EA007562B1 - Фармацевтические композиции на основе модафинила - Google Patents

Фармацевтические композиции на основе модафинила Download PDF

Info

Publication number
EA007562B1
EA007562B1 EA200500190A EA200500190A EA007562B1 EA 007562 B1 EA007562 B1 EA 007562B1 EA 200500190 A EA200500190 A EA 200500190A EA 200500190 A EA200500190 A EA 200500190A EA 007562 B1 EA007562 B1 EA 007562B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
modafinil
particles
microns
pharmaceutical composition
fraction
Prior art date
Application number
EA200500190A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500190A1 (ru
Inventor
Крэйг Хикок
Алпа Парикх
Пиюш Р. Пейтел
Original Assignee
Сефалон, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30118520&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007562(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Сефалон, Инк. filed Critical Сефалон, Инк.
Publication of EA200500190A1 publication Critical patent/EA200500190A1/ru
Publication of EA007562B1 publication Critical patent/EA007562B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Фармацевтические композиции, содержащие модафинил в виде частиц определенного размера. Размер частиц модафинила может оказывать существенное влияние на профиль активности и безопасности лекарственного средства.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к ацетамидному производному модафинилу. Модафинил (0ι5Η15ΝΟ28) представляет собой 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамид, он также известен как 2[(дифенилметил)сульфинил]ацетамид.
Предпосылки создания изобретения
Было описано, что модафинил имеет ряд нейропсихофармакологических эффектов, характеризующихся наличием возбуждения с гиперфункцией и гиперкинезией; и отсутствием стереотипии (за исключением случаев применения высоких доз) и потенциальной возможности проявления эффектов апоморфина и амфетамина» (патент США № 4177290, далее упоминающийся как «патент '290», который включен в данное описание в качестве ссылки). Однократное введение модафинила приводит к повышенной двигательной активности у мышей и повышенной ночной активности у обезьян (Όιιΐοίΐ с1 а1., Еиг. 1. Рйагтасо1. 180:49 (1990)). Профиль нейропсихофармакологических эффектов модафинила отличается от профиля эффектов амфетаминов (8а1е1и с1 а1., Ιηΐ. 1. Сйп. Рйатш. Кек. 9:183 (1989)). Полагают, что модафинил модулирует центральный постсинаптический альфа1-адренергический рецептор без участия допаминергической системы (ЭШеИ е1 а1., кирга). Испытания показали, что с помощью модафинила можно успешно лечить идиопатическую гиперсомнию и нарколепсию (Вакйтц е1 а1., Ргод. №иго-Ркусй. Вю1. Ркусй. 12:695(1988)).
Нарколепсия представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся периодическими приступами сонливости, такими проявлениями сонливости, как устойчивая чрезмерная сонливость в дневное время и патологически быстрые движения глазных яблок («КЕМ - гар1б еуе тоуетеп!»). например, КЕМ-периоды при наступлении сна, катаплексия, неспособность двигаться и говорить при пробуждении и гипнагогические галлюцинации или и то, и другое (Аккос. о£ 81еер О|когбегк СеШетк, 81еер 2:1(1979)). У большинства пациентов, страдающих от нарколепсии, также наблюдается прерывание ночного сна (Моп1р1а1К1г, ίη ОшПетшаиЙ е1 а1. ебк., Nа^сο1ерку, 8ресйит Рий., №\ν Уогк, рр. 43-56). Патологическая сонливость, обусловленная нарколепсией или другими причинами, может лишать людей трудоспособности и является потенциально опасной. Причины патологической сонливости, отличные от нарколепсии, включают хроническую бессонницу (Сагккабоп е1 а1., 81еер, 5:873 (1982); Сагккабоп е1 а1., Ркусйорйукю1оду, 18:107 (1981)); временную остановку дыхания во время сна апноэ (Ктудет е1 а1., Ртшс1р1ек апб Ртасбсе о£ 81еер МеЛсше, ^. В. 8аипбегк Со., РЫ1абе1рЫа, Ра. (1989)) и другие нарушения сна <1п(егпа1юпа1 С1акк|Пса1юп о£ 81еер О|когбегк: О|адпокис апб Собшд Мапиа1, Атепсап 81еер О|когбег Аккоаабоп, К.осйек1ет, Мшп. (1990)). Патологическая сонливость, обусловленная нарколепсией или другими причинами, вызывает приступы непреднамеренного сна, снижение внимания и приводит к ошибкам в работе. Как следствие, она связана с различными дорожно-транспортными авариями и несчастными случаями на производстве (Мй1ет е1 а1., 81еер 11:100 (1988)). Терапевтическое средство, уменьшающее или устраняющее патологическую сонливость, имеет большое значение не только для отдельных пациентов, но также для здравоохранения и общественной безопасности.
Описаны другие применения модафинила. В патенте США № 5180745 раскрывается применение модафинила как средства, оказывающего на людей нейропротективное действие, в особенности, для лечения болезни Паркинсона. Левовращающая форма модафинила, т.е. (-)бензгидрилсульфинилацетамид, потенциально может применяться для лечения депрессии, гиперсомнии и болезни Альцгеймера (патент США № 4927855). В опубликованной европейской заявке 547952 (опубликованной 23 июня 1993 г.) раскрывается применение модафинила, как противоишемического средства. В опубликованной европейской заявке 594507 (опубликованной 27 апреля 1994 г.) раскрывается применение модафинила для лечения недержания мочи. В патенте США № КЕ 37516 раскрываются фармацевтические композиции, содержащие частицы определенного размера, а в отдельных композициях 95% от общего содержания эффективного количества частиц модафинила имеют диаметр менее приблизительно 200 мкм.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение раскрывает композицию, включающую, но не ограничивающуюся только ею, фармацевтическую композицию модафинила в виде смеси частиц, состоящей из «мелких частиц», «крупных частиц» и, необязательно, «очень больших частиц». Путем соответствующего регулирования распределения и количественного содержания в смеси мелких частиц, крупных частиц и очень больших частиц можно оптимизировать растворение и абсорбцию фармацевтической композиции после приема внутрь и, таким образом, обеспечить композицию, оказывающую эффективное влияние на состояние сонливости у субъекта.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую две или более фракций твердых частиц модафинила из исходной партии модафинила.
Каждая фракция модафинила имеет ограниченный диапазон размеров частиц, причем один или несколько диапазонов размеров частиц, присутствующих в исходной партии, отсутствуют в фармацевтической композиции.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, также содержащую две или более фракций твердых частиц модафинила. Однако каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц, и существует диапазон размеров частиц, находящийся между
- 1 007562 диапазонами размеров, представленными в двух или более фракциях, который отсутствует в фармацевтической композиции.
В одном варианте воплощении настоящее изобретение предлагает фармацевтическую дозированную форму, содержащую количество модафинила, эффективное для изменения состояния сонливости у млекопитающего при пероральном введении. Лекарственную форму готовят из фармацевтической композиции настоящего изобретения, которая содержит по меньшей мере первую фракцию и вторую фракцию модафинила, находящегося в виде твердых частиц, каждая из которых имеет ограниченное распределение частиц по размерам. Первая и вторая фракции могут быть получены из одной исходной партии или из разных исходных партий. После объединения первой и второй фракций получают смесь с ограниченным распределением частиц по размеру, которое отличается от распределения частиц по размеру в исходной партии.
Фармацевтическая композиция также может включать вторую фракцию модафинила, находящегося в виде твердых частиц, в которой распределение частиц по размеру отличается от распределения частиц по размеру в первой фракции.
В другом варианте воплощения способ получения фармацевтической композиции на основе модафинила включает стадии получения партии модафинила, в которой частицы имеют распределение по диаметрам. Следующая стадия включает разделение частиц, присутствующих в партии модафинила, по меньшей мере на две отдельные фракции, где каждая отдельная фракция содержит частицы модафинила с ограниченным диапазоном диаметров, в результате чего получают по меньшей мере первую отдельную фракцию и вторую отдельную фракцию. Очередная стадия включает смешивание части первой фракции со всей второй фракцией или с частью второй фракции и затем получение фармацевтической композиции на основе модафинила из смеси частей первой и второй фракций.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает фармацевтическую дозированную форму, содержащую эффективное количество модафинила, где по меньшей мере приблизительно 10% от общего содержания частиц модафинила имеют диаметр, составляющий менее чем приблизительно 25 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего содержания частиц имеют диаметр, составляющий более чем 220 мкм.
В еще одном варианте воплощения настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции на основе модафинила, который включает стадии получения первой партии и второй партии модафинила, где частицы в каждой партии имеют распределение по диаметрам; разделения частиц модафинила первой партии по меньшей мере на две отдельные фракции, где каждая отдельная фракция содержит частицы модафинила с определенным диаметром, в результате чего получают по меньшей мере первую отдельную фракцию и вторую отдельную фракцию; повторного объединения по меньшей мере одной из отдельных фракций со второй партией и последующего изменения распределения частиц второй партии по диаметрам.
В еще одном варианте воплощения настоящее изобретение включает способ изменения состояния сонливости у млекопитающего, такого как человек, путем введения млекопитающему эффективного количества композиции настоящего изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен график, показывающий распределение частиц по размеру в шести партиях модафинила;
на фиг. 2 - график, показывающий распределение частиц по размеру в смешанной композиции на основе модафинила, которая может быть получена в соответствии с настоящим изобретением;
на фиг. 3 - график, показывающий профили растворения четырех таблеток, которые могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением.
