KR101163768B1

KR101163768B1 - 모다피닐 약학 조성물

Info

Publication number: KR101163768B1
Application number: KR1020057000493A
Authority: KR
Inventors: 크레이그 히콕; 알파 파리크; 피유쉬 알. 파텔
Original assignee: 세파론, 인코포레이티드
Priority date: 2002-07-12
Filing date: 2003-07-11
Publication date: 2012-07-06
Also published as: CN100423716C; AU2003259128A1; US20040048931A1; US20070065517A1; EA007562B1; CN1668289A; CA2491317C; NZ537627A; PL372615A1; EA200500190A1; PL216994B1; WO2004006905A1; EP1542666B1; IL165835A0; HK1077195A1; ATE363899T1; AU2003259128B2; DE60314265D1; PT1542666E; MXPA05000373A

Abstract

본 발명은 한정된 크기의 입자 형태의 모다피닐을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 모다피닐의 입도는 약물의 효능 및 안정성 프로파일에 중요한 영향을 줄 수 있다.

모다피닐, 프로비길, 입도, 입경, 수면발작

Description

모다피닐 약학 조성물{MODAFINIL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}

본 발명은 아세트아미드 유도체 모다피닐에 관한 것이다. 모다피닐(C₁₅H₁₅NO₂S)은 2-(벤즈히드릴술피닐)아세트아미드로서, 2-[(디페닐메틸)술피닐]아세트아미드로도 알려져 있다.

모다피닐은 "활동항진에 의한 흥분의 존재 및 운동과잉의 존재를 특징으로 하고 상동증(다량의 투여량에서는 제외)의 부재 및 아포모르핀 및 암페타민 효과의 상승작용의 부재를 특징으로 하는 신경정신약리학적 스펙트럼"을 나타내는 것으로서 기술된 바 있다(본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,177,290호; 이후 '290호 특허'라고 함). 모다피닐의 단일 투여는 쥐에서 증가된 보행 활동 및 원숭이에서 증가된 야간 활동을 일으킨다(듀테일(Duteil) 등의 문헌[Eur. J. Pharmacol. 180:49(1990)]). 모다피닐의 신경정신약리학적 프로파일은 암페타민의 것과 구별되었다(살레투(Saletu) 등의 문헌[Int. J. Clin. Pharm. Res. 9:183(1989)]). 모다피닐은 도파민작용성 시스템의 참여 없이 중추 연접부후부의 알파₁-아드레날린성 수용체를 조절하는 것으로 생각된다(듀테일 등의 상기 문헌). 모다피닐은 특발성 과면증 및 수면발작의 치료를 위해 인간에게서 성공적으로 시험되었다(바쓰지 (Bastuji) 등의 문헌[Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695(1988)]).

수면발작은 간헐적인 수면발작, 영구적인 과도한 낮졸림증 및 비정상적인 급속안구운동성("REM") 수면 징후(예: 수면초기 급속안구운동 출현 기간, 탈력발작, 수면마비 및 입면환각) 또는 이들 모두를 특징으로 하는 만성 장애이다(문헌[Assoc. of Sleep Disorders Centers, Sleep 2:1(1979)]). 수면발작을 앓고 있는 대부분의 환자들은 또한 분열된 야간 수면을 나타낸다(몬트플래서(Montplaisir, in Guilleminault) 등의 문헌[Narcolepsy, Spectrum Pub., New York, pp.43-56]). 수면발작에 의해서든지 또는 다른 이유에 의해서든지, 병적 졸음은 무력하게 하고 잠재적으로 위험하다. 수면발작 이외의 병적 졸음의 원인으로는 만성 수면 부족(카스카돈(Carskadon) 등의 문헌[Sleep, 5:S73(1982)]; 카스카돈 등의 문헌[Psychophysiology, 18:107(1981)]); 수면 무호흡(크리거(Kryger) 등의 문헌[Principles and Practice of Sleep Medicine, W. B. Saunders Co., Philadelphia, Pa. (1989)]); 및 다른 수면 장애(문헌[International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, Americal Sleep Disorder Association, Rochester, Minn.(1990)])가 있다. 수면발작에 의해서든지 또는 다른 원인에 의해서든지, 병적 졸음은 의도되지 않은 졸음, 집중력 감소 및 실행 오류의 증상 발현을 일으킨다. 따라서, 이는 다양한 교통 및 산업 사고와 관련된다(미틀러(Mitler) 등의 문헌[Sleep 11:100(1988)]). 병적 졸음을 감소시키거나 제거하는 치료제는 개별 환자 뿐만 아니라 공중 보건 및 안전에 있어서 중요한 영향을 나타낼 것이다.

모다피닐의 다른 용도가 제시된 바 있다. 미국 특허 제5,180,745호에는 인 간에서 신경보호 효과를 제공하는, 특히 파킨슨병의 치료를 위한 모다피닐의 용도가 개시되어 있다. 모다피닐의 좌선성 형태, 즉 (-)벤즈히드릴술피닐-아세트아미드는 우울증, 과면증 및 알츠하이머병의 치료에 가능한 이점을 가질 것이다(미국 특허 제4,927,855호). 유럽 특허출원 공개공보 제547952호(1993년 6월 23일 공개)에는 항허혈제로서 모다피닐의 용도가 개시되어 있다. 유럽 특허출원 공개공보 제594507호(1994년 4월 27일 공개)에는 요실금증을 치료하는 모다피닐의 용도가 개시되어 있다.

미국 특허 제RE37,516호에는 한정된 입도를 갖는 약학 조성물, 특히 조성물내 유효량의 모다피닐 입자의 총 누계의 95％가 약 200미크론 미만의 직경을 갖는다고 개시되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 "작은 입자", "큰 입자" 및 임의로 "매우 큰 입자"의 입자 블렌드 형태의 모다피닐의 약학 조성물을 포함하는(이에 제한되지 않음) 조성물을 개시한다. 블렌드내 작은 입자, 큰 입자 및 매우 큰 입자의 분포 및 양을 적당히 조절함으로써, 약학 조성물의 섭취후 용해 및 흡수를 최적화할 수 있고, 이로써 환자의 졸리운 상태를 변화시키기에 유효한 조성물을 제공한다.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 모다피닐의 벌크 배치(bulk batch)로부터의 두 부분 이상의 고체 모다피닐 입자를 갖는 약학 조성물을 포함한다. 각 부분의 모다피닐은 제한된 입도 범위를 가지며 벌크 배치에 존재하는 하나 이상의 입도 범위는 약학 조성물에서는 나타나지 않는다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 두 부분 이상의 고체 모다피닐 입자를 또한 갖는 약학 조성물을 포함한다. 그러나, 각각의 부분은 제한된 입도 범위를 가지며, 두 부분 이상에 나타난 입도 범위 사이의 입도 범위는 약학 조성물에서는 나타나지 않는다.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 경구 투여시 포유동물의 졸리운 상태를 변화시키기에 유효한 양의 모다피닐을 포함하는 약학 투여형이다. 투여형은 고체 모다피닐 입자의 형태이고 각각 제한된 입도 분포를 갖는 모다피닐의 적어도 제1 부분 및 제2 부분을 포함한다. 제2 부분은 제1 부분과 동일한 벌크 배치로부터 또는 상이한 벌크 배치로부터 기인할 수 있다. 제1 부분 및 제2 부분은 배합되면 벌크 배치의 입도 분포와는 상이한 제한된 입도 분포를 갖는 혼합물을 생성한다.

약학 조성물은 또한 제1 부분의 입도 분포와는 상이한 입도 분포를 갖는 고체 모다피닐 입자 형태인 제2 부분의 모다피닐을 포함할 수 있다.

다른 실시양태에서, 모다피닐의 약학 조성물을 제형화하는 방법은 모다피닐의 배치를 제공하는 단계를 포함하고, 이때 배치내 입자는 입경의 분포를 갖는다. 다음 단계는 모다피닐의 배치내 입자를 둘 이상의 분리 로트(discrete lot)의 모다피닐 입자로 나누는 것이며, 이때 각각의 분리 로트는 제한된 범위의 입경의 모다피닐을 함유하여 적어도 제1 분리 로트 및 제2 분리 로트를 형성한다. 그 다음, 다음 단계는 제1 로트의 일부와 제2 로트의 전부 또는 일부를 블렌딩한 다음, 제1 로트 및 제2 로트의 블렌드로부터 모다피닐의 약학 조성물을 형성하는 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 모다피닐을 포함하는 약학 투여 단 위를 포함하는데, 이때 모다피닐 입자의 총 누계의 약 10％ 이상은 직경이 약 25미크론보다 작고, 총 누계 입자의 약 5％보다 많은 입자는 직경이 220미크론보다 크다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제1 배치 및 제2 배치의 모다피닐을 제공하는 단계(이때, 각각의 배치내 입자는 입경 분포를 가짐), 모다피닐의 제1 배치의 입자를 둘 이상의 분리 로트의 모다피닐 입자로 나누어(이때, 각각의 분리 로트는 한정된 입경의 모다피닐을 함유함), 제1 분리 로트 및 제2 분리 로트 이상을 형성하는 단계, 하나 이상의 분리 로트와 제2 배치를 재배합하는 단계, 및 제2 배치내 입자의 입경 분포를 변화시키는 단계를 포함하는, 모다피닐의 약학 조성물을 제형화하는 방법을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 포유동물에게 유효량의 본 발명의 조성물을 투여함으로써, 인간과 같은 포유동물의 졸리운 상태를 변화시키는 방법을 포함한다.

