PT1542666E - Composições farmacêuticas de modafinil - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE MODAFINIL"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção diz respeito ao modafinil derivado da acetamida. 0 modafinil (C15H15NO2S) é 2-(benzidrilsulfinil)acetamida, também conhecido como 2-[(difenilmetil)sulfinil] acetamida.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 modafinil foi descrito como apresentando "um espectro neuropsicofarmacológico caracterizado pela presença de excitação com hiperactividade e hipermobilidade; e pela ausência de estereotipia (excepto em doses elevadas) e pela potenciação dos efeitos da apomorfina e da anfetamina" (Pat. U.S. N° 4177290, aqui referida como a "patente 290" que é aqui incorporada por referência). Uma única administração de modafinil tem como resultado um aumento da actividade locomotora em ratos e um aumento da actividade nocturna em macacos (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). O perfil neuropsicofarmacológico do modafinil foi diferenciado do das anfetaminas (Saletu et al., Int. J. Clin. Pharm. Res. 9:183 (1989)). Pensa-se que o modafinil modula o receptor alfa-adrenérgico pós-sináptico central sem a participação do sistema dopaminérgico (Duteil et al., supra). O modafinil tem sido testado com sucesso em humanos 1 no tratamento de hipersónia idiopática e narcolepsia (Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988)). A narcolepsia é um distúrbio crónico caracterizado por ataques de sono intermitentes, sonolência durante o dia excessiva e persistente e manifestações de sono com movimento rápido dos olhos anormal ("REM"), tais como períodos de REM de início de sono, cataplexia, paralise do sono e alucinações hipnagógicas, ou ambos (Assoe, of Sleep Disorders Centers, Sleep 2:1 (1979)). A maioria dos doentes com narcolepsia também tem um sono nocturno perturbado (Montplaisir, em Guilleminault et al., eds. Narcolepsy, Spectrum Pub., New York, pp. 43-56). A sonolência patológica, quer devida a narcolepsia quer devida a outras causas é incapacitante e potencialmente perigosa. As causas de sonolência patológica, para além da narcolepsia, incluem perda de sono crónica (Carskadon et al., Sleep, 5:S73 (1982); Carskadon et al., Psychophysiology, 18:107 (1981)), apneia do sono (Kryger et al., Principies and Practice of Sleep Medicine, W. B. Saunders Co., Philadelphia, Pa (1989)); e outros distúrbios do sono (International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorder Association, Rochester, Minn. (1990)). Quer devido a narcolepsia quer devido a outras causas, a sonolência patológica produz episódios de sono inesperado, redução da atenção e erros de desempenho. Consequentemente, está ligada a uma variedade de acidentes viários e industriais (Mitler et al., Sleep 11:100 (1988)). Um agente terapêutico que reduza ou elimine a sonolência patológica teria implicações importantes não apenas nos doentes individuais, mas também na saúde e segurança pública. 2 Já foram apresentadas outras utilizações para o modafinil. A Pat. U.S. N° 5180745 divulga a utilização de modafinil para proporcionar um efeito neuroprotector em humanos e, em particular para o tratamento da doença de Parkinson. A forma levorrotativa do modafinil, i. e., (-)benzidrilsulfinil- acetamida, pode ter um beneficio potencial no tratamento da depressão, hipersónia e doença de Alzheimer (Pat. U.S. N° 4927855). O Pedido de Patente Europeia publicada 547952 (publicada em 23 de Junho de 1993) divulga a utilização de modafinil como um agente anti-isquémico. O Pedido de Patente Europeia publicada 594507 (publicada em 27 de Abril de 1994) divulga a utilização de modafinil para tratar a incontinência urinária. A Pat. U.S. N° RE37516 divulga composições farmacêuticas com um tamanho de partícula definido e em particular, composições em que 95% do total cumulativo da quantidade eficaz de partículas de modafinil na composição têm um diâmetro inferior a cerca de 200 mícrones.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção divulga uma composição que inclui, mas não está limitada a, uma composição farmacêutica de modafinil na forma de uma mistura de partículas de "partículas pequenas", "partículas grandes" e opcionalmente "partículas muito grandes". Controlando de forma adequada a distribuição e quantidade de partículas pequenas, partículas grandes e partículas muito grandes na mistura, pode-se optimizar a dissolução e absorção pós-ingestão da composição farmacêutica, proporcionando assim 3 uma composição que é eficaz na alteração do estado de sonolência de um indivíduo.

Numa forma de realização, a presente invenção inclui uma composição farmacêutica com duas ou mais porções de partículas de modafinil sólidas de um lote em grande quantidade de modafinil. Cada porção de modafinil tem um intervalo de tamanhos de partículas associado e um ou mais intervalos de tamanhos de partículas presentes no lote não estão representados na composição farmacêutica.

Noutra forma de realização, a presente invenção inclui uma composição farmacêutica com duas ou mais porções de partículas de modafinil sólidas. No entanto, cada porção tem um intervalo de tamanhos de partículas associado e existe um intervalo de tamanho de partícula entre os intervalos de tamanhos representados nas duas ou mais porções que não estão representados na composição farmacêutica.

Numa forma de realização, a presente invenção é uma forma de dosagem farmacêutica que inclui uma quantidade de modafinil eficaz para alterar o estado de sonolência de um mamífero após administração oral. A forma de dosagem é feita a partir de uma composição farmacêutica da presente invenção que inclui, pelo menos, uma primeira porção e uma segunda porção de modafinil na forma de partículas sólidas de modafinil, cada uma com uma distribuição de tamanhos de partículas associadas. A segunda porção pode ser do mesmo lote que a primeira porção ou de um lote diferente. Quando combinadas, a primeira porção e a segunda porção produzem uma mistura com uma distribuição de tamanhos de partículas associadas que é diferente da distribuição de tamanho das partículas dos lotes iniciais. 4 A composição farmacêutica também pode incluir uma segunda porção de modafinil na forma de partículas sólidas de modafinil com uma distribuição de tamanhos de partículas diferente da distribuição de tamanhos de partículas da primeira porção.

Noutra forma de realização, o método de formulação de uma composição farmacêutica de modafinil inclui os passos de proporcionar um lote de modafinil, em que as partículas do lote têm uma distribuição de diâmetros de partículas. 0 passo seguinte é separar as partículas no lote de modafinil em, pelo menos, dois lotes diferenciados de partículas de modafinil, em que cada lote diferenciado contém modafinil num intervalo de diâmetros de partículas associado formando, deste modo, pelo menos, um primeiro lote diferencial e um segundo lote diferenciado. Depois, um passo seguinte é misturar uma porção do primeiro lote com todo ou uma porção do segundo lote e depois formar uma composição farmacêutica de modafinil a partir da mistura do primeiro lote e das porções do segundo lote.

Noutra forma de realização, a presente invenção inclui uma unidade de dosagem farmacêutica compreende uma quantidade eficaz de modafinil em que, pelo menos, 10% do total cumulativo de partículas de modafinil têm menos de cerca de 25 mícrones de diâmetro e mais de cerca de 5% do total cumulativo de partículas têm mais de 220 mícrones de diâmetro.

Ainda noutra forma de realização, a presente invenção inclui um método de formulação de uma composição farmacêutica de modafinil que inclui os passos de proporcionar um primeiro lote e um segundo lote de modafinil, em que as partículas de cada lote têm uma distribuição de tamanhos de partícula, separar as 5 partículas do primeiro lote de modafinil em, pelo menos, dois lotes diferenciados de partículas de modafinil, em que cada lote diferenciado contém modafinil com um diâmetro de partícula definido, formando assim, pelo menos, um primeiro lote diferenciado e um segundo lote diferenciado, recombinar, pelo menos, um dos lotes diferenciados com o segundo lote, e depois alterar a distribuição de diâmetros das partículas no segundo lote.

Ainda noutra forma de realização, a presente invenção inclui a utilização da composição da presente invenção, na produção de um medicamento para alterar o estado de sonolência de um mamífero, tal como um humano.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 é um gráfico que representa as distribuições de tamanhos de partículas de seis lotes de modafinil. A Fig. 2 é um gráfico que representa a distribuição de tamanhos das partículas de uma composição com uma mistura de modafinil que pode ser preparada de acordo com a presente invenção. A Fig. 3 é um gráfico que representa os perfis de dissolução de quatro comprimidos que podem ser feitos de acordo com a presente invenção. 6

DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção resulta da descoberta de que a distribuição de tamanhos das partículas de modafinil e a consistência de tamanhos das partículas que fazem essa distribuição, afectam eficazmente a dissolução e a absorção de modafinil de uma forma de dosagem que contenha as partículas de modafinil. Especificamente, ao adaptar e controlar a distribuição do tamanho das partículas de uma mistura de partículas pequenas, grandes e opcionalmente muito grandes de modafinil, as propriedades de dissolução e absorção de uma forma de dosagem de modafinil, pós-ingestão, podem ser optimizadas. 0 modafinil optimizado proporciona fármacos que 1) podem ter perfis de dissolução substancialmente similares em relação aos produtos actualmente comercializados de modafinil aprovados pela FDA, e 2) podem ser bioequivalentes aos produtos de modafinil actualmente comercializados e aprovados pela FDA. As técnicas de estudos comparativos de fármacos concebidas para mostrar se os fármacos apresentam perfis substancialmente similares estão descritas no documento guia da FDA/CDER "Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms (Aug 1997)" que está aqui incorporado por referência. Outras referências apropriadas também podem incluir "In Vitro Dissolution Profile Comparison -Statistics and Analysis of the Similarity Factor, f2" de V.P. Shah et al.r no Volume 15, N°6, páginas 889-896 do