Подробное описание
В основе настоящего изобретения лежит открытие, заключающееся в том, что распределение частиц модафинила по размеру и совокупность размеров частиц, которые составляют распределение, влияют на эффективное растворение и абсорбцию модафинила из лекарственной формы, содержащей частицы модафинила. А именно, путем ориентирования на потребителя и регулирования распределения частиц по размеру в смеси мелких, крупных и, необязательно, очень больших частиц модафинила, можно оптимизировать растворение и абсорбцию лекарственной формы модафинила после приёма внутрь. На основе оптимизированного модафинила можно получить лекарственные продукты, которые: 1) могут иметь, по существу, такие же профили растворения, как у имеющихся в продаже в настоящее время и одобренных ΡΌΑ продуктов на основе модафинила; и 2) могут быть биоэквивалентны имеющимся в продаже в настоящее время и одобренным ΡΌΑ продуктам на основе модафинила. Чтобы показать, что лекарственные продукты имеют профили свойств, по существу подобные описанным в руководстве ΡΌΑ/СПЕВ «Ωίδδοίυΐίοη Текйид оГ 1шшеб1а1е Рс1са5с 8оЕб Ога1 Эо^аде Рогпъ (Аид. 1997)», которое включено в данное описание в качестве ссылки, были разработаны методы сравнительного изучения лекарственных средств. Другие подходящие ссылки включают «Ιη νίίτο Ωίδδοίηΐίοη РгоГйе Сошрап8ои-§1аЙ8ЙС8 аиб Аиа1у818 оГ 1Не 81тПаг11у РасЮг. Г2» Ьу V. Р. 8йай еί а1. ίη Vο1ите 15, Ыо. 6, радек 889-896 оГ Рйатшасеибса1 Кекеатсй (1998), а также другое руководство ΡΌΑ/СОЕВ под названием «1ттеб1а1е Ве1еа8е 8ойб
- 2 007562
Эохаде Роттк: 8са1е-цр апб Рой Лрргоуа1 Сйапдек (8ИРАС-1К): Сйет181гу, МапиГасШппд апб СогИгоР. 1п νίΐΓο ОРюкШоп Тейшд апб 1п У1уо Вюес.|щуа1епсе ОоситегИабоп (Ыоу 1995)». содержание которых включено в данное описание в качестве ссылки. Исходные партии модафинила. которые обычно используют для получения лекарственных форм. содержащих модафинил. таких как РгоущП® (модафинил). могут быть получены с помощью способов. понятных рядовому специалисту в данной области. таких как описанные в патенте '290. Указанные исходные партии модафинила могут содержать частицы. имеющие распределение по диаметрам от менее чем 10 до более чем 1500 мкм. На фиг. 1 показано распределение частиц по размеру в шести исходных партиях модафинила. которые можно использовать для получения композиций настоящего изобретения. Кроме того. на фиг. 1 показано. что каждая из шести исходных партий содержит мелкие. крупные и в некоторых случаях очень большие частицы и что все исходные партии имеют разное распределение частиц по размеру. Из этого следует. что указанные исходные партии и полученные из них лекарственные формы имеют сходные кривые распределения частиц по размеру. Из шести исходных партий Ь-2 и Ь-1 имеют распределение частиц по размеру. наиболее приближающееся к распределению частиц по размеру у имеющихся в настоящее время в продаже и утвержденных ΡΌΑ продуктов на основе модафинила. таких как Ргоущб® (модафинил). Как раскрыто в данном описании и как используется в композициях и способах настоящего изобретения. модафинильное соединение может включать рацемическую смесь и может необязательно находиться в кислой форме. такой как метаболическая кислота модафинила или бензгидрилсульфинилуксусная кислота. в сульфоновой форме. гидроксилированной форме. конъюгированной форме. такой как модафинильное соединение. конъюгированное с белком. полисахаридом. глюкуронидом или сульфатом. или в полиморфной форме. оно может включать соединения. содержащие изостерические заместители фенильных групп модафинила. и полиморфные разновидности или аналоги модафинила. или производные родственных соединений и пролекарственных форм. В предпочтительных вариантах воплощения модафинильное соединение представляет собой модафинил. Пролекарственные формы известны в данной области как соединения. которые превращаются в активное средство (модафинил) в организме субъекта.
Как описано выше. один аспект настоящего изобретения основан на открытии. которое заключается в том. что совокупность размеров частиц. которые составляют распределение частиц модафинила по размеру. может влиять на растворение и абсорбцию лекарственной формы. содержащей модафинил.
Соответственно. настоящее изобретение направлено на более подходящее распределение по размеру частиц фармацевтической композиции и/или лекарственных форм. содержащих модафинил. С этой целью частицы в исходной партии можно разделить на отдельные фракции. имеющие более узкое и/или более подходящее распределение по размерам. чем исходная партия.
Фракции, различающиеся по размеру модафинила
Для достижения более подходящего распределения частиц модафинила по размеру для применения в получении фармацевтической композиции и/или лекарственной формы настоящего изобретения. частицы исходной партии пропускают через ряд сепарационных сит или фильтров. Каждое сепарационное сито имеет отверстия с диаметром. составляющим приблизительно от 500 или более до 10 мкм или менее. Предпочтительно. чтобы каждое сепарационное сито имело отверстия подходящего размера и чтобы практически все отверстия сита имели одинаковый размер.
Вначале частицы можно пропустить через сито. имеющее самые большие отверстия. Диаметр отверстий последующих сепарационных сит может постепенно уменьшаться на 5. 10. 20 или 50 мкм. Однако для специалиста в данной области будет очевидно. что в зависимости от конкретных потребностей диаметр отверстий сепарационного сита можно уменьшить (по сравнению с предыдущим сепарационным ситом) на любое подходящее значение.
Далее. в другом варианте воплощения частицы вначале можно пропустить через сепарационное сито. имеющее самые маленькие отверстия. чтобы отсеять частицы с наименьшим диаметром и сохранить более крупные частицы. Затем более крупные частицы можно перенести во второе сито (или в другие сита). имеющее отверстия немного большего размера. чем предыдущее сито. чтобы отсеять более крупные частицы. Как правило. диаметр отверстий последующих сепарационных сит постепенно увеличивается на 5. 10. 20 или 50 мкм. Хотя разделение партии модафинила на отдельные фракции можно осуществить с использованием постепенно увеличивающихся отверстий и специалист в данной области может его реализовать на основе разъяснений. приведенных в данном описании. остальная часть описания относится к частицам. последовательно разделяемым на отдельные фракции с использованием сит. имеющих постепенно уменьшающиеся в размерах отверстия.
Таким образом. на сепарационном сите остаются частицы. диаметр которых больше диаметра отверстий сепарационного сита или равен ему. но меньше диаметра отверстий предшествующих сепарационных сит.
Частицы модафинила. которые остаются на каждом сепарационном сите. затем помещают в приемлемый контейнер. получая отдельные фракции частиц разного размера (далее упоминаются как «отдельные фракции») с ограниченным диапазоном диаметров частиц. Получение отдельных фракций более подробно описано в примере 1. Контейнеры предпочтительно имеют ярлык. на котором указан диаметр частиц модафинила. содержащихся в контейнере; диаметр определяют по диаметрам отверстий удержи
- 3 007562 вающего и предыдущих сит и посредством этого устанавливают границы диаметров содержащихся частиц. Например, на одном контейнере может быть указано, что диаметр частиц модафинила «меньше или равен 200 мкм, больше или равен 180 мкм» или «180<Р<200», как подробно описано ниже. Общее количество частиц и диаметр каждой частицы в отдельной фракции можно также измерить с помощью известных в данной области методов с получением более подробной статистической информации, такой как, но не ограничивающейся только ею, информации о среднем размере частиц и стандартных отклонениях от среднего размера частиц. Отдельная фракция также может характеризоваться «прогнозированным средним диаметром частиц», который рассчитывают как среднее от диаметров отверстий двух сепарационных сит, используемых для разделения модафинила отдельной фракции. Соответственно, если на контейнере указано, что диаметр частиц «меньше 200 мкм, больше или равен 180 мкм», то прогнозированный средний диаметр частиц будет составлять 190 мкм. Прогнозированный средний диаметр частиц может быть равен или он может быть не равен фактическому среднему диаметру частиц отдельной фракции.
Кроме того, с помощью данного способа можно легко обработать несколько исходных партий вместе и одновременно разделить их на отдельные фракции. Отдельные фракции, каждая из которых содержит частицы модафинила с ограниченным диапазоном диаметров частиц, можно затем использовать, как описано в данном документе, и посредством этого уменьшить трудности, связанные с неоднородностью размера частиц среди исходных партий, возникающие при получении фармацевтических композиций и лекарственных форм.
Отдельные фракции можно разделить на отдельные фракции мелких частиц, отдельные фракции крупных частиц и отдельные фракции очень больших частиц. Как правило, отдельные фракции мелких частиц могут содержать частицы (Р), находящиеся приблизительно в следующих ограниченных диапазонах («Р» обозначает диаметр частиц в микронах): 0,01<Р<200, 0,01<Р<40, 40<Р<80, 80<Р<120, 120<Р<160, 160<Р<200, 0,01<Р<10, 10<Р<20, 20<Р<30, 30<Р<40, 40<Р<50, 50<Р<60, 60<Р<70, 70<Р<80, 80<Р<90, 90<Р<100, 100<Р<110, 110<Р<120, 120<Р<130, 130<Р<140, 140<Р<150, 150<Р<160, 160<Р<170, 170<Р<180, 180<Р<190, 190<Р<200 и их сочетания.
Как правило, к диапазонам крупных частиц относятся частицы (Р), находящиеся приблизительно в следующих ограниченных диапазонах (в микронах): 220<Р<400, 220<Р<310, 310<Р<400, 220<Р<230, 230<Р<240 и 240<Р<250. Ограниченный диапазон также включает в себя приблизительно 250<Р<260, 260<Р<270, 270<Р<280, 280<Р<290, 290<Р<300, 300<Р<310, 310<Р<320, 330<Р<340, 340<Р<350, 350<Р<360, 360<Р<370, 370<Р<380, 380<Р<390, 390<Р<400 и их сочетания.
Как правило, к диапазонам очень больших частиц относятся частицы (Р), находящиеся приблизительно в следующих ограниченных диапазонах (в микронах): 400<Р<410, 410<Р<420, 420<Р<430, 430<Р<440, 440<Р<450, 450<Р<460, 460<Р<470, 470<Р<480, 480<Р<490, 490<Р<500 и их сочетания.
В некоторых случаях размер части удержанных на сепарационном сите частиц модафинила может быть меньше размера отверстий сепарационного сита. Так, диаметр части частиц модафинила, содержащихся в отдельной фракции, может быть меньше, чем диаметр частиц, определенный по сепарационному ситу. Такое удерживание может быть результатом многих факторов, таких как статический заряд на частицах модафинила. Как правило, менее чем приблизительно 15% от общего количества всех частиц модафинила, удержанных на сепарационном сите, имеют диаметр меньший, чем диаметр отверстий сепарационного сита. Предпочтительно менее чем приблизительно 5% и наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 2% от общего количества всех частиц модафинила, удержанных на сепарационном сите, имеют диаметр меньший, чем диаметр отверстий сепарационного сита.