도 1은 6개 배치의 모다피닐의 입도 분포를 도시하는 그래프이다.

도 2는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 블렌딩된 모다피닐 조성물의 입도 분포를 도시하는 그래프이다.

도 3은 본 발명에 따라 제조될 수 있는 4가지 정제의 용해 프로파일을 도시하는 그래프이다.

본 발명은 모다피닐의 입도 분포, 및 그 분포를 구성하는 입도의 일관성이 모다피닐 입자를 함유하는 투여형으로부터의 모다피닐의 효과적인 용해 및 흡수에 영향을 준다는 발견에 기인한다. 구체적으로, 모다피닐의 작은 입자, 큰 입자 및 임의로 매우 큰 입자의 블렌드의 입도 분포를 사용자화하고 조절함으로써, 섭취후 모다피닐의 투여형의 용해 및 흡수 특성을 최적화할 수 있다. 최적화된 모다피닐은 1) 현재 시판중인, FDA 인가된 모다피닐 제품과 실질적으로 유사한 용해 프로파일을 가질 수 있고, 2) 현재 시판중인, FDA 인가된 모다피닐 제품과 생물학적으로 등가성일 수 있는 약물 제품을 제공한다. 약물 제품이 실질적으로 유사한 프로파일을 나타내는지를 보이도록 계획된 약물 제품 비교 실험 기법은 본원에 참조로 인용된 문헌[FDA/CDER guidance document "Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms(1997년 8월)"]에 기술되어 있다. 다른 적합한 참조 문헌으로는 또한 본원에 참조로 인용된 샤(V. R. Shah) 등의 문헌["In Vitro Dissolution Profile Comparison-Statistics and Analysis of the Similarity Factor, f2", Pharmaceutical Research(1998), Volume 15, No. 6, pages 889-896] 및 문헌[FDA/CDER guidance document "Immediate Release Solid Dosage Forms: Scale-up and Post Approval Changes(SUPAC-IR): Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation(Nov 1995)"]을 들 수 있다. 모다피닐(예: 프로비길(Provigil; 등록상표)(모다피닐))을 함유하는 투여형을 제조하는데 전형적으로 사용되는 모다피닐의 벌크 배치는, '290호 특허에 기술된 것을 비롯한 당업자가 알고 있는 방법에 따 라 제조될 수 있다. 이러한 모다피닐의 벌크 배치는 10미크론보다 작고 1500미크론보다 큰 입경 분포를 갖는 입자를 함유할 수 있다. 도 1은 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 모다피닐의 6개 벌크 배치의 입도 분포를 도시한다. 도 1에 추가로 나타난 바와 같이, 6개 벌크 배치는 각각 작은 입자, 큰 입자 및 일부 경우에 매우 큰 입자를 함유하고, 각각의 벌크 배치는 다른 5개 벌크 배치와 관련있는 상이한 입도 분포 곡선을 나타낸다. 이들 벌크 배치로부터 제조된 투여형이 전형적으로 투여형이 유래되는 벌크 배치와 유사한 입도 분포 곡선을 나타낼 것이 틀림없다. 6개 벌크 배치중에서, L-2 및 L-1은 현재 시판중인, FDA 인가된 모다피닐 제품(예: 프로비길(모다피닐))의 입도 분포에 가장 가깝다. 본원에 개시되고 본 발명의 조성물 및 방법에 사용된 바와 같이, 모다피닐 화합물은 라세미 혼합물을 포함할 수 있고, 임의로는 산 형태(예: 모다피닐 또는 벤즈히드릴술피닐아세트산의 대사 산), 술폰 형태, 히드록실화 형태, 콘쥬게이트화 형태(예: 단백질에 콘쥬게이트화된 모다피닐 화합물), 다당류, 글루쿠로나이드 또는 술페이트, 또는 다형체 형태일 수 있고, 모다피닐의 페닐 기의 등입체 (isosteric) 치환을 함유하는 화합물, 및 모다피닐의 다형체 종 또는 유사체, 또는 동족체 및 전구약물의 유도체를 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 모다피닐 화합물은 모다피닐이다. 전구약물은 환자의 체내에서 활성 제제(모다피닐)로 변환되는 화합물로서 당업계에 공지되어 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 양상은 모다피닐의 입도 분포를 구성하는 입도의 일관성이 모다피닐을 함유하는 투여형의 용해 및 흡수에 영향을 줄 수 있다는 발견을 포함한다. 따라서, 본 발명은 모다피닐을 함유하는 약학 조성물 및(또는) 투여형내의 더 일정한 입도 분포의 입자에 관한 것이다. 이를 위하여, 벌크 배치내 입자는 벌크 배치에 비하여 더 좁게 한정되고(한정되거나) 일정한 입도 분포를 갖는 분리 로트로 분리될 수 있다.

모다피닐의 분리 입도 로트

본 발명의 약학 조성물 및(또는) 투여형을 제조하는데 사용하기 위한 모다피닐 입자의 더 일정한 입도 분포를 달성하기 위하여, 벌크 배치의 입자를 일련의 분리 체 (screen) 또는 필터(filter)로 통과시킬 수 있다. 각각의 분리 체는 직경 약 500미크론 이상, 직경 약 10미크론 이하의 개구를 갖는다. 각각의 분리 체는 체의 실질적으로 모든 개구가 동일한 크기이도록 일정한 크기의 개구를 갖는 것이 바람직하다.

입자를 먼저 최대 개구를 갖는 분리 체로 통과시킬 수 있다. 후속 분리 체의 개구의 크기는 직경 5미크론, 10미크론, 20미크론 또는 50미크론씩 점차 감소될 수 있다. 그러나, 당업자라면 분리 체의 개구의 직경은 기술자의 특정 요구를 충족시키는 임의의 적당한 양만큼씩 감소될 수 있음(이전의 분리 체에 대하여)을 알 것이다.

또한, 다른 실시양태에서, 입자를 먼저 최소의 개구를 갖는 분리 체로 통과시켜 더 작은 직경의 입자를 가려내고 더 큰 입자를 보유시킬 수 있음이 인지된다. 그 다음, 더 큰 입자를 이전의 체보다 약간 더 큰 개구를 갖는 제2의 체(또는 추가의 체)로 옮겨 더 큰 입자를 가려낼 수 있다. 전형적으로, 후속 분리 체의 개구는 전형적으로 직경 5미크론, 10미크론, 20미크론 또는 50미크론씩 점차 증가된다. 점차 더 큰 개구를 사용하여 벌크 모다피닐을 분리 로트로 분리하는 것은 실행가능하고 본원의 교시내용에 비추어 당업자의 능력으로 할 수 있지만, 본 개시의 나머지는 점차 감소되는 크기의 개구를 갖는 체를 사용하여 분리 로트로 순차적으로 분리되는 입자에 관한 것이다.

따라서, 분리 체에 보유된 입자는 분리 체의 개구의 직경보다 크거나 그와 같은 직경을 갖지만, 이전의 분리 체의 개구보다 직경이 작다.

그 다음, 각각의 분리 체에 의해 보유되는 모다피닐의 입자는 허용가능한 용기에 침적되어 제한된 입경 범위를 갖는 별도의 크기로 나누어진 입자 로트(이후 "분리 로트")를 형성한다. 분리 로트의 형성은 실시예 1에 더 상세하게 설명한다. 용기는 바람직하게는 보유 체 및 이전 체의 개구의 직경에 의해 한정된, 용기내 모다피닐 입자의 직경을 표시하는 표지를 가져, 함유된 입자의 직경 경계를 정한다. 예를 들어, 하나의 용기는 이후 더 상세하게 기술되는 바와 같이, "200미크론보다 작거나 그와 같고, 180미크론보다 크거나 그와 같은" 또는 "180≤P≤200"인 직경을 갖는 모다피닐 입자를 표시할 수 있다. 분리 로트내 입자의 총수 및 각 입자의 직경은 또한 당업계에 공지된 기법을 사용하여, 평균 입도 및 평균 입도로부터의 표준 편차와 같은(이에 제한되지 않음) 더 상세한 통계 정보를 제공하기 위하여 측정될 수 있다. 분리 로트는 또한 "예상 평균 입경"이 지정될 수 있는데, 이는 분리 로트의 모다피닐을 분리하는데 사용되는 두 분리 체의 평균이다. 따라서, "200미크론보다 작고, 180미크론보다 크거나 그와 같은" 직경을 갖는 입자를 표시하는 용 기는 예상 평균 입경이 190미크론일 것이다. 예상 평균 입경은 분리 로트의 실제 평균 입경과 같거나 같지 않을 수 있다.

