TW202237084A - 修飾釋放調配物及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供呈固體口服劑型之修飾釋放組合物，其包含呈(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-胺磺必利之量大於(S)-胺磺必利之量；及包含該等組合物用於治療各種疾病及病症之藥劑；以及使用該等組合物治療各種疾病及病症之方法，包括但不限於給藥方案。另外，提供採用對映異構胺磺必利之多晶型物的調配物。

Description

修飾釋放調配物及其用途

本發明係關於非外消旋胺磺必利(amisulpride)之修飾釋放醫藥組合物以及其用法及用途。

胺磺必利為化學類苯甲醯胺之成員，且具有化學名稱4-胺基-N-[(1-乙基吡咯啶-2-基)甲基]-5-乙基磺醯基-2-甲氧基-苯甲醯胺。胺磺必利之化學結構如下：

對精神及情緒障礙，包括精神分裂症、憂鬱症、躁鬱症及尤其與躁鬱症相關之憂鬱症需要有較佳治療。舉例而言，精神病學家指示，所有躁鬱症中的約25%患者在躁狂發作期間為難治癒的，而約70%在憂鬱發作期間為難治癒的。因此，需要有緩解躁鬱症患者之憂鬱症狀的藥物。

多巴胺受體拮抗劑為一類用於治療精神病症之藥物，然而有效D ₂佔有程度亦與有害副作用相關。因此，亦需要中樞神經系統藥物(CNS)，且特定言之用於治療憂鬱症及具有憂鬱組成部分之疾病及病症的精神藥物，其提供的療效不伴有副作用或伴有減少之副作用，且尤其與多巴胺D ₂受體佔有率相關之副作用。

外消旋胺磺必利以商品名Solian®作為400 mg錠劑及作為溶液出售，用於治療急性及慢性精神分裂症，在該等病症中，正性症狀(諸如妄想、幻覺、思維障礙)及/或負性症狀(諸如情感遲滯(blunted affect)、情感及社會退縮)為突出的，包括以突出的負性症狀為特徵的患者，其中建議總日劑量為400-800 mg。然而，運動相關不良事件，包括震顫、僵硬、運動減退、流涎過多、靜坐不能、運動困難，在針對400-800毫克/天劑量範圍內之外消旋胺磺必利的標籤中列為「極常見」。此類錐體外症狀通常與採用多巴胺受體阻斷之抗精神病藥相關。通常，在較高多巴胺受體佔有率下，例如在約70-75%佔有率下觀測到錐體外症狀。

與胺磺必利相關之其他不良事件及副作用包括QT間期延長及催乳素增加，其可引起乳溢、閉經、男性乳房發育症(gynaecomastia)、乳房疼痛、勃起功能障礙。QT間期表示心室去極化及後續再極化之持續時間。QT間期延長創造促進室性快速性心律失常之發展的電生理環境，臨床上最顯著的為可引起心室纖維性顫動及心因性猝死之多形性心室心動過速(TdP)。同時服用一或多種QT延長藥物之患者的TdP風險增強。因此，需要有諸如QT間期延長之副作用減少的較佳精神藥物及藥物調配物。

因此，需要有不良事件減少及安全概況較高的胺磺必利組合物。進一步需要有可有效且比當前組合物更有效地治療伴有憂鬱症之躁鬱症症狀的胺磺必利組合物。

此等及其他目標皆利用了本發明人對非外消旋胺磺必利組合物之修飾釋放調配物之意外發現，該等調配物提供的療效與相同胺磺必利劑量之立即釋放調配物的療效實質上相同，但副作用減少。本發明人已發現胺磺必利之修飾釋放醫藥調配物，其在較低血漿最大濃度(C max)及總血漿濃度(AUC)下可提供與相當的立即釋放調配物實質上相同的功效。因此，在各種態樣及實施例中，提供具有與相當的立即釋放調配物實質上相同之功效但具有減少之不良事件及副作用的胺磺必利之修飾釋放醫藥調配物。

本發明人已進一步發現，在其研究中所觀測到之胺磺必利之行為無法用傳統模型解釋，且係反直覺的。研究已展示，胺磺必利呈現出：(1)時間滯後：與大腦佔有清除相比，自血漿清除快速；(2)劑量-反應：佔有率隨劑量增加且受體結合不飽和；及(3)缺乏積聚：大腦佔有率實質上不積聚至穩態。本發明人已研發出一種新穎的分佈模型，其精確地捕獲上文之三個關鍵觀測結果：時間滯後、劑量-反應及缺乏積聚；以及在本發明之各種實施例中，血漿暴露在修飾釋放(MR)調配物之情況下減少如何仍可達到等效於針對立即釋放(IR)調配物所觀測到之彼等大腦D2受體佔有率的佔有率。

在各種態樣中及實施例中，本發明提供胺磺必利之修飾釋放調配物，其可提供的多巴胺D2受體佔有率(作為一種針對抗精神病藥例如在治療躁狂、憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症等方面之功效的量度)為由具有相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成的多巴胺D2受體佔有率之至少85%，但其胺磺必利之血漿C max低於由具有相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成的C max之約80%，且在投與投與之後0至24小時的胺磺必利之AUC (AUC _0-24)低於該立即釋放組合物的AUC _0-24之約80%。在各種態樣及實施例中，提供具有胺磺必利之修飾釋放調配物，其與具有相同總量之胺磺必利的立即釋放調配物相比，減少藥物誘導之QT延長。

如本文所用，除非另外說明，否則當在本說明書中使用時，術語「AUC」、「C max」、「C min」、「T max」及「QT間期延長」涵蓋群體之平均值(average)、均值(mean)及幾何平均值。亦即，為簡潔起見，在描述中未將措辭諸如「平均值」、「均值」及/或「幾何平均值」包括在內，因為應瞭解，本文中之揭示內容在細節上作必要修改後通常為可適用的。

在各種態樣及實施例中，提供非外消旋胺磺必利組合物之修飾釋放調配物，其在比具有實質上相同的D ₂多巴胺受體拮抗作用及5-HT ₇血清素受體拮抗作用之立即釋放調配物低的胺磺必利血漿含量(C max及AUC兩者)下提供療效。在各種態樣及實施例中，提供非外消旋胺磺必利組合物之修飾釋放調配物，其與具有實質上相同的D ₂多巴胺受體拮抗作用及5-HT ₇血清素受體拮抗作用之立即釋放調配物相比，減少藥物誘導之QT延長。

本發明人已發現，個體血漿中胺磺必利對映異構物之存在時間比大腦D ₂多巴胺受體佔有時間短。本發明人亦已發現胺磺必利之修飾釋放醫藥調配物，相較於具有相當的大腦D ₂多巴胺受體佔有率之立即釋放調配物，其可實現相同但在較低胺磺必利血漿濃度(例如C max、AUC以及C max及AUC兩者)下的大腦D ₂多巴胺受體佔有率。

另外，本發明人已發現胺磺必利之修飾釋放醫藥調配物，其提高胺磺必利之治療指數。舉例而言，在各種態樣及實施例中，本發明人已發現胺磺必利之修飾釋放醫藥調配物，其提供與立即釋放調配物實質上類似之藥效學(例如功效)，但具有改善之藥物動力學(例如較低C max)及/或減少之副作用(例如減少QT延長)。

先前已發現，R及S胺磺必利異構物具有不同特性。R異構物為選擇性血清素拮抗劑。相比之下，S異構物為高度選擇性的D ₂多巴胺拮抗劑。本發明人提供使用胺磺必利組合物之修飾釋放調配物，該等調配物經調適以提供對彼此獨立之D ₂多巴胺受體及5-HT ₇受體的特定拮抗作用。在各種態樣及實施例中，用於修飾釋放調配物中之胺磺必利組合物先前已於立即釋放調配物中展示，用以提供調節D ₂多巴胺及5-HT ₇受體拮抗活性之能力且減少與相當總劑量之外消旋胺磺必利相關之不利影響。修飾釋放調配物甚至進一步減少與相當總劑量之外消旋胺磺必利相關之不利影響。簡而言之，本發明人已發現此等非外消旋胺磺必利組合物之修飾釋放調配物，其在治療躁鬱症症狀及憂鬱症方面提供與相當的非外消旋胺磺必利組合物之立即釋放調配物實質上相同的益處，但在各種實施例中的副作用減少。

在各種態樣及實施例中，用於修飾釋放調配物中之非外消旋胺磺必利組合物提供調節活性醫藥成分(亦即胺磺必利之對映異構物)之釋放的能力，以使得D ₂多巴胺及5-HT ₇受體拮抗活性(分別與S胺磺必利及R胺磺必利相關)可在比相當總劑量之相當的立即釋放調配物的血液濃度水準低的水準下達成。因此，在各種態樣及實施例中，修飾釋放調配物減少與相當的非外消旋胺磺必利組合物之相當的立即釋放調配物相關之不利影響，且甚至進一步減少與相當的總劑量之外消旋胺磺必利相關之不利影響。與外消旋胺磺必利相關之不利影響包括但不限於錐體外症狀(EPS)、靜坐不能、鎮靜、代謝參數(諸如體重增加、葡萄糖及脂質)、催乳素相關事件、性功能障礙及躁狂憂鬱。與兩種胺磺必利對映異構物相關之不利影響包括但不限於QT延長。在各種態樣及實施例中，減小程度藉由C max之降低來確定。