Подобным образом, из-за неправильной формы частиц модафинила и из-за того, что частицы в действительности не являются сферическими, в некоторых случаях на сепарационном сите могут удерживаться частицы, у которых теоретический диаметр больше диаметра отверстий предыдущего сепарационного сита. По существу, более крупные частицы модафинила проходят через сито, у которого диаметр отверстий меньше, чем теоретический диаметр частиц модафинила. Соответственно, следующее сепарационное сито может удерживать частицы, диаметр которых больше диаметра отверстий предыдущего сепарационного сита. Как правило, менее чем приблизительно 15% от общего количества всех частиц модафинила, удержанных на сепарационном сите, имеют диаметр больший, чем диаметр отверстий предыдущего сепарационного сита. Предпочтительно менее чем приблизительно 5% и наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 2% от общего количества всех частиц модафинила, удержанных на сепарационном сите, имеют диаметр больший, чем диаметр отверстий предыдущего сепарационного сита.
В некоторых вариантах воплощения предпочтительно, чтобы частицы модафинила в каждой отдельной фракции, насколько это возможно, соответствовали другим частицам в отдельной фракции. С этой целью отдельные фракции можно подвергнуть повторному разделению, фильтрованию и просеиванию описанным выше способом.
Для получения фракций с заданными или ограниченными размерами частиц, также можно использовать другие методы, такие как размалывание, микронизация, разделение по массе, разделение по плот
- 4 007562 ности и др. Затем частицы можно поместить в соответствующий контейнер для отдельной фракции. Альтернативно, мелкие, крупные и очень большие частицы могут быть уплотнены в более крупные частицы. Уплотненные частицы затем можно поместить в соответствующий контейнер для отдельной фракции.
Смеси отдельных фракций
После разделения частиц модафинила на отдельные фракции по диаметру частиц, содержимое одной или нескольких отдельных фракций можно использовать для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения. В одном варианте воплощения для создания фармацевтической композиции настоящего изобретения можно объединить по меньшей мере две отдельные фракции. Модафинил из отдельных фракций можно объединять либо по массе, либо по числу частиц, как более подробно описано ниже.
В соответствии с настоящим изобретением оптимальное соотношение (по массе или по общему количеству частиц) мелких частиц модафинила к крупным (и необязательно очень большим) в смеси настоящего изобретения также зависит от размера частиц, используемых в конечной фармацевтической композиции. Путем соответствующего смешивания мелких, крупных и необязательно очень больших частиц, можно получить профиль растворения смешанной фракции, который моделирует профиль растворения композиции на основе модафинила, в которой не менее 95% частиц от эффективного количества представляют собой мелкие частицы, т.е. частицы, размер которых менее чем приблизительно 200 мкм. Например, если в фармацевтической композиции используется больше частиц со средним диаметром менее чем приблизительно 100 мкм, то диаметр частиц модафинила, которые составляют баланс фармацевтической композиции, может быть больше, чем в случае использования мелких частиц, например, не более 200 мкм в диаметре.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения частицы модафинила по меньшей мере из одной отдельной фракции обрабатывают с получением фармацевтической композиции и лекарственных форм, имеющих такой же профиль растворения, как и РВОУ1С1Ь® (модафинил), 100 или 200 мг фармацевтических композиций, и в конкретных фармацевтических композициях, которые высвобождают по меньшей мере 80% модафинила в течение 45 мин в растворе 0,1 N НС1.
Настоящее изобретение также охватывает композиции, которые являются биоэквивалентными доступным композициям на основе модафинила как по скорости, так и по степени абсорбции, определяемыми Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (И8 Еооб аиб Эгид АбпшиЩабоп ΕΌΑ), которые описаны в так называемой «Оранжевой книге» (Арртоуеб Эгид Ргобиск \νί11ι Тйегареибс Ес.|шуа1спсс Еуа1иа1юп8, ϋδ Эер1 ок Неа11 йапб Нитап Зетуюек, 22пб ебп., 2002), содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки. В одном варианте воплощения частицы модафинила по меньшей мере из одной отдельной фракции обрабатывают с получением фармацевтической композиции, биоэквивалентной РК.ОУЮ1Е® (модафинил), 100 или 200 мг фармацевтических композиций. Предпочтительно вариант воплощения настоящего изобретения включает частицы модафинила, смешанные так, чтобы они имели такой же профиль растворения и были биоэквивалентными РК.ОУ1С1Ь® (модафинил), 100 или 200 мг фармацевтических композиций.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию на основе модафинила или лекарственную форму, содержащую модафинил в количестве, эффективном для изменения состояния сонливости млекопитающего при пероральном введении.
Эффективное количество модафинила включает модафинил по меньшей мере из одной отдельной фракции исходной партии и, как правило, по меньшей мере из двух отдельных фракций. В некоторых вариантах воплощения компоненты включают:
a) первую фракцию модафинила, находящегося в виде твердых частиц, из исходной партии, имеющей ограниченное распределение частиц по размеру, и средний размер частиц (который может быть равен или не равен прогнозированному среднему диаметру); и
b) необязательно, вторую фракцию модафинила, находящегося в виде твердых частиц, которая может быть взята из той же исходной партии, что и первая фракция, имеющая ограниченное распределение частиц по размеру, или из другой исходной партии.
В одном варианте воплощения сочетание первой фракции и второй фракции дает ограниченное распределение по размеру, которое отличается от распределения по размеру одной исходной партии и другой исходной партии, если первую и вторую фракции получают из разных исходных партий.
В одном варианте воплощения фармацевтическая композиция включает две или более фракций твердых частиц модафинила из исходной партии модафинила. В композиции каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц, причем один или несколько диапазонов размеров частиц, присутствующих в исходной партии, не представлены в фармацевтической композиции.
В другом варианте воплощения фармацевтическая композиция включает две или более фракций твердых частиц модафинила. В данном конкретном варианте воплощения каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц и существует диапазон размеров частиц среди представленных в двух или более фракциях, который не присутствует в фармацевтической композиции.
В одном варианте воплощения данного изобретения более чем приблизительно 5% частиц в композиции имеют диаметр, превышающий приблизительно 200 мкм. В другом варианте воплощения компо
- 5 007562 зиция имеет примерно такой же профиль растворения, как и композиция на основе модафинила, в которой по меньшей мере приблизительно 95% частиц в эффективном количестве модафинила имеет диаметр, меньший чем приблизительно 200 мкм. В еще одном варианте воплощения композиция имеет примерно такой же профиль растворения, как и РКОУЮ1Ь® (модафинил), и предпочтительно по меньшей мере 80% модафинила растворяется через 45 мин в 0,1 N растворе НС1.
В другом варианте воплощения композиция настоящего изобретения биоэквивалентна композиции на основе модафинила, где по меньшей мере приблизительно 95% частиц в эффективном количестве модафинила имеют диаметр, составляющий меньше чем приблизительно 200 мкм, и предпочтительно композиция настоящего изобретения биоэквивалентна РКОУЮГЬ® (модафинил).
В некоторых вариантах воплощения смеси настоящего изобретения меньше чем приблизительно 85% частиц могут быть мелкими частицами, т.е. имеющими диаметр, составляющий менее чем приблизительно 200 мкм. В других вариантах воплощения меньше чем приблизительно 75% частиц могут быть мелкими частицами. В следующих вариантах воплощения меньше чем приблизительно 65% частиц могут быть мелкими частицами. В других вариантах воплощения меньше чем приблизительно 50% частиц могут быть мелкими частицами.
В некоторых вариантах воплощения мелкие частицы могут иметь диаметр, составляющий меньше чем приблизительно 175 мкм, как правило, меньше чем приблизительно 150 мкм и более предпочтительно меньше чем приблизительно 125 мкм. В других вариантах воплощения мелкие частицы могут иметь диаметр, составляющий меньше чем приблизительно 100 мкм, как правило, меньше чем 75 мкм. В очередных вариантах воплощения мелкие частицы могут иметь диаметр, составляющий меньше чем приблизительно 50 мкм, как правило, меньше чем приблизительно 25 мкм, и могут составлять приблизительно 10 или 0,01 мкм или менее в диаметре.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может включать модафинил, полученный по способу, заключающемуся в смешивании первой и второй фракций твердых частиц модафинила, где первая фракция имеет заданный диапазон размеров частиц и вторая фракция имеет заданный диапазон размеров частиц, но эти диапазоны отличаются друг от друга.
Также можно использовать дополнительные фракции модафинила, находящегося в виде твердых частиц, которые могут быть добавлены к первой и второй фракциям. Каждая дополнительная фракция также имеет ограниченное распределение частиц по размеру, ее выбирают из отдельной фракции, отличающейся от отдельных фракций, использующихся для получения первой и/или второй фракций. После объединения композиция может иметь распределение частиц по размеру, которое отличается от распределения частиц по размеру одной или нескольких исходных партий.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственная форма включают количество модафинила, эффективное для изменения состояния сонливости у млекопитающего при пероральном введении, и их получают путем удаления из исходной партии по меньшей мере одной отдельной фракции частиц, имеющей ограниченный диапазон размеров частиц.
Кроме получения фармацевтических композиций на основе модафинила из отдельных фракций, как описано выше, модафинил, находящийся в виде твердых частиц, имеющих распределение частиц по размеру, и выбранный из одной или нескольких отдельных фракций, может быть объединен с модафинилом из исходной партии для получения распределения по размеру исходной партии. В особенности, одну или несколько отдельных фракций можно добавить к исходной партии модафинила, имеющей распределение частиц по размеру, чтобы увеличить распределение частиц по размеру исходной партии.
Альтернативно, модафинил из исходной партии можно обработать, используя описанные выше методы так, чтобы удалить из исходной партии частицы, имеющие определенный диаметр. А именно, исходную партию вначале разделяют на отдельные фракции, после чего фракции, содержащие нежелательные частицы, удаляют. Оставшиеся отдельные фракции можно объединить с получением смеси, имеющей распределение по размеру, которое отличается от распределения по размеру первоначальной исходной партии.
В некоторых вариантах воплощения частицы можно удалить из исходной партии с помощью описанного выше способа и затем к исходной партии добавить часть отдельной фракции, содержащую частицы, имеющие другой ограниченный диапазон диаметров. Таким образом, в некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит частицы, которых нет во фракции, присутствующей в исходной партии.
После объединения проводят анализ частиц, входящих в состав фармацевтической композиции настоящего изобретения, и получают суммарную кривую распределения частиц по размеру, такую как кривая, изображенная на фиг. 2 (ниже описано более подробно). В результате механического разделения и пересортировки частиц можно получить фармацевтические композиции настоящего изобретения, имеющие такие кривые распределения частиц по размеру, которые нельзя получить для соединений, химически синтезированных обычными способами. Это иллюстрируется сравнением кривых, приведенных на фиг. 1 и 2. Кроме того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может иметь кривую распределения по размеру, которая отличается по меньшей мере от одной и предпочтительно от всех кривых распределения частиц по размеру, соответствующих одной или нескольким (если используется бо
- 6 007562 лее одной исходной партии) исходным партиям, использующимся для получения отдельных фракций.