또한, 이러한 식으로 다수의 벌크 배치는 함께 쉽게 가공되면서 동시에 분리 로트로 분리될 수 있다. 그 다음, 제한된 범위의 입경내의 모다피닐의 입자를 각각 함유하는 분리 로트를 본원에 기술된 방식으로 사용함으로써, 약학 조성물 및 투여형의 형성에서 벌크 배치간의 입경 불일치와 관련된 어려움을 감소시킬 수 있다.

분리 로트는 작은 입자의 분리 로트, 큰 입자의 분리 로트, 및 매우 큰 입자의 분리 로트로 분리될 수 있다. 전형적인 작은 입자의 분리 로트는 대략 다음의 제한된 범위내의 입자(P)를 포함할 수 있다("P"의 값은 입경(미크론)임): 0.01≤P≤200, 0.01≤P≤40, 40≤P≤80, 80≤P≤120, 120≤P≤160, 160≤P≤200, 0.01≤P≤10, 10≤P≤20, 20≤P≤30, 30≤P≤40, 40≤P≤50, 50≤P≤60, 60≤P≤70, 70≤P≤80, 80≤P≤90, 90≤P≤100, 100≤P≤110, 110≤P≤120, 120≤P≤130, 130≤P≤140, 140≤P≤150, 150≤P≤160, 160≤P≤170, 170≤P≤180, 180≤P≤190, 190≤P≤200 및 이들의 조합.

전형적인 큰 입자 범위는 다음의 제한된 범위(미크론)내의 입자(P)를 포함한다: 220≤P≤400, 220≤P≤310, 310≤P≤400, 220≤P≤230, 230≤P≤240 및 240≤P≤250. 제한된 범위는 또한 대략 다음 범위를 포함한다: 250≤P≤260, 260≤P≤270, 270≤P≤280, 280≤P≤290, 290≤P≤300, 300≤P≤310, 310≤P≤320, 330≤P≤340, 340≤P≤350, 350≤P≤360, 360≤P≤370, 370≤P≤380, 380≤P≤390, 390≤ P≤400 및 이들의 조합.

전형적인 매우 큰 입자 범위는 다음의 제한된 범위(미크론)내의 입자(P)를 포함한다.: 400≤P≤410, 410≤P≤420, 420≤P≤430, 430≤P≤440, 440≤P≤450, 450≤P≤460, 460≤P≤470, 470≤P≤480, 480≤P≤490 및 490≤P≤500, 및 이들의 조합.

일부 경우에서, 모다피닐의 입자는 분리 체에 보유될 수 있는데, 이때 보유된 입자의 일부는 분리 체의 개구보다 작다. 따라서, 분리 로트는 분리 체에 의해 한정된 입자의 직경보다 작은 직경을 갖는 모다피닐 입자의 일부를 함유할 수 있다. 이러한 보유는 모다피닐 입자의 정전하와 같은 다수 인자의 결과일 수 있다. 전형적으로, 분리 체에 보유된 모든 모다피닐 입자의 총 누계의 약 15％ 미만은 분리 체의 개구의 직경보다 작은 직경을 갖는다. 바람직하게는, 분리 체에 보유된 모든 모다피닐 입자의 총 누계의 약 5％ 미만, 가장 바람직하게는 약 2％ 미만은 분리 체의 개구의 직경보다 작은 직경을 갖는다.

유사하게는, 모다피닐 입자의 불규칙 형태때문에, 특히 입자는 참으로 구가 아니기 때문에, 일부 경우에서 모다피닐의 입자는 이전 분리 체의 개구보다 이론적 직경이 더 큰 분리 체에 보유될 수 있다. 본질적으로, 모다피닐의 더 큰 입자는 모다피닐 입자의 이론적 직경보다 작은 개구 직경을 갖는 체를 통과한다. 따라서, 다음의 분리 체는 이전 분리 체보다 큰 직경을 갖는 입자를 보유할 수 있다. 전형적으로, 분리 체에 보유된 모든 모다피닐 입자의 총 누계의 약 15％ 미만은 이전 분리 체의 개구의 직경보다 큰 직경을 갖는다. 바람직하게는, 분리 체에 보유된 모든 모다피닐 입자의 총 누계의 약 5％ 미만, 가장 바람직하게는 약 2％ 미만은 이전 분리 체의 개구의 직경보다 큰 직경을 갖는다.

일부 실시양태에서, 각각의 분리 로트내 모다피닐의 입자는 분리 로트내의 다른 입자와 실행가능할 정도로 일치되는 직경을 갖는 것이 바람직하다. 이를 위하여, 분리 로트는 전술된 방식으로 반복하여 나뉘어지고, 여과되고(여과되거나) 체질될 수 있다.

분쇄, 초미세화, 중량에 의한 분리, 밀도에 의한 분리 등과 같은 다른 방법을 또한 사용하여 예정된 또는 제한된 입도의 로트를 형성할 수 있다. 입자는 적당한 분리 로트 용기내에 위치될 수 있다. 또 다르게는, 작은 입자, 큰 입자 및 매우 큰 입자는 더 큰 입자로 간결화할 수 있다. 그 다음, 간결화된 입자를 적당한 분리 로트 용기에 위치시킬 수 있다.

분리 로트의 블렌드

모다피닐 입자를 입경에 의해 분리 로트로 분리한 후, 하나 이상의 분리 로트의 내용물을 사용하여 본 발명의 약학 조성물을 생성할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 둘 이상의 분리 로트를 합하여 본 발명의 약학 조성물을 생성할 수 있다. 분리 로트로부터의 모다피닐은, 이하에 더 상세하게 기술되는 바와 같이, 입자 중량 또는 입자 수에 의해 함께 혼합될 수 있다.

본 발명에 따라, 본 발명의 블렌드내 작은 모다피닐 입자 대 큰 모다피닐 입자(및 임의로 매우 큰 모다피닐 입자)의 최적의 비(입자의 중량 또는 총 누계를 기준으로)는 또한 최종 약학 조성물에 사용되는 입자의 크기에 좌우된다. 작은 입 자, 큰 입자 및 임의로 매우 큰 입자를 적당히 블렌딩함으로써, 블렌딩된 로트의 용해 프로파일은 유효량내 입자의 95％ 이상이 작은 입자(즉, 약 200미크론 미만)인 모다피닐 조성물의 용해 프로파일을 모의하도록 만들어질 수 있다. 예를 들어, 약 100미크론보다 작은 평균 직경을 갖는 더 다량의 입자를 약학 조성물에 사용하면, 약학 조성물의 균형을 이루는 모다피닐 입자의 직경은 작은 입자(예컨대, 직경 약 200미크론보다 작거나 그와 같음)가 사용된 경우보다 클 수 있다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 분리 로트로부터의 모다피닐 입자를 가공하여 프로비길(모다피닐), 100밀리그램(㎎) 또는 200밀리그램의 약학 조성물과 유사한 용해 프로파일을 갖는 약학 조성물 및 투여형, 및 특히 0.1N HCl 용액내에서 45분후에 80％ 이상의 모다피닐을 방출하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 예를 들어 미국 식품의약품국에 의해 정의되고, 본원에 참조로 인용된, 소위 문헌["Orange Book"(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 22nd edn., 2002)]에 논의된 바와 같이, 흡수 비율 및 정도의 면에서, 모다피닐의 이용가능한 제형과 생물학적으로 등가성인 제형까지 확대된다. 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 분리 로트로부터의 모다피닐의 입자를 가공하여 프로비길(모다피닐), 100밀리그램 또는 200밀리그램의 약학 조성물과 생물학적으로 등가인 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 실시양태는 프로비길(모다피닐), 100밀리그램 또는 200밀리그램의 약학 조성물과 동일한 용해 프로파일을 가지고 생물학적으로 등가성인 방식으로 블렌딩되는 모다피닐의 입자를 함유한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 경구 투여시 포유동물의 졸리운 상태를 변화시키기에 유효한 양의 모다피닐을 갖는 모다피닐을 포함하는 모다피닐 약학 조성물, 또는 투여형을 포함한다. 유효량의 모다피닐은 벌크 배치로부터의 하나 이상의 분리 로트 및 전형적으로 둘 이상의 분리 로트로부터의 모다피닐을 포함한다. 임의의 실시양태에서, 성분은 a) 제한된 입도 분포, 평균 입도(예상 평균 입경과 같거나 같지 않을 수 있음)를 갖는 벌크 배치로부터의 고체 모다피닐 입자 형태인 모다피닐의 제1 부분; 및 b) 제한된 입도 분포를 갖는, 제1 부분과 동일한 벌크 배치로부터 기인하거나 기인하지 않을 수 있는, 고체 모다피닐 입자의 형태인 모다피닐의 임의의 제2 부분을 포함한다.

