JPH09511754A - 規定された粒度を有するモダフィニル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 規定された粒度の粒子の形態のモダフィニルを含む医薬組成物。該モダフィニルの粒度は、薬物の効力および安全性プロフィールに著しく影響することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 規定された粒度を有するモダフィニル 発明の背景 本発明は、アセトアミド誘導体、モダフィニル（modafinil）に関する。モダ フィニル（Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯ₂Ｓ）は２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトア ミドであり、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドとしても 知られている。 モダフィニルは、「機能亢進および過剰運動性を伴う興奮の存在、常同症不存 在（高用量を除く）、アポモルフィンおよびアンフェタミンの効果の潜勢力化の 不存在によって特徴づけられる神経薬理学的スペクトル」を提供すると記載され ている（米国特許４,１７７,２９０号、以下、「'２９０特許」という）。モダ フィニルの単独投与はマウスにおける運動活性の増加およびサルにおける夜行性 活動の増加をもたらす［Deteil et al.，Eur．J．Pharmacol．189:49(1990)］。 モダフィニルの神経薬理学的プロフィールはアンフェタミン類のものとは区別さ れている［Saletu et al.，Int．J．Clin．Pharm．Res．9:183(1989)］。モダフ ィニルは、ドパミン作動性系の関与しない中枢シナプス後α１−アドルナリン作 動性受容体を調節すると考えられている（上記Duteil et al.）。モダフィニル は、ヒトにおける特発性巨人症および睡眠発作の治療に成功裏にテストされた［ Bastuji et al.，Prog．Neuro-Psych．Biol．Psych．12:695(1988)］。 ナルコレプシーは、断続的な睡眠発作、固執、過剰の昼間眠気および、睡眠開 始レム期、脱力発作、睡眠麻痺および半眠幻覚または両方のような、異常なレム （rapid eye movement，ＲＥＭ）睡眠発現によって特徴づけられる慢性障害であ る［Assoc．of Sleep Disorders Centers，Sleep 2:1(1979)］。ナルコレプシー の多くの患者はまた、夜間睡眠も分裂性である（Montplaisir，in Guilleminaul t et al．eds.，Narcolepsy，Spectrum Pub.，New York，pp．43-56）。ナルコ レプシーによるか、他の原因によるか、いずれにせよ、病的傾眠はヒトを無能 にし、潜在的に危険である。ナルコレプシー以外の病的傾眠の原因には、慢性不 眠症［Carskadon et al.，Sleep，5:S73(1982); Carskadon et al.，Psychophys iology，18:107(1981)］、睡眠無呼吸［Kryger et al.，Principles and Practi ce of Sleep Medicine，W.B．Saunders Co.，Philadelphia，PA(1989)］および その他の睡眠障害（International Classification of Sleep Disorders: Diagn ostic and Coding Manual，American Sleep Disorder Association，Rochester ，MN(1990)］が包含される。ナルコレプシーによるか、他の原因によるか、いず れにせよ、病的傾眠は、意図しない睡眠のエピソード、注意力低下および誤動作 を生ずる。