Наполнители и другие ингредиенты
Хотя композиции и способы, раскрытые в данном описании, были описаны в свете конкретных предпочтительных вариантов воплощения, следует понимать, что модафинильные соединения, описанные в данном документе можно вводить перорально, например, вместе с инертным разбавителем или усвояемым пищевым носителем. Композиции также могут быть заключены в оболочку твердой или мягкой желатиновой капсулы, спрессованы в таблетки или непосредственно включены в пищу, используемую в диете. Для перорального введения в терапевтических целях активные соединения, такие как модафинил, можно использовать вместе с наполнителями в виде проглатываемых таблеток, трансбуккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п., хотя предпочтительным в способе введения модафинила являются таблетки. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентное содержание композиций и препаратов, конечно, может варьироваться, обычно оно составляет приблизительно от 2 до 60% по отношению к массе формы.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы, порошки, жидкие суспензии или эмульсии и т. п. могут также содержать любой из следующих ингредиентов: связующее средство, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; наполнитель, такой как дикальций фосфат; дезинтегрирующее средство, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; смазывающее средство, такое как стеарат магния; также можно добавить подслащивающее средство, такое как сахароза, лактоза или сахарин, или ароматизирующее средство, такое как перечная мята, винтергриновое масло, или, например, вишневый ароматизатор. Если дозированная лекарственная форма представляет собой капсулу, в добавление к вышеописанным ингредиентам она может содержать жидкий носитель. Также могут присутствовать другие вещества, например покрытия, или вещества, иначе изменяющие физическую форму дозированной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим. Сироп или эликсир может содержать активные соединения, сахарозу в качестве подслащивающего средства и метил- или пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, например вишневый или апельсиновый ароматизатор. Конечно, любое вещество, применяющееся для получения любой дозированной лекарственной формы, должно быть фармацевтически чистым и практически не токсичным в используемых количествах. Кроме того, активные соединения могут быть включены в препараты и композиции с пролонгированным высвобождением.
В некоторых вариантах воплощения раскрытые композиции можно получать в виде форм, предназначенных для введения посредством кожных пластырей или чрезкожных систем доставки. Чрескожное введение композиций на основе модафинила, описанных в данном документе, можно осуществлять с использованием любого количества систем, известных в данной области.
Данные способы, как правило, включают применение липкой матрицы или системы резервуара для лекарственного средства, которые могут содержать средство, усиливающее проникновение через кожу, такое как этанол, дилаурат полиэтиленгликоля 200, изопропилмиристат, триолеат глицерина, линоленовая кислота, насыщенная этанолом, моноолеат глицерина, монолаурат глицерина, н-дециловый спирт, каприновая кислота и некоторые насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты и их эфиры, спирты, моноглицериды, ацетаты, диэтаноламиды и Ν,Ν-диметиламиды.
Повторяющиеся исследования фармацевтических композиций
Как описано выше, оптимальное соотношение мелких частиц модафинила к крупным (и необязательно очень большим) в смеси настоящего изобретения зависит от размера частиц, используемых в конечной фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения после обработки с получением лекарственной формы (такой как таблетка) может иметь такой же профиль растворения, как и Ρτονί^ίΐ® (модафинил), и предпочтительно дозированная лекарственная форма настоящего изобретения биоэквивалентна Ρτονί^ίΐ® (модафинил), коммерческой форме модафинила. Однако специалисту в данной области ясно, что все сочетания мелких, крупных и очень больших частиц в фармацевтической композиции имеют одну или обе из указанных характеристик. Соответственно для определения оптимального размера частиц, составляющих смеси, и их соотношений в смесях, имеющих такие же профили растворения, как и Ρτονί^ίΐ® (модафинил), или биоэквивалентных Ρτονί^ίΐ® (модафинил), нужно провести традиционные анализы.
В некоторых вариантах воплощения в композицию добавляют дезинтегрирующие средства, чтобы облегчить разрушение таблетки и высвобождение активных ингредиентов после приема внутрь. Некоторые традиционные дезинтегрирующие средства включают производные модифицированной целлюлозы, такие как кроскармелоза натрия, и модифицированные производные крахмала, такие как натриевая соль гликоляткрахмала. Специалисту в данной области также следует понимать, что другие ингредиенты, связующие и смазывающие средства тоже могут влиять на профиль растворения дозированной лекарственной формы.
Кроме того, в настоящее изобретение могут быть включены поверхностно-активные вещества, такие как ионные, неионные, и/или соли желчных кислот. Анионные поверхностно-активные вещества включают, не ограничиваясь ими, алкилсульфаты натрия (δοάίιιιη Бангу! δι.ιΐρΐιηΐο®), а также сульфосук
- 7 007562 цинатные производные, такие как докузат натрия. Неионные поверхностно-активные вещества включают, не ограничиваясь ими, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (полисорбаты), такие как Т\гссп 20®, Тетееи 80®, Тетееи 40®, 8раи 20®, эфиры жирных кислот и полиэтиленгликолей, такие как Се1ие1ге 44/14®, Се1ис1ге 50/13®, насыщенные полигликолизированные (в том числе моно-, ди- или три-) глицериды, среднецепочечные моноглицериды (длиной от 6 до 10 атомов углерода), такие как глицерилмонокаприлат (1т\гЦог 308®), глицерилмонокапроат (Сарти1 МСМ С-8®), глицерилкаприлат/капрат (Сарти1 МСМ®), полиоксиэтиленглицерилкаприлат и полиоксиэтиленглицерилкапроат (ЪаЬга8о1®), эфиры среднецепочечных жирных кислот, такие как глицерилтрикапрат и глицерилтрикаприлат (Мф1уо1 612®), блок-полимеры этиленоксида и пропиленоксида, блок-сополимеры полиоксиэтиленполиоксипропилен, такие как Ро1охатег 188 (Р1игошс Р-68®), Ро1охатег 237 (Р1игошс Р-87®), Ро1охатег 338 (Р1игошс Р-108®), Ро1охатег 407 (Р1игошс Р-127®), Ро1охатег 124 (Р1игошс Ь-44®), полиоксилстеаратполиэтоксилированная (40) стеариновая кислота (Муг| 52®), этоксилированное касторовое маслополиэтоксилированное (60) гидрированное касторовое масло (Сгеторйог ЕЬ®), этоксилированная гидростеариновая кислота-полиэтиленгликоль 660 гидроксистеарат (8о1и1о1® Н8 15), простые эфиры алкилов (длиной от 12 до 18 углеродных атомов) и полиоксиэтилена, такие как полиоксил 2 цетостеариловый простой эфир (Л11а5 С 3713®), полиоксил 10 олеиловый простой эфир (Вгу 96®, Вгу 97®, 01е111 10®), простые эфиры полиэтиленгликоля (Тгйои Х-100®, Тгйои Х-114®, Тгйои Х-405®, Тгйои N-101®), и лецитины, такие как фосфолипиды (димиристоил-ЭЬ-альфа-фосфатидилхолин). Соли желчных кислот как поверхностно-активные вещества включают, не ограничиваясь ими, дезоксихолевую кислоту, дезоксихолат натрия, холевую кислоту, таурохолат натрия.
Композиция и введение
Подходящая доза модафинила, имеющего определенный размер частиц, находится в интервале от приблизительно 10 до приблизительно 800 мг, чаще приблизительно от 15 до 800 мг модафинила.
Фармацевтическую композицию, описанную в данном документе, наиболее предпочтительно вводить перорально в носителе, использующемся для таких форм, как таблетки, капсулы, порошки, пилюли, жидкие суспензии или эмульсии. Носитель для введения может содержать фармацевтическиприемлемый наполнитель. Наполнитель может содержать средства, облегчающие растворение, абсорбцию, придающие аромат, цвет, улучшающие структуру носителя или его составных частей. Однако также можно использовать местное введение посредством эпидермального пластыря или т.п., или введение путем непосредственной инъекции лекарственного средства.
Содержание частиц модафинила в носителе может колебаться в интервале + или -10-15% вследствие существования таких факторов, как допустимое отклонение от стандартного размера носителя при промышленном получении и ожидаемый предельный срок хранения модафинила. Например, носитель, который должен содержать 50 мг модафинила, вначале может содержать 55 или 58 мг модафинила с учетом того, что в процессе хранения, например в течение периода от одного месяца до двух лет, активное количество модафинила может уменьшиться. Носители, полученные с такими допущениями, чтобы компенсировать ожидаемое разрушение лекарственного средства, входят в объем данного изобретения.
Конкретные иллюстративные варианты воплощения фармацевтических композиций дозированных лекарственных форм
Чтобы получить продукты на основе модафинила, которые имеют такие же профили растворения, как и утвержденные ΡΌΆ модафинильные продукты, например РгоущП® (модафинил), и биоэквиваленты им и/или которые содержат, по меньшей мере, минимальное количество модафинила, эффективное для лечения состояния сонливости, нужно разработать соответствующие смеси модафинила. В одном варианте воплощения все фракции модафинила берут из отдельных фракций, имеющих средний диаметр частиц, не превышающий 200 мкм (мелкие частицы). В другом варианте воплощения по меньшей мере 95% от общего количества частиц модафинила во всей фармацевтической композиции представляют собой мелкие частицы, диаметры которых не превышают приблизительно 200 мкм. В следующем варианте воплощения фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 15 мг модафинила, взятого из отдельной фракции, где средний размер частиц меньше или равен от приблизительно 10 до приблизительно 80 мкм в диаметре, причем остальная часть фармацевтической композиции (по массе) содержит другие мелкие частицы, и/или крупные, и/или очень большие частицы модафинила.
В другом варианте воплощения по меньшей мере от 25 до 100% от общего количества частиц первой фракции имеют диаметры, не превышающие приблизительно 20 мкм. В еще одном варианте воплощения первая фракция содержит модафинил в виде твердых частиц, где по меньшей мере от 50 до 100% частиц первой фракции имеют диаметры, не превышающие приблизительно 30 мкм. В другом варианте воплощения первая фракция содержит модафинил в виде твердых частиц, где по меньшей мере от 70 до 100% частиц первой фракции имеют диаметры, не превышающие приблизительно 40 мкм. В других вариантах воплощения первая фракция содержит модафинил в виде твердых частиц, где по меньшей мере от 75 до 100% частиц первой фракции имеют диаметры, не превышающие приблизительно 50 мкм. В следующем варианте воплощения первая фракция содержит модафинил в виде твердых частиц, где по меньшей мере от 80 до 100% частиц первой фракции имеют диаметры, не превышающие приблизительно 60 мкм. В следующем варианте воплощения первая фракция содержит модафинил в виде твердых
- 8 007562 частиц, где по меньшей мере от 85 до 100% частиц первой фракции имеют диаметры, не превышающие приблизительно 70 мкм. В другом варианте воплощения первая фракция содержит модафинил в виде твердых частиц, где по меньшей мере от 90 до 100% частиц первой фракции имеют диаметры, не превышающие приблизительно 80 мкм.