하나의 실시양태에서, 제1 부분 및 제2 부분의 혼합물은 벌크 배치 및 다른 벌크 배치(제2 부분이 제1 부분의 벌크 배치와 상이한 벌크 배치로부터 기인한다면)의 입도 분포와 상이한 제한된 입도 분포를 갖는다.

하나의 실시양태에서, 약학 조성물은 모다피닐의 벌크 배치로부터의 고체 모다피닐 입자의 둘 이상의 부분을 포함한다. 조성물에서, 각각의 부분은 제한된 입도 범위를 가지며, 벌크 배치에 존재하는 하나 이상의 입도 범위는 약학 조성물에서는 나타나지 않는다.

다른 실시양태에서, 약학 조성물은 고체 모다피닐 입자의 둘 이상의 부분을 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 각각의 부분은 제한된 입도 범위를 가지며, 둘 이상의 부분에 나타난 입도 범위 사이의 입도 범위는 약학 조성물에서는 나타나지 않는다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 조성물내 입자의 약 5％보다 많은 입자는 직경이 약 200미크론보다 크다. 다른 실시양태에서, 조성물은 유효량의 모다피닐내 입자의 약 95％ 이상이 직경 약 200미크론보다 작은 모다피닐 조성물과 거의 동일한 용해 프로파일을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 프로비길(모다피닐)과 거의 동일한 용해 프로파일을 가지며, 바람직하게는 모다피닐의 80％ 이상은 0.1N HCl 용액내에서 45분후에 용해된다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 유효량의 모다피닐내 입자의 약 95％ 이상이 직경 약 200미크론보다 작은 모다피닐 조성물과 생물학적으로 등가성이고, 바람직하게는 본 발명의 조성물은 프로비길(모다피닐)과 생물학적으로 등가성이다.

본 발명의 블렌드의 일부 실시양태에서, 입자의 약 85％ 미만은 작은 입자, 즉 직경이 약 200미크론보다 작은 입자일 수 있다. 다른 실시양태에서, 입자의 약 75％ 미만이 작은 입자일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 입자의 약 65％ 미만이 작은 입자일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 입자의 약 50％ 미만이 작은 입자일 수 있다.

일부 실시양태에서, 작은 입자는 직경이 약 175미크론보다 작고, 전형적으로는 약 150미크론보다 작고, 더 전형적으로는 약 125미크론보다 작을 수 있다. 다른 실시양태에서, 작은 입자는 직경이 약 100미크론보다 작고, 전형적으로는 75미크론보다 작을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 작은 입자는 직경이 약 50미크론보다 작고, 전형적으로는 약 25미크론보다 작고, 약 10미크론 정도이거나 또는 0.01미크론 이하일 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 고체 모다피닐 입자의 제1 및 제2 부분을 블렌딩하는 공정에 의해 제조된 모다피닐을 포함할 수 있으며, 이때 제1 부분은 예정된 입도 범위를 가지고, 제2 부분은 제1 부분의 입도 범위와는 상이한 예정된 입도 범위를 갖는다.

고체 모다피닐 입자 형태인 추가의 모다피닐의 부분이 또한 사용되어 제1 및 제2 부분에 첨가될 수 있다. 각각의 추가의 부분은 또한 제한된 입도 분포를 가지며, 제1 및(또는) 제2 부분에 사용된 분리 로트와 상이한 분리 로트로부터 선택된다. 혼합되면, 조성물은 하나 이상의 벌크 배치의 입도 분포와 상이한 입도 분포를 제공할 수 있다.

본 발명의 또 다른 약학 조성물 또는 투여형에서, 조성물 또는 투여형은 경구 투여시 포유동물의 졸리운 상태를 변화시키기에 유효한 양의 모다피닐을 포함하고, 벌크 배치를 제조하고 벌크 배치로부터 제한된 입도 범위를 갖는 입자의 하나 이상의 분리 로트를 제거함으로써 제조된다.

전술한 바와 같이, 분리된 부분으로부터 모다피닐의 약학 조성물을 제조하는 것 이외에, 입도 분포를 갖는 고체 모다피닐 입자 형태이고 하나 이상의 분리 로트로부터 선택되는 모다피닐을 벌크 배치로부터의 모다피닐과 혼합하여 벌크 배치의 입도 분포를 조절할 수 있다. 특히, 하나 이상의 분리 로트를 입도 분포를 갖는 모다피닐의 벌크 배치에 첨가함으로써 벌크 배치의 입도 분포를 증진시킬 수 있다.

또 다르게는, 벌크 배치로부터의 모다피닐을 전술된 기법에 따라 가공하여 배치로부터 임의의 직경의 입자를 제거할 수 있다. 구체적으로는, 벌크 배치를 먼저 분리 로트로 분리하고, 바람직하지 않은 입자를 함유하는 로트를 제거한다. 남아 있는 분리 로트를 다시 합하여 원래 벌크 배치의 입도 분포와 상이한 입도 분포를 갖는 블렌드를 형성할 수 있다.

일부 실시양태에서, 전술한 방식으로 벌크 배치로부터 입자를 제거한 다음, 제거된 입자와 상이한 제한된 직경 범위를 갖는 추가의 입자를 함유하는 분리 로트로부터의 부분을 배치에 첨가할 수 있다. 이러한 식으로, 일부 실시양태에서 본 발명의 약학 조성물은 벌크 배치에 존재했던 바로 그 비율로 존재하지 않는 입자를 함유한다.

일단 배합되면, 본 발명의 약학 조성물내의 입자의 분석은 도 2(이후 더 상세하게 기술됨)에 도시된 곡선과 같은, 누적 입도 분포 곡선을 생성할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 정상적인 화학 합성 경로에 의해 얻을 수 없는 입도 분포 곡선을 나타낼 수 있는 것은 입자의 기계적 분리 및 재배합 때문이다. 이는 도 1 및 도 2에 기술된 곡선의 비교에 의해 예시된다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 분리 로트를 생성하는데 사용된 임의의 하나 이상(하나보다 많은 벌크 배치가 사용된 경우)의 벌크 배치에 기인하는 입도 분포 곡선중 하나 이상, 바람직하게는 전부와 상이한 입도 분포 곡선을 나타낼 수 있다.

부형제 및 기타 성분들

본원에 개시된 조성물 및 방법을 임의의 바람직한 실시양태의 면에서 기술하였지만, 본원에 기술된 모다피닐 화합물은 예를 들어 불활성 희석제 또는 흡수할 수 있는 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있음이 이해된다. 본 조성물은 또한 경질 또는 연질 껍질 젤라틴 캡슐에 싸이거나, 정제로 압축되거나, 또는 식품과 함께 직접 도입될 수 있다. 경구 치료 투여에 있어서, 모다피닐과 같은 활성 화합물은 부형제와 함께 도입되어 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있지만, 정제가 모다피닐을 투여하는 일반적으로 바람직한 방법이다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1％ 이상의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 조성물 및 제제의 비율은 물론 변할 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 약 2 내지 약 60％일 수 있다.

정제, 트로키, 환제, 캡슐, 분말, 액체/현탁액 또는 유화액 등은 또한 결합제(예: 트라가칸트, 아라비아 검, 옥수수 전분 또는 젤라틴); 부형제(예: 디칼슘 포스페이트); 붕해제(예: 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등); 활택제(예: 마그네슘 스테아레이트); 및 감미제(예: 슈크로즈, 락토즈 또는 사카린) 또는 향료(예: 페퍼민트, 노루발풀 오일 또는 체리향)중 임의의 것을 함유할 수 있다. 단위 투여형이 캡슐이면, 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체를 함유할 수 있다. 코팅제로서 또한 투여 단위의 물리적 형태를 달리 변경시키기 위하여 기타 다양한 물질이 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락(shellac), 당 또는 이들 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 슈크로즈 및 보존제로서 메틸- 및 프로필-파라벤, 염료 및 향(예: 체리 또는 오렌지 향)을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여형을 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 사용된 양내에서 약학적으로 순수하여야 하고, 실질적으로 무독성이어야 한 다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제 및 제형내에 도입될 수 있다.

