A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 PT PT99202603T patent/PT966962E/pt unknown
- 1995-10-04 SI SI9520106A patent/SI9520106B/sl unknown
- 1995-10-04 HU HU9800737A patent/HU226411B1/hu unknown
- 1995-10-04 AU AU39514/95A patent/AU703087B2/en not_active Expired
- 1995-10-04 ES ES00125091T patent/ES2308960T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 ES ES95937389T patent/ES2142499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 KR KR1019970702247A patent/KR100249360B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 DK DK200001006T patent/DK0966962T3/da active
- 1995-10-04 RO RO97-00664A patent/RO118928B1/ro unknown
- 1995-10-04 CZ CZ19971032A patent/CZ291700B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 AT AT95937389T patent/ATE188607T1/de active
- 1995-10-04 SK SK445-97A patent/SK283632B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 AT AT99202603T patent/ATE199216T1/de active
- 1995-10-04 JP JP8512675A patent/JP2915146B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 DE DE69520161T patent/DE69520161T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 EP EP00125091A patent/EP1088549B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 CA CA002201967A patent/CA2201967C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 EP EP95937389A patent/EP0731698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 GB GB9524328A patent/GB2293103B/en not_active Revoked
- 1995-10-04 MX MX9602176A patent/MX9602176A/es unknown
-
1997
- 1997-03-24 IS IS4451A patent/IS1987B/is unknown
- 1997-04-03 LT LT97-060A patent/LT4303B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 BG BG101389A patent/BG62952B1/bg unknown
- 1997-04-04 LV LVP-97-55A patent/LV11852B/xx unknown
- 1997-04-04 FI FI971417A patent/FI121454B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 NO NO19971541A patent/NO318818B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-27 HK HK98102611A patent/HK1003561A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-01 US US09/285,166 patent/USRE37516E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-04-04 GR GR20000400845T patent/GR3033152T3/el unknown
- 2000-06-19 HK HK00103669A patent/HK1024625A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-22 GR GR20010400165T patent/GR3035451T3/el unknown
- 2001-05-17 RU RU2001113686/15A patent/RU2287987C2/ru active
- 2001-08-01 HK HK01105376A patent/HK1034676A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2308960T3 (es) | Particulas de mondafinilo que tienen una granulometria definida. | |
| BR112020015909A2 (pt) | Formulações pediátricas de niraparib e métodos de tratamento pediátrico | |
| BR112019020191A2 (pt) | formulações de niraparib | |
| ES2285189T3 (es) | Composiciones farmcaeuticas de modafinilo. | |
| BR112020006039A2 (pt) | formulações de niraparibe | |
| Malviya et al. | Formulation and evaluation of floating microbeads of Ciprofloxacin HCl by emulsion gelation method. | |
| CN114796133A (zh) | 一种注射用药物制剂及其制备方法 | |
| AU729586B2 (en) | Modafinil having defined particle size | |
| RU2171674C2 (ru) | Модафинил с определенным размером частиц | |
| Tiwari et al. | Formulation and evaluation of floating microsphere h2 receptor blocker ranitidine hcl by ionic gelation method | |
| Patil et al. | Formulation and evaluation of gastroretentive floating alginate beads of lafutidine by ionotropic gelation method | |
| Chiprikar et al. | SUSTAINED RELEASE FLOATING IN SITU GELLING SUSPENSION OF ACYCLOVIR. | |
| Masareddy et al. | Preparation and characterization of rabeprazole gastroretentive drug delivery system by ionotropic gelation technique | |
| JP2023530580A (ja) | ナノ微粒子組成物 | |
| Kutmalge et al. | Formulation and in-vitro evaluation of lornoxicam floating microsphere | |
| Rajam et al. | GLIPIZIDE LOADED FLOATING MICROSPHERE: FORMULATION AND EVALUATION | |
| shukla VermaPrincipal et al. | FORMULATION DESIGN, DEVELOPMENT AND EVALUATION OF FLOATING MICROSPHERE |