Как описано выше, вторая и/или дополнительная фракции могут содержать мелкие частицы. Однако вторая или дополнительная фракции также могут содержать крупные частицы модафинила, в особенности, частицы, диаметры которых больше 220 мкм и меньше или равны 440 мкм. В других вариантах воплощения вторая фракция содержит частицы модафинила, диаметры которых больше 220 мкм и меньше приблизительно 350 мкм. В следующих вариантах воплощения вторая фракция содержит частицы модафинила, диаметры которых больше 220 мкм и меньше приблизительно 300 мкм. В следующем варианте воплощения вторая фракция содержит частицы модафинила, диаметры которых больше 220 мкм и меньше приблизительно 250 мкм. Кроме того, в некоторых вариантах воплощения предпочтительно не более 50%, более предпочтительно не более 20% от общего количества частиц модафинила могут представлять собой очень большие частицы (частицы, имеющие диаметр больше 440 мкм).
В одном варианте воплощения фармацевтической композиции настоящего изобретения первая фракция мелких частиц составит менее чем 90% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции. В другом варианте воплощения фармацевтической композиции настоящего изобретения вторая фракция (и любая дополнительная фракция) крупных или очень больших частиц составит более чем 10% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции, так что первая и вторая фракции (и любая дополнительная фракция) вместе составляют до 100% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции.
В одном варианте воплощения фармацевтическая дозированная форма настоящего изобретения содержит эффективное количество модафинила, где по меньшей мере приблизительно от 5 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 10 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц представляют собой крупные частицы, диаметр которых больше 220 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 10 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 10 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 15 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 10 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 20 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 10 мкм. И в другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 25 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 10 мкм.
В одном варианте воплощения фармацевтическая дозированная форма настоящего изобретения содержит эффективное количество модафинила, где по меньшей мере приблизительно от 5 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 15 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц имеют диаметр больше чем 220 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 10 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 15 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 15 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 15 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 20 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 15 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 25 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 15 мкм.
В следующем варианте воплощения фармацевтическая дозированная форма настоящего изобретения содержит эффективное количество модафинила, где по меньшей мере приблизительно от 5 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 20 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц имеют диаметр больше 220 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 10 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 20 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 15 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 20 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 20 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 20 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 25 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 20 мкм.
В другом варианте воплощения фармацевтическая дозированная форма настоящего изобретения содержит эффективное количество модафинила, где по меньшей мере приблизительно от 5 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 25 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц имеют диаметр больше чем 220 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 10 до 30% от общего количества частиц мо
- 9 007562 дафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 25 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 15 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 25 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 20 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 25 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 25 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 25 мкм.
В следующем варианте воплощения данного изобретения фармацевтическая дозированная форма (включающая таблетки, пилюли или капсулы модафинила) содержит частицы модафинила, где приблизительно от 5 до 35% от общего количества частиц имеют диаметр больше 220 мкм. В других вариантах воплощения, как правило, приблизительно от 10 до 30%, чаще от 15 до 30%, в некоторых вариантах воплощения от 20 до 30% и даже от 25 до 30% от общего количества частиц имеют диаметр больше 220 мкм. Кроме того, в таких дозированных формах общее количество модафинила может составлять приблизительно от 10 до 800 мг, чаще приблизительно от 15 до 800 мг и в некоторых вариантах воплощения общее количество модафинила в дозированной форме может составлять по меньшей мере приблизительно от 100 до 200 мг. В предпочтительных вариантах воплощения дозированная форма содержит от 100 до 200 мг модафинила.
Общая масса модафинила в фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере первую фракцию и, необязательно, другие фракции модафинила из отдельных фракций, как описано выше, может содержать приблизительно от 10 до 800 мг модафинила, чаще приблизительно от 15 до 800 мг, предпочтительно приблизительно от 50 до 400 мг и наиболее предпочтительно приблизительно от 100 до 200 мг модафинила.
В вариантах воплощения, где модафинил содержится в дозированной лекарственной форме, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать приблизительно от 10 до 800 мг модафинила, чаще приблизительно от 15 до 800 мг, предпочтительно приблизительно от 50 до 400 мг и наиболее предпочтительно приблизительно от 100 до 200 мг модафинила. В дозированной лекарственной форме в случае вариантов воплощения, где используют первую и по меньшей мере вторую фракции, как описано выше, первая фракция твердых частиц может составлять по меньшей мере 15%, как правило, по меньшей мере 50%, чаще по меньшей мере 90% и в некоторых вариантах воплощения по меньшей мере 99% модафинила по отношению к общей массе стандартной лекарственной формы.
Хотя вначале в данном описании проценты приводились по отношению к «общему количеству частиц», специалист в данной области сможет получать смеси на основе массовых соотношений фракций, взятых из каждой из отдельных фракций, как подробно описано выше. В частности, плотность модафинила составляет приблизительно 0,50 г/см3 (объёмная плотность) и приблизительно 0,60 г/см3 (плотность утряски). Используя значения плотности, приведенную в данном описании статистическую информацию, и приняв форму частиц модафинила за сферическую, можно точно определить соответствующую массу частиц в каждой отдельной фракции. Подобные расчеты можно сделать по отношению к площади поверхности частиц.
Несмотря на сходные профили растворения и/или биоэквивалентность в сравнении с утвержденными модафинильными продуктами, композиции, содержащие более чем приблизительно 5% крупных или очень больших частиц, следует подвергнуть тщательным испытаниям, предпочтительно клиническим испытаниям, чтобы убедиться в их безопасности для человека.
Способы лечения
Хотя конкретные примеры, приведенные в данном описании, направлены на применение модафинила с определенным размером частиц, в данной области известны другие примеры применения модафинила (например, для лечения болезни Паркинсона, недержания мочи, болезни Альцгеймера и др.), которые можно осуществлять совместно с использованием данного изобретения, как раскрыто в данном описании.
Соответственно, настоящее изобретение также включает способ изменения состояния сонливости у млекопитающего, такого как человек, путем введения млекопитающему эффективного количества композиции настоящего изобретения.
Кроме того, настоящее изобретение включает способ увеличения активности или повышения регулярности ритмов сна путем введения эффективного количества композиции настоящего изобретения.
В объем настоящего изобретения также входит способ лечения млекопитающего, у которого обнаружено заболевание или состояние, чувствительное к модафинилу, включающее, но не ограничивающееся только ими, нарколепсию, связанные с нарколепсией сонливость, чрезмерную сонливость и чрезмерную сонливость в дневное время, связанную с нарколепсией, болезнь Паркинсона, недержание мочи, утомляемость при рассеянном склерозе, ΑΌΗΌ, болезнь Альцгеймера, временную остановку дыхания во время сна (апноэ), обструктивное апноэ, депрессию и ишемию, путем введения количества модафинила в виде одной или нескольких пероральных разовых доз, где разовые дозы содержат эффективное количество композиции настоящего изобретения.
- 10 007562
Примеры
Пример 1. Разделение партии модафинила на отдельные фракции.
Исходную партию модафинила с распределением частиц по размеру приблизительно от 10 до 500 мкм получают обычным способом. Частицы исходной партии пропускают через ряд сит для разделения частиц с отверстиями диаметром 440, 300, 220, 100, 30, 20 и 10 мкм. После сита с диаметром отверстий 10 мкм находится контейнер, в который собирают частицы модафинила, которые проходят через сито 10 мкм. Модафинил пропускают через сита, чтобы уменьшить диаметр частиц. Сита конструируют так, чтобы удержать фракцию модафинила, которая не проходит через отверстия сита.
Затем фракции помещают в соответствующий контейнер. Каждый контейнер имеет ярлык, на котором указан диаметр частиц. На ярлыке первого контейнера указано, что диаметр частиц «больше или равен 440 мкм». На втором контейнере указано, что диаметр частиц «меньше 440 мкм и больше или равен 300 мкм». На ярлыке третьего контейнера указано, что диаметр частиц «меньше 300 мкм и больше или равен 220 мкм». На ярлыке четвертого контейнера указано, что диаметр частиц «меньше 220 мкм и больше или равен 100 мкм». На ярлыке пятого контейнера указано, что диаметр частиц «меньше 100 мкм и больше или равен 30 мкм». На ярлыке шестого контейнера указано, что диаметр частиц «меньше 30 мкм и больше или равен 20 мкм». На ярлыке седьмого контейнера указано, что диаметр частиц «меньше 20 мкм и больше или равен 10 мкм». На ярлыке восьмого контейнера указано, что диаметр частиц «меньше 10 мкм».
Пример 2. Фармацевтические композиции из отдельных фракций.
Объединяют первую фракцию из восьмого контейнера примера 1, вторую фракцию из шестого контейнера примера 1, третью фракцию из четвертого контейнера примера 1 и четвертую фракцию из второго контейнера примера 1, получая фармацевтическую композицию настоящего изобретения.
Первая фракция составляет приблизительно 40% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции. Вторая фракция составляет приблизительно 30% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции. Третья фракция составляет приблизительно 27% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции. Четвертая фракция составляет приблизительно 3% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции. Соответственно, приблизительно 97% от общего количества частиц в фармацевтической композиции имеют диаметр, не превышающий приблизительно 200 мкм. Кривая распределения частиц по размеру данного примера настоящего изобретения приведена на фиг. 2.
Примеры 3-42.
В настоящем изобретении не используются, или практически не используются, частицы, диаметр которых превышает интервал от 600 до 1500 мкм. Конкретные иллюстративные примеры днного изобретения включают, не ограничиваясь ими, таблетки, содержащие приблизительно 100 мг модафинила, где частицы модафинила имеют следующее распределение по размерам:
- 11 007562
Размер Пр. 3 Пр. 4 Пр. 5 Пр. 6 Пр. 7 Пр. 8 Пр. 9 Пр. Пр. Пр.
частиц (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) 10 11 12
(Мкм) (%) (%) (%)
<=10 10 10 85 50 20 20 30 40 20 75
>=200 5 5 15 50 10 10 20 5 60 25
<=400 100 95- 100 100 100 95- 95- 95- 95- 100
100 100 100 100 100
Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр.