임의의 실시양태에서, 개시된 조성물은 피부 패치(patch) 또는 경피 전달 시스템의 사용에 의해 투여되도록 제형화될 수 있다. 본원에 기술된 모다피닐 조성물의 경피 투여는 당업계에 공지된 임의의 수의 시스템에 의해 이루어질 수 있다.

이들 방법은 전형적으로 접착성 매트릭스 또는 약물 저장소 시스템을 포함하고, 피부 침투 증진제, 예를 들어 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200 디라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리세롤 트리올리에이트, 리놀렌산 포화 에탄올, 글리세롤 모노올리에이트, 글리세롤 모노라우레이트, n-데실 알콜, 카프르산, 및 임의의 포화 및 불포화 지방산, 및 이들의 에스테르, 알콜, 모노글리세라이드, 아세테이트, 디에탄올아미드 및 N,N-디메틸아미드를 포함할 수 있다.

약학 조성물의 반복 시험

전술된 바와 같이, 본 발명의 블렌드내 작은 입자 대 큰 입자(및 임의로 매우 큰 입자)의 최적의 비는 최종 약학 조성물에 사용된 입자의 크기에 좌우된다. 본 발명의 약학 조성물은, 일단 투여형(예: 정제)으로 가공되면, 프로비길(모다피닐)과 유사한 용해 프로파일을 나타낼 수 있고, 바람직하게는 본 발명의 투여형은 모다피닐의 상업적 형태인 프로비길(모다피닐)과 생물학적으로 등가성이다. 그러나, 당업자라면 약학 조성물내 작은 입자, 큰 입자 및 매우 큰 입자의 모든 혼합물이 이들 바람직한 특징중 하나 또는 둘다를 나타내지 않을 것임을 안다. 따라서, 프로비길(모다피닐)과 유사한 용해 프로파일을 나타내고(나타내거나) 그와 생물학적으로 등가성인 최적의 입도 구성 및 블렌드 혼합물의 비율을 결정하기 위하여 일 상적인 실험이 바람직할 것으로 예상된다.

일부 실시양태에서, 붕해제를 제형에 첨가하여 소비후 정제 붕해를 도와서 활성 성분이 방출되도록 한다. 일부 통상적인 붕해제로는 몇몇 개질된 셀룰로즈 유도체(예: 크로스카르멜로즈 나트륨) 및 다른 개질된 전분 유도체(예: 나트륨 전분 글리콜레이트)가 있다. 당업자라면 기타 성분, 결합제 및 활택제가 투여형의 용해 프로파일에 더 영향을 줄 수 있음을 또한 알 것이다.

또한, 계면활성제(예: 이온계, 비이온계 및(또는) 담즙염 계면활성제)도 또한 본 발명에 포함될 수 있다. 음이온계 계면활성제의 비제한적인 예로는 나트륨 알킬 술페이트(소디움 라우릴 술페이트(Sodium Lauryl Sulphate; 등록상표)) 및 술포숙시네이트 유도체(예: 도큐세이트 나트륨)가 있다. 비이온계 계면활성제의 비제한적인 예로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(폴리소르베이트)(예: 트윈 20(Tween 20; 등록상표), 트윈 80, 트윈 40, 스판 20(Span 20; 등록상표)), 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르(예: 겔루시레 44/14(Gelucire 44/14; 등록상표), 겔루시레 50/13), 포화 폴리글리콜화된(모노형, 디형 또는 트리형 포함) 글리세라이드, 중간쇄 모노글리세라이드(탄소수 6 내지 10의 길이)(예: 글리세릴 모노카프릴레이트(이뮈터 308(Imwitor 308; 등록상표), 글리세릴 모노카프로에이트(캡뮬 MCM C-8(Capmul MCM C-8; 등록상표)), 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(캡뮬 MCM), 폴리옥시에틸렌 글리세릴 카프릴레이트 및 폴리옥시에틸렌 글리세릴 카프로에이트(라브라졸(Labrasol; 등록상표))), 중간쇄 지방산 에스테르(예: 글리세릴 트리카프레이트 및 글리세릴 트리카릴레이트(미글리올 612(Miglyol 612; 등록상표)), 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시 프로필렌 블록 공중합체(예: 폴록사머(Poloxamer) 188(플루로닉 F-68(Pluronic F-68; 등록상표)), 폴록사머 237(플루로닉 F-87), 폴록사머 339(플루로닉 F-108), 폴록사머 407(플루로닉 F-127), 폴록사머 124(플루로닉 L-44)), 폴리옥실 스테아레이트-폴리에톡실화 (40) 스테아르산(미르즈 52(Myrj 52; 등록상표), 에톡실화 피마자유-폴리에톡실화 (60) 수소화 피마자유(크레모포르 EL(Cremophor EL), 에톡실화 히드로스테아르산 폴리에틸렌 글리콜 660 히드록시스테아레이트(솔루톨(Solutol; 등록상표) HS 15), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(탄소수 12 내지 18의 길이)(예: 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르(아틀라스 G-3713(Atlas G-3713; 등록상표)), 폴리옥실 10 올레일 에테르(브리즈 96(Brij 96; 등록상표), 브리즈 97, 올레쓰 10(Oleth 10; 등록상표)), 폴리에틸렌 글리콜 에테르(트리톤 X-100(Triton X-100; 등록상표)), 트리톤 X-114, 트리톤 X-405, 트리톤 N-101) 및 레시틴(예: 인지질(디미리스토일 DL-알파-포스파티딜콜린))이 있다. 담즙염 계면활성제의 비제한적인 예로는 데옥시콜산, 나트륨 데옥시콜레이트, 콜산, 나트륨 타우로콜레이트가 있다.

제형화 및 투여

한정된 입도를 갖는 모다피닐에 적당한 투여량은 모다피닐 약 10밀리그램 내지 약 800밀리그램, 더 전형적으로는 모다피닐 약 15밀리그램 내지 약 800밀리그램이다.

본원에 기술된 약학 조성물은 가장 바람직하게는 정제, 캡슐, 분말, 환제, 액체/현탁액 또는 유화액과 같은 비히클(vehicle)의 형태로 경구 투여된다. 투여 비히클은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 담체는 비히클 또는 그의 내용물의 용해도, 흡수성, 향, 색 또는 조직을 원조하는 제제를 포함할 수 있다. 피부 패치 등에 의한 국소 투여, 또는 약물의 직접 주사에 의한 투여도 또한 허용가능하다.

본 발명의 비히클은 비히클 제조 허용도 및 모다피닐의 예상 반감기와 같은 요인으로 인하여 ±10 내지 15％의 모다피닐 입자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 50밀리그램을 함유한다고 표지된 비히클은 처음에, 예컨대 모다피닐 55 내지 58밀리그램으로 제조될 수 있으며, 저장한 지 1개월 내지 2년이 지나면, 그안의 모다피닐의 활성량은 감소될 것으로 예상된다. 약물의 예상되는 분해를 상쇄하기 위한 이러한 조절을 행하면서 제조되는 비히클은 본 발명의 범주내에 포함된다.

약학 조성물 및 투여 단위의 구체적인 예시적 실시양태

FDA 인가된 모다피닐 제품(예: 프로비길(모다피닐))과 유사한 용해 프로파일을 갖고(갖거나) 그에 생물학적으로 등가성이고(이거나), 졸리운 상태 또는 최면 상태를 치료하기에 유효한 모다피닐의 최저량 이상을 포함하는 모다피닐계 제품을 개발하기 위하여, 모다피닐의 블렌드를 고치는 것이 바람직하다. 하나의 실시양태에서, 모다피닐의 모든 부분은 약 200미크론 이하의 평균 입경(작은 입자)을 갖는 분리 로트로부터 취한다. 다른 실시양태에서, 전체 약학 조성물내 모다피닐 입자의 총 누계의 95％ 이상은 약 200미크론 이하의 직경을 갖는 작은 입자이다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 직경 약 10미크론 이하 내지 약 80미크론의 평균 입경을 갖는 분리 로트로부터 취한 15밀리그램 이상의 모다피닐을 함유하고, 약 학 조성물의 나머지는 (중량 기준으로) 모다피닐의 추가의 작은 입자 및(또는) 큰 입자 및(또는) 매우 큰 입자를 포함한다.

