NO318818B1 - Farmasoytisk preparat som omfatter modafinil som har definert partikkelstorrelse, fremgangsmater for fremstilling derav, samt anvendelser av modafinil for fremstilling av en farmasoytisk blanding - Google Patents

Abstract

Farmasøytiske preparater som omfatter modafinil i form av partikler av definert størrelse. Partikkelstørrelsen på modafinil kan ha en signifikant effekt på potensen og sikkerhetsprofilen til drogen.

Description

Oppfinnelsen vedrører farmasøytisk preparat som omfatter acetamid-derivatet modafinil som har definert partikkelstørrelse, fremgangsmåter for fremstilling derav, samt anvendelser av modafinil for fremstilling av en farmasøytisk blanding. Modafinil (C15H15N02S) er 2-(benzhydrylsulfinyl)-acetamid, og er også kjent som 2-[(difenylmetyl)-sulfinylacetamid.

Modafinil er blitt beskrevet med et "neuropsykofarmakologisk spektrum karakterisert ved nærvær av eksitasjon med hyperaktivitet og hypermotilitet; og ved fravær av stereotypi (med unntagelse av i høye doser) og av potensialisering av effektene av apomorfin og amfetamin" (US-patent4 177 290; i det følgende kalt "290-patentet", som her er inkorporert ved referanse). En enkelt administrering av modafinil resulterer i øket lokomotorisk aktivitet hos mus og øket nattlig aktivitet hos aper (Duteil et al. Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990). Den neuropsyko-farmakologiske profil hos modafinil er blitt sjeldnet fra den som finnes hos amfetaminer (Saletu et al., Int. J. Clin. Pharm. Res. 9:183 (1989)). Modafinil menes å modulere den sentrale postsynaptiske alphal-adrenergiske reseptor, uten medvirkning av det dopaminerge system (Duteil et al., se ovenfor). Modafinil er med hell blitt testet på mennesker for behandling av idiopatisk hypersomnia og narkolepsi (Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988)).

Narkolepsi er en kronisk lidelse som er karakterisert ved avbrutte søvnanfall, vedvarende, overdreven søvnighet på dagtid og abnormalt hurtig øyebevegelse ("REM") søvnmanifestasjoner, såsom REM-perioder ved søvnstart, katapleksi, søvnparalyse og hypnagogiske hallusinasjoner, eller begge deler (Assoc. of Sleep Disorders Centers, Sleep 2:1 (1979)). De fleste pasienter med narkolepsi har også avbrutt nattlig søvn (Montplaisir, in Guilleminault et al., eds., Narcolepsy. Spectrum Pub., New York, s. 43-56). Patologisk somnolens, hva enten den skyldes narkolepsi eller har andre årsaker, er invalidiserende og potensielt farlig. Årsaker til patologisk somnolens, til forskjell fra narkolepsi, inkluderer kronisk søvntap (Carskadon et al., Sleep, 5:S73 (1982); Carskadon et al., Psychophysiology, 18:107 (1981); søvn-apne (Kryger et al., Principles and Practice of Sleep Medicine, W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1989)); og andre søvnforstyrrelser (International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorder Association, Rochester, MN

(1990)). Hva enten det skyldes narkolepsi eller har andre årsaker, produserer patologisk somnolens episoder med utilsiktet søvn, nedsatt oppmerksomhet og feil i opptreden. Følgelig er den knyttet til en rekke transport- og industriuhell (Mitler et al., Sleep 11:100 (1988)). Et terapeutisk middel som reduserer eller eliminerer patologisk somnolens ville ha viktige implikasjoner ikke bare for individuelle pasienter, men også for den offentlige helse og sikkerhet. Andre anvendelse av modafinil er blitt presentert. US-patent 5.180.745 beskriver anvendelse av modafinil for tilveiebringelse av en neuro-beskyttende effekt hos mennesker, og spesielt for behandling av Parkinson's sykdom. Den levorotatoriske form av modafinil, d.v.s. (-)benzhydrylsulfinylacetamid, kan ha potensiell nytte for behandling av depresjon, hypersomni og Alzheimers sykdom (US-patent 4 927 855). EP-søknad nr. 547952 (publisert 23.6.1993) beskriver anvendelse av modafinil som et anti-ichemisk middel. EP-søknad nr. 594507 (publisert 27. april 1994) beskriver anvendelse av modafinil for å behandle urinveistnkontinens. WO 9421371 beskriver en metode for fremstilling av frysetørkede partikler av modafinil hvor en partikkelstørrelse på fra 1 til 200 \ im er ønskelig ut fra den spesielle fremstillingsteknikken som anvendes. Fra Bastuji et al., supra, er det kjent at modafinil kan benyttes til behandling av narkolepsi og hypersomni i doser på fra 200 tit 500 mg per døgn.

Foreliggende oppfinnelse åpenbarer et farmasøytisk preparat som omfatter modafinil i form av partikler av definert størrelse, samt anvendelse av et slikt preparat. Vi har oppdaget at størrelsen på modafinilpartikler er viktig for potens-og sikkerhetsprofilen til drogen.

I henhold til et første aspekt av foreliggende oppfinnelse, omhandler et farmasøytisk preparat som omfatter en i alt vesentlig homogen blanding av modafinilpartikler, kjennetegnet ved at minst ca. 95% av den kumulative sum av modafinilpartikler i preparatet har en diameter på mindre enn ca. 200 pm og at preparatet omfatter mellom ca. 50 mg og ca. 700 mg av nevnte modafinil.

"Partikkel" slik den her brukes, refererer til en aggregert fysisk enhet av acetamidforbindelsen, d.v.s. et stykke eller et korn av acetamid. F.eks. tilveiebringer fig. 2-5 fotografiske representasjoner av diverse modafinilpartikler fra partier E-D og L-1.

Anvendt her refererer betegnelsen "middel" når den anvendes under henvisning til størrelsen på modafinilpartikler, til summen av størrelsemålingene for alle målbare partikler som er målt, dividert på det totale antall partikler som er målt. F.eks. for fem målbare partikler som kunne måles, og som ble bestemt til å ha diameter på 20 pm, 23 pm, 20 pm, 35 pm og 20 pm ville middeldiameteren være 23,6 pm. Anvendt her betyr betegnelsen "diameter" en volumetrisk måling basert på den antatte sfæriske fasong på modafinile partikler.

Anvendt her indikerer betegnelsen "median" når den anvendes under henvisning til størrelsen på modafinilpartikler, at ca. 50% av alle målbare partikler som er målt, har en partikkelstørrelse mindre enn den definerte medianpartikkel-størrelseverdi, og at ca. 50% av alle målbare partikler som er målt, har en partikkelstør-relse som er større enn den definerte medianpartikkelstørrelse-verdi. F.eks. ville mediandiameteren for de fem partikkelverdier som er opplistet ovenfor, være 20 pm.

Anvendt her indikerer betegnelsen "modus" ved anvendelse under henvisning til størrelsen på modafinilpartikler, den mest hyppig opptredende partikkelstørrelseverdi. F.eks. ville modusdiameteren for de fem partikkelverdier som er opplistet ovenfor, være 20 pm.

Anvendt her refererer betegnelsen "prosent kumulativt" ved anvendelse under henvisning til størrelsen på modafinilpartikler, til et aggregat av de individuelle prosentverdier for alle målbare partikler som er målt ved spesifiserte diametere.

Anvendt her betyr "ca." pluss eller minus tilnærmet 10% av den indikerte verdi, slik at "ca. 20 pm" indikerer tilnærmet 18-22 pm. Størrelsen på partikkelen kan bestemmes, f.eks. ved de fremgangsmåter som tilveiebringes nedenunder, og ved konvensjonelle metoder som er kjent for fagmannen på området.

I overensstemmelse med oppfinnelsen som her åpenbares, varierer middelpartikkelstørrelsen for en modafinilpartikkel fortrinnsvis fra ca. 2 pm til ca. 19 pm, mer foretrukket fra ca. 5 pm til ca. 18 pm, og mest foretrukket fra ca. 10 pm til ca. 17 pm.

I overensstemmelse med oppfinnelsen som her åpenbares, varierer medianpartikkelstørrelsen for modafinil fortrinnsvis fra ca. 2 pm til ca. 60 pm, mer foretrukket fra ca. 10 pm til ca. 50 pm, og mest foretrukket fra ca. 20 pm til ca. 40 pm.

I overensstemmelse med oppfinnelsen som her åpenbares, varierer moduspartikkelstørrelsen for modafinil fortrinnsvis fra ca. 2 pm til ca. 60 pm, mer foretrukket fra ca. 10 pm til ca. 50 pm, og mest foretrukket fra ca. 20 pm til ca. 40 pm.

Vi betrakter medianmålingen for å ha større betydning sammenlignet med modus- eller middelverdiene ved det at medianverdien tilveiebringer en indikasjon på fordelingen av partiklene som er målt i en gitt populasjon. Selv om det ikke nødvendigvis er en begrensning, men snarere en indikator på konsistensen av den målte populasjon, ville forholdet median:middel:modus ideelt være 1:1:1; imidlertid er et forhold mellom median og middel på 1:2,50 til 1:0,50 akseptabelt, og et forhold mellom median og modus på 1:2,50 til 1:0,50 er akseptabelt. Ideelt sett ville standard avviket mellom målingene av middel, median og modus for en modafinilpopulasjon nærme seg null, hvilket indikerer at hver partikkel i populasjonen som er målt, var i alt vesentlig identisk eller tilfredsstilte kriteriene til en ideell, normalisert fordeling. Et standard avvik på mindre enn ca. 25 mellom middel-, median- og modusmålingene er akseptabel som en indikasjon på konsistensen i populasjonen av de partikler som er målt.

I overensstemmelse med oppfinnelsen som her åpenbares, foretrekkes det at ikke mer enn ca. 5% av den kumulative sum (prosent kumulativt) av modafinil-partikler i hver eneste dose som gis til et pattedyr har partikkelstørrelser over ca. 200 pm; det er mer foretrukket at ikke mer enn ca. 5% av den kumulative sum

(prosent kumulativt) av modafinilpartikler i hver eneste dose som gis til et pattedyr har partikkelstørrelser over ca. 190 pm; det er mest foretrukket at ikke mer enn ca. 5% av den kumulative sum (prosent kumulativt) av modafinilpartikler i hver eneste dose som gis til et pattedyr har partikkelstørrelser over ca. 180 pm. Således

refererer en "i alt vesentlig homogen blanding" av modafinil-partikler, som benyttet her, til en blanding av modafinilpartikler hvor minst ca. 95% av partiklene i blandingen er mindre enn en definert størrelse.

De verdiområder som er definert ovenfor, er basert på målinger som er gjort ved hjelp av teknologi og instrumenter som er utviklet av Hiac/Royko Division i Pasific Scientific (11801 Tech Road, Silver Spring, MD 20904, USA). Som fagmannen på området vil forstå, kan forskjellige instrumenter som produseres av forskjellige selskaper gi forskjellige målinger for de samme partikler. F.eks. i et karakteristisk modafinil-parti (parti L-2) var middel-, median- og moduspartikkel-målingene som ble oppnådd ved anvendelse av en Coulter Counter TA II størrelsestelier henholdsvis 43, 32 og 29 pm. Ved anvendelse av en Hiac/Royko Model 9064 størrelsesteller var middet-, median- og moduspartikkel-målingene som ble oppnådd for parti L-2 henholdsvis 18,75, 31,41 og 25,31 pm. Disse forskjeller er antagelig beroende på de forskjellige løsninger som er valgt med hensyn til å måle partikler med så små størrelser. Således er de verdiområder som er tilveiebragt ovenfor, relative og må høyst foretrukket ansees på bakgrunn av benyttelse av instrumenter og operative systemer som produseres av f.eks. Hiac/Royko og fortrinnsvis Hiac/Royko Model 9064 systemstørrelsesteller. Modafinilpartikler i henhold til oppfinnelsen kan være i form av et farmakologisk akseptabelt salt, f.eks. et surt eller basisk addisjonssalt.

I henhold til et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse, omfattes

anvendelse av modafinil for fremstilling av en farmasøytisk blanding som omfatter modafinilpartikler som har en medianpartikkelstørrefse på omtrent 2 til omtrent 60 pm for anvendelse i endring av somnolent tilstand i et pattedyr som involverer administrering av omtrent 50 til 700 mg av nevnte modafinilpartikler til pattedyret, med det unntak at modafinil ikke er frysetørket.

I et tredje aspekt, angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av modafinil for fremstilling av en farmasøytisk blanding omfattende modafinilpartikler som har en gjennomsnittspartikkelstørrelse på omtrent 2 til omtrent 19 pm, for anvendelse i endring av somnolent tilstand i et pattedyr som involverer administrering av omtrent 50 til 700 mg av nevnte modafinilpartikler til pattedyret, med det unntak at modafinil ikke er frysetørket.

I et fjerde aspekt, angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av modafinil for fremstilling av en farmasøytisk blanding omfattende modafinilpartikler som har en moduspartikkelstørrelse på omtrent 2 til omtrent 60 pm, for anvendelse i endring av somnolent tilstand av et pattedyr som involverer administrering av omtrent 50 til 700 mg av nevnte modafinilpartikler til nevnte pattedyr, med det unntak at modafinil ikke er frysetørket.

I et ytterligere aspekt, omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av en vesentlig homogen blanding av modafinilpartikler, hvor minst omtrent 95% av den kumulative totalen av nevnte partikler har en diameter på mindre enn omtrent 200 pm for fremstilling av en farmasøytisk blanding inneholdende mellom omtrent 50 mg og omtrent 700 mg av modafinil for anvendelse i endring av somnolent tilstand i et pattedyr, med det unntak at modafinil ikke er frysetørket.

"En effektiv mengde" brukt her er en mengde av det farmasøytiske preparat som er effektivt med hensyn til å behandle en somnolent eller somnoliserende tilstand, d.v.s en mengde av modafinil av en definert partikkelstørrelse som har evne til å redusere eller eliminere symptomene på en somnoliserende tilstand. En effektiv mengde av et farmasøytisk preparat i henhold til oppfinnelsen er anvendelig for å forsterke våkenhet, eller for å øke regulariteten av søvnrytmer.

Et "farmasøytisk preparat" brukt her betyr et medikament for anvendelse ved behandling av et pattedyr som omfatter modafinil av en definert partikkel-størrelse fremstilt på en måte som er aktuell for administrering til et pattedyr. Et farmasøytisk preparat i henhold til oppfinnelsen kan også, men må ikke nødvendigvis, inkludere en ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel bærer.

Det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen kan inneholde minst ca. 50 mg, fortrinnsvis minst ca. 100 mg, eller mer foretrukket minst ca. 200 mg av modafinil med en partikkelstørrelse som definert ovenfor. Det farmasøytiske preparat inneholder fortrinnsvis ikke mer enn ca. 700 mg; mer foretrukket ikke mer enn ca. 600 mg; og mest foretrukket ikke mer enn ca. 400 mg, av modafinil som har en partikkelstørrelse som definert ovenfor.

I et ytterligere aspekt, angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding omfattende inkorporering av en effektiv mengde av modafinilpartikler som har en diameter mindre enn omtrent 200 pm inn i nevnte blanding med det unntak at modafinil ikke er frysetørket.

Også en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding kjennetegnet ved at den omfatter å inkorporere en effektiv mengde av modafinil-partikler som har en diameter mindre enn omtrent 200 pm inn i nevnte blanding med det unntak at blandingen ikke inneholder all natriumsakkarinat, dekstran 70, Tween 80, hydroksypropyl-p-cyklodekstrin og xantangummi eller ikke inneholder all natriumsakkarinat, dekstran 70, Tween 80, xantangummi og laktose eller mannitol, er et aspekt av den foreliggende oppfinnelse.

Andre trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil være synlige fra den følgende detaljerte beskrivelse og fra kravene.

Først skal tegningene kort beskrives.

Tegninger

Fig. 1 er en kurve som viser partikkelstørrelsefordelinger for seks partier av modafinil: partier L-1, L-2, E-A, E-B, E-C og E-D. Fig. 2 er et sveipende elektronmikrografi av en prøve av modafinil parti E-D ved 50 x forstørrelse. Fig. 3 er et sveipende elektronmikrografi av en prøve av modafinil parti E-D ved 100 x forstørrelse. Fig. 4 er et sveipende elektronmikrografi av en prøve av modafinil parti L-1 ved 50 x forstørrelse. Fig. 5 er et sveipende elektronmikrografi av en prøve av modafinil parti L-1 ved 100 x forstørrelse. Fig. 6 er en kurve som viser oppløsningshastigheten for modafinilpartikler fra parti E-D (medianpartikkelstørrelse 94,05 pm) og parti L-1 (medianpartikkelstørrelse 50,18 pm). Fig. 7 er en kurve som viser oppløsningshastigheten for modafinilpartikler fra parti E-B (medianpartikkelstørrelse 89,10 pm), parti E-D (medianpartikkelstørrelse 94,05 pm) og parti L-1 (medianpartikkelstørrelse 50,18 pm). Fig. 8 er en kurve som viser middel-plasmakonsentrasjon av modafinil hos hunder som følger av enkelte orale doser av modafinil fra partier med forskjellige partikkelstørrelser. Fig. 9 er en kurve som viser middel-plasmakonsentrasjon av modafinil-ekvivalenter, d.v.s. modafinil og modafinilsyre-metabolitt, hos hunder, etter enkelte oraldoser av modafinil fra partier med forskjellige partikkelstørrelser.

Oppfinnelsen resulterer fra den oppdagelse at partikkelstørrelsen, og konsistensen på partikkelstørrelsen, av modafinil kan ha en signifikant effekt på dens potens- og sikkerhetsprofil.

De første humanforsøk for anvendelse av modafinil for å behandle narkolepsi fant sted utenfor USA. Modafinil som ble anvendt i de innledende studier, ble fremstilt i ikke-kommersielle skalapartier (referert til her som "tidlig"-eller "E"-partier). I henhold til oppdagelsen av foreliggende oppfinnelse ble det observert at de tidlige partier hadde en medianpartikkelstørrelse på mellom 80 og 150 pm. I de innledende sikkerhetsstudier som ble utført utenfor USA, ble tidlig-partimodafinil administrert til mennesker uten rapporter angående klinisk signifikante uheldige hendelser i akutt administrering.

Separate sikkerhets- og effektivitetsstudier av modafinil ble etterpå utført i USA under ledelse av Cephalon, Inc. ved anvendelse av modafinilpartier fremstilt ved en fremgangsmåte som var oppskalert for kommersiell produksjon (her referert til som "sene"- eller <M>L"-partier). Når de sene partier av modafinil ble administrert til mennesker i USA, avslørte det innledende kliniske forsøk forekomsten av uantisiperte uheldige hendelser ved et doseringsnivå (800 mg/dag) som tidligere var bestemt å være akseptabelt under studier som ble utført utenfor USA. Vi oppdaget at de sene partier hadde en median-partikkelstørrelse på mellom 30 og 50 pm. Således ble de innledende humanforsøk utført i USA med modafinil som hadde en signifikant mindre partikkelstørrelse.

Som det senere ble oppdaget, resulterte partier som omfattet en mindre partikkelstørrelse i en økning i potensen av modafinil, hvilket ga den konklusjon at drogen lettere kan bli absorbert når den sammenlignes med modafinil som stammer fra partier som omfatter en større partikkelstørrelse. Derfor tilveiebringer modafinilpartikler med en definert størrelse minst to signifikante og uventede fordeler. For det første blir potensen øket. En mindre gjennomsnittlig partikkel-størrelse tillater oppnåelse av en gitt modafinil-plasmakonsentrasjon ved en lavere oral dose. For det annet, med kunnskap om viktigheten av partikkelstørrelse for potens, kan trygghetsprofilen for drogen styres mer nøyaktig fordi dosering med vedvarende og definerte partikkelstørrelser muliggjør større pålitelighet ved dosering av drogen som er nødvendig for å oppnå et ønsket resultat.

Human- kliniske sikkerhetsstudier - utenlandsk

Sikkerheten og farmakodynamikken ved modafinil ble innledningsvis karakterisert i flere studier som ble utført utenfor USA med modafinil som ble oppnådd fra de tidlige partier. Under disse studier er modafinil i mengder av opp til 4.500 mg blitt inntatt uten at det har forekommet signifikante kliniske bivirkninger (se f.eks. Bastuji, ovenfor; se også T.J. Lyons og J. French, Aviation, Space and Environmental Medicine, mai 1991,432). Ingen statistisk eller klinisk signifikante hemodynamiske endringer i hjertetakt eller blodtrykk hos pasienter eller hos friske frivillige som anvender modafinildoser og ble testet i de utenlandske studier er blitt rapportert.

Human- kliniske sikkerhetsstudier - USA

Mens signifikant testing av modafinil allerede er blitt utført utenfor USA, blir nye drogekandidater, f.eks. modafinil, typisk underkastet klinisk undersøkelse i^ USA i den hensikt å bekrefte den informasjon som ble oppnådd i utenlandske studier. Den første kliniske evaluering av modafinil i USA var en dobbelt blind studie med stigende doser som involverte oral administrering av modafinil til friske menn (d.v.s. fysisk og mentalt friske mannlige personer i alderen 18-50 år; gjennomsnittlig kroppsvekt -10% til +15% av normal vekt for alder, høyde, bygning og kjønn; 2101).

De planlagte doser for den første kliniske undersøkelse i USA var 200,400, 600, 800,1000,1200 og 1400 mg/dag av modafinil eller placebo. Disse dose-nivåer var basert på den sikkerhetsprofil som ble observert under den utenlandske kliniske testing av modafinil. Påfølgende doser ble gitt bare når det ble bestemt at den tidligere administrerte dose var trygg og godt tolerert. F.eks. ble sikkerhets-dataene for studiedosen på 200 mg betraktet og fastslått før andre frivillige mottok dosen på 400 mg.

I denne første USA-fase I klinisk studie ble modafinil fra parti L-1 benyttet. Fullstendige data ble oppnådd for tre av de syv modafinildosenivåer som var ment for testing, d.v.s. 200,400 og 600 mg/dag. Imidlertid ble det notert økninger i hjertetakt og blodtrykk hos to av de frivillige ved nivået på 800 mg dose. Disse symptomer forsvant uten behandling eller etterspill etter seponering av drogen. Dette var overraskende og fullstendig uventet, gitt den opptrapping av modafinil-dosering som ble observert i de utenlandske studier. Fordi disse resultater var uventet og fordi de opptrådte hos friske frivillige, førte disse ugunstige hendelser til stopp i doseringsprogresjonen ved nivåene på 1000,1200 og 1400 mg/dag inntil grunnen til slike resultater ble fastslått.

Diskrepans mellom de utenlandske oa USA- resultater

Ved forskning etter årsaken til diskrepansen sammenlignet vi plasmanivåer av modafinil målt i den første USA-studie og de foregående utenlandske studier. Vi fant at ved en gitt oral dose, sammenlignet med personer i de utenlandske studier, hadde personer i USA-studien høyere modafiniltopper i plasmanivåer.

Modafiniltablettene som ble anvendt i de utenlandske studier var basert på tidlige partier av modafinil, mens de modafiniltabletter som ble anvendt i USA-studien var basert på sene partier av modafinil. Vi bragte den teori at en differanse i biotilgjengelighet hos de forskjellige partier av modafinil var ansvarlige for differansene i maksimal tolerabel dose observert i de utenlandske og de kliniske studier i USA. Selv om det ikke var innlysende eller lett kunne innsees, var én av flere mulige forklaringer som ble fremsatt, en mulig differanse i modafinil-partikkelstørrelsen som ble anvendt i de utenlandske og i USA-studiene.

Partikkelstørrelse- analvse

Etter denne antagelse sammenlignet vi diverse parametere fra partier av bulkdrogen; slike sammenligninger var ikke blitt utført tidligere, gitt den antagelse at modafinilen som ble testet i USA var den "samme" som den som ble undersøkt utenfor USA. Partikkelstørrelsefordeling av bulkdrogen var blant de parametere som ble undersøkt. Vi har foretatt modafinilpartikkelstørrelseanalyser med en Hiac/Royko Model 9064- størrelsesteller, en Coulter Counter-størrelseteller, ved optisk mikroskopi og ved sveipe-elektronmikroskopi.

Våre partikkelstørrelsemålinger ble oppnådd ved anvendelse av en Hiac/Royko Model 9064-størrelsesteller ved å følge produsentens instruksjoner (400 pm åpning; vann mettet med modafinilløsning; PDAS-program). En oppsummering av resultatene av disse målinger er vist i tabell 1, som inkluderer middel-, median- og moduspartikkelstørrelsene for seks representative partier av modafinil. For sammenligningsformål tilveiebringes standard awikverdiene som stammer fra middel-, median- og modusmålingene, i likhet med forholdsverdiene median:middel:modus. Partier E-A, E-B, E-C og E-D var blant de såkalte tidlige partier, og partier L-1 og L-2 var blant de såkalte sene partier.

Fig. 1 er en kurve med partikkeldiameter kontra prosent kumulative partikler for sene partier L-1, L-2 og for de tidlige partier E-A, E-B, E-C og E-D. Den 50% kumulative partikkelstørrelse for partier L-1 og L-2 var mellom ca. 30 pm og ca. 50 pm, mens den 50% kumulative partikkelstørrelse for partier E-A, E-B, E-C og E-D var mellom ca. 80 pm og ca. 140 pm.

I tillegg til Hiac/Royko-dataene ble elektronmikroskopi og optisk mikroskopi anvendt for å bekrefte modafinilpartikkelstørrelse og morfologi. Representative sveipe-elektronmikrografier av tidlig parti E-D er vist i fig. 2 (50x forstørrelse) og i fig. 3 (100x forstørrelse). Representative sveipe-elektronmikrografier av sent parti L-1 er vist i fig. 4 (50x forstørrelse) og fig. 5 (100x forstørrelse).

Det bemerkes at størrelsen på modafinilpartikler kan bestemmes ved hvilke som helst av flere konvensjonelle metoder. Metoder som er anvendelige for å analysere partikkelstørrelse innen området fra 100 Angstrøm til 100 pm inkluderer, men er ikke begrenset til: laser-diffraksjonspartikkelstørrelseanalyse, mekanisk sikting, optisk mikroskopi, ultra-sentirfugering, sedimentering, luftpermeabilitet, elektronmikroskopi, sveipe-eiektronmikroskopi og Coulter Counter-teknikker. For en generell oversikt over metoder for bestemmelse av partikkelstørrelse henvises det til Martin et al., Physical Pharmacy, 3rd Ed., Lea & Febiger, Philadelphia (198-3). Se også 0'Conner i Remington's inf ra., Section IX.

Optisk mikroskopi er anvendelig for måling av partikkelstørrelse i området 0,2 pm -100 pm. For optisk mikroskopi monteres en emulsjon eller suspensjon, fortynnet eller ufortynnet, på et objektgiass eller en målecelle. Mikroskop-okularet er utstyrt med et mikrometer som størrelsen på partiklene kan anslås med.

Mekanisk sikting anvender en serie av standardsikter kalibrert av National Bureau of Standards. Mekaniske sikter kan anvendes for sikting av materiale som er så fint som 44 pm (sikt nr. 325). Sikter som er produsert ved foto-etsing og elektro-forming er tilgjengelige med åpninger fra 90 pm til 5 pm.

Målinger oppnådd ved anvendelse av instrumenter og teknikker utviklet av Hiac/Royko foretrekkes. En Hiac/Royto-størrelseteller benytter prinsippet med lys-ekstinksjon (utslokking) for partikkelstørrelsepåvisning. Det prinsipp som er involvert er at når en partikkel som er suspendert i en væske passerer gjennom en sensor-mikrocelle hvor en laserstråle er rettet gjennom et vindu ved cellen, blokkerer partiklene i fluidet laserstrålen fra en lys-ekstinksjonsfotodiode (foto-detektor), hvilket resulterer i tap av lysintensitet. Dette tap av lysintensitet som påvises av fotodetektoren, produserer en elektrisk puls for hver partikkel. Disse pulser er proporsjonale i amplitude med lysintensiteten (lys-ekstinksjon) som er et mål for partikkelstørrelse.

Effekt av modafinil- partikkelstørrelse på hastigheten av modafiniloppløsnina

Vi undersøkte effekten av modafinilpartikkelstørrelse på oppløsnings-hastigheten. Resultatene fra disse forsøk er oppsummert i fig. 6 og fig. 7.

I det første forsøk ble 500 ml avionisert vann fylt i et 1-liters begerglass, og 50 mg av E^D eller L-1 ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt konstant med en 5 cm teflonbelagt magnetisk rørestav og en magnetisk røreplate (Thermolyne modell # 546725). Prøver på 1 ml hver bie tatt ved tidspunktene 0,1, 5,10,15, 20, 25, 30, 40, 50 og 60 min., idet hver prøve ble erstattet med 1 ml avionisert vann. Røreplatehastigheten ble innstilt på "2" for de første 20 min., og "7" fra 20 til 60 min. Hver prøve ble umiddelbart filtrert gjennom et 0,45 pm filter for å fjerne uoppløste partikler. De filtrerte prøver ble analysert med hensyn på modafinil, ved høyytelsevæskekromatografi, basert på metoden til Moachon et al., (J. Chromatag. B 654:91 (1994)). Modafinil parti L-1 (median: 50,18 pm) hadde en hurtigere oppløsningstakt enn modafinil parti E-D (middel: 94,05 pm). Resultatene fra det første forsøk er oppsummert i fig. 6.

Et annet oppløsningshastighetsforsøk ble utført for å bestemme relative oppløsningstakter for modafinil fra de kapsler som ble anvendt i hundestudien (beskrevet nedenunder) for plasma-modafinil-nivåer som fulgte etter oral administrering av modafinil fra partier E-B, E-D og L-1. I det annet oppløsnings-hastighetsforsøk var løsningsmidlet 900 ml av 0,01 N HCI, holdt på 37°C. Hver prøve som var anbragt i løsningsmidlet besto av 200 mg modafinil pakket i en gelatinkapsel. Spiraler av rustfritt stål ble festet til kapslene for å forhindre dem fra å flyte. En rørepaddel ble anvendt ved 100 opm. Løsningsprøver ble tatt etter 0, 5,10,15,20,25,30,40 og 60 min. Resultatene fra forsøket med modafinil-kapseloppløsning er oppsummert i fig. 7.

Effekt av modafinil- partikkelstørrelse på modafinil- plasmakonsentrasion

Gitt dispariteten i resultater mellom de utenlandske og USA-studiene ved anvendelse av hva som ble antatt å være "identisk" modafinil, var ytterligere ikke-human-analyser nødvendig før human-kliniske forsøk kunne fortsette. Følgelig ble dyrestudier med hunder utført for å bestemme in wVo-farmako-kinetikken til modafinil med forskjellige gjennomsnittlige partikkelstørrelse-diametere, grovt betegnet å ha "små" (parti L-1) og "store" (partier E-B og E-D) medianpartikkel-størrelser. 9 hannhunder ble vilkårlig tatt ut, i henhold til kroppsvekt delt i tre dose-grupper. Hver gruppe ble gitt en enkelt oralt dose på 200 mg modafinil ukentlig i 3 uker i et randomisert, kryss-mønster, som beskrevet i tabell 2.

Etter hver ukentlig dose ble det tatt blodprøver (2 ml) fra alle dyr ved venepunktur-predose (innen 1 time etter dosering), og ved 0,5,1,2,3,4,6,8,10, 12,18,24 og 36 timer etter dosering. Blodprøver bie oppsamlet i hepariniserte (litium-heparin) reagensrør og sentrifugert ved 2.500-3.000 opm. Plasma ble tatt ut med en glasspipette og lagret frosset (-20°C) til det ble analysert. Plasma-konsentrasjonen av modafinil og dets syre- og sulfon-metabolitter ble samtidig bestemt ved høytrykksvæskekromatografi, i henhold til metoden til Moachon et al.

(J. Chromatag. B 654:91 (1994)).

Middel-plasmamodafinilnivåer i de 9 hunder, ved 0-36 timer etter administrering av modafinil, er angitt i fig. 8. Med "små" partikler (parti L-1), nådde plasma-modafinilkonsentrasjonen en topp ved 10 pg/ml. I motsetning til dette nådde plasma-modafinil-konsentrasjonen, med "større" partikler (partier E-D eller E-B), en topp ved 8 pm/ml. Således resulterte det modafinil som hadde en median-partikkelstørrelse på 50,18 pm i en høyere topp-plasmakonsentrasjon enn hva som ble oppnådd med den samme dose av modafinil administrert i form av større partikler. Lignende resultater ble observert med hensyn til den sure metabolitt av modafinil, 2-benzhydrylsulfinyl-eddiksyre som vist i fig. 9.

Disse resultater impliserte konsekvensene av forskjellige partikkelstørrelser og viktigheten av å regulere modafinilpartikkelstørrelsen. Ved å regulere partikkelstørrelsen kan uvisshet angående sikkerhet bli avhjulpet. F.eks. kan det være at en ikke-homogen blanding av modafinilpartikkelstørrelser ikke tilveiebringer vedvarende potens eller unngår uønskede fluktuasjoner i plasma-modafiniikonsentrasjoner; slike fluktuasjoner kan føre til uønskede og uventede hendelser. Videre er anvendelse av modafinilpartikler som har en definert størrelse mer effektiv fordi en gitt plasma-modafinilkonsentrasjon kan oppnås ved en lavere oral dose.

Etter at den diskrepans som var mellom de utenlandske og de første USA-studier var løst og funnet å ha sammenheng med differansene i partikkelstørrelser, ble en annen Fase I-studie utført i USA for ytterligere å bestemme den kliniske sikkerhet, toleranse og de faramkokinetiske egenskaper ved modafinil som har en partikkelstørrelse som definert. Den annen studie involverte normale unge menn og et eksperimentelt mønster lik den første studie i USA (beskrevet ovenfor).

I den annen studie begynte alle personer med 200 mg/dag under anvendelse av modafinil fra partier L-1 eller L-2. Dosering ble deretter tritrert, i 200 mg/dag-porsjoner, opp til måldosen. Resultatene fra denne studie antydet at 600 mg/dag var den maksimalt tolerable dose ("MTD") av modafinil, idet 800 mg/dag var den minste intolerable dose.

Fremgangsmåte for fremstilling av modafinil som har definert størrelse

Modfinil og modafinil-relaterte forbindelser kan fremstilles ved konvensjonelle metoder. Metoder for fremstilling av modafinil og modafinil-relaterte forbindelser fremkommer i 290-patentet. Modafinil med den partikkel-størrelse som er definert, kan oppnås ved et utvalg av løsninger som benytter konvensjonlle metoder, f.eks. de metoder som er beskrevet 290-patentet, og deretter å underkaste modafinil med udefinert partikkelstørrelse for konvensjonelle metoder med mølling og sikting. Metoder for pulverisering (d.v.s. den mekaniske prosess med å redusere størrelsen på partikler eller aggregater er kjent for fagmannen på området. Eksempler bringes av 0'Conner et al., kap. 88, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg., Mack Publishing Co., Easton, PA

(1990). Etter pulverisering kan partiklene separeres i en serie av siktkutt ved å føre partiklene nedad gjennom en agitert vertikal stabel av sikter med avtagende maskestørrelse, og oppsamle granulene som tilbakeholdes på hver sikt eller i bunnpannen. Partikler som faller utenfor et ønsket område kan igjen underkastes mølling og sikting.

Formulering og administrering

En passende dosering for modafinil som har en definert partikkelstørrelse er mellom ca. 50 mg og ca. 700 mg av modafinil.

Det farmasøytiske preparat som her er beskrevet blir mest foretrukket administrert oralt i form av en legemiddelbærer, f.eks. som en tablett, kapsel, pulver, pille, væske/suspensjon eller emulsjon. Administreringslegemiddel-bæreren kan omfatte en farmasøytisk akseptabel bærer. Bæreren kan omfatte midler som hjelper på løselighet, absorpsjon, aroma, farge eller tekstur for legemiddelbæreren eller dens innhold. Topisk administrering via et epidermalt plaster eller lignende, eller administrering via injeksjon av drogen, er også akseptabelt. En legemidddelbærer i henhold til oppfinnelsen kan inkludere ±10-15% av modafinilpartiklen, på grunn av slike faktorer som legemiddelbærer-produksjonstoleranser og forventet holdbarhetstid for modafinil. F.eks. kan en legemiddelbærer som er merket å inneholde 50 mg innledningsvis fremstilles med f.eks. 55 eller 58 mg modafinil, under den forventning at etter 1 måned til 2 år med lagring har den aktive mengde av modafinil deri avtatt. Legemiddelbærere som fremstilles med slike justeringer i den hensikt å kompensere for den forventede nedbrytning av drogen faller innen rammen av oppfinnelsen.

Mens oppfinnelsen er blitt beskrevet i betydelig detalj, skal oppfinnelsen

som heri åpenbares ikke være begrenset til den faktiske beskrivelse, men skal ha det fulle omfang av de vedlagte krav og alle ekvivalenter med disse. Selv om de spesifikke eksempler som her er presentert, er rettet mot anvendelse av modafinil med en definert partikkelstørrelse ved medisinering av narkolepsi, er andre avendelser av modafinil (f.eks. for behandling av Parkinson's sykdom, urinveis-inkontinens, Alzheimers sykdom o.s.v.) blitt presentert på fagområdet, og slike anvendelser er aktuelle i tilknytning til oppfinnelsen slik den her åpenbares.

Claims (38)

1. Farmasøytisk preparat som omfatter en i alt vesentlig homogen blanding av modafinilpartikler, karakterisert ved at minst ca. 95% av den kumulative sum av modafinilpartikler i preparatet har en diameter på mindre enn ca. 200 pm og at preparatet omfatter mellom ca. 50 mg og ca. 700 mg av nevnte modafinil.

2. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at partiklene har et median-diameterområde på mellom ca. 2 pm og ca. 60 pm.

3. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at partiklene har en gjennomsnittlig diameter på fra 2 pm til omtrent 19 pm.

4. Anvendelse av modafinil for fremstilling av en farmasøytisk blanding som omfatter modafinilpartikler som har en medianpartikkelstørrelse på omtrent 2 til omtrent 60 pm for anvendelse i endring av somnolent tilstand i et pattedyr som involverer administrering av omtrent 50 til 700 mg av nevnte modafinilpartikler til pattedyret, med det unntak at modafinil ikke er frysetørket.

5. Anvendelse som krevet i krav 4, hvor partiklene har en gjennomsnittlig diameter på fra omtrent 2 pm til omtrent 19 pm.

6. Anvendelse som krevet i krav 4, hvor nevnte partikler har en modusdiameter på fra omtrent 2 til omtrent 60 pm.

7. Anvendelse som krevet i krav 4, hvor forholdet av mediandiameter av nevnte partikler til gjennomsnittsdiameter av nevnte partikler er i området 1:2,50 til 1:0,50.

8. Anvendelse som krevet i krav 4, hvor forholdet mellom mediandiameter av nevnte partikler til modusdiameter av nevnte partikler er i området 1:2,50 til 1:0,50.

9. Anvendelse som krevet i krav 4, hvor nevnte partikler har en gjennomsnittlig diameter på fra omtrent 2 pm til omtrent 19 pm, en mediandiameter på fra omtrent 2 pm til omtrent 60 pm, og en modusdiameter på fra omtrent 2 pm til omtrent 60 pm, forholdet av nevnte mediandiameter til nevnte modusdiameter er i området 1:2,50 til 1:0,50 og forholdet av nevnte mediandiameter til nevnte gjennomsnittsdiameter er i området 1:2,50 til 1:0,50.

10. Anvendelse av modafinil for fremstilling av en farmasøytisk blanding omfattende modafinilpartikler som har en gjennomsnittspartikkelstørrelse på omtrent 2 til omtrent 19 pm, for anvendelse i endring av somnolent tilstand i et pattedyr som involverer administrering av omtrent 50 til 700 mg av nevnte modafinilpartikler til pattedyret, med det unntak at modafinil ikke er frysetørket.

11. Anvendelse som krevet i krav 10, hvor nevnte partikler har en modusdiameter på fra omtrent 2 til omtrent 60 pm.

12. Anvendelse som krevet i krav 10, hvor forholdet mellom mediandiameter av nevnte partikler til gjennomsnittsdiameter av nevnte partikler er i området 1:2,50 til 1:0,50.