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
(%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)
<=15 10 10 85 50 20 20 30 40 20 75
>=200 5 5 15 50 10 10 20 5 60 25
<=400 100 95- 100 100 100 95- 95- 95- 95- 100
100 100 100 100 100
Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр.
23 24 25 26 27 28 29 30 31 32
(%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)
<=20 10 10 85 50 20 20 30 40 20 75
>=200 5 5 15 50 10 10 20 5 60 25
<=400 100 95- 100 100 100 95- 95- 95- 95- 100
100 100 100 100 100
Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр.
33 34 35 36 37 38 39 40 41 42
(%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)
<=25 10 10 85 50 20 20 30 40 20 75
>=200 5 5 15 50 10 60 15 30 60 5
<=4 00 100 95- 100 100 100 90 50 70 95 90
100
Пример 43. Растворение.
Модафинил разделяют на две отдельные фракции, одна из которых содержит частицы, диаметр которых больше или равен приблизительно 250 мкм, а вторая содержит частицы, диаметр которых меньше или равен приблизительно 200 мкм. Часть второй отдельной фракции (диаметр меньше или равен 200 мкм) дополнительно разделяют на три отдельные фракции, диаметр которых составляет: (а) от 0 до 10 мкм, (Ь) от 10 до 100 мкм и (с) от 100 до 200 мкм.
Используя отдельные фракции, получают две смеси, одна из которых содержит 80% частиц с диаметром от 10 до 100 мкм и 20% частиц с диаметром более чем приблизительно 250 мкм. Вторая смесь содержит 60% частиц, диаметр которых меньше или равен приблизительно 200 мкм, и 40% частиц, диаметр которых больше или равен приблизительно 250 мкм. Затем порции смесей объединяют с 8Ό8 (додецилсульфат натрия), как подробно описано ниже, и затем формуют с получением таблеток. Анализ сравнительного растворения ίη νίΐίο проводят на таблетках.
Как показано на фиг. 3, профиль растворения утвержденной ΓΌΑ таблетки Ρίονίβίί® (модафинил) массой 100 мг сравнивают с профилем растворения таблеток модафинила, в которых 80% частиц имеют диаметр приблизительно от 10 до 100 мкм, а 20% частиц имеют диаметр больше чем приблизительно 250 мкм. Три таблетки сравнения содержат разное количество 8Ό8: 8Ό8 отсутствует, 0,2% 8Ό8 или 0,5% 8Ό8 по массе, как показано на фиг. 3. Результаты анализа растворения, приведенные на фиг. 3, показывают, что в некоторых вариантах воплощения чем больше количество 8Ό8 в таблетке, тем ближе приближаются кривые растворения смесей к кривой растворения утвержденной ΓΌΑ таблетки Ρίονίβίί® (модафинил).
- 12 007562
Определения
Термин «частица» в данном описании относится к первичному физическому элементу или к агрегированному физическому элементу ацетамидного соединения, т.е. к части или грануле ацетамида.
В данном описании термин «средний» при использовании по отношению к размеру частиц модафинила, относится к сумме значений размеров всех измеряемых частиц, поделенной на общее число измеряемых частиц. Например, если определено, что диаметры пяти измеряемых частиц составляют 20, 23, 20, 35 и 20 мкм, средний диаметр будет составлять 23,6 мкм. В данном описании статистический термин «средний» является синонимом термина «усредненный».
В данном описании термин «диаметр» относится к волюметрическим измерениям, осуществляемым на основе теоретического допущения, что частицы модафинила имеют сферическую форму. А именно, объем теоретически сферической частицы модафинила можно определить по формуле:
Объем (ν)=(4/3) χπχτ3.
Следовательно, диаметр можно определить по формуле:
Диаметр (Ό)=2χ (3χν/4/π)1/3.
Подобным образом, площадь поверхности также можно определить, исходя из диаметра теоретически сферической частицы по формуле:
Площадь поверхности (8А) =4χπχ (0,5χΌ)2.
В данном описании термин «приблизительно» означает, что допускается плюс или минус 10% от указанного значения, например, выражение «приблизительно 20 мкм» означает, что размер может составлять от 18 до 22 мкм. Размер частицы можно определить, например, с помощью методов, приведенных ниже, или с помощью других традиционных методов, известных специалистам в данной области.
В данном описании термин «мелкие частицы» относится к частицам, диаметр которых не превышает 200 мкм. В данном описании термин «крупные частицы» относится к частицам, диаметр которых больше 220 мкм и меньше или равен приблизительно 400 мкм. В данном описании термин «очень большие частицы» относится к частицам, диаметр которых больше чем 440 мкм.
В данном описании термин «состоящий по существу из» означает, что другие активные ингредиенты исключены, но включены наполнители и дополнительные количества активного ингредиента с учетом деградации и прочих условий.
Выражение «биоэквивалентный» или «биоэквивалентность» представляет собой известный в данной области термин и подразумевается, что он определяется в соответствии с Арртоуеб Эгид Ргобис15 \νί11ι ТНегареиБс Ес.|щуа1епсе Εν;·ι1ι.ι;·ιΙίοη5. 22'1 Εάίΐίοη, которое было опубликовано Министерством здравоохранения и социального обеспечения США и широко известно как «Оранжевая книга». Как правило, биоэквивалентность может быть определена как отсутствие существенных различий в скорости и степени, с которыми активный ингредиент или активный фрагмент в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических альтернативах становится доступным в участке действия лекарственного средства при введении в такой же дозе, что и средство сравнения, в таких же условиях и в соответствующим образом организованном исследовании. Биоэквивалентность разных композиций одного и того же лекарственного вещества включает эквивалентность скорости и степени абсорбции лекарственного средства. Чтобы определить, являются ли две композиции биоэквивалентными, степень и скорость абсорбции анализируемой композиции сравнивают со степенью и скоростью абсорбции композиции сравнения. Стандартный анализ биоэквивалентности проводят перекрестным способом путем экстенсивного тестирования, которое включает введение однократных доз анализируемого лекарственного средства и лекарственного средства сравнения определенному количеству добровольцев, как правило, это от 12 до 24 нормальных здоровых взрослых людей, и затем измерение в плазме крови уровней лекарственного средства с течением времени. Фармакокинетические характеристики кривой зависимости концентрация-время, такие как максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Стах), время достижения Стах и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (АИС), определяют с помощью статистических методов, хорошо известных в области фармакокинетики. Две композиции, у которых скорость и степень абсорбции отличаются на -20%/+25% или меньше, как правило, считаются биоэквивалентными. Подробные руководства по определению биоэквивалентности композиции и композиции сравнения были опубликованы ΕΌΑ ОГПсе оГ Сепепс Эгидк. Όίνίδίοη оГ Вюес.|щуа1епсе.
Термин «эффективное количество» в данном описании обозначает количество модафинила, эффективное для лечения состояния сонливости, т. е. количество модафинила, которое может уменьшить или устранить симптомы состояния сонливости. Эффективное количество фармацевтической композиции данного изобретения может использоваться для повышения активности или для увеличения регулярности ритмов сна.
Термин «фармацевтическая композиция» в данном описании обозначает лекарственное средство, предназначенное для применения в лечении млекопитающего, которое содержит модафинил, приготовленное таким образом, что оно подходит для введения млекопитающему. Фармацевтическая композиция данного изобретения также может, но не обязательно, содержать нетоксичный фармацевтически приемлемый носитель.
- 13 007562
Фармацевтическая композиция также может содержать массу частиц модафинила настоящего изобретения для применения в производстве дозированных лекарственных форм.
В данном описании термин «ограниченный» относится к верхним и нижним границам диаметров частиц модафинила. Например, отдельная фракция частиц модафинила, в которой по существу все частицы имеют диаметр от 10 до 50 мкм, имеет ограниченный диапазон размеров частиц от 10 до 50 мкм.
Хотя данное изобретение было раскрыто со ссылкой на конкретные варианты воплощения, очевидно, что специалисты в данной области могут разработать другие варианты воплощения и варианты, не отступая от сущности и объема данного изобретения. Приложенную формулу изобретения следует рассматривать как включающую все такие варианты воплощения и эквивалентные варианты. Кроме того, содержание всех цитирующихся здесь публикаций включено в данное описание в качестве ссылки.

Claims (66)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая две или более фракций твердых частиц модафинила из исходной партии модафинила, где каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц и где один или несколько диапазонов размеров частиц, присутствующих в исходной партии, отсутствуют в фармацевтической композиции.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая две или более фракций твердых частиц модафинила, где каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц и где среди диапазонов размеров частиц, присутствующих в двух или более фракциях, существует диапазон размеров частиц, который отсутствует в фармацевтической композиции.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где более чем приблизительно 5% частиц в композиции имеют размер, больший чем приблизительно 200 мкм.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где композиция имеет по существу такой же профиль растворения, как и композиция модафинила, в которой по меньшей мере приблизительно 95% частиц имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.
5. Фармацевтическая композиция по п.3, где композиция имеет по существу такой же профиль растворения, как и РКОУЮШ® (модафинил).
6. Фармацевтическая композиция по п.3, где по меньшей мере приблизительно 80% модафинила растворяется приблизительно через 45 мин.
7. Фармацевтическая композиция по п.3, где композиция биоэквивалентна (80-125%) композиции модафинила, в которой по меньшей мере приблизительно 95% частиц имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.
8. Фармацевтическая композиция по п.3, где композиция биоэквивалентна (80-125%) РВОУЮГЬ® (модафинил).
9. Фармацевтическая композиция по пп.4-7 или 8, в которой меньше чем приблизительно 85% частиц представляют собой мелкие частицы, т. е. имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.
10. Фармацевтическая композиция по пп.4-7 или 8, в которой меньше чем приблизительно 75% частиц представляют собой мелкие частицы, т. е. имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.
11. Фармацевтическая композиция по пп.4-7 или 8, в которой меньше чем приблизительно 65% частиц представляют собой мелкие частицы, т. е. имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.
12. Фармацевтическая композиция по пп.4-7 или 8, в которой меньше чем приблизительно 50% частиц представляют собой мелкие частицы, т. е. имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.
имеют
13. Фармацевтическая композиция меньший чем приблизительно 175 мкм.
14. Фармацевтическая композиция меньший чем приблизительно 150 мкм.
15. Фармацевтическая композиция меньший чем приблизительно 125 мкм.
16. Фармацевтическая композиция меньший чем приблизительно 100 мкм.
17. Фармацевтическая композиция меньший чем приблизительно 75 мкм.
18. Фармацевтическая композиция меньший чем приблизительно 50 мкм.