다른 실시양태에서, 제1 부분의 입자의 총 누계의 적어도 25％ 내지 100％는 약 20미크론 이하의 직경을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 제1 부분은 고체 입자 형태의 모다피닐을 함유하는데, 이때 제1 부분의 입자의 적어도 50％ 내지 100％는 약 30미크론 이하의 직경을 갖는다. 다른 실시양태에서, 제1 부분은 고체 입자 형태의 모다피닐을 함유하는데, 이때 제1 부분의 입자의 적어도 70％ 내지 100％는 약 40미크론 이하의 직경을 갖는다. 다른 실시양태에서, 제1 부분은 고체 입자 형태의 모다피닐을 함유하는데, 이때 제1 부분의 입자의 적어도 75％ 내지 100％는 약 50미크론 이하의 직경을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 제1 부분은 고체 입자 형태의 모다피닐을 함유하는데, 이때 제1 부분의 입자의 적어도 80％ 내지 100％는 약 60미크론 이하의 직경을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 제1 부분은 고체 입자 형태의 모다피닐을 함유하는데, 이때 제1 부분의 입자의 적어도 85％ 내지 100％는 약 70미크론 이하의 직경을 갖는다. 다른 실시양태에서, 제1 부분은 고체 입자 형태의 모다피닐을 함유하는데, 이때 제1 부분의 입자의 적어도 90％ 내지 100％는 약 80미크론 이하의 직경을 갖는다.

전술한 바와 같이, 제2 및(또는) 추가의 부분은 작은 입자를 함유할 수 있다. 그러나, 제2 또는 추가의 부분은 또한 모다피닐의 큰 입자, 특히 직경이 220미크론보다 크고 440미크론보다 작거나 같은 입자를 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제2 부분은 직경이 220미크론보다 크고 약 350미크론보다 작은 모다피닐 입자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 제2 부분은 직경이 220미크론보다 크고 약 300미크론보다 작은 모다피닐 입자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 제2 부분은 직경이 220미크론보다 크고 약 250미크론보다 작은 모다피닐 입자를 함유한다. 또한, 일부 실시양태에서, 바람직하게는 모다피닐 입자의 총 누계의 50％ 이하, 더 바람직하게는 20％ 이하는 매우 큰 입자(직경이 440미크론보다 큰 입자)일 수 있다.

본 발명의 약학 조성물의 하나의 실시양태에서, 작은 입자의 제1 부분은 약학 조성물내 모다피닐 입자의 총 누계의 90％ 미만을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물의 다른 실시양태에서, 큰 입자 또는 매우 큰 입자의 제2 부분(및 임의의 추가 부분)은 약학 조성물내 모다피닐 입자의 총 누계의 10％보다 큰 입자를 포함하여, 제1 및 제2 부분(및 임의의 추가 부분)이 약학 조성물내 모다피닐 입자의 총 누계의 100％까지 부가된다.

하나의 실시양태에서, 본 발명의 약학 투여 단위는 유효량의 모다피닐을 함유하고, 이때 모다피닐 입자의 총 누계의 약 5％ 내지 약 30％는 직경이 약 10미크론 이하이고, 총 누계 입자의 약 5％보다 많은 입자는 220미크론보다 큰 직경을 갖는 큰 입자이다. 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 10％ 내지 30％는 직경이 약 10미크론 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 15％ 내지 30％는 직경이 약 10미크론 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 20％ 내지 약 30％는 직경이 약 10미크론 이하이다. 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 25％ 내지 약 30％는 직경이 약 10미크론 이하이다.

하나의 실시양태에서, 본 발명의 약학 투여 단위는 유효량의 모다피닐을 함유하고, 이때 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 5％ 내지 약 30％는 직경이 약 15미크론 이하이고, 총 누계 입자의 약 5％보다 많은 입자는 직경이 220미크론보다 크다. 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 10％ 내지 30％는 직경이 약 15미크론 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 15％ 내지 30％는 직경이 약 15미크론 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 20％ 내지 약 30％는 직경이 약 15미크론 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 25％ 내지 약 30％는 직경이 약 15미크론 이하이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 투여 단위는 유효량의 모다피닐을 함유하고, 이때 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 5％ 내지 약 30％는 직경이 약 20미크론 이하이고, 총 누계 입자의 약 5％보다 많은 입자는 직경이 220미크론보다 크다. 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 10％ 내지 약 30％는 직경이 약 20미크론 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 15％ 내지 30％는 직경이 약 20미크론 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 20％ 내지 약 30％는 직경이 약 20미크론 이하이다. 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 25％ 내지 약 30％는 직경이 약 20미크론 이하이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 투여 단위는 유효량의 모다피닐을 함 유하고, 이때 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 5％ 내지 약 30％는 직경이 약 25미크론 이하이고, 총 누계 입자의 약 5％보다 많은 입자는 직경이 220미크론보다 크다. 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 10％ 내지 30％는 직경이 약 25미크론 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 15％ 내지 30％는 직경이 약 25미크론 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 20％ 내지 약 30％는 직경이 약 25미크론 이하이다. 다른 실시양태에서, 모다피닐 입자의 총 누계의 적어도 약 25％ 내지 약 30％는 직경이 약 25미크론 이하이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 약학 투여 단위(모다피닐의 정제, 환제 또는 캡슐 포함)는 모다피닐 입자를 포함하고, 이때 입자의 총 누계의 약 5％ 내지 약 35％는 직경이 220미크론보다 크다. 다른 실시양태에서, 전형적으로 입자의 총 누계의 약 10％ 내지 30％, 더 전형적으로는 15％ 내지 30％, 일부 실시양태에서 20％ 내지 30％ 및 심지어 25％ 내지 30％는 직경이 220미크론보다 크다. 또한, 이러한 투여 단위에서, 모다피닐의 총량은 약 10밀리그램 내지 약 800밀리그램, 더 전형적으로는 약 15밀리그램 내지 약 800밀리그램일 수 있고, 다른 실시양태에서 투여 단위내의 모다피닐의 총량은 적어도 약 100밀리그램 내지 약 200밀리그램일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 투여 단위는 모다피닐 100밀리그램 또는 200밀리그램을 함유한다.

전술한 바와 같이, 적어도 제1 부분 및 임의로는 분리 로트로부터의 모다피닐의 추가의 부분을 함유하는 약학 조성물내 모다피닐의 총중량은 모다피닐 약 10 밀리그램 내지 약 800밀리그램, 더 전형적으로는 약 15밀리그램 내지 약 800밀리그램, 바람직하게는 약 50 내지 400밀리그램, 가장 바람직하게는 약 100밀리그램 내지 200밀리그램의 모다피닐을 포함할 수 있다.

모다피닐이 단위 투여형인 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 약 10밀리그램 내지 약 800밀리그램의 모다피닐, 더 전형적으로는 약 15밀리그램 내지 약 800밀리그램, 바람직하게는 약 50 내지 약 400밀리그램, 가장 바람직하게는 약 100밀리그램 내지 약 200밀리그램의 모다피닐을 함유할 수 있다. 전술한 바와 같이 제1 부분 및 적어도 제2 부분을 갖는 단위 투여형 실시양태에서, 고체 입자의 제1 부분은 단위 투여형내의 총 모다피닐의 총중량의 15％ 이상, 전형적으로 50％ 이상, 더 전형적으로 90％ 이상 및 일부 실시양태에서 99％ 이상일 수 있다.

본원에서 "입자의 총 누계"에 데하여 주로 기술하지만, 상기 상세하게 기술한 바와 같이, 각각의 분리 로트로부터 사용된 부분의 중량을 기준으로 블렌드를 제조할 수 있는 것도 당업자의 능력에 포함된다. 특히, 모다피닐의 밀도는 약 0.50g/㎤(겉보기 밀도) 내지 약 0.60g/㎤(탭 밀도(tap density))이다. 본원에 기술된 통계 정보인 밀도 정보를 사용하고, 모다피닐의 입자가 구형이라고 가정하여, 각각의 분리 로트내 입자의 적당한 중량을 정확하게 결정할 수 있다. 입자의 표면적에 대하여 유사한 계산이 이루어질 수 있다.

인가된 모다피닐 제품과 유사한 용해성 및(또는) 생물학적 등가성에도 불구하고, 약 5％보다 많은 큰 입자 또는 매우 큰 입자를 포함하는 조성물은 인간에서의 안전성을 증명하기 위하여, 바람직하게는 인간 임상 실험에서 조심스럽게 시험 되어야 한다.

치료 방법

본원에 제시된 구체적인 실시예는 한정된 입도의 모다피닐에 관한 것이지만, 모다피닐의 다른 용도(예컨대, 파킨슨병, 요실금증, 알츠하이머병 등을 위한)가 당업계에 제공되었고, 이러한 유용성은 본원에 개시된 바와 같이 본 발명에 있어서 적당하다.