その結果、種々の輸送および工業的事故につながっている（Mitleret al.，Sleep 11:100(1988)］。病的傾眠を減少または除く治療薬は、個々の患者 のみならず、公衆の健康および安全にとっても重要な意味がある。モダフィニル の他の用途も提供されている。米国特許５,１８０,７４５号は、ヒトにおける神 経保護効果の提供、特に、パーキンソン症候群の治療についての使用を開示して いる。モダフィニルの左旋性型、すなわち、（−）ベンズヒドリルスルフィニル アセトアミドは、うつ病、過眠症およびアルツハイマー病の治療に潜在的な効果 を有しうる（米国特許４,９２７,８５５号）。公開されたヨーロッパ特許出願５ ４７９５２号（１９９３年６月２３日公開）はモダフィニルの抗虚血剤としての 使用を開示している。公開されたヨーロッパ特許出願５９４５０７号（１９９４ 年４月２７日公開）は尿失禁の治療にモダフィニルの使用を開示している。 発明の概要 我々の発明は、規定された粒度を有する粒子形のモダフィニルからなる医薬組 成物および該組成物の使用を開示する。我々は、モダフィニル粒子の粒度が該薬 物の効力および安全性プロフィールに重要であることを見いだした。ここで使用 する「粒子」なる語は、該アセトアミド化合物の集合した物理的単位、すなわち 、該アセトアミドの１つの塊または粒を意味する。例えば、図２〜５は、ロット Ｅ−ＤおよびＬ−１からの種々のモダフィニル粒子の写真である。 ここで使用する「平均」なる用語は、モダフィニル粒子の粒度に関して使用す る場合、測定した全ての測定可能な粒子の粒径測定値の合計を、測定した粒子の 総数で割った値を意味する。例えば、測定できた測定可能な５つの粒子が、直径 ２０ミクロン、２３ミクロン、２０ミクロン、３５ミクロンおよび２０ミクロン を有すると測定された場合、平均直径は２３.６ミクロンである。ここで使用す る「直径」なる語はモダフィニル粒子の推定球状に基づく容積測定である。 ここで使用する「中央値」なる語は、モダフィニル粒子の粒度に関して使用す る場合、測定した全ての測定可能な粒子の約５０％が規定された中央値粒度より も小さい粒度を有し、測定した全ての測定可能な粒子の約５０％が規定された中 央値粒度より大きい粒度を有することを示す。例えば、上記の５つの粒子の値に ついて、その中央値直径は２０ミクロンである。 ここで使用する「最大頻数（mode）」なる語は、モダフィニル粒子の粒度に関 して使用する場合、最も頻繁に現れる粒度値である。例えば、上記の５つの粒子 の値について、その最大頻繁直径は２０ミクロンである。 ここで使用する「％累積」なる語は、モダフィニル粒子の粒度に関して使用す る場合、測定した全ての測定可能な粒子についての、特定した２以上の直径にお ける個々の％値の合計である。 ここで使用する「約」は、個々の値のほぼ１０％のプラス、マイナスを意味し 、「約２０ミクロン」は、ほぼ１８〜２２ミクロンを示す。 ここに開示した発明によれば、モダフィニル粒子の平均粒度は約２〜約１９ミ クロンの範囲が好ましく、さらに好ましくは、約５〜約１８ミクロン、最も好ま しくは、約１０〜約１７ミクロンである。 ここに開示した発明によれば、モダフィニルの中央値粒度は、約２〜約６０ミ クロンの範囲が好ましく、さらに好ましくは、約１０〜約５０ミクロン、最も好 ましくは、約２０〜約４０ミクロンである。 ここに開示した発明によれば、モダフィニルの最大頻数粒度は、約２〜約６０ ミクロンの範囲が好ましく、さらに好ましくは、約１０〜５０ミクロン、最も好 ましくは、約２０〜約４０ミクロンである。 我々は、中央値が、所定の集団における測定した粒子の分布の示度を与える点 で、最大頻数または平均値と比較して、中央値測定がより重要であると考える。 必ずしも限定するものではなく、むしろ、測定した集団のばらつきのない指標と して、中央値：平均：最大頻数の比率は、１：１：１が理想的であるが、中央値 の平均に対する比率は１：２.５０〜１：０.５０が許容でき、中央値の最大頻数 に対する比率は１：２.５０〜１：０.５０が許容できる。理想的には、測定した 集団の各粒子が実質的に同じであるか、理想的な正規分布の基準を満たすことを 表すように、モダフィニル集団の平均、中央値および最大頻数測定値の標準偏差 を０に近づける。平均、中央値および最大頻数測定値の標準偏差が約２５より少 なければ、測定した粒子の集団にばらつきのないことの指標となるので許容でき る。 ここに開示した発明によれば、約２００ミクロンより大きい粒度の粒子は、哺 乳類に与えるいずれもの１用量におけるモダフィニル粒子の累積合計（％累積） の約５％以下が好ましい。さらに好ましくは、約１９０ミクロンより大きい粒度 の粒子が、哺乳類に与えるいずれもの１用量におけるモダフィニル粒子の累積合 計（％累積）の約５％以下であり、最も好ましくは、約１８０ミクロンより大き い粒度の粒子が、哺乳類に与えるいずれもの１用量におけるモダフィニル粒子の 累積合計（％累積）の約５％以下である。すなわち、ここで使用するモダフィニ ル粒子の「実質的に均質な混合物」は、混合物中の粒子の少なくとも約９５％が 規定した粒度よりも小さいモダフィニル粒子の混合物である。 上記のように規定した値の範囲は、パシフィック・サイエンチフィック（Paci fic Scientific）のHiac／Royko Division（11801 Tech Road，Silver Spring， MD 20904，USA）によって開発された技術および器具を用いた測定に基づくもの である。当業者に明らかなごとく、異なる会社によって製造された異なる器具は 、同じ粒子について、異なる測定値を与えうる。例えば、特徴的なモダフィニル ・ロット（ロットＬ−２）において、コールター・カウンター（Coulter Counte r）ＴＡ ＩＩ分粒カウンターを用いて得られた平均、中央値および最大頻数粒子 測定値は、各々、４３、３１および２９ミクロンであった。Hiac／Roykoモデル ９０４６分粒カウンターを用いて得られたロットＬ−２の平均、中央値および最 大頻数粒子測定値は、各々、１８.７５、３１.４１および２５.３１ミクロンで あっ た。これらの相違は、このように非常に小さい粒度の粒子測定において使用する 異なるアプローチによって、多分、予測されるものである。したがって、上記の 値の範囲は相対的なものであり、最も好ましくは、Hiac／Roykoによって製造さ れた器具および操作システム、例えば、好ましくは、Hiac／Roykoモデル９０６ ４システム分粒カウンターの利用によるものと考慮されるべきである。本発明の モダフィニル粒子は、医薬上許容される塩、例えば、酸または塩基付加塩の形で 使用できる。 他の態様において、本発明は、規定された粒度を有するモダフィニル粒子を使 用する、傾眠状態、例えば、ナルコレプシー、特発性過眠症および関連する睡眠 障害を変える方法を特徴とする。この方法は、規定された粒度の粒子形のモダフ ィニルの有効量からなる医薬組成物を哺乳類に投与することを包含する。 ここで用いる「有効量」とは、傾眠または嗜眠状態の治療に有効な医薬組成物 の量、すなわち、嗜眠状態の症候を減少または除去できる規定された粒度のモダ フィニルの量である。本発明の医薬組成物の有効量は、睡眠リズムの変更または 規則性増加に有用である。 ここで用いる「医薬組成物」は、哺乳類への投与に適した方法で調製された規 定された粒度のモダフィニルからなる、哺乳類の治療に使用する薬剤を意味する 。本発明の医薬組成物は、必須ではないが、非毒性の医薬上許容される担体を含 んでもよい。 本発明の医薬組成物は、少なくとも約５０mg、好ましくは、少なくとも約１０ ０mg、より好ましくは、約２００mgの、上記の規定された粒度を有するモダフィ ニルを含有することができる。医薬組成物は、好ましくは、約７００mg以下、よ り好ましくは、約４００mg以下の、上記の規定された粒度を有するモダフィニル を含有する。 本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および請求項から明らかと なる。 詳細な記載 我々は、まず、図面を簡単に記載する。 Ｉ．図面 図１は、モダフィニルの６つのロット：ロットＬ−１、Ｌ−２、Ｅ−Ａ、Ｅ− Ｂ、Ｅ−ＣおよびＥ−Ｄについての粒度分布を示すグラフである。 図２は、倍率５０×での、ロットＥ−Ｄのモダフィニル試料の走査電子顕微鏡 写真である。 図３は、倍率１００×での、ロットＥ−Ｄのモダフィニル試料の走査電子顕微 鏡写真である。 図４は、倍率５０×での、ロットＬ−１のモダフィニル試料の走査電子顕微鏡 写真である。 図５は、倍率１００×での、ロットＬ−１のモダフィニル試料の走査電子顕微 鏡写真である。 図６は、ロットＥ−Ｄ（中央値粒度９４.０５μm）およびロットＬ−１（中央 値粒度５０.１８μm）からのモダフィニル粒子の溶解速度を示すグラフである。 図７は、ロットＥ−Ｂ（中央値粒度８９.１０μm）およびロットＥ−Ｄ（中央 値粒度９４.０５μm）からのモダフィニル粒子の溶解速度を示すグラフである。 図８は、異なる粒度のロットからのモダフィニルのイヌにおける単独経口投与 後の平均血漿モダフィニル濃度を示すグラフである。 図９は、異なる粒度のロットからのモダフィニルのイヌにおける単独経口投与 後の、モダフィニル均等物、すなわち、モダフィニルおよびモダフィニル酸代謝 物の平均血漿濃度を示すグラフである。 ＩＩ．本発明 本発明は、モダフィニルの粒度および、ばらつきのない粒度が、その効力およ び安全性プロフィールに著しく影響するという我々の知見からもたらされたもの である。 モダフィニルのナルコレプシーの治療への使用のための最初のヒトでの試験は 米国外で行われた。この最初の研究で使用されたモダフィニルは、非商業的スケ ールのロット（ここでは「初期」または「Ｅ」ロットと称する）で調製された。 本発明の我々の知見に従い、初期ロットは８０ミクロン（μm）〜１５０μmの間 の 中央値粒度を有することが観察された。米国外で行われた最初の安全性研究では 、初期ロット・モダフィニルは、急性投与において臨床的に著しく悪い結果の報 告なく、ヒトに投与された。 その後、モダフィニルの別の安全性および効能研究が、セファロン・インコー ポレイテッドの指示の下、商業生産用にスケールアップした方法により調製され たモダフィニルのロット（ここでは「後」または「Ｌ」ロットと称する）を用い 、米国内で行われた。米国で、モダフィニルの後ロットをヒトに投与した場合、 最初の臨床試験で、先に、米国外で行った研究の間には許容されると決められた 用量レベル（８００mg／日）で予期せぬ悪い結果が現れた。我々は、後ロットが ３０〜５０μmの間の中央値粒度を有していたことを見いだした。すなわち、米 国での最初のヒトでの試験は、著しく小さい粒度を有するモダフィニルで行われ たのである。 後に見いだしたように、より小さい粒度からなるロットは、モダフィニルの効 力の増加をもたらし、我々は、より大きな粒度からなるロットからのモダフィニ ルと比較した場合、薬物がより容易に吸収されることができるからであると結論 した。したがって、規定された粒度のモダフィニル粒子は、少なくとも２つの著 しい、予期せぬ利点を提供する。第１は、効力の増加である。より小さい平均粒 度はより低経口用量で、所定のモダフィニル血漿濃度を達成することができる。 第２は、粒度の効力に対する重要性の知識と共に、ばらつきのない、規定された 粒度は、所望の結果を達成するに必要な薬物投与における信頼性をより大きくす ることができるので、薬物の安全性プロフィールをより正確に制御できることで ある。 ＩＩＩ．ヒト臨床安全性研究−外国 モダフィニルの安全性および薬力学は、最初、初期ロットから得られたモダフ ィニルを用いて米国外で行われた幾つかの研究で特徴づけられた。これらの研究 の間、４５００mgまでの量のモダフィニルが著しい臨床的副作用の発生なしに摂 取された（例えば、上記Bastuji参照；また、Lyons，T.J．およびFrench，J．Av iation，Space and Environmental Medicine May，1991，432参照）。外国で試 験 されたモダフィニル服用の患者または健常ボランティアにおける心拍数または血 圧の統計的または臨床的な著しい血流力学的変化は何ら報告されていない。 ＩＶ．ヒト臨床安全性研究−米国 モダフィニルの重要な試験は米国外で行われたが、モダフィニルのような新薬 候補は、外国での研究で得られた情報を確認するため、典型的には、米国で臨床 研究に付される。モダフィニルの最初の米国での臨床評価は、健常男性（すなわ ち、肉体的、精神的に健常な１８〜５０才の男性；平均体重は年齢、身長、体格 および性別に対する正常体重の−１０％〜＋１５％；２１０１）へのモダフィニ ルの経口投与を含む、二重盲検、増加する用量の研究であった。 最初の米国での臨床試験で計画された用量は、２００、４００、６００、８０ ０、１０００、１２００および１４００mg／日のモダフィニノレまたはプラセボ であった。これらの用量レベルは、モダフィニルの外国での臨床試験の間に観察 された安全性プロフィールに基づいたものであった。その後の投与は、前に投与 した用量が安全であり、十分許容されるものであることが判断された場合のみ、 行った。例えば、４００mg用量を他のボランティアに投与する前に、２００mgの 研究用量についての安全性データが再調査され、査定された。 この最初の米国でのフェーズＩ臨床研究においては、ロットＬ−１からのモダ フィニルが使用された。これら７つのモダフィニル用量レベルのうちの３つ、す なわち、２００、４００および６００mg／日について完全なデータが得られた。 しかし、心拍数および血圧の上昇が、８００mg用量レベルでの２人のボランティ アで認められた。これらの症候は、治療または後遺症なしに、薬物の中止により 解消された。外国での研究で見られたモダフィニル用量の増大からすると、これ は驚くべきことであり、全く予期できなかった。これらの結果が予期できないも のであり、また、健常ボランティアで起こったことから、これらの悪い結果から 、その原因が判断されるまで、１０００、１２００および１４００mg／日レベル での用量増加は中止した。 Ｖ．外国および米国での結果の矛盾 この矛盾の原因の調査において、我々は、米国での最初の研究および先の外国 での研究で測定したモダフィニルの血漿濃度を比較した。我々は、所定の経口投 与量で、外国での研究における被験者と比較した場合、米国での研究における被 験者がより高いピーク・モダフィニル血漿濃度を有することを見いだした。 外国の研究で使用したモダフィニル錠剤は、モダフィニルの初期のロットに基 づくものであり、一方、米国での研究で使用したモダフィニル錠剤は、モダフィ ニルの後ロットに基づくものである。我々は、モダフィニルの異なるロットのバ イオアベイラビリティーにおける相違が、外国および米国での臨床研究において 観察された最大許容用量における相違に起因すると理論付けた。自明または容易 に明らかではないが、我々が仮定した幾つかの可能な説明の１つは、外国および 米国での研究で使用したモダフィニルの粒度の、ありうる相違であった。 ＶＩ．粒度分析 この推定に従い、我々は、バルク薬物のロット群からの種々のパラメータを比 較した。このような比較は、これまで行われたことがなく、米国で試験されたモ ダフィニルは、米国外で調査されたものと「同じ」と推定されていた。種々のパ ラメータのうち、バルク薬物の粒度分布を調べた。我々は、Hiac／Royokoモデル ９０６４分粒カウンター、コールター・カウンター（Coulter Counter）分粒カ ウンターを用い、光学顕微鏡および走査電子顕微鏡により、モダフィニルの粒度 分析を行った。 我々の粒度測定は、Hiac／Royokoモデル９０６４分粒カウンターを用い、製造 者の指示に従って得られたものである（４００μm開口、モダフィニル溶液で飽 和された水、ＰＤＡＳプログラム）。測定結果の総括を表１に示す。表１は、モ ダフィニルの６つの代表的ロットの平均、中央値および最大頻数粒度を含んでい る。比較のため、平均、中央値および最大頻数測定値から誘導された標準偏差値 を、中央値：平均：最大頻数の比率として示す。ロットＥ−Ａ、Ｅ−Ｂ、Ｅ−Ｃ およびＥ−Ｄは、いわゆる初期ロットのものであり、ロットＬ−１およびＬ−２ は、いわゆる後ロットのものであった。 図１は、後ロットＬ−１およびＬ−２ならびに初期ロットＥ−Ａ、Ｅ−Ｂ、Ｅ −ＣおよびＥ−Ｄについての粒径：粒子％累積のグラフである。ロットＬ−１お よびＬ−２についての５０％累積粒度は約３０μmと約５０μmの間にあり、ロッ トＥ−Ａ、Ｅ−Ｂ、Ｅ−ＣおよびＥ−Ｄについての５０％累積粒度は、約８０μ mと約１４０μmの間にあった。 Hiac／Royokoデータに加えて、電子顕微鏡および光学顕微鏡を使用してモダフ ィニルの粒度および形態を証明した。初期ロットＥ−Ｄの代表的走査電子顕微鏡 写真を図２（５０×倍率）および図３（１００×倍率）に示す。後ロットＬ−１ の代表的走査電子顕微鏡写真を図４（５０×倍率）および図５（１００×倍率） に示す。 モダフィニル粒子の粒度は幾つかの従来の方法のいずれかによって測定できる ことに留意すべきである。限定するものではないが、１００オングストロームか ら１００μmまでの範囲の粒度の分析に有用な方法には、レーザー回折粒度分析 、機械的篩分け、光学的鏡検法、超遠心、沈降、通気度、電子鏡検法、走査電子 鏡検法およびコールター・カウンター法が包含される。粒度測定法の一般的な評 論は、Martin et al.，Physical Pharmacy，3rd Ed.，Lea & Febiger，Philadel phia(1983)参照。また、後記O'ConnerのRemington's、セクションＩＸも参照。 光学鏡検法は、０.２μm〜１００μmの範囲の粒度測定に有用である。光学鏡 検法には、希釈または非希釈のエマルジョンまたは懸濁液をスライドまたは罫線 付きセルに載せる。顕微鏡接眼レンズを、粒子の大きさを評価することのできる マイクロメータに取り付ける。 機械的篩分けは、ナショナル・ビューロウ・オブ・スタンダード（National B ureau of Standards）によって検定された一連の標準篩を使用する。機械的篩分 けは、４４μm（No.３２５篩）の細かさの物質のスクリーニングに使用できる。 光エッチングおよび電鋳によって製造された篩は、９０μm〜５μmの開口を有す るものが利用できる。 Hiac／Royokoによって開発された器具および技術を用いて得られた測定値が好 ましい。Hiac／Royoko分粒カウンターは、粒度測定に吸光（掩蔽）の原理を利用 する。この原理は、液体中に懸濁した粒子が、窓を通してレーザー・ビームが向 けられているセンサー・マイクロセルを通過するときに、該液体中の粒子がレー ザー・ビームを吸光フォトダイオード（光検知器）を遮断し、光強度の損失をも たらすというものである。この光検知器による光強度の損失が、各粒子について 電気パルスを生ずる。これらのパルスは、光強度（吸光）にして、幅が比例して おり、粒度の尺度となる。 ＶＩＩ．モダフィニルの溶解速度に対するモダフィニル粒度の影響 我々は、モダフィニル粒度の溶解速度に対する影響を調べた。これらの実験の 結果を図６および図７に総括する。 第１の実験において、脱イオン水５００mlを１リットルのビーカーに入れ、Ｅ −ＤまたはＬ−１ ５０mgを添加した。懸濁液を５cmのテフロン被覆マグネット ・スターラーとマグネット撹拌プレート（Thermolyne model #546725）で一定に 撹拌した。試料各１mlを０、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５ ０および６０分の時間に取り、各試料を脱イオン水１mlで置換した。撹拌プレー トの速度設定は、最初の２０分は「２」で、２０〜６０分は「７」であった。各 試料を直に、０.４５μmの濾紙で濾過して未溶解の粒子を除去した。濾過試料の モダフィニルを、Moachon et al．（J．Chromatag．B 654:91(1994)）の方法に 基づいてＨＰＬＣ分析した。モダフィニル・ロットＬ−１（中央値：５０.１８ μm）は、モダフィニル・ロットＥ−Ｄ（中央値：９４.０５μm）よりも速い溶 解速度を有していた。第１の実験の結果を図６に総括する。 第２の溶解速度実験は、ロットＥ−Ｂ、Ｅ−ＤおよびＬ−１からのモダフィニ ルのイヌにおける経口投与後の血漿モダフィニル濃度の研究（後記する）におい て使用したカプセルからのモダフィニルの相対的溶解速度を測定して行った。第 ２の溶解速度実験において、３７℃に保持した０.０１Ｎ塩酸９００mlを溶媒と した。各試料を、溶媒に入れ、ゼラチン・カプセル入りのモダフィニル２００mg とした。ステンレス・スチール・コイルをカプセルに取り付け、浮き上がるのを 防止した。撹拌羽根を１００rpmで使用した。溶液試料を、０、５、１０、１５ 、２０、２５、３０、４０および６０分に取り出した。モダフィニル・カプセル 溶 解実験の結果を図７に総括する。 ＶＩＩＩ．モダフィニル血漿濃度に対するモダフィニル粒度の影響 「同一」のモダフィニルとして推定されたものを使用した外国および米国での 研究結果の不一致から、ヒトでの臨床試験を続行する前に、さらなる非ヒト分析 が必要となった。したがって、イヌにおける動物実験を行い、大まかに「小さい 」（ロットＬ−１）および「大きい」（ロットＥ−ＢおよびＥ−Ｄ）中央値粒度 を湯数と称する、異なる平均粒径を有するモダフィニルのイン・ビボ薬物動力学 を測定した。９頭の雄イヌを、ランダムに、体重に従って、３投与群に分けた。 各群には、表２に示すように、ランダムな、クロスオーバー式で、１週、２００ mgのモダフィニルの単独経口投与を３週間与えた。 全ての動物から、静脈穿剌により、各週の投与前（投与１時間以内）、投与後 ０.５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１８、２４および３６時間に血 液試料（２ml）を引き抜いた。ヘパリン化（リチウムヘパリン）試験官に血液試 料を集め、２５００〜３０００rpmで遠心分離した。ガラスピペットで血漿を抜 き取り、分析まで冷凍（−２０℃）保存した。モダフィニルおよびその酸および スルホン代謝物の血漿濃度を、Moachon et al．（J．Chromatag．B 654:91(1994 )） の方法に従って、ＨＰＬＣにより、同時に測定した。 モダフィニル投与後０〜３６時間の、９頭のイヌにおける平均血漿モダフィニ ル濃度を図８に示す。「小さい」粒子（ロットＬ−１）で、血漿モダフィニル濃 度のピークは１０μg／mlであった。一方、「大きい」粒子（ロットＥ−Ｄまた はＥ−Ｂ）では、血漿モダフィニル濃度のピークは８μg／mlであった。このよ うに、中央値粒度５０.１８μmのモダフィニルは、より大きな粒子の形で投与し たモダフィニルの同じ用量で得られるよりも高いピーク血漿濃度をもたらす。同 様な結果は、図９に示すごとく、モダフィニルの酸代謝物、２−ベンズヒドリル スルフィニル酢酸に関しても観察された。 これらの結果は、異なる粒度の影響およびモダフィニル粒度の調節の重要性を 意味している。粒度を調節することにより、安全性の懸念に対応できる。例えば 、モダフィニル粒度の非均質な混合物は、ばらつきのない効力も、血漿モダフィ ニル濃度における望ましくない変動を避けることもできない。このような変動は 、望ましくない、予期せぬ結果を導く。さらに、規定された粒度のモダフィニル 粒子の使用は、低い経口用量で、所定の血漿モダフィニル濃度を達成できるので 、より効率的である。 外国および米国での最初の研究の間の矛盾が解決し、粒度の差に関係すると判 断された後、第２のフェーズＩ研究が米国で行われ、規定された粒度を有するモ ダフィニルの臨床的安全性、許容性および薬物動力学的性質がさらに測定された 。この第２の研究は、正常な若い男性と、米国での最初の研究と同様な（上記し た）実験計画含んでいた。 この第２の研究では、全ての被験者は、ロットＬ−１またはＬ−２からのモダ フィニルを用いる２００mg／日から開始した。用量は、ついで目的の用量まで、 ２００mg／日の増加で決められた。この研究の結果は、６００mg／日がモダフィ ニルの最大許容量（「ＭＴＤ」）で、８００mg／日が最小非許容量であることを 示唆した。 ＩＸ．規定された粒度を有するモダフィニルの製造方法 モダフィニルおよびモダフィニル関連化合物は従来の方法で製造できる。モダ フィニルおよびモダフィニル関連化合物の製造方法は'２９０特許に見れらる。 ここで規定した粒度のモダフィニルは、従来の方法、例えば、'２９０特許に開 示の方法、ついで規定されていない粒度のモダフィニルを従来の粉砕および篩分 けに付すことにより得ることができる。粉砕方法（すなわち、粒子または凝集物 の大きさを減ずる機械的方法）は当業者に公知である。例えば、O'Conner et al .，Chpt．88，Remington's Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Pub lishing Co.，Easton，PA(1990)にある。粉砕後、粒子を、垂直に積み重ねた、 減少するメッシュ・サイズの複数の、動揺させた篩を上から下へ通過させ、各篩 または底のパンに保持された粒子を集めて一連の篩カットに分けることができる 。所望の範囲外の粒子は、再び粉砕し、篩分けすることができる。 Ｘ．処方および投与 規定された粒度を有するモダフィニルの適当な投与量は、モダフィニルの約５ ０mg〜約７００mgである。 ここに記載した医薬組成物は、最も好ましくは、錠剤、カプセル、粉末、ピル 、液体／懸濁液またはエマルジョンのような、ビヒクルの形態で経口的に投与さ れる。投与ビヒクルは、医薬上許容される担体を含むことができる。担体は、ビ ヒクルまたはその内容物の溶解、吸収、風味、色調またはテクスチャーを補助す る薬剤を含むことができる。表皮パッチ等による局所投与、または薬物の直接注 射による投与も許容できる。本発明のビヒクルは、ビヒクル製造耐性および期待 されるモダフィニルの商品寿命のようなファクターにより、モダフィニル粒子の ±１０〜１５％を含有することができる。例えば、５０mgを含有すると表示され ているビヒクルは、当初、例えば、５５または５８mgのモダフィニルを用いて調 製でき、１カ月〜２年の貯蔵が予想され、モダフィニルの活性量が減少する。そ のような、予想される分解を補償するために調節して製造されたビヒクルも本発 明範囲のものである。 本発明を詳細に記載したが、ここに開示の発明は、実際に記載したものに限定 されるものではなく、請求の範囲の全範囲およびその全ての均等物を提供するも のである。ここに記載した具体的な例は、ナルコレプシーの介在における規定さ れた粒度のモダフィニルの使用を意図するものであるが、モダフィニルの他の用 途（例えば、パーキンソン症候群、尿失禁、アルツハイマー疾患等の治療）も当 該分野に存在しており、これらの用途も本発明に関して適当である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ストング，デビッド アメリカ合衆国19320ペンシルベニア州、 コーツビル、ビー・レイド・ボックス193、 アール・ディー・ナンバー７（番地の表示 なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．モダフィニル粒子の実施的に均質な混合物からなる医薬組成物であって、 当該組成物中のモダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約９５％が、約２００ ミクロン（μm）より小さい粒径を有する医薬組成物。 ２．該粒子が、約２μm〜約６０μmの中央値粒径を有する請求項１記載の組成 物。 ３．該組成物が、該モダフィニルを約５０mg〜約７００mg含有する請求項１記 載の組成物。