19. Фармацевтическая композиция меньший чем приблизительно 25 мкм.
20. Фармацевтическая композиция меньший чем приблизительно 10 мкм.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая модафинил, полученный способом, заключающимся в смешивании первой и второй фракций твердых частиц модафинила, где указанная первая фракция имеет заданный диапазон размеров частиц и вторая фракция имеет заданный диапазон размеров частиц, по по по по по по по по пп.9-11 пп.9-11 пп.9-11 пп.9-11 пп.9-11 пп.9-11 пп.9-11 пп.9-11 или или или или или или или или
12,
12,
12,
12,
12,
12,
12,
12, которой которой которой которой которой которой которой которой мелкие мелкие мелкие мелкие мелкие мелкие мелкие мелкие частицы частицы частицы частицы частицы частицы частицы частицы имеют имеют имеют имеют имеют имеют имеют размер, размер, размер, размер, размер, размер, размер, размер,
- 14 007562 но эти диапазоны отличаются друг от друга.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, первую и вторую фракции модафинила, где
a) первая фракция модафинила, находящегося в виде твердых частиц, взята из исходной партии и имеет ограниченное распределение частиц по размеру и
b) вторая фракция модафинила, находящегося в виде твердых частиц, взята из той же или из другой исходной партии и имеет ограниченное распределение частиц по размеру;
где сочетание первой и второй фракций дает ограниченное распределение частиц по размеру, которое отличается от распределения частиц по размеру в одной исходной партии и в другой исходной партии, если другая исходная партия отличается от первой исходной партии.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, где 95% от общего количества частиц в композиции имеют диаметр, не превышающий приблизительно 200 мкм.
24. Фармацевтическая композиция по п.22, где по меньшей мере одна фракция содержит мелкие частицы.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, где по меньшей мере одна другая фракция содержит крупные частицы.
26. Фармацевтическая композиция по п.24, где по меньшей мере одна другая фракция содержит очень большие частицы.
27. Фармацевтическая композиция по п.24, где первая фракция содержит эффективное количество модафинила.
28. Фармацевтическая композиция по п.24, где первая и вторая фракции вместе содержат эффективное количество модафинила.
29. Фармацевтическая композиция по п.22, где первая и вторая фракции содержат по меньшей мере 15 мг модафинила, имеющего диаметр частиц приблизительно от 10 до 80 мкм.
30. Фармацевтическая композиция по п.22, где композиция высвобождает по меньшей мере 80% модафинила в течение 45 мин в растворе 0,1 N НС1.
31. Способ получения композиции модафинила, включающий стадии:
a) получения партии модафинила, где частицы в партии имеют распределение по диаметрам частиц;
b) разделения частиц партии модафинила по меньшей мере на две отдельные фракции частиц модафинила, где каждая отдельная фракция содержит частицы модафинила определенного диаметра, и получения в результате по меньшей мере первой отдельной фракции и второй отдельной фракции;
c) смешивания части первой фракции с частью второй фракции и
б) получения композиции модафинила из смеси первой фракции и второй фракции.
32. Способ по п.31, дополнительно включающий стадию подбора соотношений первой и второй фракций в композиции для получения композиции, которая высвобождает по меньшей мере 80% модафинила в течение 45 мин в растворе 0,1 N НС1.
33. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма, содержащая эффективное количество модафинила, где по меньшей мере приблизительно 10% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, меньший чем приблизительно 25 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.
34. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.33, где по меньшей мере приблизительно 15% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, меньший или равный приблизительно 25 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.
35. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.33, где по меньшей мере приблизительно 20% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, меньший или равный приблизительно 25 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.
36. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.33, где по меньшей мере приблизительно 25% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, меньший или равный приблизительно 25 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.
37. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по любому из пп.32-36, где по меньшей мере приблизительно 95% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, меньший чем 400 мкм.
38. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по любому из пп.32-37, где количество модафинила составляет приблизительно 100 мг.
39. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по любому из пп.32-37, где количество модафинила составляет приблизительно 200 мг.
40. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.37, где более чем приблизительно 10% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.
41. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.37, где более чем приблизительно
- 15 007562
15% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.
42. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.37, где более чем приблизительно 20% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.
43. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.37, где более чем приблизительно 25% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.
44. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.37, где более чем приблизительно 30% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.
45. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по любому из пп.40-44, где количество модафинила составляет приблизительно 100 мг.
46. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по любому из пп.40-44, где количество модафинила составляет приблизительно 200 мг.
47. Способ получения композиции модафинила, включающий стадии:
a) получения первой партии и второй партии модафинила, где частицы в каждой партии имеют распределение по диаметрам частиц;
b) разделения частиц первой партии модафинила по меньшей мере на две отдельные фракции частиц модафинила, где каждая отдельная фракция содержит частицы модафинила определенного диаметра, и получения в результате по меньшей мере первой отдельной фракции и второй отдельной фракции;
c) воссоединения по меньшей мере одной из отдельных фракций со второй отдельной фракцией и
ά) изменения распределения частиц по диаметрам во второй партии.
48. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере первую и вторую фракции модафинила, где
a) первая фракция модафинила, находящегося в виде твердых частиц, взята из исходной партии и имеет ограниченное распределение частиц по размеру и
b) вторая фракция модафинила, находящегося в виде твердых частиц, взята из той же или из другой исходной партии и имеет ограниченное распределение частиц по размеру;
где сочетание первой и второй фракций дает ограниченное распределение частиц по размеру, которое отличается от распределения частиц по размеру в одной исходной партии и в другой исходной партии, если другая исходная партия отличается от первой исходной партии, и где распределение частиц по размерам в первой партии представляет собой по меньшей мере одно распределение частиц по размерам, выбранное из группы, состоящей из 0,01<Р<200, 0,01<Р<40, 40<Р<80, 80<Р<120, 120<Р<160, 160<Р<200, 0,01<Р<10, 10<Р<20, 20<Р<30, 30<Р<40, 40<Р<50, 50<Р<60, 60<Р<70, 70<Р<80, 80<Р<90,90<Р<100,100<Р<110,110<Р<120, 120<Р<130, 130<Р<140, 140<Р<150, 150<Р<160, 160<Р<170,170<Р<180, 180<Р<190 и190<Р<200.
49. Фармацевтическая композиция по п.48, где распределение частиц по размерам во второй партии представляет собой по меньшей мере одно распределение частиц по размерам, выбранное из группы, состоящей из 220<Р<400, 220<Р<310, 310<Р<400, 220<Р<230, 230<Р<240 и 240<Р<250, 250<Р<260, 260<Р<270, 270<Р<280, 280<Р<290, 290<Р<300, 300<Р<310, 310<Р<320, 330<Р<340, 340<Р<350, 350<Р<360, 360<Р<370, 370<Р<380, 380<Р<390 и 390<Р<400.
50. Фармацевтическая композиция, производимая в соответствии со стадиями, включающими:
a) получение исходной партии и
b) удаление из исходной партии по меньшей мере одной отдельной фракции частиц, имеющих ограниченный диапазон размеров.
51. Фармацевтическая композиция, полученная из исходной партии модафинила, где фармацевтическая композиция имеет распределение частиц по размерам, отличающееся от распределения частиц по размерам в исходной партии.
52. Фармацевтическая композиция по п.48, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.
53. Фармацевтическая композиция по п.52, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из неионных поверхностно-активных веществ, ионных поверхностно-активных веществ и поверхностно-активных веществ на основе солей желчных кислот.
54. Фармацевтическая композиция по п.52, где поверхностно-активное вещество представляет собой ионное поверхностно-активное вещество додецилсульфат натрия.
55. Фармацевтическая композиция по п.52, где поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтиленстеаратов и блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида.
56. Фармацевтическая композиция по п.52, где поверхностно-активное вещество представляет собой соль желчной кислоты, выбранную из группы, состоящей из холата натрия, таурохолата натрия и дезоксихолата натрия.
57. Способ изменения состояния сонливости у млекопитающего, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества композиции по пп.1, 2, 21, 22 или 33.
- 16 007562
58. Способ повышения активности или увеличения регулярности ритмов сна у млекопитающего, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества композиции по пп.1, 2, 21, 22 или 33.
59. Способ лечения млекопитающего, у которого обнаружено заболевание или состояние, чувствительное к модафинилу, выбранное из группы, состоящей из нарколепсии, связанных с нарколепсией сонливости, чрезмерной сонливости и чрезмерной сонливости в дневное время, болезни Паркинсона, недержания мочи, утомляемости при рассеянном склерозе, ΆΌΗΌ, болезни Альцгеймера, апноэ, обструктивного апноэ, депрессии и ишемии, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему количества модафинила в виде одной или нескольких пероральных разовых доз, указанные пероральные разовые дозы содержат эффективное количество композиции по пп.1, 2, 21, 22 или 33.
60. Композиция, содержащая две или более фракции твердых частиц модафинила из исходной партии модафинила, где каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц и где один или несколько диапазонов размеров частиц, присутствующих в исходной партии, отсутствуют в фармацевтической композиции.
61. Композиция, содержащая две или более фракции твердых частиц модафинила, где каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц и где среди диапазонов размеров частиц, присутствующих в двух или более фракциях, существует диапазон размеров частиц, который отсутствует в фармацевтической композиции.
62. Композиция по п.60, где более чем приблизительно 5% частиц в композиции имеют размер, больший чем приблизительно 200 мкм.
63. Композиция по п.62, где композиция имеет по существу такой же профиль растворения, как и композиция модафинила, в которой по меньшей мере приблизительно 95% частиц имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.
64. Композиция по п.62, где композиция имеет по существу такой же профиль растворения, как и РКОУЮШ® (модафинил).
65. Композиция по пп.1-3, 60 или 61, где модафинил представляет собой К-(-)-2- [(дифенилметил)сульфинил]ацетамид.
66. Композиция по пп.1-3, 60 или 61, где модафинильное соединение представляет собой (-)бензгидрилсульфинилацетамид.