따라서, 본 발명은 또한 인간과 같은 포유동물에게 유효량의 본 발명의 조성물을 투여함으로써 인간과 같은 포유동물의 졸리운 상태를 변화시키는 방법을 포함한다.

또한, 본 발명은 유효량의 본 발명의 조성물을 투여함으로써 경계 상태를 증진시키거나 수면 리듬의 규칙성을 증가시키는 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 그의 범주내에, 하나 이상의 경구 단위 투여량으로서(이때, 단위 투여량은 유효량의 본 발명의 조성물을 함유함) 일정량의 모다피닐을 투여함으로써, 수면발작, 졸리움, 과면증, 수면발작과 관련된 과도한 낮졸림증, 파킨슨병, 요실금증, 다발성 경화증 피로, ADHD, 알츠하이머 병, 수면 무호흡, 폐쇄 수면 무호흡, 우울증 및 허혈증을 포함하는(이들에 제한되지 않음) 모다피닐 반응성 질환 또는 상태로 진단된 포유동물을 치료하는 방법을 포함한다.

실시예 1 - 모다피닐 배치의 분리 로트로의 분리

약 10미크론 내지 약 500미크론의 입도 분포를 갖는 모다피닐의 벌크 배치를 통상의 방식으로 제조한다. 벌크 배치의 입자는 체 개구 직경이 440미크론, 300미크론, 220미크론, 100미크론, 30미크론, 20미크론 및 10미크론인 일련의 입자 분리 체를 통과한다. 10미크론의 체 다음에, 10미크론 체를 통과한 임의의 모다피닐 입자를 함유하기 위하여 수용 용기가 있다. 모다피닐은 직경이 감소하는 순서로 체를 통과한다. 체는 체 개구를 통과할 수 없는 모다피닐의 부분을 보유하도록 계획된다.

그 다음, 그 부분을 적당한 용기에 위치시킨다. 각각의 용기의 표지는 내용물의 입경을 표시한다. 제1 용기는 "440미크론 이상"의 표지를 갖는다. 제2 용기는 "440미크론 미만 300미크론 이상"의 표지를 갖는다. 제3 용기는 "300미크론 미만 220미크론 이상"의 표지를 갖는다. 제4 용기는 "220미크론 미만 100미크론 이상"의 표지를 갖는다. 제5 용기는 "100미크론 미만 30미크론 이상"의 표지를 갖는다. 제6 용기는 "30미크론 미만 20미크론 이상"의 표지를 갖는다. 제7 용기는 "20미크론 미만 10미크론 이상"의 표지를 갖는다. 제8 용기는 "10미크론 미만"의 표지를 갖는다.

실시예 2 - 분리 로트로부터의 약학 조성물

실시예의 제8 용기로부터의 제1 부분, 실시예 1의 제6 용기로부터의 제2 부분, 실시예 1의 제4 용기로부터의 제3 부분, 및 실시예 1의 제2 용기로부터의 제4 부분을 혼합하여 본 발명의 약학 조성물을 형성한다.

제1 부분은 약학 조성물내 모다피닐의 총 누계 입자의 약 40％를 함유한다. 제2 부분은 약학 조성물내 모다피닐의 총 누계 입자의 약 30％를 함유한다. 제3 부분은 약학 조성물내 모다피닐의 총 누계 입자의 약 27％를 함유한다. 제4 부분은 약학 조성물내 모다피닐의 총 누계 입자의 약 3％를 함유한다. 따라서, 약학 조성물내 총 누계 입자의 약 97％는 직경이 약 200미크론 이하이다. 본 발명의 이 실시예의 입도 분포 곡선은 도 2에 나타나 있다.

실시예 3 내지 42:

본 발명에서, 바람직하게는 입자의 전부, 또는 입자의 거의 전부는 직경이 600 내지 1500미크론을 초과하지 않는다. 본 발명의 구체적인 비제한적인 예로는 모다피닐 입도 분포가 다음과 같은 모다피닐 약 100밀리그램을 포함하는 정제가 있다:

입도 (㎛)	Ex 3 (％)	Ex 4 (％)	Ex 5 (％)	Ex 6 (％)	Ex 7 (％)	Ex 8 (％)	Ex 9 (％)	Ex 10 (％)	Ex 11 (％)	Ex 12 (％)
≤10	10	10	85	50	20	20	30	40	20	75
≥200	5	5	15	50	10	10	20	5	60	25
≤400	100	95-100	100	100	100	95-100	95-100	95-100	95-100	100

	Ex 13 (％)	Ex 14 (％)	Ex 15 (％)	Ex 16 (％)	Ex 17 (％)	Ex 18 (％)	Ex 19 (％)	Ex 20 (％)	Ex 21 (％)	Ex 22 (％)
≤15	10	10	85	50	20	20	30	40	20	75
≥200	5	5	15	50	10	10	20	5	60	25
≤400	100	95-100	100	100	100	95-100	95-100	95-100	95-100	100

	Ex 23 (％)	Ex 24 (％)	Ex 25 (％)	Ex 26 (％)	Ex 27 (％)	Ex 28 (％)	Ex 29 (％)	Ex 30 (％)	Ex 31 (％)	Ex 32 (％)
≤20	10	10	85	50	20	20	30	40	20	75
≥200	5	5	15	50	10	10	20	5	60	25
≤400	100	95-100	100	100	100	95-100	95-100	95-100	95-100	100

	Ex 33 (％)	Ex 34 (％)	Ex 35 (％)	Ex 36 (％)	Ex 37 (％)	Ex 38 (％)	Ex 39 (％)	Ex 40 (％)	Ex 41 (％)	Ex 42 (％)
≤25	10	10	85	50	20	20	30	40	20	75
≥200	5	5	15	50	10	60	15	30	60	5
≤400	100	95-100	100	100	100	90	50	70	95	90

실시예 43: 용해

모다피닐은 하나의 분리 로트에 약 250미크론 이상의 입경을 가지고 다른 분 리 로트에 약 200미크론 이하의 입경을 갖는 2개의 분리 로트로 분리된다. 제2 분리 로트(200미크론 이하)의 일부는 3개의 분리 로트로 더 분리된다: (a) 직경 0미크론 내지 10미크론, (b) 직경 10미크론 내지 100미크론, 및 (c) 직경 100미크론 내지 200미크론. 분리 로트를 사용하여 두 블렌드를 제조하는데, 하나의 블렌드는 80％의 입자가 직경이 10미크론 내지 100미크론이고 20％의 입자가 직경이 약 250미크론보다 크다. 제2 블렌드는 60％의 입자가 직경이 약 200미크론 이하이고, 40％ 입자는 직경이 약 250미크론 이상이다. 이하에 상세하게 기술하는 바와 같이, 블렌드의 일부를 SDS(소디움 도데실 술페이트)와 추가로 혼합한 다음, 정제로 성형한다. 그 다음, 정제에 대하여 시험관내 비교 용해 실험을 수행한다.

도 3에 나타낸 바와 같이, PDA 인가된 프로비길(모다피닐)의 100밀리그램 정제의 용해 프로파일을, 정제내 입자의 80％가 직경이 약 10미크론 내지 100미크론이고 20％의 입자가 직경이 약 250미크론보다 큰 모다피닐의 정제와 비교하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 3개의 비교 정제는 SDS 0중량％, SDS 2중량％ 또는 SDS 0.5중량％를 함유하였다. 도 3에 나타낸 용해 실험의 결과는 일부 실시양태에서 정제내 SDS의 양이 커질수록, 블렌드의 용해 곡선은 FDA 인가된 프로비길(모다피닐) 정제의 곡선에 더 가깝게 접근함을 나타낸다.

정의

본원에 사용된 바와 같이, "입자"란 아세트아미드 화합물의 초기 물리적 단위 또는 응집된 물리적 단위, 즉 아세트아미드의 단편 또는 낟알을 가리킨다.

본원에 사용된 바와 같이, 모다피닐 입자의 크기에 관하여 사용될 때 "평균" 이란 용어는 측정된 모든 측정가능한 입자의 크기 측정치의 합을 측정된 입자의 총수로 나눈 것을 가리킨다. 예를 들어, 측정할 수 있었던, 20미크론, 23미크론, 20미크론, 35미크론 및 20미크론의 직경을 갖는 것으로 결정된 5개의 측정가능한 입자의 경우, 평균 직경은 23.6미크론일 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "평균"이란 통계적 용어는 상기 용어 "평균"과 동의어이다.