Pharmaceutical Research (1998), bem como outro documento guia da FDA/CDER intitulado "Immediate Release Solid Dosage Forms: Scale-up and Post Approval Changes (SUPAC-IR): Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing and In Vitro Bioequivalence Documentation (Nov 1995)", cujos conteúdos estão aqui incorporados por referência. Grandes lotes de modafinil, que são tipicamente utilizados para produzir formas 7 de dosagem contendo modafinil, como o Provigil® (modafinil), podem ser produzidos de acordo com os métodos conhecidos por um especialista na técnica, incluindo os que estão descritos na Patente '290. Estes grandes lotes de modafinil podem conter partículas com uma distribuição de diâmetros de partículas de menos de 10 mícrones a mais de 1500 mícrones. A Fig. 1 mostra a distribuição dos tamanhos de partículas de seis grandes lotes de modafinil que podem ser utilizados para produzir a composição da presente invenção. Como também se vê na Fig. 1, cada um dos seis lotes contém partículas pequenas, grandes e em alguns casos partículas muito grandes, e cada lote tem uma curva de distribuição de tamanhos de partículas diferente em relação aos outros cinco lotes. Em resultado, as formas de dosagem produzidas a partir destes grandes lotes apresentam tipicamente curvas de distribuição de tamanhos de partículas semelhantes às dos lotes a partir dos quais as formas de dosagem se originaram. Dos seis lotes grandes, o L-2 e o L-l são os que têm uma distribuição de tamanhos de partículas mais próxima dos produtos de modafinil actualmente comercializados e aprovados pela FDA, como o Provigil® (modafinil) . Conforme aqui divulgado e como é utilizado nas composições e métodos da presente invenção, um composto de modafinil pode incluir uma mistura racémica e pode, opcionalmente, estar numa forma ácida, como um ácido metabólico de modafinil ou um ácido benzidrilsulfiinilacético, ou numa forma sulfona, uma forma hidroxilada, uma forma conjugada, como um composto de modafinil conjugado com uma proteína, um polissacarídeo, um glucurónido ou um sulfato, ou numa forma polimórfica, pode incluir compostos contendo substituições isostéricas dos grupos fenilo do modafinil, e espécies polimórficas ou análogos do modafinil, ou derivados de congénere e pró-fármacos. Em formas de realização preferidas, o composto preferido é o modafinil. Os pró-fármacos são conhecidos na técnica como compostos que são convertidos no agente activo (modafinil) no corpo de um indivíduo.

Conforme descrito anteriormente, um aspecto da presente invenção envolve a descoberta de que a consistência dos tamanhos de partículas que compõem a distribuição de partículas de modafinil pode afectar a dissolução e absorção de uma forma de dosagem contendo modafinil. Assim sendo, a presente invenção direcciona-se para uma distribuição de tamanhos de partículas mais consistente numa composição farmacêutica e/ou formas de dosagem contendo modafinil. Para este fim, as partículas num grande lote podem ser separadas em lotes diferenciados com uma distribuição de tamanhos de partículas mais rigorosa e/ou consistente em comparação com o grande lote.

LOTES DE MODAFINIL COM TAMANHOS DIFERENCIADOS DE PARTÍCULAS

Para conseguir uma distribuição de tamanhos de partículas mais consistente de partículas de modafinil para utilização na produção de uma composição farmacêutica e/ou forma de dosagem da presente invenção, as partículas do lote grande podem ser passadas através de uma série de crivos ou filtros de separação. Cada crivo de separação tem aberturas de cerca de 500 mícrones ou mais de diâmetro até cerca de 10 mícrones ou menos de diâmetro. É preferido que cada crivo de separação tenha aberturas com aberturas de tamanho consistente de modo que substancialmente todas as aberturas do crivo tenham o mesmo tamanho.

As partículas podem ser primeiro passadas através de um crivo de separação que possui as aberturas maiores. O tamanho das 9 aberturas dos crivos de separação subsequentes pode ser progressivamente reduzido em 5 micrones, 10 micrones, 20 micrones ou 50 micrones de diâmetro. No entanto, será evidente para um especialista na técnica, que o diâmetro das aberturas num crivo de separação pode ser reduzido (em relação a um crivo de separação precedente) em qualquer valor apropriado, para corresponder às necessidades específicas do técnico.

Para além disso, noutra forma de realização, reconhece-se que as partículas podem ser em primeiro lugar passadas através de um crivo de separação que possui as aberturas mais pequenas para separar as partículas com diâmetro mais pequeno e reter as partículas maiores. As partículas maiores podem ser depois transferidas para um segundo crivo (ou crivos adicionais) com aberturas ligeiramente maiores que o crivo anterior para separar as partículas maiores. Tipicamente, as aberturas dos crivos de separação subsequentes aumentam progressivamente de um modo típico 5 micrones, 10 micrones, 20 micrones ou 50 micrones de diâmetro. Apesar da separação do lote de modafinil em lotes diferenciados utilizando aberturas progressivamente maiores ser praticável e estar dentro das capacidades de um especialista na técnica segundo as indicações aqui dadas, o resto desta divulgação refere-se a partículas sequencialmente separadas em lotes diferenciados utilizando crivos com aberturas progressivamente menores.

Assim, as partículas retidas num crivo de separação têm diâmetros que são maiores ou iguais aos diâmetros das aberturas dos crivos de separação, mas menores que o diâmetro das aberturas dos crivos de separação anteriores. 10

As partículas de modafinil que ficam retidas em cada crivo de separação são depois depositadas num contentor aceitável para formar lotes de partículas com tamanhos diferenciados (daqui em diante referidos como "lotes diferenciados") com um intervalo de diâmetro de partículas associado. A formação de lotes diferenciados está descrita com mais detalhe no Exemplo 1. Os contentores têm, de um modo preferido uma etiqueta que indica o diâmetro das partículas de modafinil que estão no contentor, conforme definido pelos diâmetros das aberturas dos crivos de retenção e precedentes, estabelecendo assim os limites de diâmetro das partículas aí contidas. Por exemplo, um contentor pode indicar partículas de modafinil com um diâmetro "menor ou igual a 200 mícrones, maior ou igual a 180 mícrones " ou "180<P<200" tal como detalhado mais adiante. O número total de partículas e o diâmetro de cada partícula no lote diferenciado também podem ser medidos utilizando técnicas conhecidas no meio, de modo a fornecer informações estatísticas mais detalhadas como, mas não estando limitadas a, tamanho de partícula médio e desvios padrão em relação ao tamanho médio de partícula. Ao lote diferenciado também pode ser atribuído um "diâmetro médio de partícula previsto", que representa a média dos dois crivos de separação utilizados para separar o modafinil do lote diferenciado. Assim sendo, um contentor indicando partículas com um diâmetro "menor ou igual a 200 mícrones, maior ou igual a 180 mícrones" terá um diâmetro médio de partícula previsto de 190 mícrones. O diâmetro médio de partícula previsto pode ou não ser igual ao diâmetro médio de partícula real do lote diferenciado.

Para além disso, desta maneira, podem facilmente ser processados múltiplos lotes grandes em conjunto e simultaneamente separados em lotes diferenciados. Os lotes 11 diferenciados, cada um contendo partículas de modafinil dentro de um intervalo de diâmetros de partículas associado, podem então ser utilizados da maneira aqui descrita, reduzindo assim as dificuldades associadas às inconsistências dos tamanhos de partículas existentes entre lotes grandes na formação de composições farmacêuticas e de formas de dosagem.

Os lotes diferenciados podem ser separados em lotes diferenciados de partículas pequenas, lotes diferenciados de partículas grandes e lotes diferenciados de partículas muito grandes. Os lotes diferenciados de partículas pequenas típicos podem incluir partículas (P) aproximadamente nos seguintes intervalos associados (os valores de "P" são diâmetros de partículas em mícrones": 0,01^p<200, 0,0HP^40, 40^P^80, 80<P<120, 120<P<160, 160<P<200, 0,01<P<10, 10<P<20, 20<P<30, 30<P<40, 40<P<50, 50<P<60, 60<P<70, 70<P<80, 80<P<90, 90<P<100, 100<P<110, 110<P<120, 120<P<130, 130<P<140, 140<P<150, 150<P<160, 160<P<170, 170<P<180, 180<P<190, 190<P^200 e suas combinações.

Os intervalos de partículas grandes típicos incluem partículas (P) nos seguintes intervalos associados (em mícrones): 220<P^400, 220<P^310, 310^P^400, 220<P^230, 230^P^240 e 240^P^250. Os tamanhos associados inclui ainda cerca de aproximadamente: 250^P^260, 260^P^270, 270^P^280, 280^P^290, 290^300, 300^310, 310^320, 330<P^340, 340^P^350, 350<P<360, 360<P^370, 370<P<380, 380<P<390, 390<P<400 e suas combinações.

Os intervalos de partículas muito grandes típicos incluem partículas (P) nos seguintes intervalos associados (em mícrones) : 400<P—410, 410!P^420, 420^P^430, 430^P^440, 12 440<Ρ<450, 450<Ρ<460, 460<Ρ<470, 470<Ρ<480, 480<Ρ<4 90 e 490^Ρ^500 e suas combinações.

Nalguns casos, as partículas de modafinil podem ficar retidas num crivo de separação em que a porção das partículas retidas são mais pequenas que as aberturas do crivo de separação. Assim, o lote diferenciado pode conter uma porção de partículas de modafinil com diâmetros mais pequenos que os diâmetros das partículas que foram definidos pelo crivo de separação. Esta retenção pode ser o resultado de muitos factores como a carga estática das partículas de modafinil. Tipicamente, menos de cerca de 15% do total cumulativo de todas as partículas de modafinil retidas num crivo de separação têm diâmetros inferiores aos diâmetros das aberturas do crivo de separação. De um modo preferido, menos de cerca de 5% e de um modo mais preferido menos de cerca de 2% do total cumulativo de todas as partículas de modafinil retidas num crivo de separação têm diâmetros inferiores aos diâmetros das aberturas do crivo de separação.

De igual modo, devido à forma irregular das partículas de modafinil, e em particular devido ao facto das partículas não serem verdadeiramente esféricas, nalguns casos, as partículas de modafinil podem ficar retidas num crivo de separação as quais são maiores, em diâmetro teórico, que as aberturas do crivo de separação precedente. Essencialmente, as partículas maiores de modafinil passam através de um crivo com diâmetros de abertura que são inferiores ao diâmetro teórico das partículas de modafinil. Assim sendo, o crivo de separação seguinte pode reter partículas que têm diâmetros que são maiores do que o crivo de separação precedente. Tipicamente, menos de cerca de 15% do total cumulativo de todas as partículas de modafinil retidas num 13 crivo de separação têm diâmetros maiores do que os diâmetros das aberturas do crivo de separação precedente. De um modo preferido, menos de cerca de 5% e de um modo mais preferido menos de cerca de 2% do total cumulativo de todas as partículas de modafinil retidas num crivo de separação têm diâmetros maiores do que os diâmetros das aberturas do crivo de separação precedente.

Nalqumas formas de realização, é preferido que as partículas de modafinil em cada lote diferenciado tenham diâmetros que sejam tanto consistentes como praticáveis com as outras partículas do lote diferenciado. Para este fim, os lotes diferenciados podem ser repetidamente subdivididos, filtrados e/ou crivados da maneira acima descrita.

Também podem ser utilizados outros métodos como a moagem, micronização, separação por peso, separação por densidade, etc., para formar lotes com tamanhos de partículas associados ou pré-determinados. As partículas podem então ser colocadas no contentor de lotes diferenciados apropriado. Como alternativa, as partículas pequenas, grandes e muito grandes podem ser compactadas em partículas maiores. As partículas compactadas podem então ser colocadas no contentor de lotes diferenciados apropriado.

MISTURAS DE LOTES DIFERENCIADOS

Depois das partículas de modafinil terem sido separadas por diâmetro de partícula em lotes diferenciados, os conteúdos de um ou mais dos lotes diferenciados podem ser utilizados para criar as composições farmacêuticas da presente invenção. Numa forma de 14 realização, pelo menos dois lotes diferenciados podem ser combinados para criar uma composição farmacêutica da presente invenção. 0 modafinil dos lotes diferenciados pode ser combinado em conjunto quer por peso quer por número de partículas, como descrito mais detalhadamente adiante.

De acordo com a presente invenção, a proporção óptima (por peso ou por total cumulativo de partículas) de partículas de modafinil pequenas em relação às grandes (e opcionalmente muito grandes) na mistura da presente invenção depende do tamanho das partículas utilizadas na composição farmacêutica final. Ao misturar de forma apropriada partículas pequenas, grandes e opcionalmente muito grandes, o perfil de dissolução do lote misturado pode ser ajustado de modo a simular o perfil de dissolução da composição de modafinil em que 95% ou mais das partículas na quantidade eficaz são partículas pequenas, i. e., menos de cerca de 200 mícrones. Por exemplo, se se utilizar na composição farmacêutica uma quantidade maior de partículas com um diâmetro médio inferior a cerca de 100 mícrones, então o diâmetro das partículas de modafinil que completam o conteúdo da composição farmacêutica pode ser maior do que se forem utilizadas as partículas pequenas, e. g., iguais ou menores a cerca de 200 mícrones.

Numa forma de realização da presente invenção, as partículas de modafinil de, pelo menos, um lote diferenciado são processadas para proporcionar uma composição farmacêutica e formas de dosagem com um perfil de dissolução semelhante ao das composições farmacêuticas PROVIGIL® (modafinil) de 100 miligramas (mg) ou 200 miligramas e em particular composições farmacêuticas que libertem, pelo menos, 80% do modafinil em 45 minutos numa solução de HC1 0,1 N. 15 A presente invenção também se estende a formulações que são bioequivalentes às formulações disponíveis de modafinil, em termos de velocidade e extensão da absorção, por exemplo como definido pela US Food and Druq Administration e discutido no chamado "Oranqe Book" (Approved Druq products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 22nd eddn., 2002), cujo conteúdo é aqui incorporado por referência. Numa forma de realização, as partículas de modafinil de, pelo menos, um lote diferenciado são processadas para proporcionar uma composição farmacêutica com bioequivalência às composições farmacêuticas PROVIGIL® (modafinil) de 100 miligramas (mg) ou 200 miligramas. De um modo preferido, uma forma de realização da presente invenção contém partículas de modafinil que são misturadas de maneira a terem o mesmo perfil de dissolução e serem bioequivalentes às composições farmacêuticas PROVIGIL® (modafinil) de 100 miligramas (mg) ou 200 miligramas.

Noutra forma de realização, a presente invenção inclui uma composição farmacêutica de modafinil, ou uma forma de dosagem que inclui modafinil com uma quantidade de modafinil eficaz para alterar o estado de sonolência de um mamífero após administração oral. A quantidade eficaz de modafinil inclui modafinil de pelo menos um lote diferenciado de um lote grande e tipicamente de, pelo menos, dois lotes diferenciados. Em certas formas de realização, os componentes incluem: a) uma primeira porção de modafinil na forma de partículas sólidas de modafinil de um lote grande com uma distribuição de tamanho de partícula associada, um 16 tamanho médio de partícula (que pode ser ou não igual ao diâmetro médio de partícula previsto); e b) uma segunda porção opcional de modafinil na forma de partículas sólidas de modafinil, que podem ou não ser do mesmo lote grande que a primeira porção, com uma distribuição de tamanho de partícula associada.

Numa forma de realização, a combinação da primeira porção e da segunda porção resulta numa distribuição de tamanho de partícula associada que é diferente da distribuição de tamanho de partícula do lote grande e do outro lote grande se a segunda porção tiver origem num lote grande que seja diferente do lote grande da primeira porção.

Numa forma de realização, a composição farmacêutica inclui duas ou mais porções de partículas sólidas de modafinil de um lote grande de modafinil. Na composição, cada porção tem um intervalo de tamanho de partícula associado e um ou mais intervalos de tamanho de partícula presentes no lote grande não estão representados na composição farmacêutica.

Noutra forma de realização, a composição farmacêutica inclui duas ou mais porções de partículas sólidas de modafinil. Nesta forma de realização particular, cada porção tem um intervalo de tamanho de partícula associado e existe um intervalo de tamanho de partícula entre os intervalos de tamanho representados nas duas ou mais porções, que não está representado na composição farmacêutica.

Numa forma de realização da invenção, mais de cerca de 5% das partículas da composição têm mais de cerca de 200 mícrones de 17 diâmetro. Noutra forma de realização, a composição tem aproximadamente o mesmo perfil de dissolução que uma composição de modafinil em que, pelo menos, 95% das partículas numa quantidade eficaz de modafinil têm menos de cerca de 200 mícrones de diâmetro. Ainda noutra forma de realização, a composição tem aproximadamente o mesmo perfil de dissolução que o PROVIGIL® (modafinil) e de um modo preferido, pelo menos 80% do modafinil dissolve-se após 45 minutos numa solução de HC1 0,1 N.

Noutra forma de realização, uma composição da presente invenção é bioequivalente a uma composição de modafinil em que, pelo menos, 95% das partículas numa quantidade eficaz de modafinil têm menos de cerca de 200 mícrones de diâmetro, e de um modo preferido a composição da presente invenção é bioequivalente ao PROVIGIL® (modafinil) .

Em algumas formas de realização da mistura da presente invenção menos de cerca de 85% das partículas podem ser partículas pequenas, i. e., menores que cerca de 200 mícrones de diâmetro. Noutras formas de realização, menos de cerca de 75% das partículas podem ser partículas pequenas. Ainda noutras formas de realização, menos de cerca de 65% das partículas podem ser partículas pequenas. Ainda noutras formas de realização, menos de cerca de 50% das partículas podem ser partículas pequenas.

Em algumas formas de realização, as partículas pequenas podem ser menores que cerca de 175 mícrones, tipicamente, menores que cerca de 150 mícrones, e mais tipicamente menores do que cerca de 125 mícrones de diâmetro. Noutras formas de realização, as partículas pequenas podem ser menores do que cerca de 18 100 mícrones, tipicamente inferiores a 75 mícrones de diâmetro. Ainda noutras formas de realização, as partículas pequenas podem ser menores que cerca de 50 mícrones, tipicamente menores que cerca de 25 mícrones e podem ser tão pequenas quanto cerca de 10 mícrones ou 0,01 mícrones ou menos de diâmetro.

Uma composição farmacêutica da presente invenção pode incluir modafinil preparado por este processo de mistura de uma primeira com uma segunda porção de partículas sólidas de modafinil em que a primeira porção tem um intervalo de tamanho de partícula pré-determinado e a segunda porção tem um intervalo de tamanho de partícula pré-determinado que é diferente do da primeira porção.

Também se podem utilizar ou adicionar à primeira e segunda porções, porções adicionais de modafinil que estejam na forma de partículas sólidas de modafinil. Cada porção adicional tem também uma distribuição de tamanho de partícula associada e é seleccionada de um lote diferenciado que é diferente dos lotes diferenciados utilizados para a primeira e/ou segunda porção. Quando combinada, a composição pode proporcionar uma distribuição de tamanho de partículas que é diferente da distribuição de tamanho de partículas de um ou mais lotes grandes.

Ainda noutra composição farmacêutica ou forma de dosagem da presente invenção, a composição ou forma de dosagem inclui uma quantidade de modafinil eficaz para alterar o estado de sonolência de um mamífero após administração oral e é produzida pela preparação de um lote grande e removendo do lote grande, pelo menos, um lote diferenciado de partículas com um intervalo de tamanho de partículas associado. 19

Para além de produzir composições farmacêuticas de modafinil a partir de porções diferenciadas, conforme acima descrito, o modafinil na forma de partículas sólidas de modafinil com uma distribuição de tamanho de partícula e seleccionado a partir de um ou mais lotes diferenciados, pode ser combinado com modafinil de um lote grande para ajustar a distribuição de tamanho de partícula do lote grande. Em particular, pode-se adicionar um ou mais lotes diferenciados a um lote grande de modafinil com uma distribuição de tamanho de partícula, melhorando assim a distribuição do tamanho de partícula do lote grande.