EA200500190A 2002-07-12 2003-07-11 Фармацевтические композиции на основе модафинила EA007562B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39553702P 2002-07-12 2002-07-12
US10/616,776 US20040048931A1 (en) 2002-07-12 2003-07-10 Modafinil pharmaceutical compositions
PCT/US2003/021969 WO2004006905A1 (en) 2002-07-12 2003-07-11 Modafinil pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500190A1 EA200500190A1 (ru) 2005-06-30
EA007562B1 true EA007562B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=30118520

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600968A EA200600968A1 (ru) 2002-07-12 2003-07-11 Фармацевтические композиции на основе модафинила
EA200500190A EA007562B1 (ru) 2002-07-12 2003-07-11 Фармацевтические композиции на основе модафинила

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600968A EA200600968A1 (ru) 2002-07-12 2003-07-11 Фармацевтические композиции на основе модафинила

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20040048931A1 (ru)
EP (1) EP1542666B1 (ru)
JP (1) JP4902959B2 (ru)
KR (2) KR101163768B1 (ru)
CN (1) CN100423716C (ru)
AT (1) ATE363899T1 (ru)
AU (1) AU2003259128B2 (ru)
BR (1) BR0312619A (ru)
CA (1) CA2491317C (ru)
CY (1) CY1107714T1 (ru)
DE (1) DE60314265T2 (ru)
DK (1) DK1542666T3 (ru)
EA (2) EA200600968A1 (ru)
ES (1) ES2285189T3 (ru)
HK (1) HK1077195A1 (ru)
IL (1) IL165835A0 (ru)
IS (1) IS2516B (ru)
MX (1) MXPA05000373A (ru)
NO (1) NO334450B1 (ru)
NZ (1) NZ537627A (ru)
PL (1) PL216994B1 (ru)
PT (1) PT1542666E (ru)
TW (1) TW200407111A (ru)
WO (1) WO2004006905A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060024028A (ko) 2000-07-27 2006-03-15 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정질의 순수한 모다피닐 및 이의 제조 방법
US6919378B2 (en) 2000-10-11 2005-07-19 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
IL153098A0 (en) * 2002-11-26 2003-06-24 Chemagis Ltd Pharmaceutical compositions containing modafinil
FR2849029B1 (fr) 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
CA2420180A1 (en) * 2003-02-28 2004-08-28 Bernard Charles Sherman Tablets comprising modafinil
US20070066996A1 (en) * 2003-03-17 2007-03-22 Katzman Daniel E Modafinil-based neurorehabilitation of impaired neurological function associated with brian injury
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
EP1516869A1 (en) 2003-09-19 2005-03-23 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
US7368591B2 (en) 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
US20050137264A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Patel Ashish A. Modafinil compositions
US20060024370A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
EP1909573A4 (en) * 2005-07-21 2010-09-22 Neurohealing Pharmaceuticals I SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE
EP1919477B1 (en) * 2005-07-29 2012-07-11 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of [2-(2-methylimidazol-1-yl)methyl]pyridine for treating sleep disorders
WO2007098446A2 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Accu-Break Pharmaceuticals, Inc. Method for minimizing variation in dosage forms
JP2009543803A (ja) * 2006-07-12 2009-12-10 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド モダフィニルのナノ粒子製剤
CA2660565C (en) * 2006-08-14 2012-10-09 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Modafinil-based treatment for premature ejaculation
US8173169B2 (en) * 2007-07-11 2012-05-08 Hikma Pharmaceuticals Formulation and process for the preparation of modafinil
UA102120C2 (ru) * 2008-12-03 2013-06-10 Астеллас Дойчленд Гмбх Пероральная форма дозирования бендамустина
JP5718937B2 (ja) * 2009-12-25 2015-05-13 イノファーマックス インコーポレイテッド パーキンソン病を治療するための医薬組成物及びその調製方法
FR2987266B1 (fr) 2012-02-28 2014-12-19 Debregeas Et Associes Pharma Procede d'obtention d'une composition pharmaceutique a base de modafinil, composition pharmaceutique ainsi obtenue et son application
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith
WO2022007578A1 (zh) * 2020-07-10 2022-01-13 广州新创忆药物临床研究有限公司 治疗阿尔茨海默病的组合及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE37516E1 (en) * 1994-10-06 2002-01-15 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
WO2002096401A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Cephalon, Inc. Solid pharmaceutical formulations comprising modafinil

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1570994A (en) * 1923-11-20 1926-01-26 William A Cook Spring-forming die
US4002718A (en) * 1974-10-16 1977-01-11 Arnar-Stone Laboratories, Inc. Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same
FR2408345A1 (fr) * 1976-11-30 1979-06-08 Besins Jean Louis Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle
US4122157A (en) * 1977-03-04 1978-10-24 Richardson-Merrell Inc. Nitrofurantoin sustained release tablet
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4329363A (en) * 1978-09-08 1982-05-11 Merck & Co., Inc. Substituted mercapto acid amides and their use
IT1130924B (it) * 1980-03-06 1986-06-18 Secifarma Spa Procedimento per la preparazione di spironolattone micronizzato
FR2528038B2 (fr) 1982-06-04 1985-08-09 Lafon Labor Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique
US4517179A (en) * 1983-04-29 1985-05-14 Pennwalt Corporation Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
US4623588A (en) * 1984-02-06 1986-11-18 Biotek, Inc. Controlled release composite core coated microparticles
US4713246A (en) * 1984-03-19 1987-12-15 Bristol-Myers Company Etoposide oral dosage form
IT1187751B (it) * 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
DE3720493A1 (de) * 1987-06-20 1989-01-26 Nattermann A & Cie Arzneizubereitungen mit mikronisierten ebselen-kristallen
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
FR2663225B1 (fr) * 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
FR2684875B1 (fr) 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique.
US5281607B1 (en) * 1992-10-08 1998-05-19 Univ New York Method of using alpha 2-antagonists for the treatment of neurodegenerative diseases
FR2697162B1 (fr) * 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux.
US5843347A (en) * 1993-03-23 1998-12-01 Laboratoire L. Lafon Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient
FR2702968B1 (fr) 1993-03-23 1995-06-23 Lafon Labor Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation .
FR2706767B1 (ru) 1993-06-22 1995-09-08 Lafon Labor
FR2707637B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-06 Lafon Labor Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2708201B1 (fr) 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
IL143407A0 (en) 1998-12-18 2002-04-21 Abbott Lab Controlled release formulation of divalproex sodium
US6346548B1 (en) * 1999-08-16 2002-02-12 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue
US6455588B1 (en) * 1999-08-20 2002-09-24 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation
FR2804322B1 (fr) * 2000-01-31 2002-04-19 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament destine a corriger les troubles de la vigilance associes aux myopathies
US20010034373A1 (en) 2000-02-09 2001-10-25 Matthew Miller Low dose modafinil for enhancement of cognitive function
KR20060024028A (ko) 2000-07-27 2006-03-15 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정질의 순수한 모다피닐 및 이의 제조 방법
EP1330244B1 (en) * 2000-10-11 2008-12-17 Cephalon, Inc. Compositions comprising modafinil compounds
US20030055075A1 (en) * 2001-07-13 2003-03-20 Rubsamen Reid M. Programmable controlled release injectable opioid formulation
EP1443912B1 (en) * 2001-10-12 2007-08-29 Elan Pharma International Limited Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics
MY137846A (en) 2002-07-08 2009-03-31 Ranbaxy Lab Ltd Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil
IL153098A0 (en) * 2002-11-26 2003-06-24 Chemagis Ltd Pharmaceutical compositions containing modafinil
US20040167255A1 (en) * 2003-01-14 2004-08-26 Everlight Usa, Inc. Stabilizer composition

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE37516E1 (en) * 1994-10-06 2002-01-15 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
WO2002096401A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Cephalon, Inc. Solid pharmaceutical formulations comprising modafinil

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110092361A (ko) 2011-08-17
PL372615A1 (en) 2005-07-25
EA200500190A1 (ru) 2005-06-30
ATE363899T1 (de) 2007-06-15
WO2004006905A1 (en) 2004-01-22
NO20045533L (no) 2005-02-11
IS2516B (is) 2009-06-15
PL216994B1 (pl) 2014-06-30
JP4902959B2 (ja) 2012-03-21
AU2003259128B2 (en) 2008-12-04
JP2005533114A (ja) 2005-11-04
DK1542666T3 (da) 2007-09-17
KR101163768B1 (ko) 2012-07-06
EP1542666A1 (en) 2005-06-22
DE60314265T2 (de) 2008-01-31
CY1107714T1 (el) 2013-04-18
HK1077195A1 (en) 2006-02-10
KR20050026475A (ko) 2005-03-15
CN1668289A (zh) 2005-09-14
MXPA05000373A (es) 2005-03-31
DE60314265D1 (de) 2007-07-19
TW200407111A (en) 2004-05-16
AU2003259128A1 (en) 2004-02-02
CA2491317A1 (en) 2004-01-22
ES2285189T3 (es) 2007-11-16
EP1542666B1 (en) 2007-06-06
IS7595A (is) 2004-12-13
CA2491317C (en) 2011-12-06
US20070065517A1 (en) 2007-03-22
NO334450B1 (no) 2014-03-03
US20040048931A1 (en) 2004-03-11
PT1542666E (pt) 2007-07-18
CN100423716C (zh) 2008-10-08
NZ537627A (en) 2006-11-30
IL165835A0 (en) 2006-01-15
US8580308B2 (en) 2013-11-12
BR0312619A (pt) 2005-04-19
EA200600968A1 (ru) 2007-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007562B1 (ru) Фармацевтические композиции на основе модафинила
KR101512404B1 (ko) 디하이드로피리딘 칼슘 채널 길항제를 포함하는 향상된 의약 조성물 및 이의 준비 방법
KR20110117216A (ko) Ｒ-바클로펜 전구약물의 서방형 경구 투약 형태
JP2008530145A (ja) 経口投与可能なｃｃｉ−７７９製剤
CN1108654A (zh) 治疗月经症状的方法及组合物
US20180177760A1 (en) Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy n-substituted-2-aminotetralins, and related dosage forms
JP7218438B2 (ja) レラコリラント含有医薬製剤、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン化合物
CN110063944B (zh) 一种苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片及其制备方法
KR20220104746A (ko) 카바메이트 화합물을 포함하는 경구용 약제학적 조성물 및 그 제조방법
CN1387404A (zh) 治疗肺病的方法和组合物
US8263124B2 (en) Anthistamine-decongestant pharmaceutical compositions
CN110996938A (zh) 雷美替胺的药物组合物及其使用方法
US20150073055A1 (en) Use of modafinil in the treatment of cocaine addicts
US20220193043A1 (en) Pharmaceutical Combination Formulations Comprising Tizanidine, Resveratrol and Piperine
US20240173336A1 (en) Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex and seizure disorders
WO2000037083A1 (en) Oral antiestrogen pharmaceutical composition
US20080181966A1 (en) Modafinil pharmaceutical compositions
TW202237084A (zh) 修飾釋放調配物及其用途
ZA200501100B (en) Modafinil pharmaceutical compositions
JP2022539368A (ja) 低用量のメタキサロン製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU