BG62952B1 - Модафинил с определен размер на частиците - Google Patents
Модафинил с определен размер на частиците Download PDFInfo
- Publication number
- BG62952B1 BG62952B1 BG101389A BG10138997A BG62952B1 BG 62952 B1 BG62952 B1 BG 62952B1 BG 101389 A BG101389 A BG 101389A BG 10138997 A BG10138997 A BG 10138997A BG 62952 B1 BG62952 B1 BG 62952B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- modafinil
- particles
- diameter
- median
- particle size
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Slot Machines And Peripheral Devices (AREA)
- Packaging For Recording Disks (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ модафинил под формата на частици с определен размер, който влияе значително върху ефективността и безвредността на лекарството.
Description
Изобретението се отнася до ацетамидното производно модафинил. Модафинилът (C15H15N02S), е 2- (бензхидрил-сулфинил) ацетамид и е известен също като 2- [ (дифенилметил)сулфинил] ацетамид.
Модафинилът е описан като придаващ невропсихофармакологачен спектър, характеризиращ се с наличието на възбуждане с хиперактивност и хиперподвижност; и с липса на стереотип, с изключение на високи дози, и на потенциране на ефектите на апоморфин и амфетамин (US патент 4177290). Самостоятелното въвеждане на модафинил води до повишаване на локомоторната активност у мишки и повишаване нощното напикаване у маймуни (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180; 49 (1990)). Невропсихофармакалогачният профил на модафинила се отличава от този на амфетамините (Salem et al., Int. J. Clin. Pharm. Res. 9:183 (1989). Счита се, че модафинилът модулира централния постсинаптичен алфа1-адренергичен рецептор, без участие на допаминергичната система (Duteil et al., погоре). Модафинилът е успешно тесгуван при хора за лечение на идиопатична хиперсомния и нарколепсия (Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988)).
Нарколепсията е хронично нарушение, характеризиращо се с междинни сънни атаки, постоянно повишаваща се сънливост през деня и наднормено силно движение на очите по време на сън (REM), така че по време на сън, катаплексия, сънна парализа и хипнотични халюцинации, или и двете (Assoc, of Sleep Disorders Center, Sleep 2: 1 (1979)). Повечето пациенти c нарколепсия също имат нарушения в нощния сън (Montplaisir, in Guilleminault et al. eds., Narcolepsy, Spectum Pub., New York, pp. 43-56). Патологичната сънливост, независимо дали се дължи на нарколепсия или друга причина, е потенциално опасна. Случаите на патологична сънливост, различни от нарколепсията, включват хронична загуба на съня (Carscadon et al., Sleep, 5: S73 (1982); Carscadon et al., Psychophysiology, 18: 107 (1981)); сънна апнеа (Kriger et al., Principles and Practice of Sleep Medicine, W. B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1989)); и други нарушения на съня (International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorder Association,
Rochester, MN (1990)). Независимо дали се касае до нарколепсия или до друг случай, патологичната сънливост води до епизоди на неочаквано заспиване, понижено внимание и грешки в представите. Съответно, това е свързано с различни инциденти в производството (Mitler et al., Sleep 11: 100 (1988)). Лечебно средство, което редуцира или елиминира патологичната сънливост, би било с особена значимост не само за отделните пациенти, но също и за здравето на обществото и безопасността му. Представени са и друга приложения на модафинила. US патент 5180745 разкрива приложението на модафинила като носител на невропротективен ефект в хора, и по-специално за лечение на Паркинсоновата болест. Лявовъртяшдта форма на модафинила, т.е. (-) бензхидрилсулфинил-ацетамид, може да има потенциално значение за лечение на депресия, повишена сънливост и болестта на Алцхаймер (US патент 4927855). Публикация на ЕР (публикуван на 23 юни 1993) разкрива приложението на модафинила като антиисхемичен агент. Публикация на ЕР 594507 (публикуван април 27, 1994) разкрива приложението на модафинила за лечение на невъзможност за контролиране на уринирането.
Същност на изобретението
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ модафинил под формата на частици с определена форма, както и приложението на този състав. Установено е, че размерът (диаметърът) на частиците на модафинила е важен за възможностите и безопасния профил на лекарството. Терминът “частица”, както е употребен тук, се отнася до агрегирана физична единица от ацетамидното съединение, т.е. частица или зърно от ацетамид. Например, фигури от 2 до 5 представят фотографски различни модафинилови частици от партиди Е-D и L-1.
Както е употребен тук, терминът “среден”, когато се използва по отношение на “диаметъра” на модафиниловите частици, се отнася до сумата от измереното за размера на всички частици, които могат да бъдат измерени, разделена на общия брой измерени частици. Например за пет частици, които могат да бъдат измерени и за които е определено, че имат диаметър от по 20 μ, 23 μ, 20 μ, 35 μ и 20 μ, диаметърът на средството би бил 23.6 μ. Както е употребен тук, терминът “диаметър” е обемно измерване, основано на предполагаемата сферична форма на модафи2 ниловите частици.
Както е употребен тук, терминът “медианен”, когато се използва по отношение размера на модафиниловите частички, показва, че около 50% от всички измерени частички имат размер, по-малък от определената стойност за размера на медианата, и че около 50% от всички измерени частички имат размер, по-голям от определената стойност на медианния диаметър. Например за пет изброени по-горе стойности на частичките размерът на медианния диаметър би бил 20 μ.
Както е употребен тук, терминът “типов”, когато се използва по отношение на размера на модафиниловите частички, означава най-често срещаната стойност за размера им. Например за петте изброени по-горе стойности, типовият диаметър е 20 μ.
Както е употребен тук, терминът “кумулативен процент”, когато се използва по отношение размера на модафиниловите частици, се отнася до агрегат от отделните стойности за процента на всички възможно измерени частици, измерени със специфични диаметри.
Както е употребен тук, терминът “около” означава плюс или минус, приблизително десет процента от означената стойност, така че “около 20 μ“ означава приблизително 18 до 22 μ. Размерът на частицата може да бъде определен, например чрез предоставения по-долу метод и чрез обичайните методи, познати на специалистите в областта.
В съответствие с разкритото тук изобретение средният (диаметър) размер на частиците за модафиниловите частици граничи от около 2 до около 19 μ, за предпочитане от около 5 до около 18 μ, и още по-добре от около 10 до около 17 μ.
В съответствие с разкритото тук изобретение средният (диаметър) размер на частиците за модафинила за предпочитане граничи от около 2 до около 60 μ, за предпочитане от около 10 до 50 μ, и още по-добре от около 20 до около 40 μ.
Съгласно изобретението типовият диаметър (размер) на частиците за модафинила за предпочитане е от около 2 до около 60 μ, по-добре от около 10 до около 50 μ, и най-добре от около 20 до около 40 μ.
Съгласно изобретението медиалното измерване има по-голяма значимост в сравнение с типовите или средните стойности, поради това, че стойността на медианата предлага индикация за разпределението на частиците, измерени в дадена популация. Доколкото не е необходимо ограничение, като индикатор на измерената консистенция на популацията, съотношението медианен диаметьр:среден диаметьр:типов диаметър би било идеално, ако бъде 1:1:1; обаче съотношение на мадианата към средната стойност 1:2,50 до 1:0,50 е приемливо, и съотношение на медианата към типовата стойност 1:2,50 до 1:0,50 е приемливо. В идеалния случай стандартното отклонение между средната стойност, медианната и типовите измервания на модафиниловата популация би се доближавала до нула, с което се установява, че всяка частица в измерената популация е по същество идентична или отговаря на критериите за идеално, нормално разпределение. Стандартното отклонение от по-малко от около 25 между средното, медиално и типово измервания е приемливо като индикация за консистенцията на популацията на измерваните частички.
Съгласно изобретението за предпочитане е не повече от около 5% от кумулативния процент на модафиниловите частички във всяка доза, давана на животното, да има размер (диаметър), по-голям от около 200 μ; повече се предпочита не повече от около 5% от кумулативния процент на модафиниловите частички в която и да е доза, давана на животните да има размер на частиците, по-голям от около 190 μ; и най-много се предпочита не повече от около 5% от кумулативния процент на модафиниловите частички в каквато и да е доза, давана на животните, да има размери, по-големи от 180 μ. Така изразът “по същество хомогенна смес” от модафинилови частички, както се използва тук, се отнася до смес от модафинилови частици, в която поне около 95% от частиците в тази смес са с по-малък размер от определения.
Определеният по-горе интервал на стойностите се основава на измерванията, осъществени с помощта на технологията и средствата, предоставени от Hiac/Royko Division of Pacific Scientific (11801 Tech Road, Silver Spring, MD 20904, USA). Както може да се прецени, различните средства, произведени от различни фирми, могат да предоставят различни начини за измерване на същите частици. Например в типичната модафинилова партида (Lot L-2) измерванията за средната стойност, медианната и типовата стойност на частиците, получени чрез брояча Coulter Counter ТА II, са 43, 31 и 29 μ, съответно. С брояч Hiac/ Royko Model 9064 измерванията за средната стойност, медианата и типа на частиците, получени за Lot L-2, са 18,75, 31,41 и 25,31 μ, съответно. Тези различия вероятно се дължат на различните подходи, използвани при измерване на частиците с такива микроскопични размери. Така стойностите, получени по-горе, са сходни и най-вече за предпочитане са тези, получени с използването на средствата и оперативната система, произведена от Hiac/Royko, например за предпочитане брояч система Hiak/Royko Модел 9064. Модафиниловите частици по изобретението могат да бъдат под формата на фармакологично приемлива сол, например кисела или основна сол.
В друг аспект изобретението показва метод за изменение състоянието на сънливост, например нарколепсия, идиопатична хиперсомния и сходни нарушения на съня с помощта на модафинилови частици с определен размер. Методът включва лечение на бозайник чрез прилагане на фармацевтичен състав, съдържащ ефективно количество модафинил под формата на частици с определен размер.
Изразът “ефективно количество”, както е употребено тук, е количеството от фармацевтичния състав, който е ефективен за лечение състоянието на сънливост или дремливост, т.е. количество от модафинила с определен размер на частиците, което е в състояние да редуцира или елиминира симптомите на състояние на сънливост. Ефективно количество от фармацевтичен състав съгласно изобретението е приложимо за повишаване бдителността или подобряване ритъма на съня.
Изразът “фармацевтичен състав”, както е употребен тук, означава средство за лечение на бозайници, което включва модафинил с определен размер на частиците, получени по начин, който е подходящ за прилагане на бозайници. Фармацевтичен състав съгласно изобретението може също, но не задължително, да включва нетоксичен подходящ във фармацевтично отношение носител.
Фармацевтичният състав съгласно изобретението може да включва поне около 50 mg, за предпочитане поне около 100 mg модафинил, имащ размер, както е определен по-горе. Фармацевтичният състав за предпочитане съдържа не повече от около 700 mg; още по-добре не повече от 600 mg; и най-вече предпочита се не повече от около 400 mg модафинил с размер на частиците, както е определен по-горе.
Други особености и предимства на изобретението стават очевидни от следното подробно описание и от патентните претенции.
Описание на приложените фигури
Фигура 1 представлява графично изображение на разпределението на размера на частиците за шест партиди модафинил: партида L-1, L-2, Е-А, Е-В и E-D;
Фигура 2 е сканираща електронна микрография на партида модафинил Lot Е-D при 50 х увеличение;
Фигура 3 е сканираща електронна микрография на партида модафинил Lot Е-D при 50 х увеличение;
Фигура 4 е сканираща електронна микрография на партида модафинил Lot-Ι при 50 х увеличение;
Фигура 5 е сканираща електронна микрография на партида модафинил Lot L-1 при 100 х увеличение;
Фигура 6 е графика, представяща степента на разтваряне на модафиниловите частици от Lot Е-D (медиален диаметър на частиците 94,05 pm) и Lot L-1 (медианендиаметьрначастацкге50,18|дп);
Фигура 7 е графика, представяща степента на разтваряне на модафиниловите частици от Lot Е-В (медианен диаметър на частиците 89,10 pm), Lot Е-D (медианен диаметър на частиците 94,05 pm) и Lot L-1 (медианен размер на частиците 50,18 pm);
Фигура 8 е графично представяне на средната концентрация на модафинил в плазмата у кучета след отделни орални дози модафинил от партиди с различен размер на частиците;
Фигура 9 е графично представяне на концентрацията на модафинилови еквиваленти в плазма, т.е. модафинил и модафинилови кисели метаболити у кучета, след отделни орални дози модафинил от партиди с различен размер на частиците.
Същност на изобретението
Изобретението се основава на установеното, че размерът на частиците и консистенцията на сместа от частички на модафинила може да има особено значение за въздействието и за безвредността му.
Първите опити за приложение на модафинила за лечение на нарколепсия са извън рамките на Съединените американски щати. Използваният в първоначалните изследвания модафинил е изготвен в малък, нетърговски мащаб (отнесено тук като “ранни” или “Е” проби). Съгласно изобретението се наблюдава, че ранните порции имат медианен диаметър на частиците в интервала от 80 до 150 μιη. В първоначалните изследвания за безвредност, проведени извън САЩ, ранните партиди модафинил са въвеждани на хора, без да са докладвани клинично значими събития при акутно приложение.
Отделни изследвания за безопасност и ефективност на модафинил са проведени впоследствие и в САЩ под ръководството на Cephalon Inc. с партиди модафинил, изготвени по метод, пригоден за търговски цели (наричани тук “късни” или “L” партиди). Когато късните партиди модафинил се прилагат на хора в САЩ, изходното клинично третиране показва непредвидими неблагоприятни последици в доза 800 mg/ ден, по-рано определена като приемлива по време на изследванията, провеждани извън САЩ. Ние установихме, че късните партиди имат медианен диаметър на частичките между 30 и 50 gm. Така изходните третирания на хора в САЩ са провеждани с модафинил, имащ значително по-малък размер на частиците.
Както впоследствие е установено, при партиди с по-малък размер на частиците се повишава ефективността на модафинила, което ни доведе до заключението, че лекарството може да бъде веднага абсорбирано в сравнение с модафинил, получен от партиди, съдържащи по-голям размер на частиците. Поради това, модафинилови частици с определен размер водят до поне две значими и неочаквани преимущества. Първо ефективността се повишава. При по-малък размер на частиците се създава възможност да се достига определена концентрация на модафинила в плазмата при по-ниска орална доза. Второ, с познанието за значението на размера на частиците за ефективността, профилът за безвредност на лекарството може да бъде по-акуратно контролиран, поради това, че дозирането с постянни и определени размери на частиците позволява поголяма надеждност на дозирането на лекарството, необходимо за достигане на желания резултат.
Клинични изследвания за безвредност при хора.
Чуждестранни
Безвредността и фармакодинамиката на модафинила са охарактеризирани в различни изследвания, проведени извън САЩ с помощта на модафинил, получен от ранни партиди. По време на тези изследвания модафинил в дози до 4 500 mg са инжектирани без проява на значими странични клинични ефекти (виж, напр. Bastuji, по-горе; виж също Lyons, Т. J. and French, J. Aviation,
Space and Enviromental Medicine May, 1991,432). В чуждестранните изследвания не е докладвано за статистически или клинично значими изменения в хемодинамиката или в здравословното състояние на доброволци при дози на модафинила.
Клинични изследвания за безвредност, проведени в САЩ
По времето, когато тестуването на модафинила вече е било проведено извън САЩ, нови лекарствени средства, като модафинил, преминават клинични изследвания и в САЩ с оглед потвърждаване на информацията, получена в чуждите изследвания. Първата клинична оценка в Щатите на модафинила е двойно сляпа, изследването е при повишаващо се дозиране, като се включва орално приложение на модафинил на здрави мъжки индивиди (т.е., физически и психически здрави мъжки субекти на възраст от 18 до 50 години със средно телесно тегло от -10 до +15% от нормалното тегло за възрастта, височината, конструкцията и пола; 2101).
Планираните дози за първото клинично изследване в САЩ са 200, 400, 600, 800, 1000, 1200 и 1400 mg/дневно модафинил или плацебо.. Тези нива на дозите се основават на чуждест-, ранните клинични изпитвания на модафинила. Съответни дози са давани само когато е определено, че по-рано прилаганите дози са безвредни и са добре понасяни от пациента. Например данните за безвредност за 200 mg доза са прегледани преди други доброволци да са получили доза 400 mg.
В тази първа фаза I на клинични изследвания в САЩ се използва модафинил от Lot L-1. Пълни данни се получават от три от седемте нива модафинил, за които се предлага тестуване, т.е. 200, 400 и 600 mg/ден. Обаче, повишаване на сърдечния пулс и кръвното налягане се забелязва в двама доброволци с ниво на дозата 800 mg. Тези симптоми се разпадат без третиране или последствия след прекратяване на лекарството. Това е изненадващо и напълно неочаквано. Тъй като тези резултати са неочаквани и тъй като те се срещат в здрави доброволци, тези вредни събития водят до прекратяване на дозата при 1000, 1200 и 1400 mg/дневно ниво, докато причината от такива резултати бъде определена.
Несъответствие между чуждестранните и американските резултати
В изследвания за случаите на несъответствие се сравняват нивата на съдържание на модафинил в плазмата, измерени в първото американско изследване и предходните чуждестранни изследвания. Установено е, че при дадена орална доза, в сравнение със субектите на изследване в чужди страни, субектите в САЩ имат по-висок пик на съдържание на модафинил в плазмата.
Модафинилните таблети, използвани в 5 чуждестранните изследвания, се основават на ранни партиди модафинил, докато модафиниловите таблети, използвани в изследването в САЩ, се основават на късни партиди модафинил. Предполага се, че разликата в биологичната дос- |θ тьпност на различните порции модафинил е отговорна за различията в максимално поносимата доза, наблюдавана в чуждестранните и американски клинични изследвания. Макар да не е очевидно или явно, едно или няколко възможни обяснения, които ние посочваме, е възможната разлика в размера на частичките модафинил, използвани в чуждите изследвания, и този на частичките, използвани в изледванията в САЩ.
Анализ на размера на частичките
Следвайки това съображение, се сравняват различни параметри от партиди от основното лекарство; такива сравнения не са били провеждани по-рано, предполагайки, че тестуваният в САЩ модафинил е “същият”, както този, изслед ван извън САЩ. Разпределението на размера на частичките в основната маса от лекарството е сред оценяваните параметри. Представени са ана-лизите на размера на модафиниловите частички с брояч Hiac/Royko Model 9064, с брояч Coulter Counter, с оптична микроскопия и сканираща електронна микроскопия.
Нашите измервания на размера на частичките са получени с помощта на брояч Hiac/ Royco Model 9064, следвайки инструкциите на производителя (400 pm апертура; наситен воден разтвор на модафинил; PDAS програма). Сумата от резултатите от тези измервания е представена на таблица 1, която включва средния, медианния и типовия размер (диаметър) на частичките за шест представителни партиди модафинил. За целите на сравнението, стойностите на стандартните отклонения, получени от измерванията за средните, медианни и типови стойности, са получени като съотношение на медианна: средна стойност: тип. Проби Е-А, ЕВ, Е-С и Е-D са сред така наречените ранни проби, а проби L-1 и L-2 са сред така наречените късни проби.
Таблица 1.
Диаметър на модафиниловите частички
проба | средна * | медианна* | тип* | STD | медиана: |
стойност | стойност | (><т) | отклонен | средна | |
(ит) | (μηι) | ие между | стойност | ||
средна, | : тип | ||||
медианна | |||||
стойност | |||||
и тип | |||||
Е-А | 34.60 | 143. 65 | 176. 48 | 74. 27 | 1:4. 15:.81 |
+/- 5. 21 | +/- 3. 26 | +/- 5. 32 | |||
Е-В | 29.99 | 89. 10 | 78.59 | 31.53 | 1:2.97: 1. |
+/-1. 09 | +/-4.28 | +/- 2. 60 | 13 | ||
Е-С | 28.27 | 79.00 | 101.00 | 37. 30 | 2:2. 79: |
+/-4. 10 | +/- 3. 78 | +/- 40. 9 2 | .78 | ||
E-D | 22. 14 | 94.05 | 158. 63 | 68.28 | 1:4,25: .59 |
+/-0.76 | +/-13. 75 | +/ -63. 81 | |||
L-1 | 21.40 | 50. 18 | 56.56 | 18. 73 | 1:2. 34: .89 |
+/-2.52 | +/-12.57 | +/-22.39 | |||
L-2 | 18.75 | 31. 41 | 25.31 | 6.36 | 1:1.68:1. |
24 |
♦п-4, +/- стойности са стандартни отклонения
Фигура 1 е графика на диаметъра на частичките спрямо кумулативния процент на частичките за късните Проби L-l, L-2 и за ранните проби Е-А, Е-В, Е-С и E-D. 50 кумулативни процента на размера на частичките за проби L1 и L-2 са между приблизително 30 pm и приблизително 50 рш, докато 50 кумулативни процента на размера на частичките за проби Е-А, Е-С и Е-D е приблизително между 80 pm и 140 pm.
В допълнение към данните Hiac/Royko, е използвана електронна микроскопия и оптична микроскопия за потвърждаване размера на модафиниловите частички и тяхната морфология. Микрографии, направени на сканиращ електронен микроскоп на ранна проба Е-D, са показани на фиг. 2 (50 х увеличение) и фиг. 3 (100 х увеличение). Микрографии, направени на сканиращ електронен микроскоп от късна проба L-1, са показани на фиг. 4. (50 х увеличение) и фиг. 5 (100 х увеличение).
Отбелязва се, че размерът на модафиниловите частички може да бъде определен по който и да е от обичайните методи. Могат да бъдат използвани методите за анализ на размера на частиците в рамките на интервала от 100 А до 100 gm, включително, но не са ограничени до лазерен дифракционен анализ на размера на частиците, механично пресяване, оптична микроскопия, ултрацентрофугиране, седиментация, въздушно придвижване, електронна микроскопия, сканираща електронна микроскопия и Coulter Counter техники. За общ преглед на методите за определяне размера на частиците, виж Martin et al., Physical Pharmacy, 3 rd Ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1983). Виж също и O’Conner in Remington’s infra., Section IX.
Оптичната микроскопия се използва за измерване размера на частиците в интервала от 0,2 gm до 100 gm. За оптична микроскопия, разредена или неразредена емулсия или суспенсия се наблюдава на слайд или управлявана клетка. Микроскопичната частичка са закрепва с микрометър, с който се определя размерът на частиците.
Механичните сита използват серия от стандартни сита, калибрирани от National Bureau of Standards. Механичните сита могат да бъдат използвани за изследване на материал с размер около 44gm (No. 325сито). Ситата, произведени чрез фотогравиране и електроформиране, са с отвори от 90 до 5 gm.
Предпочитат се измервания, получени с помощта на инструментите и техниките, създадени от Hiac/Royko. Броячът Hiac/Royco използва принципа на светлина-екстинция за определяне размера на частиците. Използваният принцип е този, при който суспендираните в течната фаза частици преминават през чувствителни микроклетки, където лазерен лъч е насочен през прозорче на клетката, частичката в течността блокира лазерния лъч от светлинно-екстинционния фотодиод (фотодетектор), водещо до загуба на светлинния интензитет. Тази загуба на светлинен интензитет продуцира електрически импулс за всяка частица. Тези импулси са пропорционални в амплитуда на светлинния интензитет (светлинна екстинция), което представлява стойността на размера на частицата.