본원에 사용된 바와 같이, "직경"이란 용어는 모다피닐 입자의 이론적 구형 모양을 기본으로 하는 체적 측정치이다. 구체적으로, 모다피닐의 이론적 구형 입자의 체적은 수학식

에 의해 정의될 수 있다. 따라서, 이론적 직경은 수학식

에 의해 정의될 수 있다. 유사하게, 입자의 포면적은 또한 수학식

에 의해 이론적 구형 입자의 직경으로부터 결정될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "약"이란 지시된 값의 ±10％를 가리키므로, "약 20미크론"이란 18 내지 22미크론을 나타낸다. 입자의 크기는, 예컨대 이하에 제공된 방법 및 당업자에게 공지된 다른 통상적인 방법에 의해 결정될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "작은 입자"란 용어는 직경이 약 200미크론 이하인 입자를 가리킨다. 본원에 사용된 바와 같이, "큰 입자"란 용어는 직경이 220미크론보다 크고 약 400미크론 이하인 입자를 가리킨다. 본원에 사용된 바와 같이, "매우 큰 입자"란 용어는 직경이 440미크론보다 큰 입자를 가리킨다.

본원에 사용된 바와 같이, "본질적으로 이루어진"이란 다른 활성 성분은 제 외하지만, 분해 또는 다른 경우의 원인이 되는 추가량의 활성 성분 및 부형제를 포함함을 가리킨다.

"생물학적으로 등가성인" 또는 "생물학적 등가성"이란 용어는 당업계의 용어로서, 미국 보건복지부에서 발행한 문헌[Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 22nd Edition]에 따라 정의될 것이며, 흔히 "오렌지 북(Orange Book)"으로 알려져 있다. 일반적으로, 생물학적 등가성은 약학적 등가물 또는 약학적 대안내 활성 성분 또는 활성 잔기가 적당하게 계획된 실험에서 유사한 조건하에 동일한 몰 투여량으로 투여될 때 약물 작용 부위에서 이용가능하게 되는 비율 및 정도에서 유의적인 차이가 없는 것으로서 정의될 수 있다. 동일한 약물 물질의 상이한 제형의 생물학적 등가성은 약물 흡수의 비율 및 정도에 있어서의 등가성을 포함한다. 시험 제형의 흡수 정도 및 비율을 참조 제형과 비교하여 두 제형이 생물학적으로 등가성인지를 결정한다. 표준의 생물학적 등가성 실험은 시험 및 참조 약물의 1회 투여량을, 일반적으로 12 내지 24명의 건강한 정상적인 성인인 다수의 지원자에게 투여한 다음, 시간이 지남에 따라 약물의 혈중 또는 혈장내 수준을 측정함을 포함하는 광범위 시험에 의해 교차 방식으로 수행된다. 농도-시간 곡선의 약물동력학적 특징(예: 관찰된 최대 혈장 농도(C_max), C_max에 도달하기 위한 시간, 및 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적(AUC))은 약물동력학 분야에서 확립된 통계적 과정에 의해 검사된다. 흡수 비율 및 정도가 -20％/+25％ 또는 그 미만으로 다른 두 제형은 일반적으로 생물학적으로 등가성이라고 간주된다. 참조 제형 으로 제형의 생물학적 등가성을 정하기 위한 상세한 지침은 FDA 오피스 오브 제네릭 드럭스, 디비젼 오브 바이오이퀴밸런스(FDA Office of Generic Drugs, Division of Bioequivalence)에 의해 발행된 바 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "유효량"이란 졸리운 또는 최면 상태를 치료하기에 유효한 양의 모다피닐, 즉 최면 상태의 증상을 감소시키거나 제거할 수 있는 모다피닐의 양이다. 유효량의 본 발명의 약학 조성물은 경계 상태를 증진시키거나, 또는 수면 리듬의 규칙성을 증가시키기에 유용하다.

본원에 사용된 바와 같이, "약학 조성물"이란 포유동물에게 투여하기에 적당한 방식으로 제조된 모다피닐을 포함하는, 포유동물의 치료에 사용하기 위한 약제를 뜻한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 무독성의, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있지만, 필수적인 것은 아니다. 약학 조성물은 또한 투여 단위의 제조에 사용하기 위하여 본 발명의 벌크 모다피닐 입자를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "제한된"이란 용어는 모다피닐 입경의 상한 및 하한을 가리킨다. 예를 들어, 실질적으로 모든 입자가 직경 10 내지 50미크론을 갖는 모다피닐 입자의 분리 로트는 10 내지 50미크론의 제한된 입도 범위를 갖는다.

지금까지 본 발명을 특정 실시양태에 관하여 개시하였지만, 당업자라면 본 발명의 진정한 요지 및 범주를 벗어남이 없이 본 발명의 다른 실시양태 및 변화를 고안할 수 있음이 분명하다. 첨부된 청구의 범위는 모든 그러한 실시양태 및 등가의 변화를 포함하는 것으로 생각될 것이다. 또한, 본원에 인용된 모든 참조문헌의 내용은 본원에 참조로 인용된다.

Claims

(a) 모다피닐 입자의 총 누계의 10％ 이상의 직경이 25미크론보다 작고;

(b) 모다피닐 입자의 총 누계의 95％ 이상의 직경이 400미크론보다 작고;

(c) 모다피닐 입자 중 어느 것도 직경이 600미크론을 초과하지 않고;

(d) 총 누계 입자의 15％보다 많은 입자의 직경이 200미크론보다 큰 조성물로서,

입자의 95％ 이상의 직경이 200미크론보다 작은 모다피닐 조성물과 생물학적으로 등가성인, 유효량의 모다피닐을 포함하는 약학 조성물.
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제1항에 있어서, 모다피닐 입자의 총 누계의 15％ 이상의 직경이 25미크론보다 작거나 동일한 약학 조성물.
제1항에 있어서, 모다피닐 입자의 총 누계의 20％ 이상의 직경이 25미크론보다 작거나 동일한 약학 조성물.
제1항에 있어서, 모다피닐 입자의 총 누계의 25％ 이상의 직경이 25미크론보다 작거나 동일한 약학 조성물.
제1항에 있어서, 모다피닐 입자의 총 누계의 20％ 이상이 200미크론보다 큰 약학 조성물.
제1항에 있어서, 모다피닐 입자의 총 누계의 25％ 이상이 200미크론보다 큰약학 조성물.
제1항에 있어서, 모다피닐 입자의 총 누계의 30％ 이상이 200미크론보다 큰약학 조성물.
제1항에 있어서, 모다피닐 입자의 15％ 내지 30%의 직경이 220미크론보다 큰약학 조성물.
제1항에 있어서, 모다피닐 입자의 20％ 내지 30%의 직경이 220미크론보다 큰약학 조성물.
제1항에 있어서, 모다피닐 입자의 25％ 내지 30%의 직경이 220미크론보다 큰약학 조성물.
제1항에 있어서, 모다피닐 입자의 20%의 직경이 250미크론보다 크고, 모다피닐 입자의 80%의 직경이 10 내지 100미크론인 약학 조성물.
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제1항 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 모다피닐 입자의 제1 부분 및 제2 부분을 블렌딩하는 공정에 의해 제조되고, 제1 부분이 소정의 입도 범위를 가지며 제2 부분이 제1 부분과 상이한 소정의 입도 범위를 갖는 약학 조성물.
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제1항 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1N HCl 용액내에서 45분내에 80％ 이상의 모다피닐을 방출하는 약학 조성물.
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제1항 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 모다피닐의 양이 100㎎인 약학 조성물.
제1항 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 모다피닐의 양이 200㎎인 약학 조성물.
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제1항 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제50항에 있어서, 계면활성제가 비이온계, 이온계 및 담즙염 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 약학 조성물.
제50항에 있어서, 계면활성제가 이온계 계면활성제 나트륨 도데실 술페이트인 약학 조성물.
제50항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 비이온계 계면활성제인 약학 조성물.
제50항에 있어서, 계면활성제가 나트륨 콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트 및 나트륨 데옥시콜레이트로 이루어진 군에서 선택되는 담즙염 계면활성제인 약학 조성물.
제1항 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는,

i) 포유동물의 졸리운 상태를 변화시키거나;

ii) 포유동물의 경계 상태를 증진시키거나 또는 수면 리듬의 규칙성을 증가시키거나; 또는

iii) 수면발작, 졸리움, 과면증, 수면발작과 관련된 지나친 낮졸림증, 파킨슨병, 요실금증, 다발성 경화증 피로, ADHD, 알츠하이머 병, 수면 무호흡, 폐쇄 수면 무호흡, 우울증 및 허혈증으로 이루어진 군에서 선택되는 모다피닐-반응성 질환 또는 상태로 진단된 포유동물을 치료하기 위한 의약.
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제1항 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 모다피닐 화합물이 R-(-)-2-[(디페닐메틸)술피닐]아세트아미드 또는 (-)-벤즈히드릴술피닐-아세트아미드인 약학 조성물.
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