Alternativamente, o modafinil de um lote grande pode ser processado de acordo com as técnicas descritas acima para remover partículas com um determinado diâmetro do lote.

Especificamente, o lote grande é em primeiro lugar separado em lotes diferenciados e os lotes que contêm as partículas indesejadas são removidos. Os lotes diferenciados restantes podem ser recombinados de modo a formar uma mistura com uma distribuição de tamanho de partícula que é diferente da distribuição de tamanho de partícula do lote grande original.

Em algumas formas de realização, as partículas podem ser removidas do lote grande da maneira acima descrita e depois pode-se adicionar ao lote uma porção de um lote diferenciado contendo partículas adicionais com um intervalo de diâmetro associado diferente do das partículas que foram removidas. Desta maneira, em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas da presente invenção contêm partículas que não estão presentes na mesma proporção em que existiam num lote grande. 20

Uma vez combinadas, a análise das partículas dentro da composição farmacêutica da presente invenção pode gerar uma curva de distribuição de tamanhos de partículas cumulativa, como a curva representada na Fig. 2 (descrita com mais detalhe adiante) . É devido à separação mecânica e recombinação das partículas, que as composições farmacêuticas da presente invenção podem apresentar curvas de distribuição de tamanhos de partículas que não se conseguem através das vias normais de síntese química. Isto é exemplificado por uma comparação das curvas das Fig. 1 e Fig. 2. Para além disso, uma composição farmacêutica da presente invenção pode apresentar uma curva de distribuição de tamanhos de partículas que seja diferente de, pelo menos uma, e de um modo preferido, de todas as curvas de distribuição de tamanhos de partículas atribuíveis a um ou mais dos lotes grandes (se se utilizar mais do que um lote grande) utilizados para criar os lotes diferenciados.

EXCIPIENTES E OUTROS INGREDIENTES

Apesar das composições e métodos aqui divulgados terem sido descritos à luz de certas formas de realização preferidas, deve-se entender que os compostos de modafinil aqui descritos podem ser administrados oralmente com um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável, por exemplo. As composições também podem ser envolvidas numa cápsula de gelatina dura ou mole, comprimidas em comprimidos, ou incorporadas directamente nos alimentos do regime alimentar. Para administração terapêutica oral, os compostos activos como o modafinil podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas, e semelhantes, apesar 21 dos comprimidos serem o método de administração de modafinil geralmente preferido. Estas composições e preparações devem conter, pelo menos, 0,1% do composto activo. A percentagem das composições e preparações pode, evidentemente, variar e deve ser, convenientemente, entre cerca de 2 e cerca de 60% por peso da unidade.

Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas pós, líquidos/suspensões ou emulsões e semelhantes também podem conter um dos seguintes: um agente de ligação, como a goma de tragantano, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, como o fosfato dicálcio; um agente desintegrante, como o amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante, como o estearato de magnésio; e pode ser adicionado um agente edulcorante, como a sacarose, lactose ou sacarina ou um agente aromatizante, como a hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou aroma de cereja, por exemplo. Quando a forma de dosagem é uma cápsula, pode conter, para além de materiais do tipo acima referido, um veículo líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar de outra forma a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidas com goma, açúcar ou com ambos. Um xarope ou um elixir pode conter os compostos activos, sacarose como agente edulcorante e metil e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizantes, como aromas de cereja ou laranja. Evidentemente, qualquer material utilizado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente puro e substancialmente não-tóxico nas quantidades utilizadas. Além disso, os compostos activos podem ser incorporados em preparações e formulações de libertação controlada. 22

Em certas formas de realização, as composições divulgadas podem ser formuladas para serem administradas como emplastro na pele ou num sistema de administração transdérmica. A administração transdérmica das composições de modafinil aqui descritas pode ser conseguida por vários sistemas conhecidos na técnica.

Estes métodos incluem tipicamente uma matriz adesiva ou um sistema de reservatório de fármaco e podem incluir um agente de potenciação da permeabilidade da pele, como o etanol, polietilenoglicol, 200 dilaurato, isopropil miristato, glicerol trioleato, etanol saturado com ácido linoleico, monoleato de glicerol, monolaurato de glicerol, álcool n-decilo, ácido cáprico e determinados ácidos gordos saturados e não saturados e seus ésteres, álcoois, monoglicerideos, acetatos, dietanolamidas e N,N-dimetilamidas.

TESTES ITERATIVOS DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

Conforme acima descrito, a proporção óptima de partículas de modafinil pequenas em relação às grandes (e opcionalmente muito grandes) numa mistura da presente invenção depende ainda do tamanho das partículas utilizadas na composição farmacêutica final. Uma composição farmacêutica da presente invenção, uma vez processada numa forma de dosagem (como um comprimido), pode apresentar um perfil de dissolução similar ao do Provigil® (modafinil) , e de um modo preferido uma forma de dosagem da presente invenção é bioequivalente ao Provigil® (modafinil), a forma comercial do modafinil. No entanto, um especialista na técnica percebe que nem todas as combinações de partículas pequenas, grandes e muito grandes na composição farmacêutica 23 apresentarão uma ou estas duas características desejáveis. Assim sendo, é de esperar que a experimentação de rotina seja desejável para determinar o tamanho óptimo de partículas e as proporções das misturas que apresentam perfis de dissolução similares e/ou sejam bioequivalentes ao Provigil® (modafinil).

Em algumas formas de realização, adicionam-se desintegrantes à formulação para ajudar o comprimido a desintegrar-se após o seu consumo, libertando assim os ingredientes activos. Alguns desintegrantes comuns incluem vários derivados de celulose modificados, como a croscarmelose de sódio e outros derivados de amido modificados como o amido glicolato de sódio. Também será entendido por um especialista na técnica que outros ingredientes, agentes de ligação e lubrificantes também podem afectar o perfil de dissolução da forma de dosagem.

Além disso, agentes tensioactivos, como agentes tensioactivos iónicos, não-iónicos e/ou sais biliares, também podem ser incluídos na presente invenção. Agentes tensioactivos aniónicos incluem, mas não estão limitados a, sódio alquil sulfato (Sodium Lauryl Sulphate®) bem como derivados sulfossuccinato como o docusato de sódio. Agentes tensioactivos não-iónicos incluem, mas não estão limitados a, ésteres de ácidos gordos polioxietileno sorbitano (polissorbatos) como o Tween 20®, Tween 80®, Tween 40®, Span 20®, ésteres de ácidos gordos de polietilenoglicóis como o Gelucire 44/14®, Gelucire 50/13®, glicerídeos poliglicolizados (incluindo mono, di, ou tri) saturados, monoglicerídeos de cadeia média (de 6 a 10 átomos de carbono de comprimento) como o gliceril monocaprilato (Inwitor 308®) , gliceril monocaproato (Capmul MCM C-8®) , gliceril caprilato/caprato (Capmul MCM®), polioxietileno glicerol caprilato e polioxietileno gliceril caproato (Labrasol®), ésteres 24 de ácidos gordos de cadeia média, como o gliceril tri caprato e gliceriltricarilato (Migliol 612®), polímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxi propileno, como o Poloxamer 188 (Pluronic F-68®) , Poloxamer 237 (Pluronic F-87®) , Poloxamer 338 (Pluronic F-108®) , Poloxamer 407 (Pluronic F-127®) , Poloxamer 124 (Pluronic L-44®), polioxil estearato-ácido esteárico polietoxilado (40) (Myrj 52®) , óleo de rícino etoxilado- óleo de rícino hidrogenado polietoxilado (60) (Cremophor EL®), hidroxiesterato 660 ácido polietileno glicol hidroesterárico etoxilado (Solutol® HS 15) , éteres polioxietileno alquil (de 12 a 18 átomos de carbono de comprimento) como o éter polioxil 20 cetoestearil (Atlas G-3713®) , éter polioxil 10 oleíl (Brij 96®, Brij 97®, Oleth 10®) , éter polietilenoglicol (Triton X-100®, Triton X-114®, Triton X-405®, Triton N-101®) e lecitinas, como os fosfolípidos (dimiristoíl DL-alfa-fosfatidilcolina) . Os agentes tensioactivos de sais biliares incluem, mas não estão limitados a, ácido desoxicólico, deoxicolato de sódio, ácido eólico, taurocolato de sódio.

FORMULAÇÃO E ADMINISTRAÇÃO

Uma dosagem apropriada para o modafinil com um tamanho de partícula definido é entre cerca de 10 miligramas e cerca de 800 miligramas de modafinil, mais tipicamente entre cerca de 15 miligramas e 800 miligramas de modafinil. A composição farmacêutica aqui descrita é, de um modo mais preferido, administrada oralmente na forma de um veículo, como um comprimido, cápsula, pó, pílula, líquido/suspensão ou emulsão. O veículo de administração pode compreender um veículo 25 farmaceuticamente aceitável. 0 veículo pode compreender agentes que ajudam à solubilidade, absorção, aroma, cor ou textura do veículo ou do seu conteúdo. A administração tópica via um emplastro epidérmico ou semelhante, ou a administração via injecção directa do fármaco também é aceitável.

Um veículo da invenção pode incluir + ou - 10-15% de partículas de modafinil, devido a factores como as tolerâncias de produção do veículo e o período de vida esperado do modafinil. Por exemplo, um veículo marcado como contendo 50 miligramas pode ser inicialmente preparado com, e. g., 55 ou 58 miligramas de modafinil, com a expectativa de que após um mês a dois anos de armazenamento a quantidade activa de modafinil diminuiu. Os veículos preparados com estes ajustes a fim de compensar a degradação esperada do fármaco estão dentro do âmbito da invenção.

FORMAS DE REALIZAÇÃO ILUSTRATIVAS ESPECÍFICAS DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E UNIDADES DE DOSAGEM A fim de desenvolver os produtos com base em modafinil que têm perfis de dissolução similares e/ou bioequivalência aos produtos de modafinil aprovados pela FDA, como o Provigil® (modafinil), e/ou que incluem, pelo menos, a menor quantidade eficaz de modafinil para tratar um estado sonolento ou sonolescente, é desejável ajustar as misturas de modafinil. Numa forma de realização, todas as porções de modafinil são retiradas de lotes diferenciados com diâmetros de partícula médios iguais ou inferiores a cerca de 200 mícrones (partículas pequenas). Noutra forma de realização, pelo menos 95% do total cumulativo de partículas de modafinil de toda a composição farmacêutica são 26 partículas pequenas com diâmetros iguais ou inferiores a cerca de 200 mícrones. Ainda noutra forma de realização, a composição farmacêutica contém, pelo menos, 15 miligramas de modafinil retirados de um lote diferenciado com um tamanho de partícula médio igual ou inferior a cerca de 10 mícrones a cerca de 80 mícrones de diâmetro, com o restante da composição farmacêutica (em peso) incluindo partículas pequenas adicionais e/ou partículas de modafinil grandes e/ou muito grandes.

Noutra forma de realização, pelo menos 25% a 100% do total cumulativo de partículas de uma primeira porção têm diâmetros iguais ou inferiores a cerca de 20 mícrones. Ainda noutra forma de realização, a primeira porção contém modafinil na forma de partículas sólidas, em que, pelo menos, 50% a 100% das partículas da primeira porção têm diâmetros iguais ou inferiores a cerca de 30 mícrones. Noutra forma de realização, a primeira porção contém modafinil na forma de partículas sólidas, em que, pelo menos, 70% a 100% das partículas da primeira porção têm diâmetros iguais ou inferiores a cerca de 40 mícrones. Noutras formas de realização, a primeira porção contém modafinil na forma de partículas sólidas, em que, pelo menos, 75% a 100% das partículas da primeira porção têm diâmetros iguais ou inferiores a cerca de 50 mícrones. Ainda noutra forma de realização, a primeira porção contém modafinil na forma de partículas sólidas, em que, pelo menos, 80% a 100% das partículas da primeira porção têm diâmetros iguais ou inferiores a cerca de 60 mícrones. Ainda noutra forma de realização, a primeira porção contém modafinil na forma de partículas sólidas, em que pelo menos 85% a 100% das partículas da primeira porção têm diâmetros iguais ou inferiores a cerca de 70 mícrones. Noutra forma de realização, a primeira porção contém modafinil na forma de partículas sólidas, em que 27 pelo menos 90% a 100% das partículas da primeira porção têm diâmetros iguais ou inferiores a cerca de 80 mícrones.

Conforme acima descrito, a segunda porção e/ou porções adicionais podem conter partículas pequenas. No entanto, a segunda porção ou porções adicionais também podem conter partículas grandes de modafinil, e em particular partículas com diâmetros maiores que 220 mícrones e iguais ou inferiores que 440 mícrones. Noutras formas de realização, a segunda porção contém partículas de modafinil com diâmetros maiores que 220 mícrones e menores que cerca de 350 mícrones. Ainda noutras formas de realização, a segunda porção contém partículas de modafinil com diâmetros maiores que 220 mícrones e menores que cerca de 300 mícrones. Ainda noutras formas de realização, a segunda porção contém partículas de modafinil com diâmetros maiores que 220 mícrones e menores que cerca de 250 mícrones. Além disso, em algumas formas de realização, de um modo preferido não mais de 50% e de um modo mais preferido, não mais de 20% do total cumulativo de partículas de modafinil podem ser partículas muito grandes (partículas com um diâmetro superior a 440 mícrones) .

Numa forma de realização de uma composição farmacêutica da presente invenção, a primeira porção de partículas pequenas inclui menos de 90% do total cumulativo de partículas de modafinil na composição farmacêutica. Noutra forma de realização de uma composição farmacêutica da presente invenção, a segunda porção (e quaisquer outras porções) de partículas grandes ou muito grandes inclui mais de 10% do total cumulativo de partículas de modafinil na composição farmacêutica, de modo que a primeira e a segunda porção (e quaisquer outras porções) 28 adicionadas perfazem 100% do total cumulativo de partículas de modafinil na composição farmacêutica.

Numa forma de realização, uma unidade de dosagem farmacêutica da presente invenção contém uma quantidade eficaz de modafinil, em que, pelo menos, cerca de 5% a cerca de 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 10 mícrones de diâmetro e mais de cerca de 5% do total cumulativo das partículas são partículas grandes, com um diâmetro de mais de 220 micrones. Noutra forma de realização, pelo menos cerca de 10% a 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 10 mícrones de diâmetro. Ainda noutra forma de realização, pelo menos cerca de 15% a 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 10 mícrones de diâmetro. Ainda noutra forma de realização, pelo menos cerca de 20% a cerca de 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 10 mícrones de diâmetro. Ainda noutra forma de realização, pelo menos cerca de 25% a cerca de 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 10 mícrones de diâmetro.

Numa forma de realização, uma unidade de dosagem farmacêutica da presente invenção contém uma quantidade eficaz de modafinil, em que, pelo menos, cerca de 5% a cerca de 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 15 mícrones de diâmetro e mais de cerca de 5% do total cumulativo de partículas têm mais de 220 mícrones de diâmetro. Noutra forma de realização, pelo menos cerca de 10% a 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 15 mícrones de diâmetro. Ainda noutra forma de realização, pelo menos cerca de 15% a 30% do total 29 cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 15 mícrones de diâmetro. Ainda noutra forma de realização, pelo menos cerca de 20% a cerca de 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 15 mícrones de diâmetro. Noutra forma de realização, pelo menos cerca de 25% a cerca de 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 15 mícrones de diâmetro.

Noutra forma de realização, uma unidade de dosagem farmacêutica da presente invenção contém uma quantidade eficaz de modafinil, em que pelo menos cerca de 5% a cerca de 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 20 mícrones de diâmetro e mais de cerca de 5% do total cumulativo de partículas têm mais de 220 mícrones de diâmetro. Noutra forma de realização, pelo menos cerca de 10% a 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 20 mícrones de diâmetro. Ainda noutra forma de realização, pelo menos cerca de 15% a 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 20 mícrones de diâmetro. Ainda noutra forma de realização, pelo menos, cerca de 20% a cerca de 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 20 mícrones de diâmetro. Noutra forma de realização, pelo menos cerca de 25% a cerca de 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 20 mícrones de diâmetro.

Noutra forma de realização, a unidade de dosagem farmacêutica da presente invenção contém uma quantidade eficaz de modafinil, em que pelo menos cerca de 5% a cerca de 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 30 25 mícrones de diâmetro e mais de cerca de 5% do total cumulativo de partículas têm mais de 220 mícrones de diâmetro. Noutra forma de realização, pelo menos cerca de 10% a 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 25 mícrones de diâmetro. Ainda noutra forma de realização, pelo menos cerca de 15% a 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 25 mícrones de diâmetro. Ainda noutra forma de realização, pelo menos, cerca de 20% a cerca de 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 25 mícrones de diâmetro. Noutra forma de realização, pelo menos cerca de 25% a cerca de 30% do total cumulativo de partículas de modafinil são iguais ou inferiores a cerca de 25 mícrones de diâmetro.

Ainda noutra forma de realização da invenção, uma unidade de dosagem farmacêutica (incluindo um comprimido, pílula ou cápsula de modafinil) contém partículas de modafinil em que cerca de 5% a cerca de 35% do número total cumulativo de partículas têm mais de 220 mícrones de diâmetro. Noutras formas de realização, tipicamente entre cerca de 10% a 30%, mais tipicamente entre 15% a 30% e em algumas formas de realização entre 20% a 30% e mesmo 25% a 30% do total cumulativo de partículas têm diâmetros superiores a 220 mícrones de diâmetro. Além disso, nessas unidades de dosagem, a quantidade total de modafinil pode ser cerca de 10 miligramas a cerca de 800 miligramas, mais tipicamente entre 15 miligramas a cerca de 800 miligramas, e noutras formas de realização a quantidade total de modafinil na unidade de dosagem pode ser, pelo menos, 100 miligramas a cerca de 200 miligramas. Em formas de realização preferidas, as unidades de dosagem contêm 100 miligramas ou 200 miligramas de modafinil. 31 0 peso total de modafinil na composição farmacêutica, contendo, pelo menos a primeira porção e opcionalmente porções adicionais de modafinil de lotes diferenciados, tal como acima descrito, podem incluir entre cerca de 10 miligramas a cerca de 800 miligramas de modafinil, mais tipicamente entre de 15 miligramas a cerca de 800 miligramas, de um modo preferido entre cerca de 50 a 400 miligramas e de um modo mais preferido entre cerca de 100 miligramas a 200 miligramas de modafinil.

Em formas de realização em que o modafinil está numa forma de dosagem unitária, uma composição farmacêutica da presente invenção pode conter entre cerca de 10 miligramas a cerca de 800 miligramas, de modafinil, tipicamente entre cerca de 15 miligramas a cerca de 800 miligramas, de um modo preferido entre cerca de 50 a cerca de 400 miligramas e de um modo mais preferido entre cerca de 100 miligramas a cerca de 200 miligramas de modafinil. Numa forma de dosagem unitária, formas de realização com uma primeira e pelo menos uma segunda porção, conforme descrito acima, a primeira porção de partículas sólidas pode ser, pelo menos 15%, tipicamente pelo menos 50%, mais tipicamente, pelo menos, 90% e em algumas formas de realização, pelo menos, 99% do peso total do modafinil total na forma de dosagem unitária.

Apesar de inicialmente aqui descrito em relação ao "número total cumulativo de partículas", está dentro das capacidades de um especialista na técnica fazer também misturas com base no peso das porções utilizadas de cada um dos lotes diferenciados, conforme descrito acima. Em particular, a densidade do modafinil é cerca de 0,50 gramas por centímetro cúbico (densidade aparente) e cerca de 0,60 gramas por centímetro cúbico 32 (densidade 'tap'). Utilizando a informação da densidade, a informação estatística que está aqui descrita e assumindo que as partículas de modafinil são esféricas, podem-se fazer determinações rigorosas do peso apropriado das partículas de cada lote diferenciado. Podem ser feitos cálculos similares em relação à área superficial das partículas.

Apesar de ter dissolução similar e/ou bioequivalência em relação aos produtos de modafinil aprovados, as composições incluindo mais de cerca de 5% de partículas grandes ou muito grandes devem ser cuidadosamente testadas, de um modo preferido em ensaios clínicos humanos, de modo a verificar a sua segurança em humanos.

MÉTODOS DE TRATAMENTO

Apesar dos exemplos específicos aqui apresentados serem dirigidos ao modafinil com um tamanho de partícula definido, foram apresentadas na técnica outras utilizações do modafinil (e. g., para o tratamento da doença de Parkinson, incontinência urinária, doença de Alzheimer, etc.) e essas utilizações são apropriados em conjunto com a invenção aqui divulgada.

Assim sendo, a presente invenção também inclui a utilização da composição da presente invenção na produção de um medicamento para alterar o estado de sonolência de um mamífero, como um humano.

Além disso, a presente invenção inclui a utilização de uma composição da presente invenção na produção de um medicamento 33 para aumentar o estado de alerta ou aumentar a regularidade do ritmo do sono. A presente invenção também inclui, dentro do seu âmbito, a utilização da composição da presente invenção na produção de um medicamento para tratar um mamífero diagnosticado com uma doença ou estado que responde ao modafinil, incluindo, mas não limitado a, narcolepsia, sonolência, sonolência excessiva, sonolência diurna excessiva associada à narcolepsia, doença de Parkinson, incontinência urinária, fatiga da esclerose múltipla, ADHD, doença de Alzheimer, apneia do sono, apneia do sono obstrutiva, depressão e isquémia, pela administração de uma quantidade de modafinil, na forma de uma ou mais doses unitárias orais, em que as doses unitárias contém uma quantidade eficaz da composição da presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Separação de um Lote de Modafinil em Lotes

Diferenciados

Prepara-se um lote grande de modafinil de um modo convencional com uma distribuição de tamanho de partícula entre cerca de 10 mícrones e 500 mícrones. As partículas do lote grande passam através de uma série de crivos de separação de partículas com diâmetros de abertura do crivo de 440 mícrones, 300 mícrones, 220 mícrones, 100 mícrones, 30 mícrones, 20 mícrones e 10 mícrones. Depois do crivo de 10 mícrones, existe um contentor de retenção para reter quaisquer partículas de modafinil que passem através do crivo de 10 mícrones. 0 modafinil passa através dos crivos de modo a diminuir de 34 diâmetro. Os crivos são concebidos para reter uma porção de modafinil que não possa passar através das aberturas dos crivos.

As porções são depois colocadas num contentor apropriado. As etiquetas em cada contentor indicam o diâmetro das partículas do conteúdo. 0 primeiro contentor tem uma etiqueta "maiores ou iguais a 440 mícrones". O segundo contentor tem "menores que 440 mícrones e maiores ou iguais a 300 mícrones". O terceiro contentor tem uma etiqueta "monores que 300 mícrones e maiores ou iguais a 220 mícrones". O quarto contentor tem uma etiqueta "menores que 220 mícrones e maiores ou iguais a 100 mícrones". O quinto contentor tem uma etiqueta "menores que 100 mícrones e maiores ou iguais a 30 mícrones". O sexto contentor tem uma etiqueta "menores que 30 mícrones e maiores ou iguais a 20 mícrones". O sétimo contentor tem uma etiqueta "menores que 20 mícrones e maiores ou iguais a 10 mícrones". O oitavo contentor tem uma etiqueta "menores que 10 mícrones".

Exemplo 2 - Composições Farmacêuticas de Lotes Diferenciados

Ao combinar uma primeira porção do oitavo contentor do Exemplo 1, uma segunda porção do sexto contentor do Exemplo 1, uma terceira porção do quarto contentor do Exemplo 1 e uma quarta porção do segundo contentor do Exemplo 1 forma-se uma composição farmacêutica da presente invenção. A primeira porção contém cerca de 40% do total cumulativo de partículas de modafinil da composição farmacêutica. A segunda porção contém cerca de 30% do total cumulativo de partículas de modafinil da composição farmacêutica. A terceira porção contém cerca de 27% do total cumulativo de partículas de modafinil da 35 composição farmacêutica. A quarta porção contém cerca de 3% do total cumulativo de partículas de modafinil da composição farmacêutica. Assim sendo, cerca de 97% do total cumulativo de partículas da composição farmacêutica são iguais ou inferiores a cerca de 200 micrones de diâmetro. A curva de distribuição do tamanho de partículas deste exemplo da presente invenção está representada na Fig. 2.

Exemplos 3-42:

Na presente invenção, de um modo preferido nenhuma, ou substancialmente nenhuma, das partículas excede os 600 a 1500 micrones de diâmetro. Exemplos ilustrativos específicos da invenção incluem mas não estão limitados a comprimidos compreendendo cerca de 100 miligramas de modafinil em que a distribuição do tamanho de partículas é como se segue:

Tamanho de Partícula (ym) Ex 3 (%) Ex 4 (%) Ex 5 (%) Ex 6 (%) Ex 7 (%) Ex 8 (%) Ex 9 (%) Ex 10 (%) Ex 11 (%) Ex 12 (%) <=10 10 10 85 50 20 20 30 40 20 75 >=200 5 5 15 50 10 10 20 5 60 25 <=400 100 95- 100 100 100 95- 95- 95- 95- 100 100 100 100 100 100 Ex Ex Ex Ex Ex Ex Ex Ex Ex Ex 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) 36

Tamanho de Partícula (ym) Ex 3 (%) Ex 4 (%) Ex 5 (%) Ex 6 (%) Ex 7 (%) Ex 8 (%) Ex 9 (%) Ex 10 (%) Ex 11 (%) Ex 12 (%) <=15 10 10 85 50 20 20 30 40 20 75 >=200 5 5 15 50 10 10 20 5 60 25 <=400 100 95- 100 100 100 100 95- 100 95- 100 95- 100 95- 100 100 Ex 23 (%) Ex 24 (%) Ex 25 (%) Ex 26 (%) Ex 27 (%) Ex 28 (%) Ex 29 (%) Ex 30 (%) Ex 31 (%) Ex 32 (%) <=20 10 10 85 50 20 20 30 40 20 75 >=200 5 5 15 50 10 10 20 5 60 25 <=400 100 95- 100 100 100 100 95- 100 95- 100 95- 100 95- 100 100 Ex 33 (%) Ex 34 (%) Ex 35 (%) Ex 36 (%) Ex 37 (%) Ex 38 (%) Ex 39 (%) Ex 40 (%) Ex 41 (%) Ex 42 (%) <=25 10 10 85 50 20 20 30 40 20 75 >=200 5 5 15 50 10 60 15 30 60 5 <=400 100 95- 100 100 100 100 90 50 70 95 90 37

Exemplo 43: Dissolução 0 modafinil é separado em dois lotes diferenciados com diâmetros de partículas maiores ou iguais a cerca de 250 mícrones num lote diferenciado e menores ou iguais a cerca de 200 mícrones no segundo lote diferenciado. Uma porção do segundo lote diferenciado (menores ou iguais a 200 mícrones) é depois separada em três lotes diferenciados: (a) entre 0 mícrones e 10 mícrones, (b) entre 10 mícrones e 100 mícrones, e (c) entre 100 mícrones e 200 mícrones de diâmetro. Preparam-se duas misturas utilizando os lotes diferenciados, uma mistura tendo 80% de partículas entre 10 mícrones e 100 mícrones e 20% de partículas maiores que cerca de 250 mícrones de diâmetro. A segunda mistura contém 60% de partículas menores ou iguais a cerca de 200 mícrones e 40% de partículas maiores ou iguais a cerca de 250 mícrones de diâmetro. As porções das misturas são depois combinadas com SDS (dodecil sulfato de sódio), conforme pormenorizado adiante, e depois são formadas em comprimidos. Fazem-se então estudos de dissolução comparativos in vitro com os comprimidos.

Conforme mostrado na Fig. 3, o perfil de dissolução do comprimido de Provigil® (modafinil) de 100 miligramas aprovado pela FDA foi comparado com comprimidos de modafinil em que 80% das partículas do comprimido tinham entre cerca de 10 mícrones e 100 mícrones de diâmetro e 20% das partículas eram maiores que cerca de 250 mícrones de diâmetro. Os três comprimidos de comparação não continham SDS, continham 0,2% de SDS ou 0,5% de SDS, por peso, conforme mostrado na Fig. 3. Os resultados da experiência de dissolução representados na Fig. 3 indicam que em algumas formas de realização, quanto maior for a quantidade de SDS no comprimido, mais as curvas de dissolução das misturas se 38 aproximam da curva do comprimido de Provigil® (modafinil) aprovado pela FDA.

DEFINIÇÕES "Partícula" conforme aqui utilizado, refere-se a uma unidade física primária ou uma unidade física agregada do composto de acetamida, i. e., uma parte ou um grão de acetamida.

Conforme aqui utilizado, o termo "médio", quando utilizado com referência ao tamanho das partículas de modafinil, refere-se à soma das medições dos tamanhos de todas as partículas mensuráveis medidas, dividida pelo número total de partículas medidas. Por exemplo, para cinco partículas mensuráveis que podem ser medidas que se determinou terem diâmetros de 20 mícrones, 23 mícrones, 20 mícrones, 35 mícrones e 20 mícrones, o diâmetro médio seria de 23,6 mícrones. Conforme aqui utilizado, o termo estatístico "média" é sinónimo do termo "médio".

Conforme aqui utilizado, o termo "diâmetro" é uma medida volumétrica tendo como base a forma esférica teórica de uma partícula de modafinil. Especificamente, o volume de uma partícula esférica teórica de modafinil pode ser definido como: Volume (V) = (4/3) «n^r3. Como tal, o diâmetro teórico pode ser definido como: Diâmetro (D)= 2· (3•V/4/n)lí. De igual modo, a área superficial de uma partícula também pode ser determinada a partir do diâmetro da partícula teoricamente esférica pela equação: Área Superficial (AS) = 4·π·(0,5*D)2. 39

Conforme aqui utilizado, "cerca de" significa mais ou menos dez por cento do valor indicado, de tal modo que "cerca de 20 mícrones" indica 18 a 22 micrones. O tamanho das partículas pode ser determinado, e. g., pelos métodos fornecidos adiante e por outros métodos convencionais conhecidos dos especialistas na técnica.

Conforme aqui utilizado, o termo "partículas pequenas" refere-se a partículas com diâmetros menores ou iguais a 200 mícrones Conforme aqui utilizado, o termo "partículas grandes" refere-se a partículas com diâmetros maiores que 200 mícrones de diâmetro e menores ou iguais a cerca de 400 mícrones. Conforme aqui utilizado, o termo "partículas muito grandes" refere-se a partículas com um diâmetro maior que 440 mícrones.

Conforme aqui utilizado, "consistindo essencialmente em" refere-se à exclusão de outros ingredientes activos mas à inclusão de excipientes e quantidades adicionais do ingrediente activo para ter em conta a degradação ou outros factores. A expressão "bioequivalente" ou "bioequivalência" é um termo da técnica e pretende-se que seja definido de acordo com a Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence

Evaluations, 22nd Edition, que foi publicada pelo U.S.

Department of Health and Human Services e é vulgarmente conhecido como o "Orange Book". Geralmente, bioequivalência pode ser definida como a ausência de diferença significativa na taxa e extensão na qual o ingrediente activo ou parte activa nos equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas se torna disponível no local de acção do fármaco quando administrado na mesma dose molar sob condições similares num 40 estudo apropriadamente concebido. Bioequivalência de diferentes formulações da mesma substância de fármaco envolve equivalência em relação à taxa e extensão da absorção do fármaco. A extensão e taxa de absorção da formulação teste são comparadas com uma formulação referência de modo a determinar se as duas formulações são bioequivalentes. 0 estudo de bioequivalência padrão é conduzido de uma forma cruzada por um teste extensivo que inclui a administração de doses únicas dos fármacos de referência e teste a um determinado número de voluntários, tipicamente 12 a 24 adultos normais saudáveis e depois a medição dos níveis no sangue ou no plasma do fármaco ao longo do tempo. As características farmacocinéticas da curva de concentração-tempo, como a concentração de plasma máxima observada (Cmax), o tempo que demora a atingir Cmax e a área sob a curva de concentração do plasma versus tempo (AUC), são examinadas por procedimentos estatísticos que estão bem estabelecidos no campo da farmacocinética. Duas formulações cuja taxa e extensão da absorção diferem em -20%/+25% ou menos são geralmente consideradas como bioequivalentes. Guias detalhadas para estabelecer a bioequivalência de uma formulação com uma formulação de referência foram publicadas pela FDA Office of Generic Drugs, Division of Bioequivalence.

Uma "quantidade eficaz", conforme aqui utilizado, é uma quantidade de modafinil que é eficaz para tratar um estado de sonolência ou sonolescente, i. e., uma quantidade de modafinil que é capaz de reduzir ou eliminar os sintomas de um estado sonolescente. Uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica da invenção é útil para potenciar o estado de alerta ou aumentar a regularidade dos ritmos de sono. 41

Uma "composição farmacêutica", conforme aqui utilizado, significa um medicamento para ser utilizado no tratamento de um mamífero compreendendo modafinil preparado de um modo que é apropriado para administração a um mamífero. Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção também pode, mas não é necessário, incluir um veículo farmaceuticamente aceitável não-tóxico. Uma composição farmacêutica também pode incluir partículas de modafinil do lote da presente invenção para utilização na preparação de doses unitárias.

Conforme aqui utilizado, o termo "associado" refere-se aos limites superiores e inferiores dos diâmetros de partículas de modafinil. Por exemplo, um lote diferenciado de partículas de modafinil em que substancialmente todas as partículas têm um diâmetro de 10 a 50 mícrones tem um intervalo de tamanho de partícula associado de 10 a 50 mícrones.

Apesar desta invenção ter sido divulgada com referência a formas de realização específicas, é evidente que outras formas de realização e variações desta invenção podem ser desenvolvidas por outros especialistas na técnica sem sair do âmbito das reivindicações apensas.

Lisboa, 4 de Julho de 2007 42

Claims (60)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo duas ou mais porções de partículas sólidas de modafinil de um lote grande de modafinil, em que cada porção tem um intervalo de tamanhos de partículas associado e em que um ou mais intervalos de tamanhos de partículas presentes no lote grande não estão representados na composição farmacêutica.
2. 2. Composição farmacêutica compreendendo duas ou mais porções de partículas sólidas de modafinil, em que cada porção tem um intervalo de tamanhos de partículas associado e em que existe um intervalo de tamanhos de partículas entre os intervalos de tamanhos representados nas duas ou mais porções que não está representado na composição farmacêutica.
3. 3. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que mais de cerca de 5% das partículas da composição são maiores que cerca de 200 mícrones.
4. 4. Composição farmacêutica da reivindicação 3, em que a composição tem substancialmente o mesmo perfil de dissolução que uma composição de modafinil em que pelo menos 95% das partículas são menores que cerca de 200 mícrones.
5. 5. Composição farmacêutica da reivindicação 3 em que, pelo menos, cerca de 80% do modafinil se dissolve após cerca de 45 minutos. 1
6. 6. Composição farmacêutica da reivindicação 3, em que a composição é bioequivalente (80-125%) a uma composição de modafinil em que, pelo menos, 95% das partículas são menores que cerca de 200 micrones.
7. 7. Composição farmacêutica da reivindicação 4, 5 ou 6 em que menos de cerca de 85% das partículas são partículas pequenas, i. e., menores que cerca de 200 micrones.
8. 8. Composição farmacêutica da reivindicação 4, 5 ou 6 em que menos de cerca de 75% das partículas são partículas pequenas, i. e., menores que cerca de 200 micrones.
9. 9. Composição farmacêutica da reivindicação 4, 5 ou 6 em que menos de cerca de 65% das partículas são partículas pequenas, i. e., menores que cerca de 200 micrones.
10. 10. Composição farmacêutica da reivindicação 4, 5 ou 6 em que menos de cerca de 50% das partículas são partículas pequenas, i. e., inferiores a cerca de 200 micrones.
11. 11. Composição farmacêutica das reivindicações 7, 8, 9 ou 10, em que as partículas pequenas são menores que cerca de 175 micrones.
12. 12. Composição farmacêutica das reivindicações 7, 8, 9 ou 10, em que as partículas pequenas são menores que cerca de 150 micrones.
13. 13. Composição farmacêutica das reivindicações 7, 8, 9 ou 10 em que as partículas pequenas são menores que cerca de 125 micrones. 2
14. 14. Composição farmacêutica das reivindicações 7, 8, 9 ou 10, em que as partículas pequenas são menores que cerca de 100 mícrones.
15. 15. Composição farmacêutica das reivindicações 7, 8, 9 ou 10, em que as partículas pequenas são menores que cerca de 75 mícrones.
16. 16. Composição farmacêutica das reivindicações 7, 8, 9 ou 10, em que as partículas pequenas são menores que cerca de 50 mícrones.
17. 17. Composição farmacêutica das reivindicações 7, 8, 9 ou 10 em que as partículas pequenas são menores que cerca de 25 mícrones.
18. 18. Composição farmacêutica das reivindicações 7, 8, 9 ou 10, em que as partículas pequenas são menores que cerca de 10 mícrones.
19. 19. Composição farmacêutica compreendendo modafinil preparado pelo processo de mistura de uma primeira com uma segunda porção de partículas sólidas de modafinil, em que a referida primeira porção tem um intervalo de tamanhos de partículas pré-determinado e a referida segunda porção tem um intervalo de tamanhos de partículas pré-determinado que é diferente do da primeira porção.
20. 20. Composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, uma primeira e uma segunda porção de modafinil, em que: 3 a) a primeira porção de modafinil que está na forma de partículas sólidas de modafinil é retirada de um lote grande e tem uma distribuição de tamanho de partículas associada; e b) a segunda porção de modafinil que está na forma de partículas sólidas de modafinil é retirada do mesmo lote grande ou de outro e tem uma distribuição de tamanho de partículas associada; em que a combinação da primeira porção com a segunda porção origina uma distribuição de tamanho de partículas associado que é diferente da distribuição de tamanho de partículas do lote grande e do outro lote grande se o outro lote grande for diferente do primeiro lote grande.
21. 21. Composição farmacêutica da reivindicação 20, em que 95% do total cumulativo de partículas da composição são menores ou iguais que cerca de 200 mícrones de diâmetro.
22. 22. Composição farmacêutica da reivindicação 20, em que, pelo menos, uma porção compreende partículas pequenas.
23. 23. Composição farmacêutica da reivindicação 22, em que, pelo menos, uma outra porção compreende partículas grandes.
24. 24. Composição farmacêutica da reivindicação 22, em que, pelo menos, uma outra porção compreende partículas muito grandes. 4
25. 25. Composição farmacêutica da reivindicação 22, em que a primeira porção compreende uma quantidade eficaz de modafinil.
26. 26. Composição farmacêutica da reivindicação 22, em que a primeira e a segunda porção compreendem, em conjunto, uma quantidade eficaz de modafinil.
27. 27. Composição farmacêutica da reivindicação 20, em que a primeira e a segunda porção compreende, pelo menos, 15 miligramas de modafinil com diâmetros de partículas entre cerca de 10 mícrones e 80 mícrones.
28. 28. Composição farmacêutica da reivindicação 20, em que a composição liberta, pelo menos, 80% do modafinil em 45 minutos numa solução de HC1 0 , 1 N.
29. 29. Método de formulação de uma composição de modafinil compreendendo os passos de: a) fornecimento de um lote grande de modafinil, em que as partículas nesse lote têm uma distribuição de diâmetros de partículas; b) separação das partículas do lote de modafinil em, pelo menos, dois lotes diferenciados de partículas de modafinil, em que cada lote diferenciado contém modafinil com um diâmetro de partícula definido, formando assim, pelo menos, um primeiro lote diferenciado e um segundo lote diferenciado; 5 c) mistura de uma porção do primeiro lote com uma porção do segundo lote; e d) formação de uma composição de modafinil a partir da mistura do primeiro lote com o segundo lote.
30. 30. Método da reivindicação 29, compreendendo ainda o passo de ajuste das proporções do primeiro lote e do segundo lote na composição de modo a formar uma composição que liberte, pelo menos, 80% do modafinil em 45 minutos numa solução de HC1 0,1 N.
31. 31. Unidade de dosagem farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de modafinil em que, pelo menos, cerca de 10% do total cumulativo de partículas de modafinil são menores que cerca de 25 mícrones de diâmetro e mais de cerca de 5% do total cumulativo de partículas têm mais de cerca de 200 mícrones de diâmetro.
32. 32. Unidade de dosagem farmacêutica da reivindicação 31 em que, pelo menos, cerca de 15% do total cumulativo de partículas de modafinil são menores ou iguais a cerca de 25 mícrones de diâmetro e mais de cerca de 5% do total cumulativo de partículas têm mais de cerca de 200 mícrones.
33. 33. Unidade de dosagem farmacêutica da reivindicação 31 em que, pelo menos, cerca de 20% do total cumulativo de partículas de modafinil são menores ou iguais a cerca de 25 mícrones de diâmetro e mais de cerca de 5% do total cumulativo de partículas têm mais de cerca de 200 mícrones. 6
34. 34. Unidade de dosagem farmacêutica da reivindicação 31 em que, pelo menos, cerca de 25% do total cumulativo de partículas de modafinil são menores ou iguais a cerca de 25 mícrones de diâmetro e mais de cerca de 5% do total cumulativo de partículas têm mais de cerca de 200 mícrones.
35. 35. Unidade de dosagem farmacêutica de qualquer das reivindicações 30-34 em que, pelo menos, cerca de 95% do total cumulativo de partículas de modafinil são menores que 400 mícrones de diâmetro.
36. 36. Unidade de dosagem farmacêutica de qualquer das reivindicações 30-35 em que a quantidade de modafinil é cerca de 100 mg.
37. 37. Unidade de dosagem farmacêutica de qualquer das reivindicações 30-35 em que a quantidade de modafinil é cerca de 200 mg.
38. 38. Unidade de dosagem farmacêutica da reivindicação 35 em que mais de cerca de 10% do total cumulativo de partículas têm mais de 200 mícrones.
39. 39. Unidade de dosagem farmacêutica da reivindicação 35 em que mais de cerca de 15% do total cumulativo de partículas têm mais de cerca de 200 mícrones.
40. 40. Unidade de dosagem farmacêutica da reivindicação 35 em que mais de cerca de 20% do total cumulativo de partículas têm mais de cerca de 200 mícrones. 7
41. 41. Unidade de dosagem farmacêutica da reivindicação 35 em que mais de cerca de 25% do total cumulativo de partículas têm mais de cerca de 200 mícrones.
42. 42. Unidade de dosagem farmacêutica da reivindicação 35 em que mais de cerca de 30% do total cumulativo de partículas têm mais de cerca de 200 mícrones.
43. 43. Unidade de dosagem farmacêutica de qualquer das reivindicações 38-42 em que a quantidade de modafinil é cerca de 100 mg.
44. 44. Unidade de dosagem farmacêutica de qualquer das reivindicações 38-42 em que a quantidade de modafinil é cerca de 200 mg.
45. 45. Método de formulação de uma composição de modafinil compreendendo os passos de: a) fornecimento de um primeiro lote grande e de um segundo lote grande de modafinil, em que as partículas em cada lote têm uma distribuição de diâmetros de partículas; b) separação das partículas do primeiro lote de modafinil em, pelo menos, dois lotes diferenciados de partículas de modafinil, em que cada lote diferenciado contém modafinil com um diâmetro de partícula definido, formando assim, pelo menos, um primeiro lote diferenciado e um segundo lote diferenciado; c) recombinação de, pelo menos, um dos lotes diferenciados com o segundo lote grande; e 8 d) alteração da distribuição de diâmetros de partículas das partículas do segundo lote grande.
46. 46. Composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, uma primeira e uma segunda porção de modafinil, em que: a) a primeira porção de modafinil que está na forma de partículas sólidas de modafinil é retirada de um lote grande e tem uma distribuição de tamanhos de partículas associada; e b) uma segunda porção de modafinil que está na forma de partículas sólidas de modafinil é retirada do mesmo lote grande ou de outro lote e tem uma distribuição de tamanhos de partículas associada, em que a combinação da primeira porção com a segunda porção origina uma distribuição de tamanhos de partículas associada que é diferente da distribuição de tamanhos de partículas do lote grande e do outro lote grande se o outro lote grande for diferente do primeiro lote grande; e em que a distribuição de tamanhos de partículas do primeiro lote grande tem, pelo menos, uma distribuição de tamanhos de partículas seleccionada do grupo que consiste em 0,01<P<200, 0,01<P<40, 40<P<80, 80<P<120, 120<P<160, 160<P<200, 0,01<P<10, 10<P<20, 20<P<30, 30<P<40, 40<P<50, 50<P<60, 60<P<70, 70<P<80, 80<P<90, 90<P^100, 100<P<110, 110<P<120, 120<P<130, 130<P<140, 140<P<150, 150<P<160, 160<P<170, 170<P<180, 180<P<190, 190<P<200. 9
47. 47. Composição farmacêutica da reivindicação 46, em que a distribuição de tamanhos de partículas do segundo lote grande tem, pelo menos, uma distribuição de tamanhos de partículas seleccionada do grupo que consiste em 220<P^400, 220<P<310, 310<P<400, 220<P<230, 230<P<240 e 240<P<250, 250<P<260, 260<P<270, 270<P<280, 280<P<290, 290<P<300, 300<P<310, 310<P<320, 330<P<340, 340<P<350, 350<P<360, 360<P<370, 370<P<380, 380<P<390 e 390<P<400.
48. 48. Composição farmacêutica produzida através dos passos que compreendem: a) preparação de um lote grande; e b) remoção de, pelo menos, um lote diferenciado de partículas com um intervalo de tamanhos de partículas associado do lote grande.
49. 49. Composição farmacêutica obtida a partir de um lote grande de modafinil, em que a composição farmacêutica tem uma distribuição de tamanhos de partículas que é diferente da distribuição de tamanhos de partículas do lote grande.
50. 50. Composição farmacêutica da reivindicação 46, compreendendo ainda um agente tensioactivo.
51. 51. Composição farmacêutica da reivindicação, 50 em que o agente tensioactivo é seleccionado do grupo que consiste em agentes tensioactivos não-iónicos, iónicos e sais biliares. 10
52. 52. Composição farmacêutica da reivindicação 50, em que o agente tensioactivo é o agente tensioactivo iónico, dodecil sulfato de sódio.
53. 53. Composição farmacêutica da reivindicação 50, em que o agente tensioactivo é um agente tensioactivo não-iónico seleccionado do grupo que consiste em estearatos de polioxietileno e copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno.
54. 54 . Composição farmacêutica da reivindicação 50, em que o agente tensioactivo é um agente tensioactivo de sais biliares seleccionado do grupo que consiste em colato de sódio, taurocolato de sódio e desoxicolato de sódio.
55. 55. Utilização de uma composição das reivindicações 1, 2, 19, 20 ou 31 na produção de um medicamento para: i) alterar o estado de sonolência de um mamífero; ii) potenciar o estado de alerta ou aumentar a regularidade do ritmo de sono de um mamífero; ou iii) tratar um mamífero ao qual foi diagnosticada uma doença ou estado que responde ao modafinil, seleccionada do grupo que consiste em narcolepsia, sonolência, sonolência excessiva, sonolência diurna excessiva associada à narcolepsia, doença de Parkinson, incontinência urinária, fadiga da esclerose múltipla, ADHD, doença de Alzheimer, apneia do sono, apneia do sono obstrutiva, depressão e isquémia. 11
56. 56. Composição compreendendo duas ou mais porções de partículas sólidas de modafinil de um lote grande de modafinil, em que cada porção tem um intervalo de tamanhos de partículas associado e em que um ou mais intervalos de tamanhos de partículas presentes no lote não estão representados na composição farmacêutica.
57. 57. Composição compreendendo duas ou mais porções de partículas sólidas de modafinil, em que cada porção tem um intervalo de tamanhos de partículas associado e em que existe um intervalo de tamanhos de partículas entre os intervalos de tamanhos representados nas duas ou mais porções, que não está representado na composição farmacêutica.
58. 58. Composição da reivindicação 56, em que mais de cerca de 5% das partículas da composição são maiores que cerca de 200 micrones.
59. 59. Composição da reivindicação 58, em que a composição tem substancialmente o mesmo perfil de dissolução que uma composição de modafinil em que, pelo menos, 95% das partículas são menores que cerca de 200 mícrones.
60. 60. Composição das reivindicações 1, 2, 3, 56 ou 57, em que o composto modafinil é R— ( —)2 — [(difenilmetil)sulfinil]acetamida ou (-)benzidrilsulfinil-acetamida. Lisboa, 4 de Julho de 2007 12