Влияние на размера на частиците върху скоростта на разтваряне на модафинила
Ние изследвахме влиянието на размера на модафиниловите частички върху скоростта на разтваряне. Резултатите от тези експерименти са обобщени на фигурите 6 и 7.
В първия експеримент 500 ml дейонизирана вода се поставя в 1-литрова чаша и се добавят 50 mg от Е-D или L-1. Суспенсията се разбърква постоянно с 5 cm магнитна бъркалка с тефлоново покритие и бъркалка с магнитно покритие (Termolyne model # 546725). Взимат се проби от по 2 ml на 0, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 и 60-та минута, като всяка проба се замества с 1 ml дейонизирана вода. Скоростта на разбъркване се установява на “2” за първите 20 min, и “7” за 20 до 60 min. Всяка проба незабавно се филтрува през филтър с 0,45 gm за отстраняване на неразтворените частички. Филтруваните проби се изпитват за модафинил чрез високоскоростна течна хроматография, основаваща се на метода на Moachon et al. (J. Chromatog. B 654:91 (1994)). Модафиниловата проба (част, партида) L-1 (медианна стойност: 50,18 gm) има по-висока скорост на разтваряне в сравнение с тази на партидата модафинил Е-D (среднастойност: 94,05 gm). Резултатите от първия експеримент са обобщени на фиг. 6.
Вторият експеримент за скорост на разтваряне се провежда за определяне относителните скорости на разтваряне на модафинила от капсули, използвани при изследване на нивата на модафинил в плазма на кучета (описано по-горе), при орална апликация на модафинил от партиди модафинил Е-В, Е-D и L-1.
Във втория експеримент за разтваряне разтворителят е 900 ml 0,01 N НС1, съхраняван на 37°С. Всяка проба, поставена в разтворителя, се състои от 200 mg модафинил, включен в желатинова капсула. Към капсулите са прикрепени стоманени спирали за предотвратяване на потъването. Използва се лопаткова бъркалка на 100 грш. Пробите от разтвора се взимат на 0, 5, 10, 20, 25, 30, 40 и 60 min. Резултатите от експеримента за разтваряне на модафиниловите капсули са обобщени на фиг. 7.
Влияние на размера на частиците на модафинила върху концентрацията на модафинил в плазмата
Несъответствието в резултатите между чуждестранните изследвания и тези в САЩ с оглед на това, че използваният модафинил е бил един и същ, е довело до необходимостта от провеждане на допълнителни експерименти върху животни преди по-нататъшни клинични изследвания върху хора. Съответно, проведени са изследвания върху 5 кучета, за определяне in vivo фармакокинетиката на модафинил с различни средни стойности на диаметъра на частичките, грубо обозначени като имащи “малък” (партида L-1) и “голям” (партиди Е-В и Е-D) медианен диаметър на 10 частичките. Девет мъжки кучета са подбрани случайно в съответствие с телесното им тегло в три групи. На всяка група се дава единична орална доза от 200 mg модафинил седмично, по кръстосана схема, както е показано на таблица 2. 15
Таблица 2
Група | Брой кучета | Седмица | Партида на лекарстВото и медианен |
диаметър на | |||
частичките | |||
1 | 3 | 1 | Е- D (94. 05 iim) |
L- 1 (50. 18 ит) | |||
3 | Е- В (89. 10 цт) | ||
2 | 3 | L-1 (50. 18 ит) | |
2 | Е- В (89. 10 рт) | ||
3 | Е- D (94. 05 ит) | ||
3 | 3 | 1 | Е- В (89. 10 ит) |
2 | Е- D (94, 05 ит) | ||
3 | L-1 (50. 18 .ит) |
След всяка седмична доза се взима кръвна 4θ проба от всички животни чрез венепунктура (в рамките на един час след апликацията) и на 0,1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 и 36-тия час след апликацията. Кръвните проби се събират в хепаринизирани (литиев хепарин) тест епруветки 45 и се центрофугират на 2500 до 3000 rpm. Плазмата се отделя със стъклени пипета и се съхранява замразена (-20°С) до момента на анализа. Концентрацията на модафинил в плазмата, както и неговите кисели и сулфонови метаболити, се оп- 50 ределят едновременно на течна хроматография при високо налягане съгласно метода на Moachon et al. (J. Chromatag. B. 654: 91 (1994)).
Средните стойности на модафинила в плазмата в деветте кучета на 0 и 36-тия час от въвеждането му, са показани на фиг. 8. С “малки” частици (партида L-1), концентрацията на модафинила в плазмата достига 10 pg/ml. Обратно, с “големи” частички (партиди Е-D или Е-В) концентрацията на модафинила в плазмата достига стойности 8 pg/ml. Така модафинилът със среден размер на частичките 50,18 pm води до по-висок пик на концентрацията на модафинил в плазмата в сравнение с този, получен със същата доза модафинил, въведен под формата на по-големи частици. Сходни резултати се наблюдават по отношение на киселия метаболит на модафинила, 2-бензхидрилсулфинилоцетна киселина, както е показано на фиг. 9.
Тези резултати включват последствията от различните размери на частичките и важността на контролиране размера на модафиниловите частички. Чрез контрол на размера на частичките може да бъде адресирана и грижата за безвредността. Например нехомогенна смес от модафинилови частички може да не доведе до постоянни качества, нито да избегне нежелани флуктуации на концентрацията на модафинила в плазмата; такива флуктуации могат да доведат до нежелани и неочаквани събития. Нещо повече, приложението на модафинилови частички с определен размер е по-ефективно, тъй като дадена концентрация на модафинила в плазмата може да бъде достигната при по-ниски орални дози.
След като се установи, че несъответствието между чуждестранните изследвания и тези, провеждани в САЩ, се дължат на разликата в размера на частичките, се проведе втора фаза I на изследване в САЩ за по-нататъшно определяне клиничната безвредност, поносимост и фармакокинетични свойства на модафинил с размер на частичките, какъвто е определен. Второто изследване включва нормални млади мъжки екземпляри, а постановката на експеримента е сходна на тази в първото американско изследване (описано по-горе).
Във второто изследване всички обекти започват от 200 mg/дневно, използвайки модафинил от партиди L-1 или L-2. Дозата след това се титрува с нарастване от по 200 mg/дневно, до достигане на желаната доза. Резултатите от това изследване предполагат, че 600 mg/дневно е максимално поносимата доза (“MTD”) от модафинила, с 800 mg/дневно минималната непоносима доза.
Методи за получаване на модафинил с определен размер на частичките.
Модафиниловите и сродните му съединения могат да бъдат получени по обичайни методи. Методи за получаване на модафинил и негови сродни съединения са показани в патент US 4177290. Модафинил с размера на частичките, както е определен тук, може да бъде получен с различни подходи с помощта на обичайни методи, напр. методите, описани в патент US 4177290, и след то—ва подлагане на модафинила с неопределен размер на частичките на обичайните начини на смилане и пресяване. Методи за пулверизация, т.е. механичният процес на редуциране размера на частичките или агрегатите, са известни на специалистите в областта. Примери са предоставени на O’Conner et al. Chpt. 88, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18 th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). След пулверизацията частиците могат да бъдат разделени чрез пресяване на серия от сита чрез прекарване на частиците през клатещ се стелаж от сита с понижаващ се размер на отворите и събиране на гранулите от всяко сито или на дъното на съда. Частичките, които са извън желания размер, могат отново да бъдат подложени на смилане и пресяване.
Формулиране и прилагане
Подходяща доза за модафинил с определен размер на частичките е между около 50 mg и около 700 mg модафинил.
Фармацевтичният състав съгласно изобретението за предпочитане се прилага орално под формата на вехикулум като таблета, капсула, прах, течност/суспензия или емулсия. Прилаганият вехикулум може да включва подходящ във фармацевтично отношение носител. Носителят може да съдържа агенти, които придават разтворимост, абсорбционни свойства, цвят или строежа му или на неговото съдържимо. Локално приложение чрез епидермални пластири или подобни, или прилагане чрез директно инжектиране на лекарството, също е подходящо. Вехикулум съгласно изобретението може да включва 1-15% от модафинилните частички, благодарение на фактори, придаващи поносимост и очаквана трайност на модафинила. Например вехикулум, който съдържа 50 mg, може да бъде отначало приготвен с например 55 или 58 mg модафинил, като се очаква, че след месец до две години съхранение активното количество модафинил ще се понижи. Вехикулум, изготвен с оглед да компенсира очакваното деградиране на лекарството, е включен в обхвата на изобретението.
Изобретението не се ограничава до посоченото в описанието, но е насочено до пълния обхват на приложените патентни претенции и всички техни еквиваленти. Макар специфичните примери, представени тук, да са насочени към приложението на модафинил с определен размер на частичките за повлияване на нарколепсия, други приложения на модафинила, като лечение на болестта на Паркинсон, неспособност за задържане на урината, нарушения, дължащи се на болестта на Алцхаймер и др., са описани в областта и тези приложения са подходящи във връзка с изобретението, както е описано тук.
Claims (9)
1. Фармацевтичен състав, съдържащ найобщо хомогенна смес от частички модафинил, характеризиращ се с това, че поне 95% от общото количество на частичките на модафинил в състава 10 имат диаметър, по-малък от 200 (±10%) pm и съставът съдържа между 50 (±10%) mg и 700 (±10%) mg модафинил.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че частичките имат медианен 15 диаметър от 2 (±10%) pm до 60 (±10%) pm.
3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че частичките имат среден диаметър от 2 (±10%) pm до 19 (±10%) pm.
4. Състав съгласно претенция 1, характе- 20 ризиращ се с това, че частичките имат типов диаметър от 2 (±10%) pm до 60 (±10%) pm.
5. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съотношението на медианния диаметър на частичките към средния диаметър е 25 в диапазона от 1:2,50 до 1:0,50.
6. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че медиалният диаметър към типовия диаметър на частичките е в диапазона от 1:2,50 към 1:0,50.
7. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че частичките имат среден диаметър от 2 (±10%) pm до 19 (±10%) pm, медианен диаметър от 2 (±10%) pm до 60 (±10%) pm, типов диаметър от 2 (±10%) pm до 60 (±10%) pm, съотношението на медианен към типов диаметър е в диапазона от 1:2,5 до 1:0,50 и съотношението на медианния диаметър към средния диаметър е в диапазона 1:2,50 до 1:0,50.
8. Състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че стандартното отклонение на средния, медианния и типовия диаметър е по-малко от 25 (±10%) pm.
9. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е форма за орално приложение, като таблети, капсули, прах, пилюли, течна суспензия или емулсия.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/319,124 US5618845A (en) | 1994-10-06 | 1994-10-06 | Acetamide derivative having defined particle size |
PCT/US1995/012944 WO1996011001A1 (en) | 1994-10-06 | 1995-10-04 | Modafinil having defined particle size |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG101389A BG101389A (bg) | 1997-12-30 |
BG62952B1 true BG62952B1 (bg) | 2000-12-29 |
Family
ID=23240954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG101389A BG62952B1 (bg) | 1994-10-06 | 1997-04-04 | Модафинил с определен размер на частиците |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5618845A (bg) |
EP (3) | EP0731698B1 (bg) |
JP (1) | JP2915146B2 (bg) |
KR (1) | KR100249360B1 (bg) |
AT (3) | ATE400260T1 (bg) |
AU (1) | AU703087B2 (bg) |
BG (1) | BG62952B1 (bg) |
BR (1) | BR9509257A (bg) |
CA (2) | CA2201967C (bg) |
CZ (1) | CZ291700B6 (bg) |
DE (3) | DE69520161T2 (bg) |
DK (3) | DK0966962T3 (bg) |
EE (1) | EE9700082A (bg) |
ES (3) | ES2142499T3 (bg) |
FI (1) | FI121454B (bg) |
GB (1) | GB2293103B (bg) |
GR (2) | GR3033152T3 (bg) |
HK (3) | HK1003561A1 (bg) |
HU (1) | HU226411B1 (bg) |
IS (1) | IS1987B (bg) |
LT (1) | LT4303B (bg) |
LV (1) | LV11852B (bg) |
MD (1) | MD970143A (bg) |
MX (1) | MX9602176A (bg) |
NO (1) | NO318818B1 (bg) |
NZ (1) | NZ295869A (bg) |
PL (1) | PL181523B1 (bg) |
PT (3) | PT731698E (bg) |
RO (1) | RO118928B1 (bg) |
RU (1) | RU2287987C2 (bg) |
SI (1) | SI9520106B (bg) |
SK (1) | SK283632B6 (bg) |
UA (1) | UA42023C2 (bg) |
WO (1) | WO1996011001A1 (bg) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6821975B1 (en) | 1999-08-03 | 2004-11-23 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline drug products |
UA71629C2 (en) * | 1999-08-03 | 2004-12-15 | Lilli Icos Llc | Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction |
US6346548B1 (en) | 1999-08-16 | 2002-02-12 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue |
US6455588B1 (en) | 1999-08-20 | 2002-09-24 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation |
FR2804322B1 (fr) * | 2000-01-31 | 2002-04-19 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament destine a corriger les troubles de la vigilance associes aux myopathies |
US20010034373A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-10-25 | Matthew Miller | Low dose modafinil for enhancement of cognitive function |
US6492396B2 (en) | 2000-05-16 | 2002-12-10 | Cephalon, Inc. | Substituted thioacetamides |
CZ2003529A3 (cs) * | 2000-07-27 | 2003-09-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Krystalický a čistý modafinil a postup jeho přípravy |
US6489363B2 (en) * | 2000-10-11 | 2002-12-03 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
CA2425338C (en) * | 2000-10-11 | 2010-04-20 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising modafinil compounds |
US6919378B2 (en) * | 2000-10-11 | 2005-07-19 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
CZ306618B6 (cs) * | 2000-10-11 | 2017-04-05 | Cephalon, Inc. | Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu |
US7704975B2 (en) * | 2000-12-19 | 2010-04-27 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
US7141555B2 (en) | 2000-12-19 | 2006-11-28 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
KR100911779B1 (ko) * | 2001-05-25 | 2009-08-12 | 세파론, 인코포레이티드 | 모다피닐을 포함하는 고형 제약 제제 |
US7576133B2 (en) | 2002-03-11 | 2009-08-18 | Carl Henry Lawyer | Methods and compositions for nasal administration of modafinil |
US7229644B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
MY137846A (en) | 2002-07-08 | 2009-03-31 | Ranbaxy Lab Ltd | Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil |
US20040048931A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
US20080044468A1 (en) * | 2002-07-25 | 2008-02-21 | Romi Barat Singh | Processes For The Preparation Of Oral Dosage Formulations Of Modafinil |
US6992219B2 (en) | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
US20040116532A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
IL153098A0 (en) * | 2002-11-26 | 2003-06-24 | Chemagis Ltd | Pharmaceutical compositions containing modafinil |
CA2420180A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-08-28 | Bernard Charles Sherman | Tablets comprising modafinil |
DK1610796T3 (da) * | 2003-03-17 | 2014-07-21 | Neurohealing Pharmaceuticals Inc | Højpotent dopaminerg behandling af neurologisk svækkelse, som er forbundet med hjerneskade |
US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
ES2330321T3 (es) * | 2003-05-16 | 2009-12-09 | Cephalon France | Procedimiento de sintesis de modafinilo. |
US7368591B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-05-06 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
US20050137264A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Patel Ashish A. | Modafinil compositions |
EP2292213A1 (en) | 2004-02-06 | 2011-03-09 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil |
US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
GT200600008A (es) * | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
EP1909573A4 (en) * | 2005-07-21 | 2010-09-22 | Neurohealing Pharmaceuticals I | SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE |
EP1951197A4 (en) * | 2005-11-10 | 2011-12-21 | Alphapharm Pty Ltd | METHOD OF CHECKING THE PARTICLE SIZE |
US20080317843A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-12-25 | Elan Corporation Plc | Nanoparticulate formulations of modafinil |
US7884135B2 (en) * | 2006-08-14 | 2011-02-08 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Modafinil-based treatment for premature ejaculation |
US20080181966A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-07-31 | Cephalon, Inc. | Modafinil pharmaceutical compositions |
EP2476418A1 (en) | 2006-12-21 | 2012-07-18 | Alphapharm Pty Ltd. | Pharmaceutical compound and composition for use in treating type II diabetes comprising rosiglitazone in a specific particle size |
US8173169B2 (en) * | 2007-07-11 | 2012-05-08 | Hikma Pharmaceuticals | Formulation and process for the preparation of modafinil |
US20090325999A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-31 | Jie Du | Personalized pharmaceutical kits, packaging and compositions for the treatment of allergic conditions |
US20110206770A1 (en) * | 2008-07-25 | 2011-08-25 | Alphapharm Pty. Ltd. | Atovaquone with a particle size diameter range (d90) of greater than 3 microns to about 10 microns |
US20100036164A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Srinivas Areveli | Preparation of armodafinil form i |
EP2238973A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-13 | Cephalon France | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors |
FR2987265B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2014-02-28 | Debregeas Et Associes Pharma | Composition pharmaceutique sous forme de sirop a base de modafinil, son procede de fabrication et son application |
FR2987267B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2015-01-16 | Debregeas Et Associes Pharma | Application du modafinil dans le traitement de substitution des cacainomanes |
FR2987266B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2014-12-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Procede d'obtention d'une composition pharmaceutique a base de modafinil, composition pharmaceutique ainsi obtenue et son application |
US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4002718A (en) * | 1974-10-16 | 1977-01-11 | Arnar-Stone Laboratories, Inc. | Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same |
FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
US4122157A (en) * | 1977-03-04 | 1978-10-24 | Richardson-Merrell Inc. | Nitrofurantoin sustained release tablet |
GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
IT1130924B (it) * | 1980-03-06 | 1986-06-18 | Secifarma Spa | Procedimento per la preparazione di spironolattone micronizzato |
US4600614A (en) * | 1983-09-12 | 1986-07-15 | The Dow Chemical Company | High-frequency heatable plastics |
US4713246A (en) * | 1984-03-19 | 1987-12-15 | Bristol-Myers Company | Etoposide oral dosage form |
IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
FR2593809B1 (fr) * | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
DE3720493A1 (de) * | 1987-06-20 | 1989-01-26 | Nattermann A & Cie | Arzneizubereitungen mit mikronisierten ebselen-kristallen |
FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
FR2663225B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouvelle utilisation du modafinil. |
FR2684875B1 (fr) * | 1991-12-13 | 1995-05-24 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique. |
FR2697162B1 (fr) * | 1992-10-23 | 1995-01-13 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux. |
FR2702968B1 (fr) * | 1993-03-23 | 1995-06-23 | Lafon Labor | Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation . |
ATE222993T1 (de) | 1993-04-05 | 2002-09-15 | Sds Pty Ltd | Schlagbohrhammer |
FR2706767B1 (bg) * | 1993-06-22 | 1995-09-08 | Lafon Labor | |
FR2708201B1 (fr) * | 1993-06-30 | 1995-10-20 | Lafon Labor | Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments. |
US5493146A (en) | 1994-07-14 | 1996-02-20 | Vlsi Technology, Inc. | Anti-fuse structure for reducing contamination of the anti-fuse material |
-
1994
- 1994-10-06 US US08/319,124 patent/US5618845A/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-10-04 PT PT95937389T patent/PT731698E/pt unknown
- 1995-10-04 DK DK200001006T patent/DK0966962T3/da active
- 1995-10-04 PT PT00125091T patent/PT1088549E/pt unknown
- 1995-10-04 DE DE69520161T patent/DE69520161T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 WO PCT/US1995/012944 patent/WO1996011001A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-04 EP EP95937389A patent/EP0731698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 DK DK00125091T patent/DK1088549T3/da active
- 1995-10-04 RO RO97-00664A patent/RO118928B1/ro unknown
- 1995-10-04 MD MD97-0143A patent/MD970143A/ro unknown
- 1995-10-04 NZ NZ295869A patent/NZ295869A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 SK SK445-97A patent/SK283632B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 AU AU39514/95A patent/AU703087B2/en not_active Expired
- 1995-10-04 ES ES95937389T patent/ES2142499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 CA CA002201967A patent/CA2201967C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 UA UA97041604A patent/UA42023C2/uk unknown
- 1995-10-04 GB GB9524328A patent/GB2293103B/en not_active Revoked
- 1995-10-04 HU HU9800737A patent/HU226411B1/hu unknown
- 1995-10-04 AT AT00125091T patent/ATE400260T1/de active
- 1995-10-04 ES ES00125091T patent/ES2308960T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 MX MX9602176A patent/MX9602176A/es unknown
- 1995-10-04 JP JP8512675A patent/JP2915146B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 CA CA002382275A patent/CA2382275C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 PT PT99202603T patent/PT966962E/pt unknown
- 1995-10-04 DE DE69514497T patent/DE69514497T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 KR KR1019970702247A patent/KR100249360B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 EP EP99202603A patent/EP0966962B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 EP EP00125091A patent/EP1088549B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 SI SI9520106A patent/SI9520106B/sl unknown
- 1995-10-04 EE EE9700082A patent/EE9700082A/xx unknown
- 1995-10-04 ES ES99202603T patent/ES2156457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 DK DK95937389T patent/DK0731698T3/da active
- 1995-10-04 AT AT99202603T patent/ATE199216T1/de active
- 1995-10-04 AT AT95937389T patent/ATE188607T1/de active
- 1995-10-04 BR BR9509257A patent/BR9509257A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 PL PL95319480A patent/PL181523B1/pl unknown
- 1995-10-04 DE DE69535786T patent/DE69535786D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 CZ CZ19971032A patent/CZ291700B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-24 IS IS4451A patent/IS1987B/is unknown
- 1997-04-03 LT LT97-060A patent/LT4303B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 FI FI971417A patent/FI121454B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 NO NO19971541A patent/NO318818B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 LV LVP-97-55A patent/LV11852B/xx unknown
- 1997-04-04 BG BG101389A patent/BG62952B1/bg unknown
-
1998
- 1998-03-27 HK HK98102611A patent/HK1003561A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-01 US US09/285,166 patent/USRE37516E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-04-04 GR GR20000400845T patent/GR3033152T3/el unknown
- 2000-06-19 HK HK00103669A patent/HK1024625A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-22 GR GR20010400165T patent/GR3035451T3/el unknown
- 2001-05-17 RU RU2001113686/15A patent/RU2287987C2/ru active
- 2001-08-01 HK HK01105376A patent/HK1034676A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG62952B1 (bg) | Модафинил с определен размер на частиците | |
ES2285189T3 (es) | Composiciones farmcaeuticas de modafinilo. | |
BRPI1014278B1 (pt) | método para produzir uma forma de dosagem compreendendo metaxolona, forma de dosagem, composição farmacêutica compreendendo a referida forma de dosagem e uso da mesma | |
BR112015025058B1 (pt) | Composição farmacêutica do tipo matriz contendo lacosamida | |
RU2171674C2 (ru) | Модафинил с определенным размером частиц | |
CN114796133A (zh) | 一种注射用药物制剂及其制备方法 | |
AU729586B2 (en) | Modafinil having defined particle size | |
Parashar et al. | Formulation And Characterization Of Combination Drug Microspheres For Diabetes Mellitus Management | |
Jaiswal et al. | Formulation, Evaluation and Optimization of Solid Dispersion Tablet of Combination of Repaglinide and Metformin Hydrochloride Using Face Centered Central Composite Design | |
Hiremath | Formulation and Evaluation of Microcapsules for Controlled Release of Anti Diabetic Drug by Ionotropic Gelation Technique |