13. Anvendelse som krevet i krav 10, hvor forholdet mellom mediandiameter av nevnte partikler til modusdiameter av nevnte partikler er i området 1:2,50 ti! 1:0,50.

14. Anvendelse av modafinil for fremstilling av en farmasøytisk blanding omfattende modafinilpartikler som har en moduspartikkelstørrelse på omtrent 2 til omtrent 60 pm, for anvendelse i endring av somnolent tilstand av et pattedyr som involverer administrering av omtrent 50 til 700 mg av nevnte modafinilpartikler til nevnte pattedyr, med det unntak at modafinil ikke er frysetørket.

15. Anvendelse som krevet i krav 14, hvor forholdet av mediandiameter av nevnte partikler til gjennomsnittlig diameter av nevnte partikler er i området 1:2,50 til 1:0,50.

16. Anvendelse som krevet i krav 14, hvor forholdet av mediandiameter av nevnte partikler til modusdiameter av nevnte partikler er i området 1:2,50 til 1:0,50.

17. Anvendelse som krevet i ethvert av de foregående anvendelseskrav, hvor standardavviket av nevnte gjennomsnitts-, median- og modusdiametere er mindre enn 25 pm.

18. Anvendelse som krevet i ethvert av de foregående anvendelseskrav, hvor nevnte blanding er i en fonn som er tilpasset for oral administrering som en tablett, kapsel, pulver, pille, væskesuspensjon eller emulsjon.

19. Anvendelse av en vesentlig homogen blanding av modafinilpartikler, hvor minst omtrent 95% av den kumulative totalen av nevnte partikler har en diameter på mindre enn omtrent 200 pm for fremstilling av en farmasøytisk blanding inneholdende mellom omtrent 50 mg og omtrent 700 mg av modafinil for anvendelse i endring av somnolent tilstand i et pattedyr, med det unntak at modafinil ikke er frysetørket.

20. Anvendelse som krevet i ethvert av de foregående anvendelseskrav, hvor nevnte somnolente tilstand er narkolepsi.

21. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding omfattende inkorporering av en effektiv mengde av modafinilpartikler som har en diameter mindre enn omtrent 200 pm inn i nevnte blanding med det unntak at modafinil ikke er frysetørket.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at nevnte partikler har en mediandiameter på mellom omtrent 2 pm til omtrent 60 pm.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at partiklene har en gjennomsnittsdiameter på fra omtrent 2 til omtrent 19 pm.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at nevnte partikler har en modusdiameter på fra omtrent 2 pm til omtrent 60 pm.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at forholdet mellom mediandiameter av nevnte partikler til gjennomsnittsdiameter av nevnte partikler er i området 1:2,50 til 1:0,50.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert ved at forholdet av mediandiameter av nevnte partikler til modusdiameter av nevnte partikler er i området 1:2,50 til 1:0,50.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at nevnte partikler har en gjennomsnittsdiameter på fra omtrent 2 pm til omtrent 19 pm, en mediandiameter på fra omtrent 2 pm til omtrent 60 pm, og en modusdiameter på fra omtrent 2 pm til omtrent 60 pm, forholdet av nevnte mediandiameter til nevnte modusdiameter er i området 1:2,50 til 1:0,50 og forholdet av nevnte mediandiameter til nevnte gjennomsnittsdiameter er i området 1:2,50 til 1:0,50.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at standardavviket av nevnte gjennomsnitts-, median- og modusdiametere er mindre enn 25 pm.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at formen er tilpasset for oral administrering i fonn av en tablett, kapsel, pulver, pille, væskesuspensjon eller emulsjon.

30. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter å inkorporere en effektiv mengde av modafinilpartikler som har en diameter mindre enn omtrent 200 pm inn i nevnte blanding med det unntak at blandingen ikke inneholder all natriumsakkarinat, dekstran 70, Tween 80, hydroksypropyl-B-cyklodekstrin og xantangummi eller ikke inneholder all natriumsakkarinat, dekstran 70, Tween 80, xantangummi og laktose eller mannitol.

31. Fremgangsmåte ifølge krav 30, karakterisert ved at nevnte partikler har en mediandiameter på mellom omtrent 2 pm og omtrent 60 pm.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 30, karakterisert ved at partiklene har en gjennomsnittsdiameter på fra omtrent 2 til omtrent 19 pm.

33. Fremgangsmåte ifølge krav 30, karakterisert ved at nevnte partikler har en modusdiameter på fra omtrent 2 pm til omtrent 60 pm.

34. Fremgangsmåte ifølge krav 30, karakterisert ved at forholdet mellom mediandiameter av nevnte partikler og gjennomsnittsdiameter av nevnte partikler er i området 1:2,50 til 1:0,50.

35. Fremgangsmåte ifølge krav 30, karakterisert ved at forholdet mellom mediandiameter av nevnte partikler til modusdiameter av nevnte partikler er i området 1:2,50 til 1:0,50.

36. Fremgangsmåté ifølge krav 30, karakterisert ved at nevnte partikler har en gjennomsnittsdiameter på fra omtrent 2 pm til omtrent 19 pm, en mediandiameter på fra omtrent 2 pm til omtrent 60 pm, og en modusdiameter på fra omtrent 2 pm til omtrent 60 pm, forholdet av nevnte mediandiameter til nevnte modusdiameter er i området 1:2,50 til 1:0,50 og forholdet av nevnte mediandiameter til nevnte gjennomsnittsdiameter er i området 1:2,50 til 1:0,50.

37. Fremgangsmåte ifølge krav 36, karakterisert ved at standardavviket av nevnte gjennomsnitts-, median- og modusdiametere er mindre enn 25 pm.

38. Fremgangsmåte ifølge krav 30, karakterisert ved at formen er tilpasset for oral administrering som er en tablett, kapsel, pulver, pille, væskesuspensjon eller emulsjon.