在各種態樣及實施例中，提供各種修飾釋放調配物、方法及藥劑，其包含及/或採用呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量，從而可提供已發現的(R)-(+)-胺磺必利抗憂鬱活性，同時維持(S)-(-)-胺磺必利之情緒穩定化活性及減少與胺磺必利之立即釋放調配物相關之非所需副作用。在各種態樣及實施例中，修飾釋放調配物減少與高水準之多巴胺D ₂受體阻斷相關的非所需副作用，該阻斷與(S)-(-)-胺磺必利相關。在各種態樣及實施例中，修飾釋放調配物減少關於藥物誘導之QT延長的非所需胺磺必利副作用。

本發明人已發現，胺磺必利對映異構物之固定劑量組合之修飾釋放調配物(在各種實施例中藉由5-HT ₇佔有率相對於D ₂佔有率之貢獻定義)藉由以下而呈現出臨床益處：允許醫師用顯性5-HT ₇藥效學治療個體，同時針對在憂鬱症中組合的且在各種實施例中改善的臨床益處仍維持劑量反應性基礎多巴胺D ₂活性，與此同時減少與相當的立即釋放調配物相關的一或多種副作用。

在各種態樣及實施例中，提供呈固體口服劑型之修飾釋放醫藥組合物，其包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。一或多種醫藥學上可接受之賦形劑可包括延長釋放劑。

在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，在投與之後12小時之時段內產生每10 mg胺磺必利小於約0.45毫秒(ms)、小於約0.30毫秒(ms)、小於約0.20毫秒(ms)、小於約0.10毫秒(ms)、小於0.05毫秒(ms)或小於0.02毫秒(ms)之最大QT間期延長。

在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，其在投與之後12小時之時段內產生最大QT間期延長，比具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物的延長時間小至少約75%、約65%、約60%、約55%或約50%。

在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，其在投與之後12小時之時段內產生最大QT間期延長，比表25中所述且具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物的延長時間小至少約75%、約65%、約60%、約55%或約50%。

在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與包含約200 mg總胺磺必利之修飾釋放醫藥組合物時，其在投與之後12小時之時段內產生相對於基線小於約10毫秒(ms)、約9 ms、約8 ms、約7 ms、約6 ms或約5 ms之最大QT間期延長。

在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與包含約200 mg總胺磺必利之修飾釋放醫藥組合物時，其產生在幾何平均C max下相對於基線小於約10毫秒(ms)、約9 ms、約8 ms、約7 ms、約6 ms或約5 ms之QT間期延長。

在各種態樣中及實施例中，該固體口服劑型在使用活體外胃腸道模擬溶解度測試進行溶解度測試時，釋放(a)在約1小時之後小於約30%之胺磺必利，在約3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利，及在約6小時之後釋放大於約30%且小於約100%之胺磺必利混合物；(b)在約1小時之後小於約30%之胺磺必利，在約3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利，及在約6小時之後釋放大於約30%且小於約75%之胺磺必利；(c)在約1小時之後小於約20%之胺磺必利，在約3小時之後釋放大於約20%且小於約50%之胺磺必利，及在約6小時之後釋放大於約30%且小於約75%之胺磺必利；(d)在約6小時之後大於約30%且小於約50%之胺磺必利；(e)在約1小時之後不大於約30%之胺磺必利，在約3小時之後釋放介於約30%及約75%之間之胺磺必利，及在約12小時之後釋放大於約75%之胺磺必利；或(f)在約6小時之後大於約75%之胺磺必利。

在各種態樣及實施例中，該固體口服劑型在使用表5A中所描述之雙階段活體外溶解度測試，在美國藥典公約(United States Pharmacopeia Convention，USP)設備2第711章溶解度；USP41-NF36一般章節＜711＞溶解度中所描述之槳葉設備中進行溶解度測試時，釋放(a)在約1小時之後小於約30%之胺磺必利，在約3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利，及在約6小時之後釋放大於約30%且小於約100%之胺磺必利混合物；(b)在約1小時之後小於約30%之胺磺必利，在約3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利，及在約6小時之後釋放大於約30%且小於約75%之胺磺必利；(c)在約1小時之後小於約20%之胺磺必利，在約3小時之後釋放大於約20%且小於約50%之胺磺必利，及在約6小時之後釋放大於約30%且小於約75%之胺磺必利；(d)在約6小時之後大於約30%且小於約50%之胺磺必利；(e)在約1小時之後不大於約30%之胺磺必利，在約3小時之後釋放介於約30%及約75%之間之胺磺必利，及在約12小時之後釋放大於約75%之胺磺必利；或(f)在約6小時之後大於約75%之胺磺必利。

在各種態樣及實施例中，當對該固體口服劑型使用表5B及其隨附文本中所描述之單階段活體外溶解度測試，在與歐洲藥典＜2.9.3＞及USP ＜711＞內容協調的日本藥典(JP)一般測試＜6.10＞中所描述之槳葉設備中進行溶解度測試時，釋放(a)在約1小時之後小於約10%之胺磺必利，在約3小時之後釋放大於約10%且小於約30%之胺磺必利，及在約6小時之後釋放大於約40%且小於約100%之胺磺必利混合物；(b)在約1小時之後小於約10%之胺磺必利，在約2小時之後釋放大於約10%且小於約20%之胺磺必利，在約3小時之後釋放大於約15%且小於約25%之胺磺必利，在約4小時之後釋放大於約25%且小於約35%之胺磺必利，及在約6小時之後釋放大於約40%且小於約75%之胺磺必利。

如本文所用，術語「雙階段活體外胃腸道模擬溶解度測試」係指經設計以模擬人類在空腹狀態下胃(階段1)及小腸(階段2)之溶液pH條件的活體外測試。第一段之pH在約1.2至3.5之間，且第二段之pH在約6至約7.4之間。在將介質調節至第二階段(模擬過渡至小腸之較高pH環境)之前，將待測試之樣品(例如錠劑、膠囊)置放於第一階段之液體介質中約一小時(模擬胃中之滯留時間)。在測試期間，用實質上符合由美國藥典公約(USP)設備2第711章溶解度；USP41-NF36一般章節＜711＞溶解度所描述之漿葉設備或由日本藥典(JP)一般測試＜6.10＞之攪拌槳法以及歐洲藥典＜2.9.3＞及USP ＜711＞所描述之漿葉設備的漿葉設備攪拌溶解介質。在兩個階段中，槳葉設備在約50至約75 rpm之間操作；且在兩個階段中，將溶解介質之溫度維持在約37℃下。

在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，使胺磺必利之C min與C max之間的波動降至最低係有效的。在各種態樣及實施例中，與表25中所描述且具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物相比，修飾釋放醫藥組合物可有效使胺磺必利之C min與C max之間的差異減至最小，其中C min值係在投與之後約9小時時出現。

在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與時，修飾釋放醫藥組合物可有效提供小於約2、小於約1.9或小於約1.8之胺磺必利C max/C min之總體平均比率，其中C min值係在投與之後約9小時時出現。

在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，(i)胺磺必利之血漿濃度與時間的曲線下面積(AUC)自投與至T max(AUC _0-Tmax)小於約17%、小於約16%、小於約15%、小於約14%、小於約13%或小於約12%之自投與至無窮大之曲線下面積(AUC _0-INF)；及(ii)在投與之後胺磺必利之T max在約4及約6小時之間。

在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，(i)胺磺必利之血漿濃度與時間的曲線下面積(AUC)自投與至T max(AUC _0-Tmax)小於約19%、小於約18%、小於約17%、小於約16%、小於約15%、小於約14%、小於約13%或小於約12%之自投與至48小時之曲線下面積(AUC _0-48)；及(ii)在投與之後胺磺必利之T max在約4及約6小時之間。

在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，其提供與圖22B中之批次4Z、圖22F中之批次4Z、圖22C中之批次3Z、圖22H中之批次3Z、圖22J中之批次3Z、圖22I中個體處於進食狀態的批次3Z、圖22D中個體處於進食狀態的批次3Z、圖22G中之批次5Z或圖22K中之批次6Z的血漿濃度分佈實質上相同的分佈。

在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，其提供的胺磺必利之血漿C max小於約75%、小於約65%、小於約60%、小於約55%或小於約50%的由具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放達成的C max。在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，其提供的胺磺必利血漿C max小於約45%、小於約40%、小於約35%或小於約30%的由具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放達成之C max。在各種實施例中，立即釋放組合物具有與修飾釋放醫藥組合物中相同的(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之每日總量。

在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，其提供的胺磺必利之血漿C max小於約75%、小於約65%、小於約60%、小於約55%或小於約50%的由表25中所描述且具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成的C max。在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，其提供的胺磺必利血漿C max小於約45%、小於約40%、小於約35%或小於約30%的由表25中所描述且具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之C max。在各種實施例中，立即釋放組合物具有與修飾釋放醫藥組合物中相同的(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利每日總量。

在各種態樣及實施例中，在向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，其提供的胺磺必利血漿C max小於約75%、小於約65%、小於約55%或小於約50%的由具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之C max，且在向個體群體投與時，提供的在投與胺磺必利之後0至48小時之AUC (AUC _0-48)為至少約60%、至少約70%或至少約75%的由具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48。

在各種態樣及實施例中，在向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，其提供的胺磺必利血漿Cmax小於約75%、小於約65%、小於約55%或小於約50%的由表25中所描述且具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之Cmax，且在向個體群體投與時，提供的在投與胺磺必利之後0至48小時之AUC (AUC _0-48)為至少約60%、至少約70%或至少約75%的由表25中所描述且具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48。

在各種態樣及實施例中，在向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，其提供的在投與胺磺必利之後0至48小時之AUC (AUC _0-48)為：(a)至少約40%的由具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48，(b)至少約50%的由具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48，(c)至少約60%的由具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48，(d)至少約70%的由具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48，(e)至少約75%的由具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48，及/或(f)至少約80%的由具有相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48。

在各種態樣及實施例中，在向個體群體投與修飾釋放醫藥組合物時，其提供的在投與胺磺必利之後0至48小時之AUC (AUC _0-48)為：(a)至少約40%的由表25中所描述且具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48，(b)至少約50%的由表25中所描述且具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48，(c)至少約60%的由表25中所描述且具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48，(d)至少約70%的由表25中所描述且具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48，(e)至少約75%的由表25中所描述且具有與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48，及/或(f)至少約80%的由表25中所描述且具有相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之AUC _0-48。

在各種態樣及實施例中，修飾釋放醫藥組合物及治療方法係指個體群體及向其提供某些功效，及/或為個體群體之參數(例如個體群體平均值)。應理解，當對個體群體或在個體群體中作出此類參考時，該功效係由個體群體中之整體功效，例如個體群體量測參數平均值、個體群體量測參數幾何平均值等確定。不需要任何一名個體呈現如所指定之功效，亦不需要每名個體呈現如所指定之功效；實際上，其為群體之功效(例如QT間期、Cmax、Cmin、Tmax、AUC、D2佔有率等)之值。如本文中所描述，當用於本文中之描述中時，作用之值涵蓋群體之平均值、均值及幾何平均值。亦即，為簡潔起見，在描述中未將措辭諸如「平均值」、「均值」及/或「幾何平均值」包括在內，因為應瞭解，本文中之揭示內容在細節上作必要修改後通常為可適用的。

在各種態樣及實施例中，將修飾釋放醫藥組合物之功效及使用其之治療方法與具立即釋放調配物及/或有相同之胺磺必利每日總量的相當的立即釋放調配物進行比較。應理解，此類相當的立即釋放調配物為在調配組合物中實質上類似於對應修飾釋放調配物的彼等調配物，不同之處在於其中修飾釋放調配物中之延長釋放劑已由與修飾釋放調配物中所使用之填充劑實質上相同的填充劑替代，其中應理解，對劑型形成所必需之賦形劑(諸如潤滑劑、滑動劑及黏合劑)的微小變化為可接受的。舉例而言，在各種實施例中，將修飾釋放調配物與實質上與批次1D立即釋放調配物類似之立即釋放調配物進行比較，且相當的立即釋放調配物為批次1D之立即釋放調配物；且在各種實施例中，將修飾釋放調配物與實質上類似於批次1Z之立即釋放調配物進行比較，且相當的立即釋放調配物為批次1Z之立即釋放調配物。

自本發明之各種態樣及實施例結合隨附表及圖式進行以下詳細描述，本發明之此等及其他目標、特徵及優勢將變得顯而易見。

本文中所引用之所有公開文獻在此以全文引用之方式併入本文中。

本說明書中對「一個實施例」、「一實施例」、」「一個態樣」或「一態樣」之提及意謂結合實施例或態樣所描述之特定特徵、結構或特性包括於本教示內容之至少一個實施例或態樣中。

如本文所用，除非明確地進一步限制，否則「胺磺必利」之敍述係指呈任何對映異構物比率之胺磺必利，包括R-胺磺必利與S-胺磺必利之相等混合物、純R-胺磺必利、純S-胺磺必利以及R-胺磺必利與S-胺磺必利之不等混合物。另外，如本文所用，除非明確地進一步限制，否則「胺磺必利」之敍述包括胺磺必利之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「外消旋胺磺必利」係指以(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之重量計50:50混合物。

如本文所用，術語「延長釋放劑」意謂一種賦形劑，其降低固體口服劑型調配物中胺磺必利之胃溶解速率，使得胺磺必利歷經一段延長時間才釋放。延長釋放劑包括但不限於聚合物包衣、聚合物基質系統、酶活化系統、對物理條件(諸如pH等)變化起反應之系統、親水劑、疏水劑等。

如本文所用，片語「QT間期」係指如使用弗里德里恰氏式(Fridericia's formula) QTcF=QT/∛RR測定之心跳速率校正QT間期，亦即本文中「QT間期」係指QTcF。如本文所用，片語「QT間期延長」係指QTcF間期相對於基線QTcF間期之變化。亦即(ΔQTcF)。

如本文所用，術語「進食狀態」係指在用餐之後不久的代謝狀態。諸如C max、T max、AUC之進食狀態藥物動力學參數之量測可如下進行。在至少10小時之空腹隔夜之後，個體的用餐包含分別來自蛋白質、碳水化合物及脂肪之150、250及400-600卡路里。此餐應在投與藥品之前約30分鐘時食用，且個體應在30分鐘或更短時間內食用此餐。給藥後至少4小時不應允許進食。視需要可允許喝水，但在藥品投與前後一小時除外。

如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的鹽。藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法，諸如離子交換形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。儘管醫藥學上可接受之相對離子對於製備醫藥調配物而言將為較佳的，但其他陰離子作為合成中間物係相當可接受的。

如本文所用，考慮投與之對象的術語「個體」包括但不限於人類(亦即任何年齡群之男性或女性，例如小兒個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如年輕人、中年人或老年人))及/或其他靈長類動物(例如食蟹獼猴、恆河猴)；及用於測試藥劑之哺乳動物。

除非另外規定，否則字組「包括(includes)」(或其之任何變化，例如，「包括(include)」、「包括(including)」等)意欲為開放性的。舉例而言，「A包括1、2及3」意謂A包括但不限於1、2及3。

如本文所用，術語「治療(treatment)」、「治療(treat)」及「治療(treating)」係指緩解、抑制及/或減少疾病、病狀或病症之一或多種病徵或症狀。在各種實施例中，可在已出現一或多種症狀之後投與治療。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。

如本文所用，術語「治療指數」為對產生療效之藥物之量與造成一或多種非所需效果(諸如不良事件及/或副作用)之量的比較。

如本文所用，片語「基於游離鹼」指示胺磺必利(R-胺磺必利及S-胺磺必利)之量係基於胺磺必利游離鹼之分子量來量測。除非另外規定，否則本文中針對胺磺必利(例如，外消旋、R、S或R及S胺磺必利之不等混合物)所描述之重量係指游離鹼。舉例而言，除非以其他方式陳述，否則在R-胺磺必利:S-胺磺必利以重量計為85:15比率之混合物中，基於R-胺磺必利及S-胺磺必利游離鹼之分子量來量測胺磺必利之量。

本文所揭示之化合物可包括同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫同位素包括氚及氘。在一些實施例中，化合物之一或多個原子可經天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，本發明化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。

如本文所用，且除非另外規定，否則當與數值或值範圍結合使用時，術語「約」可變化所述值或值範圍之5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。在一些實施例中，數值或值範圍變化5%。

如本文所用，且除非另外規定，否則術語「治療有效」在與本發明之醫藥組合物結合使用時意謂例如由研究人員或醫師尋求或需要之生物學或醫學反應，諸如疾病、症候群、病狀、不適、病症或副作用之治療改善、治癒、預防或消除，或亦使疾病、不適或病症之進展減緩。術語「治療有效量」在與本發明之醫藥組合物結合使用時意謂治療有效之藥劑或活性醫藥成分之量。舉例而言，在各種態樣及實施例中，用於治療憂鬱症(例如與躁鬱症相關之憂鬱發作)之治療有效量為提供約20%與約60%之間的多巴胺D2受體之平均佔有率的量(例如如本文所量測且描述)。在各種態樣及實施例中，用於治療憂鬱症(例如與躁鬱症相關之憂鬱發作)之治療有效量係減少憂鬱症狀之量，如藉由採用蒙哥馬利-阿斯伯格憂鬱評定量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale，MADRS)及/或自我評定版本MADRS-S之調查表上的總評分減少量所量測。

術語「治療有效血漿濃度」在與本發明之醫藥組合物結合使用時意謂治療上有效之活性醫藥成分血漿濃度。

本文中未明確描述之其他縮寫具有其在此項技術中之正常含義。

應理解，AUC及AUC _0-INF如此項技術中之正常方式測定。特定言之，由下式測定AUC _0-INF：AUC _0-INF= AUC _0-last+ C _last/λz；其中「last」為量測血漿濃度(C)之最後時間點，且其中λz=與血漿濃度曲線之末端(線性對數)部分相關的一級速率常數。藉由時間相對於血漿濃度資料之對數的線性回歸分析來測定λz之值。

本發明係關於包含胺磺必利對映異構物之不等混合物的醫藥組合物之修飾釋放調配物、用於治療病症的包含胺磺必利對映異構物之不等混合物的修飾釋放調配物之藥劑、用包含胺磺必利對映異構物之不等混合物的醫藥組合物之修飾釋放調配物治療個體之病症的方法以及用包含胺磺必利對映異構物之不等混合物的修飾釋放調配物抑制個體中多巴胺D ₂活性及血清素5-HT7活性的方法。

在各種態樣中，藥劑及方法治療之病症包含以下中之一或多者：精神病症；情緒障礙；憂鬱症；輔助治療重度憂鬱症；躁鬱症；雙相憂鬱症；精神分裂症；精神分裂症之負性症狀；難治型憂鬱症(TRD)；精神分裂情感型障礙；焦慮症；強迫症；與神經認知障礙相關之行為障礙；品行障礙；神經病症；藥物治療誘導之運動障礙；及運動病症。

胺磺必利具有單一不對稱中心且因此以兩種對映異構形式存在：R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(亦稱作：( R)-(+)-4-胺基- N-[(1-乙基吡咯啶-2-基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，且在IUPAC名稱下為4-胺基-5-(乙烷磺醯基)- N-{[( 2R)-1-乙基吡咯啶-2-基]甲基}-2-甲氧基苯甲醯胺)，本文中縮寫為(R)-(+)-胺磺必利或(R)-胺磺必利；及S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(亦稱作：( S)-(-)-4-胺基- N-[(1-乙基吡咯啶-2-基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，且在IUPAC名稱下為4-胺基-5-(乙烷磺醯基)- N-{[(2 S)-1-乙基吡咯啶-2-基]甲基}-2-甲氧基苯甲醯胺)，本文中縮寫為(S)-(-)-胺磺必利或(S)-胺磺必利。此等兩種對映異構形式具有以下化學結構：

R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺， (R)-胺磺必利

S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺 (S)-胺磺必利

多巴胺D ₂相關副作用自臨床經驗而充分知曉。已觀測到，當佔有率超出80%臨限值時，錐體外副作用之發生率增加，且研究已展示，即使在約70-75%佔有率下，錐體外副作用亦會發生(G. Grunder等人, Nature, 8, 198-202, (2009); Nyberg等人, Am. J. Psychiatry, 156, 873-875 (1999); Farde等人 Arch. Gen. Psychiatry, 49, 538-544 (1992))。然而，咸信極高D2/3受體佔有率不僅與精神分裂症之正性症狀相關，且一般為針對精神分裂症之正性症狀之有效性所需，且多巴胺受體拮抗劑之抗精神病作用發生在60%與80%紋狀體D2/3受體佔有率之間的治療窗內。(G. Grunder等人, Nature, 8, 198-202, (2009))。

多巴胺D ₂相關副作用亦自關於外消旋胺磺必利之臨床經驗知曉，且包括錐體外症狀(EPS)、遲發性運動不能(TD)及靜坐不能。(C. Coulouvrat等人, International Clinical Psychopharmacology, 第14卷, 第4期, 209-218 (1999))。已確定，一般而言大於約67%之D ₂佔有率引起副作用，限制基礎5-HT ₇藥效學隨劑量變化促成臨床益處之能力。(Farde等人 Arch. Gen. Psychiatry, 49, 538-544 (1992)。D ₂佔有率之影響與年齡相關聯，其中在佔有率為約60%時，在患有阿茲海默氏症之老年患者中注意到EPS事件；在佔有率為43%時，發現有意義的臨床反應。(Reeves等人, Brain, 140, 1117-1127)。一般而言，對老年患者亦獲得類似結果。(Uchida等人, The American J. of Geriatic Pyschiatry, 22 (1) 1007-1016)。

選擇性血清素5-HT7拮抗劑已知用以調節嚙齒動物及人類之快速眼球運動(REM)睡眠(Bonaventure等人, 2012)。一般而言，REM遏制應理解為適合於選擇人類劑量之含血清素抗憂鬱樣活性之轉譯生物標記。已經由各種藥理學工具(受體特異性促效劑及拮抗劑)及經由使用基因剔除模型展示5-HT7受體參與睡眠及晝夜節律、情緒以及認知之中樞調節。此等相同的三個領域通常在情緒障礙(諸如重度憂鬱症及躁鬱症)中以及精神病症中遭嚴重損害。

本發明人已證實，相較於相當的立即釋放調配物，具有呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽的各種修飾釋放調配物可提供實質上類似或改良之功效(例如，在治療躁鬱症、與躁鬱症相關之憂鬱發作及/或憂鬱症方面)，同時減少非所需副作用，諸如藥物誘導之QT延長及/或與高水準之多巴胺D2受體阻斷相關的副作用。

心臟跳動係歸因於由基於離子之去極化及再極化產生的心肌激勵及收縮之精確受控的規律性間隔波。在去極化及再極化期間的電流可藉由置放在身體上特定部位處(心電圖)用以量測電波之引線來量測。心電圖中之P波表示心房中之去極化之波。當整個心房變得去極化時，波恢復至零，且在0.1秒之後，心室完全去極化，從而產生心電圖(ECG)中可見的QRS複合波。QRS複合波之三個峰係歸因於電流在心室中傳播之方式。QRS複合波之後為心室之T波或再極化。QT間期係自QRS複合波之開始量測至標準ECG上之T波之結束。QT間期表示直至再極化、心肌細胞階段(或心室之去極化及再極化)之完成的持續時間。QT間期之延長可導致心室心律不整及猝死。

胺磺必利為用以誘導QT間期延長之熟知藥物，證明隨著血漿濃度，延長實質上線性增加。(參見Taubel等人, Br. J. Clin. Pharmacology, 83, 第339-348頁(2017))。與藥物誘導之QT延長相關之危險亦為熟知的：「儘管至少500毫秒之QT間期一般已展示與較高的多形性心室心動過速風險相關，但不存在確立的臨限值，低於該臨限值，QT間期之延長被認為不含藥物性心律不整的風險(Although a QT interval of at least 500 milliseconds generally has been shown to correlate with a higher risk of Torsades de Pointes, there is no established threshold below which prolongation of the QT interval is considered free of proarrhythmic risk)」(參見Al-Khatib等人, JAMA, 289 (16), 第2120-2127頁(2003))。因此，需要有諸如QT間期延長之副作用減少的較佳胺磺必利調配物。

在各種態樣及實施例中，提供各種修飾釋放調配物、方法及藥劑，其包含(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量，從而可提供(R)-(+)-胺磺必利抗憂鬱活性，同時維持(S)-(-)-胺磺必利之情緒穩定化活性及減少與相當的立即釋放調配物相關之非所需副作用。在各種態樣及實施例中，修飾釋放調配物減少與高水準之多巴胺D ₂受體阻斷相關的非所需副作用，該阻斷與(S)-(-)-胺磺必利相關。在各種態樣及實施例中，修飾釋放調配物減少與胺磺必利之兩種對映異構物相關的藥物誘導之QT延長的非所需副作用。

在各種態樣及實施例中，提供呈固體口服劑型之修飾釋放組合物，其包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在各種實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包一含或多種延長釋放劑。

在各種態樣及實施例中，當向個體群體投與修飾釋放組合物時，其在投與之後12小時之時段內提供以下之最大QT間期延長：(a)每10 mg胺磺必利小於約0.45毫秒(ms)；(b)每10 mg胺磺必利小於約0.30毫秒(ms)；(c)每10 mg胺磺必利小於約0.20毫秒(ms)；(d)每10 mg胺磺必利小於約0.15毫秒(ms)；(e)每10 mg胺磺必利小於約0.10毫秒(ms)；(f)每10 mg胺磺必利小於約0.05毫秒(ms)；或(g)每10 mg胺磺必利小於約0.02毫秒(ms)。

在各種態樣及實施例中，相對於相當的立即釋放調配物，修飾釋放組合物可在向個體群體投與之後約12小時之時段內減少群體平均最大QT間期延長。

舉例而言，在各種實施例中，當向個體群體投與修飾釋放組合物時，在投與之後約12小時之時段內引起群體平均最大QT間期延長，亦即：(a)比表25中所描述且具有與修飾釋放組合物相同的胺磺必利之每日總量的立即釋放組合物的群體平均最大QT間期延長少至少約75%、至少約70%、至少約65%、至少約60%、至少約55%或至少約50%。

醫療領域中已知多種量測個人QT間期的方法。QT間期表示心室去極化及後續再極化之持續時間。在本文中，以下方法用以測定「QT間期延長」。使用數位12導聯Holter ECG裝置(例如，諸如Mortara H12+, Mortara Instruments, Milwaukee, WI)以1000個樣品/秒(1000 HZ)之取樣速率記錄心電圖(ECG)。在給藥之前至少約1小時開始Holter ECG記錄，其中評估活性醫藥成分(API)且持續至少12小時且較佳直至給藥之後24小時。至少在以下時間點且在時間點之7分鐘內進行十個ECG重複量測：在給藥前45、30及15分鐘(基線)及在給藥後1、2、3、4、6、8、10及12小時(及視情況24小時)。因為心跳速率可影響量測結果，所以個體在量測期間取仰臥位。

本文中針對API測定QT間期延長應排除呈現形態異常之ECG，諸如P波、QRS複合波、ST段、T波、U波、節律及軸。

ECG應由合格的心臟病專家讀取及解釋。QT間期係自QRS複合波(QRS複合波之第一個偏轉)量測至T波返回至等電基線之點。T波之末端經鑑別為T波之下降部分(正T波)與等電線之相交點。若U波在其返回至基線之前中斷T波，則QT間期經量測為T波與U波之間的最低點。若不清楚朝向T波之下降部分的第二個偏轉是否為該T波抑或U波之一部分，則其包括於QT間期中。(參見例如Panicker GK等人。「在中央心電圖實驗室中藉由正切方法及臨限方法獲得QT間期量測值之讀數內及讀數間變化(Intra- and interreader variability in QT interval measurement by tangent and threshold methods in a central electrocardiogram laboratory)」 J Electrocardiol.2009; 42:348-52)。

在正常節律期間具有至少三個連續複合波之單一引線中的前五個心跳用於量測QT及之前的RR間期。在適當引線中進行PR間期及QRS持續時間量測。自平均RR值計算心跳速率(HR)。QT間期與心跳速率具有倒數關係且隨著心跳速率增加而縮短。當QT間期隨心跳速率變化而變化時，心跳速率校正公式用於將量度QT間期轉變為心跳速率非依賴性校正值，稱為QTc間期。QTc值意欲表示60 bpm標準化心跳速率下之QT間期。

QT間期值針對心跳速率之影響使用弗里德里恰氏式QTcF=QT/∛RR加以校正。給定時間點之QTcF係由該時間點之平均QT值及平均RR間期值計算。QT間期延長使用計算QTcF值測定為相對於基線值之平均變化。因此，在某一時間點的「QT間期延長」為相對於基線值之平均QTcF變化(ΔQTcF)。

應理解，巴澤特氏(Bazett's) (QTcB)式QTcB=QT/√RR為另一常用校正式，但QTcF而非巴澤特氏式在本文中經選擇用於評估QT延長，因為巴澤特氏式不充分校正心跳速率之影響且已知在高心跳速率下過度校正。(參見例如Davey P., 「How to correct the QT interval for the effects of heart rate in clinical studies」 J. Pharmacol Toxicol Methods.2002; 48; 3-9)。亦應理解，在雙盲臨床試驗中，無論相對於基線值之平均QTcF變化(ΔQTcF)如何，相對於基線值之經安慰劑調節之變化QTcF (ΔΔQTcF)已經選擇用於本文中，因其不需要雙盲方案來測定且ECG量測在正常臨床問診期間不使用安慰劑。

修飾釋放調配物

在各種態樣及實施例中，呈固體口服劑型之修飾釋放組合物包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在各種實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包一含或多種延長釋放劑。

在各種態樣及實施例中，胺磺必利包含一或多種結晶形式A及/或形式A'之胺磺必利對映異構物。

在各種實施例中，修飾釋放組合物利用(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不同多晶型物；稱為(R)-胺磺必利之游離鹼結晶形式之形式A及(S)-胺磺必利之游離鹼結晶形式之形式A'，且在本文中進一步詳細描述。在各種實施例中，以多晶型物純度、對掌性純度及化學純度中之一或多者提供對映異構胺磺必利。在各種實施例中，活性醫藥成分(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利之一或兩者分別為形式A及形式A'之結晶化合物。

應理解，當胺磺必利對映異構物據稱以某一重量存在時，且該對映異構胺磺必利以其醫藥學上可接受之鹽提供時，該重量係指除鹽部分外之胺磺必利對映異構物部分，亦即游離鹼。因此，應理解，當敍述(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之重量比時，尤其在胺磺必利對映異構物中僅一者以其醫藥學上可接受之鹽形式存在或胺磺必利對映異構物以不同醫藥學上可接受之鹽形式存在的情況下，其僅為胺磺必利部分之重量比，不包括任何鹽部分。

在各種態樣及實施例中，修飾釋放組合物包含總量在約25 mg與約1000 mg之間、在約50 mg與約750 mg之間、在約50 mg與約300 mg之間或在約100 mg與約300 mg之間的胺磺必利。

在各種實施例中，組合物包含以游離鹼之重量計在約65:35至約90:10之間、以游離鹼之重量計在約80:20至約88:12之間或以游離鹼之重量計約85:15的範圍內的(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽的比率。

在各種態樣及實施例中，修飾釋放組合物包含的胺磺必利之總量以游離鹼之重量計為約100 mg至約1000 mg、約150 mg至約800 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約300 mg、約300 mg至約400 mg、約400 mg至約500 mg、約600 mg至約700 mg、約700 mg至約800 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg或約800 mg。在此類組合物中，(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之比率以游離鹼之重量計在約65:35至約90:10、以游離鹼之重量計約80:20至約88:12或以游離鹼之重量計約85:15之間的範圍內。

在各種態樣及實施例中，以游離鹼之重量計，修飾釋放組合物包含約85 mg至約600 mg (R)-(+)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽；以游離鹼之重量計，約15 mg至約100 mg (S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽；其中修飾釋放組合物中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率以游離鹼之重量計為約65:35至約88:12。

在各種態樣及實施例中，以游離鹼之重量計，修飾釋放組合物包含約170 mg至約340 mg (R)-(+)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽；以游離鹼之重量計，約30 mg至約60 mg (S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽；其中修飾釋放組合物中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率以游離鹼之重量計為約65:35至約88:12。

在各種態樣及實施例中，修飾釋放組合物包含以游離鹼之重量計約170 mg (R)-(+)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量；及以游離鹼之重量計約30 mg (S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量。

在各種態樣及實施例中，修飾釋放組合物包含以游離鹼之重量計約340 mg (R)-(+)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量；及以游離鹼之重量計約60 mg (S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量。

在各種態樣及實施例中，修飾釋放組合物包含(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其R-胺磺必利與S-胺磺必利之比率以游離鹼之重量計為約65:35至約90:10；約75:25至約88:12；及約80:20至約88:12。

在各種態樣及實施例中，(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之比率以游離鹼之重量計為約65:35、約66:34、約67:33、約68:32、約69:31、約70:30、約71:29、約72:28、約73:27、約74:26或約75:25。

在各種態樣及實施例中，(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之比率以游離鹼之重量計為約80:20、約81:19、約82:18、約83:17、約84:16、約85:15、約86:14、約87:13、約88:12、約89:11或約90:10。

在各種態樣及實施例中，(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之比率以游離鹼之重量計為約80:20或以游離鹼之重量計約85:15。

應理解，醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於一或多種黏合劑、膨化劑、緩衝劑、填充劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、塑化劑、增稠劑或還原劑、乳化劑、防黏劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、遮味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，以提供優美的藥物呈現或輔助製造本文中所描述之包含修飾釋放組合物之藥劑或藥品。載劑及賦形劑之實例詳細描述於例如Ansel, Howard C.等人, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R.等人 Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005中。

在各種態樣及實施例中，修飾釋放組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑或媒劑，且經調配成固體口服劑型。在各種實施例中，固體口服劑型呈散劑、錠劑、囊片或膠囊形式。在各種實施例中，固體口服劑型包含錠劑，且在各種實施例中，固體口服劑型包含膠囊。

在各種實施例中，調配修飾釋放組合物(例如，參看活性成分量)以每天投與一次、兩次、三次或四次。

應理解，呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之總量不必以單一單位劑型，例如單一錠劑、膠囊等提供。在各種實施例中，以單位劑型提供修飾釋放組合物，使得例如投與兩個單位劑型將促成以(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之所需組合量投與胺磺必利。

舉例而言，各種實施例提供包含約100 mg (100 mg錠劑/膠囊)之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量且包含約85 mg (R)-胺磺必利及約15mg (S)-胺磺必利的單位劑型。因此，投與含有100 mg胺磺必利混合物之此等錠劑/膠囊中之兩者將促成投與約200 mg的(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量；同時投與此等錠劑/膠囊中之四者將促成投與約400 mg的(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量。另外應瞭解，在添加賦形劑及延長釋放劑之情況下，含有100 mg例如胺磺必利之錠劑將稱重超過100 mg。

在各種態樣及實施例中，所有賦形劑符合各別美國藥典(The United States Pharmacopeia，USP)、日本藥典(The Japanese Pharmacopoeia，JP)、日本醫藥賦形劑(Japanese Pharmaceutical Excipients，JPE)、歐洲藥典(The European Pharmacopoeia，Ph. Eur.)及/或國民處方集(The National Formulary，NF)專論。

修飾釋放組合物在各種實施例中經調配成單位劑型以便於投與及劑量均一性。如本文所用，表述「單位劑型」係指適合於待治療之個體的藥劑之物理離散單位。

錠劑調配物

在各種實施例中，修飾釋放組合物以呈錠劑形式之固體口服劑型提供，該錠劑包含顆粒內組分(顆粒)及顆粒外組分；顆粒內組分包含(a)呈(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之混合物形式的胺磺必利，其R胺磺必利:S胺磺必利之比率以游離鹼之重量計在60:40至40:60；65:35至90:10；80:20至88:12或85:15之間，及(b)一或多種醫藥學上可接受之賦形劑；及顆粒外組分包含延長釋放劑。

在各種實施例中，該等顆粒包含介於約60重量%至約80重量%之間的呈(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之混合物形式的胺磺必利，介於約10重量%至約30重量%之間的填充劑、介於約1重量%至約5重量%之間的黏合劑；所有重量百分比均不包括在處理期間移除之任何溶劑(例如水)。在各種實施例中，所得錠劑(顆粒加顆粒外組分)包含以總錠劑重量計介於約20重量%至約70重量%之間的顆粒、以總錠劑重量計介於約10重量%至約50重量%之間的延長釋放劑及以總錠劑重量計介於約6重量%至約60重量%之間的顆粒外及顆粒內填充劑之組合量。在各種實施例中，顆粒外及顆粒內填充劑兩者之組合量以總錠劑重量計在約10%至約50%之間。

在各種實施例中，顆粒包含以重量計介於約60%至約80%之間的總共兩種胺磺必利對映異構物，以重量計介於約10%至約30%之間的填充劑，以重量計介於約1%至約5%之間的黏合劑；所有重量百分比均不包括在處理期間移除之任何溶劑(例如水)。

在各種實施例中，顆粒包含以重量計介於約70重量%至約80重量%之間的總共兩種胺磺必利對映異構物，以重量計介於約20重量%至約25重量%之間的填充劑，以重量計介於約1重量%至約5重量%之間的黏合劑；所有重量%均不包括在處理期間移除之任何溶劑(例如水)。

在另外其他實施例中，顆粒包含以重量計約75%的總共兩種胺磺必利對映異構物、以重量計約22%之填充劑、以重量計約3%之黏合劑；所有重量百分比均不包括在處理期間移除之任何溶劑(例如水)。

在各種實施例中，所得錠劑(顆粒加顆粒外組分)包含以總錠劑重量計介於約20重量%至約70重量%之間的顆粒、以總錠劑重量計介於約10重量%至約50重量%之間的延長釋放劑及以總錠劑重量計介於約6重量%至約60重量%之間的顆粒外及顆粒內填充劑之組合量。

在各種實施例中，顆粒外及顆粒內填充劑兩者之組合量以總錠劑重量計在約10%至約50%之間。在一些實施例中，所得錠劑(顆粒加顆粒外組分)包含以總錠劑重量計介於約20%至約70%之間的顆粒、以總錠劑重量計介於約10%至約50%之間的延長釋放劑、以總錠劑重量計介於約0%至約60%之間的顆粒外填充劑及以總錠劑重量計介於約0%至約2%之間的潤滑劑。

在各種實施例中，所得錠劑(顆粒加顆粒外組分)包含：以總錠劑重量計介於約45%至約65%之間的顆粒，以總錠劑重量計介於約10%至約35%之間的延長釋放劑及以總錠劑重量計介於約0%至約40%之間的顆粒外填充劑之總錠劑重量，以及以總錠劑重量計介於約0%至約2%之間的潤滑劑。

在各種態樣及實施例中，胺磺必利之兩種對映異構物之重量百分比相對於顆粒中填充劑及黏合劑之總組合重量百分比的比率為約3:1。

在各種態樣中，胺磺必利之兩種對映異構物之重量百分比相對於顆粒外填充劑及延長釋放劑之總組合重量百分比的比率為約1:1至1:0.8。

在各種態樣及實施例中，粒狀顆粒呈現介於約180微米至約250微米之間、介於約170微米至約190微米之間、介於約175微米至約185微米之間、介於約180微米至約205微米之間、介於約205微米至約220微米之間或介於約220微米至約240微米之間的D50粒度。

在各種態樣及實施例中，摻合顆粒加顆粒外組分呈現介於約180微米至約250微米之間、介於約80微米至約120微米之間、介於約90微米至約110微米之間、介於約180微米至約205微米之間、介於約205微米至約220微米之間或介於約220微米至約240微米之間的D50粒度。

在又一些其他態樣及實施例中，以5-15 kN之間的壓緊力將摻合顆粒加顆粒外組分壓實成錠劑，以產生硬度介於約70 N與約170 N之間的錠劑。

在包含約100 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，胺磺必利總組合量以總錠劑重量計：在約10%至約40%之間、在約10%至約30%之間、在約15%至約25%之間、在約19%至約25%之間，及/或約20%。

在包含約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，胺磺必利之總組合量以總錠劑重量計：在約20%至約80%之間、在約20%至約60%之間、在約30%至約50%之間、在約39%至約50%之間，及/或約39%。

在包含約100 mg或約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，錠劑以總錠劑重量計包含以下量之延長釋放劑：介於約10%至約50%之間、介於約10%至約40%之間、介於約10%至約30%之間、介於約20%至約40%之間、介於約20%至約30%之間及/或約25%。在各種實施例中，延長釋放劑包含羥丙基甲基纖維素。

在包含約100 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，錠劑以總錠劑重量計包含以下量之黏合劑：0.1%至約10%、介於約0.1%至約5%之間、介於約0.2%至約2%之間、介於約0.7%至約1%之間、介於約0.5%至約1%之間，及/或約0.8%。在各種實施例中，黏合劑包含聚乙烯醇。

在包含約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，錠劑以總錠劑重量計包含以下量之黏合劑：介於0.1%至約10%之間、介於約0.1%至約5%之間、介於約0.2%至約3%之間、介於約0.5%至約2%之間、介於約1%至約2%之間，及/或約1.6%。在各種實施例中，黏合劑包含聚乙烯醇。

在包含約100 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該錠劑包含填充劑，該填充劑包含一或多種水溶性賦形劑，且水溶性賦形劑填充劑之量以總錠劑重量計：在約10%至約35%之間、在約10%至約30%之間、在約20%至約30%之間、在約13%至約27%之間，及/或約25%。在各種實施例中，水溶性賦形劑填充劑包一含或多種糖醇。在各種實施例中，糖醇包含甘露糖醇。

在包含顆粒及顆粒外組分且包含約100 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該顆粒包含填充劑，該填充劑包含一或多種水溶性賦形劑，且水溶性賦形劑之顆粒組分填充劑的量以總錠劑重量計：在約1%至約5%之間、在約2%至約4%之間、在約2.5%至約4%之間、在約2.5%至約3.5%之間、在約2.8%至約3.7%之間，及/或約2.9%。在各種實施例中，水溶性賦形劑填充劑包一含或多種糖醇。在各種實施例中，糖醇包含甘露糖醇。

在包含顆粒及顆粒外組分且包含約100 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該顆粒外組分包含填充劑，該填充劑包含一或多種水溶性賦形劑，且水溶性賦形劑之顆粒外組分填充劑之量以總錠劑重量計：在約9%至約30%之間、在約9%至約25%之間、在約20%至約25%之間，及/或約22%。在各種實施例中，水溶性賦形劑填充劑包一含或多種糖醇。在各種實施例中，糖醇包含甘露糖醇。

在包含約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該錠劑包含填充劑，該填充劑包含一或多種水溶性賦形劑，且水溶性賦形劑填充劑之量以總錠劑重量計：在約10%至約30%之間、在約13%至約26%之間、在約20%至約30%之間，及/或約24%。在各種實施例中，水溶性賦形劑填充劑包一含或多種糖醇。在各種實施例中，糖醇包含甘露糖醇。

在包含顆粒及顆粒外組分且包含約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該顆粒包含填充劑，該填充劑包含一或多種水溶性賦形劑，且水溶性賦形劑之顆粒組分填充劑的量以總錠劑重量計：在約5%至約8%之間、在約5.7%至約7.4%之間、在約5.5%至約6%之間，及/或約5.8%。在各種實施例中，水溶性賦形劑填充劑包一含或多種糖醇。在各種實施例中，糖醇包含甘露糖醇。

在包含顆粒及顆粒外組分且包含約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該顆粒外組分包含填充劑，該填充劑包含一或多種水溶性賦形劑，且水溶性賦形劑之顆粒外組分填充劑之量以總錠劑重量計：在約6%至約20%之間、在約16%至約20%之間，及/或約19%。在各種實施例中，水溶性賦形劑填充劑包一含或多種糖醇。在各種實施例中，糖醇包含甘露糖醇。

在包含約100 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該錠劑包含填充劑，該填充劑包含一或多種澱粉，且澱粉填充劑之量以總錠劑重量計：在約15%至約40%之間、在約20%至約35%之間、在約20%至約30%之間，及/或約25%。在各種實施例中，澱粉填充劑包含以下中之一或多者：(a)部分預糊化澱粉，及(b)玉米澱粉。在各種實施例中，澱粉填充劑包含部分預糊化澱粉。

在包含顆粒及顆粒外組分且包含約100 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該顆粒包含填充劑，該填充劑包含一或多種澱粉，且顆粒組分澱粉填充劑之量以總錠劑重量計：在約1%至約5%之間、在約2%至約4%之間、在約2.5%至約4%之間、在約2.5%至約3.5%之間、在約2.8%至約3.7%之間，及/或約2.9%。在各種實施例中，澱粉填充劑包含以下中之一或多者：(a)部分預糊化澱粉，及(b)玉米澱粉。在各種實施例中，澱粉填充劑包含部分預糊化澱粉。

在包含顆粒及顆粒外組分且包含約100 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該顆粒外組分包含填充劑，該填充劑包含一或多種澱粉，且顆粒外組分澱粉填充劑之量以總錠劑重量計：在約14%至約35%之間、在約17%至約30%之間、在約20%至約25%之間，及/或約22%。在各種實施例中，澱粉填充劑包含以下中之一或多者：(a)部分預糊化澱粉，及(b)玉米澱粉。在各種實施例中，澱粉包含部分預糊化澱粉。在包含顆粒及顆粒外組分且包含約100 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種較佳實施例中，該顆粒外組分包含含有一或多種澱粉之填充劑。

在包含約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該錠劑包含填充劑，該填充劑包含一或多種澱粉，且澱粉填充劑之量以總錠劑重量計：在約5%至約8%之間、在約5.7%至約7.4%之間、在約5.5%至約6%之間，及/或約5.8%。在各種實施例中，澱粉填充劑包含以下中之一或多者：(a)部分預糊化澱粉，及(b)玉米澱粉。在各種實施例中，澱粉填充劑包含部分預糊化澱粉。

在包含顆粒及顆粒外組分且包含約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該顆粒包含填充劑，該填充劑包含一或多種澱粉，且顆粒組分澱粉填充劑之量以總錠劑重量計：在約5%至約8%之間、在約5.7%至約7.4%之間、在約5.5%至約6%之間，及/或約5.8%。在各種實施例中，澱粉填充劑包含以下中之一或多者：(a)部分預糊化澱粉，及(b)玉米澱粉。在各種實施例中，澱粉填充劑包含部分預糊化澱粉。

在包含約100 mg或約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該錠劑以總錠劑重量計包含以下量之潤滑劑：介於約0.1%至約5%之間、介於約1%至約3%之間，及/或約2%。在各種實施例中，潤滑劑包含以下中之一或多者：(a)硬脂酸鎂及(b)硬脂醯反丁烯二酸鈉。在各種實施例中，潤滑劑包含硬脂醯反丁烯二酸鈉。

在包含約100 mg或約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該錠劑以總錠劑重量計包含以下量之滑動劑：介於約0.1%至約5%之間，或介於約0.1%至約1%之間，及/或約0.5%。在各種實施例中，滑動劑包含輕質無水矽酸。

在包含約100 mg或約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該錠劑包含薄膜衣，該薄膜衣之量以總錠劑重量計：在約0.1%至約10%之間、在約1%至約5%之間或在約2%至約3%之間，及/或約2.4%。在各種實施例中，薄膜衣包含羥丙甲纖維素、聚乙二醇400、二氧化鈦、滑石、氧化鐵黃、氧化鐵紅、及巴西棕櫚蠟。

在包含約100 mg或約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該總錠劑重量在約150 mg至約1000 mg之間，約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1000 mg。在包含約100 mg或約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該錠劑之直徑在約6.6 mm至約14 mm之間，約8.7 mm或約11 mm。在包含約100 mg或約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，該錠劑之形狀為圓形或橢圓形。

在包含約100 mg或約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，用篩磨機分別對(R)-胺磺必利、(S)-胺磺必利及右旋甘露糖醇解聚(delump)。將經解聚(R)-胺磺必利、經解聚(S)-胺磺必利、經解聚右旋甘露糖醇及部分預糊化澱粉藉由在濕式高剪切粒化機中噴灑部分水解聚乙烯醇水溶液來粒化，且使潤濕顆粒穿過篩磨機，得到大小經設定之顆粒。右旋甘露糖醇及羥丙甲纖維素在摻合器中與大小經設定之顆粒摻合。隨後，硬脂酸鎂與該等顆粒在摻合器中摻合。藉由輪轉壓力機將摻合之顆粒壓實成核心錠劑。

在包含約100 mg或約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，用篩磨機對右旋甘露糖醇解聚。將(R)-胺磺必利、(S)-胺磺必利及經解聚右旋甘露糖醇及部分預糊化澱粉藉由在濕式高剪切粒化機中噴灑部分水解聚乙烯醇水溶液來粒化，且使潤濕顆粒穿過篩磨機，得到大小經設定之顆粒。在各種實施例中，使乾燥顆粒穿過篩磨機以得到大小經設定之顆粒。右旋甘露糖醇及羥丙甲纖維素在摻合器中與大小經設定之顆粒摻合。隨後，硬脂酸鎂與該等顆粒在摻合器中摻合。藉由輪轉壓力機將摻合之顆粒壓實成核心錠劑。

在包含約100 mg或約200 mg之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量的基質錠劑調配物之各種實施例中，用篩磨機分別對(R)-胺磺必利、(S)-胺磺必利及右旋甘露糖醇解聚。將經解聚(R)-胺磺必利、經解聚(S)-胺磺必利、經解聚右旋甘露糖醇及部分預糊化澱粉藉由噴灑濕式高剪切粒化機中之部分水解聚乙烯醇水溶液來粒化，且使潤濕顆粒穿過篩磨機，得到乾燥顆粒。在各種實施例中，使乾燥顆粒穿過篩磨機以得到大小經設定之顆粒。在各種實施例中，隨後將輕質無水矽酸、部分預糊化澱粉、右旋甘露糖醇及羥丙甲纖維素與大小經設定之顆粒在摻合器中摻合。在各種實施例中，隨後將輕質無水矽酸、右旋甘露糖醇及羥丙甲纖維素與大小經設定之顆粒在摻合器中摻合。隨後，將硬脂醯反丁烯二酸鈉與該等顆粒在摻合器中摻合。接著用輪轉壓力機將摻合之顆粒壓實成核心錠劑。

在製成核心錠劑之各種實施例中，所得核心錠劑接著用含有羥丙甲纖維素、聚乙二醇400、二氧化鈦、滑石、氧化鐵黃、氧化鐵紅及純水之薄膜衣懸浮液包覆。使包覆薄膜衣之錠劑乾燥且在包衣盤中用巴西棕櫚蠟拋光。在各種實施例中，可視情況省略針對(R)-胺磺必利、(S)-胺磺必利及/或右旋甘露糖醇之解聚製程、藉由篩磨機進行之濕式大小設定製程及薄膜衣製程。

在基質錠劑調配物之各種實施例中，核心錠劑包含約1%與3%之間的硬脂醯反丁烯二酸鈉作為潤滑劑，且用輪轉壓力機，在約20 rpm下，以約13 kN至約15 kN之間的壓緊力操作，將顆粒壓實成核心錠劑，以產生硬度大於約70 N、大於約80 N、大於約90 N或大於約100 N之核心錠劑。在各種實施例中，核心錠劑包含約0.5%與1.5%之間的硬脂醯反丁烯二酸鈉作為潤滑劑，且用輪轉壓力機，在約20 rpm下，以約13 kN至約15 kN之間的壓緊力操作，將顆粒壓實成核心錠劑，以產生硬度大於約90 N、大於約95 N、大於約100 N或大於約105 N之核心錠劑。

在基質錠劑調配物之各種實施例中，硬脂醯反丁烯二酸鈉用作潤滑劑。在各種實施例中，在進行壓緊製程時，使用硬脂醯反丁烯二酸鈉減小輪轉壓力機之脫模力。減小的脫模力可例如減小對輪轉壓力機之機械應力且增加其使用期限。在各種實施例中，核心錠劑包含約1%至約3%之間的硬脂醯反丁烯二酸鈉作為潤滑劑，且使用氮化鉻作為加工包衣，用輪轉壓力機在約20 rpm下以約13 kN至約15 kN之間的壓緊力操作，將顆粒壓實成核心錠劑，以產生脫模力小於約30 N之核心錠劑。在不受理論限制的情況下，小於約30 N之脫模力可減小對輪轉壓力機之機械應力且增加其使用壽命。

在各種實施例中，稀釋劑及填充劑之實例包括但不限於：右旋甘露糖醇、二鹼式磷酸二鈣、磷酸氫二鈣、無水磷酸氫二鈣、乳糖(例如單水合乳糖、無水乳糖、單水合乳糖)、微晶纖維素、澱粉(例如預糊化澱粉、部分預糊化澱粉及玉米澱粉)、粉末纖維素及山梨糖醇。應理解，超過一種類型之稀釋劑及/或填充劑可用於本發明之錠劑中，且顆粒中之稀釋劑及/或填充劑可與錠劑之顆粒外組分中所用的相同或不同。

填充劑(諸如糖或糖醇，例如甘露糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、白軟糖、糊精、葡萄糖及海藻糖)視為水溶性賦形劑，且水溶性賦形劑包括但不限於甘露糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、白軟糖、糊精、葡萄糖及海藻糖。在各種實施例中，一或多種水溶性賦形劑用作填充劑。舉例而言，在各種實施例中，甘露糖醇用作填充劑，且在各種實施例中，填充劑包含甘露糖醇及乳糖。在本說明書中，甘露糖醇用作右旋甘露糖醇之同義詞，但應瞭解，熟習此項技術者可在本文中之基質錠劑調配物之各種實施例中用左旋甘露糖醇或左旋甘露糖醇與右旋甘露糖醇之混合物取代右旋甘露糖醇。

澱粉(諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、木薯澱粉及樹薯澱粉)一般可歸類為天然澱粉，且一般而言預糊化澱粉及部分預糊化澱粉可藉由天然澱粉之適當糊化而獲得。在各種實施例中，一或多種澱粉、預糊化澱粉及/或部分預糊化澱粉用作填充劑。舉例而言，在各種實施例中，將部分預糊化澱粉用作填充劑，在各種實施例中，將玉米澱粉用作填充劑，且在各種實施例中，該填充劑包含部分預糊化澱粉及玉米澱粉。在本說明書中，預糊化澱粉用作部分預糊化澱粉之同義詞。

在各種實施例中，黏合劑之實例包括但不限於部分水解之聚乙烯醇、聚乙烯醇、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、共聚普維酮(copovidone)、纖維素衍生物、蟲膠、玉米蛋白、明膠、聚甲基丙烯酸酯、合成樹脂、丙烯酸酯及其組合。

在各種實施例中，延長釋放劑包括基質形成劑，諸如纖維素醚、聚合物包衣、聚合物基質系統、酶活性系統及響應於諸如pH等物理條件之變化的系統。適合的聚合物包括但不限於pH非依賴性聚合物及pH依賴性聚合物。延長釋放劑在本質上可為親水性或疏水性的。應理解，超過一種類型之延長釋放劑可用於本發明之口服劑型中。

pH依賴性聚合物之實例包括但不限於海藻酸鹽材料、羧基乙烯基聚合物或羧甲基纖維素之鈉鹽。

pH值依賴性聚合物之實例包括但不限於羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、黃原膠、聚氧化乙烯、如USP中所描述之A型及B型銨基甲基丙烯酸酯共聚物、如歐洲藥典中所描述之聚丙烯酸酯分散液30%或其組合。

在各種實施例中，延長釋放劑之實例包括但不限於單獨或與其他延長釋放劑組合使用的羥丙基纖維素(HPC)及羥丙基甲基纖維素(HPMC) (亦稱為羥丙甲纖維素)。

在各種實施例中，與一或多種崩解劑，諸如交聯羧甲纖維素鈉及交聯聚維酮一起使用以修飾釋放概況。舉例而言，在各種實施例中，親水性聚合物將充當基質以延緩固體口服劑型之溶解，且一或多種崩解劑吸水以加速親水性基質水合。

在各種實施例中，滑動劑及防黏劑之實例包括但不限於：Aerosil 200、輕質無水矽酸、膠態二氧化矽、滑石、矽酸鈣、矽酸鎂、膠態二氧化矽及其組合。

在各種實施例中，潤滑劑之實例包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石(例如微粉化滑石)及其組合。

在各種實施例中，潤滑劑之實例包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石、聚乙二醇、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸鉀、硬脂酸鋅、滑石(例如微粉化滑石)、硬脂醯反丁烯二酸鈉、二氧化矽、氫化蓖麻油、水合二氧化矽、矽酸鎂、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、重質無水矽酸、二氧化矽、巴西棕櫚蠟、氧化鈦及其組合。

在各種實施例中，界面活性劑之實例包括但不限於十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸銨、其他烷基硫酸鹽、十二烷基甜菜鹼、十二烷基二甲基氧化胺、烷基聚氧化乙烯、聚氧化乙烯之共聚物及聚氧化丙烯之共聚物(替代地稱為泊洛沙姆(poloxamer))。額外界面活性劑包括聚乙氧基化生育酚丁二酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween®20)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Tween®40)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(Tween®60)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween®80)、聚乙二醇單硬脂酸酯(聚乙二醇40硬脂酸酯)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、辛基苯乙氧基化物及其組合。

在各種實施例中，塑化劑之實例包括但不限於以下中之一或多者：檸檬酸三乙酯、PEG 6000、PEG8000、單棕櫚酸硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇脫水山梨糖醇溶液、三醋精、甘油、甘油脂肪酸、脂肪酸甘油酯、矽油、檸檬酸乙醯三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、乙醯化單甘油酸酯及其組合。

在各種實施例中，乙基纖維素及胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS中的一或多者為聚合物，且檸檬酸三乙酯為塑化劑。

應理解，醫藥組合物，且尤其固體口服劑型可包含包衣，諸如薄膜，例如在處置時輔助吞咽或維持劑型完整性，且此類慣用包衣包括於本發明之各種實施例中。在各種實施例中，此類包衣包含一或多種包衣劑、著色劑(亦稱為顯色劑)、避光劑(亦稱為遮光劑)、拋光劑等。

在各種實施例中，避光劑及著色劑之實例包括但不限於氧化鈦、二氧化鈦、氧化鐵黃(亦稱為黃色氧化鐵)、氧化鐵紅(亦稱為紅色氧化鐵)及滑石，及其組合。

在各種實施例中，修飾釋放錠劑具有實質上符合表1中所闡述之組合物的組合物。表1之錠劑各自包含：200 mg呈(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之混合物形式的胺磺必利，其中(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之R:S比率為85:15；及不同量之延長釋放劑。 表1 組合物基質錠劑200 mg

組分		批次1A (10%)	批次2A (15%)	批次3A (45%)
功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	170	170
(S)-胺磺必利	API	30	30	30
右旋甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	29.5	29.5
預糊化澱粉	填充劑	29.5	29.5	29.5
聚乙烯醇	黏合劑	5.5	5.5	5.5
純水 *2(黏合溶劑)	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		264.5	264.5	264.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	50.0	75.0	225.5
右旋甘露糖醇 *4	填充劑	178.0	153.0	2.5
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5	7.5
總錠劑重量		500	500	500
*1：結晶粉末，Pearlitol 50C (Roquette) *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR (Shin Etsu) *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD (Roquette) *5：在處理期間移除水之後 q.s.意謂充足的份量(視需要)

在各種實施例中，修飾釋放錠劑具有實質上符合表2中所闡述之組合物的組合物。表2之錠劑各自包含：200 mg呈(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之混合物形式的胺磺必利，其中(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之R:S比率為85:15；及不同量之延長釋放劑。 表2 組合物基質錠劑200 mg

組分		批次1B (10%)	批次2B (15%)	批次3B (25%)	批次4B (35%)	批次5B (45%)
功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	170	170	170	170
(S)-胺磺必利	API	30	30	30	30	30
右旋甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	29.5	29.5	29.5	29.5
部分預糊化澱粉	填充劑	29.5	29.5	29.5	29.5	29.5
聚乙烯醇	黏合劑	8	8	8	8	8
純水 *2(黏合溶劑)	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		267.0	267.0	267.0	267.0	267.0
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	50.0	75.0	125.0	175.0	225.5
右旋甘露糖醇 *4	填充劑	175.5	150.5	100.5	50.5	-
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5
總錠劑重量(mg)		500	500	500	500	500
*1：結晶粉末，Pearlitol 50C (Roquette) *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR (Shin Etsu) *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD (Roquette) *5：在處理期間移除水之後 q.s.意謂充足的份量(視需要)

在各種實施例中，修飾釋放錠劑具有實質上符合表3A-3P中所闡述之組合物的組合物。表3A及表3B之錠劑各自包含：200 mg呈(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之混合物形式的胺磺必利，其中(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之R:S比率為85:15；及不同量之延長釋放劑。表3C-3P之錠劑包含：100 mg或200 mg呈(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之混合物形式的胺磺必利，其中(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之R:S比率為85:15。 表3A 組合物基質錠劑200 mg

組分		批次 1C (10%)	批次 2C (25%)	批次 3C (15%)
功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	170	170
(S)-胺磺必利	API	30	30	30
右旋甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	29.5	29.5
預糊化澱粉	填充劑	29.5	29.5	29.5
聚乙烯醇	黏合劑	5.5	5.5	5.5
純水 *2(黏合溶劑)	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		264.5	264.5	264.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	50.0	125.0	75.0
右旋甘露糖醇 *4	填充劑	178.0	103.0	153.0
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5	7.5
總錠劑重量(mg)		500	500	500

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C (Roquette) *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR (Shin Etsu) *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD (Roquette) *5：在處理期間移除水之後 q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3B 組合物基質錠劑200 mg

組分		批次5C (20%)	批次6C (40%)
功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	170
(S)-胺磺必利	API	30	30
右旋甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	29.5
預糊化澱粉	填充劑	29.5	29.5
聚乙烯醇	黏合劑	5.5	5.5
純水 *2(黏合溶劑)	溶劑	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		264.5	264.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	100.0	200.0
右旋甘露糖醇 *4	填充劑	128.0	28.0
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5
總錠劑重量		500	500

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C (Roquette) *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR (Shin Etsu) *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD (Roquette) *5：在處理期間移除水之後 q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3C 組合物基質錠劑100 mg及200 mg

	數量(mg/ 錠劑)
		批次7C (25%)	批次8C (25%)	批次9C (25%)	批次10C (25%)
錠劑形狀，尺寸		圓形，11mm	橢圓形，11.2x8.7mm
	功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	85	170	85	170
(S)-胺磺必利	API	15	30	15	30
右旋甘露糖醇 *1	填充劑	14.75	29.5	14.75	29.5
預糊化澱粉	填充劑	14.75	29.5	14.75	29.5
聚乙烯醇	黏合劑	4	8	4	8
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		133.5	267	133.5	267
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125	100	100
右旋甘露糖醇 *4	填充劑	231.5	98	158.5	25
Aerosil 200	滑動劑	2.5	2.5	2	2
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5	6	6
無包衣錠劑重量		500	500	400	400
薄膜衣組分	HPMC (TC-5R)	包衣劑	6.25	6.25	6	6
聚乙二醇400	包衣劑	0.625	0.625	0.6	0.6
二氧化鈦	包衣劑	3.125	3.125	3	3
滑石	包衣劑	2.25	2.25	2.16	2.16
氧化鐵黃	著色	0.175	0.175	0.168	0.168
氧化鐵紅	著色	0.075	0.075	0.072	0.072
巴西棕櫚蠟	拋光劑	0.01	0.01	0.01	0.01
總包覆薄膜衣之錠劑重量(mg)		512.51	512.51	412.01	412.01

*1：結晶粉末，Pearlitol 50C (Roquette) *2：水在處理期間移除水， *3：Metolose SR 90SH - 100SR (Shin Etsu) (黏度：100mPa·s) *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD (Roquette) *5：在處理期間移除水之後 q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3D 組合物基質錠劑100 mg及200 mg

	數量(mg/錠劑)
			批次 11C (25%)	批次 12C (25%)	批次 13C (25%)	批次 14C (25%)
總API (mg)		200	200	100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	170	85	85
(S)-胺磺必利	API	30	30	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	29.5	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	29.5	29.5	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	8	8	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		267	267	133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125	125	125
甘露糖醇 *4	填充劑	95.5	95.5	114	114
部分預糊化澱粉 *8	填充劑	-	-	115	115
輕質無水矽酸(Aerosil200)	滑動劑	2.5	2.5	2.5	2.5
硬脂醯反丁烯二酸鈉(PRUV)	潤滑劑	10	10	10	10
無包衣錠劑重量		500	500	500	500
薄膜衣	羥丙甲纖維素(TC-5R)	包衣劑	3.75	6.25	3.75	6.25
聚乙二醇400	包衣劑	0.375	0.625	0.375	0.625
二氧化鈦	包衣劑	1.875	3.125	1.875	3.125
滑石	包衣劑	1.35	2.25	1.35	2.25
氧化鐵黃	著色	0.105	0.175	0.105	0.175
氧化鐵紅	著色	0.045	0.075	0.045	0.075
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
巴西棕櫚蠟	拋光劑	0.01	0.01	0.01	0.01
總包覆薄膜衣之錠劑重量(mg) *5		507.51	512.51	507.51	512.51

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C (Roquette) *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR (Shin Etsu) *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD (Roquette) *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 (Asahi Kasei) *7：GOHSENOL EG-05P (Mitsubishi Chemical) *8：澱粉1500G (Colorcon) q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3E 組合物基質錠劑100 mg及200 mg

	數量(mg/錠劑)
			批次 15C (25%)	批次 16C (25%)	批次 17C (25%)	批次 18C (25%)
總API (mg)		200	200	100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	170	85	85
(S)-胺磺必利	API	30	30	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	29.5	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	29.5	29.5	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	8	8	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		267	267	133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125	125	125
甘露糖醇 *4	填充劑	100.5	100.5	119	119
部分預糊化澱粉 *8	填充劑	-	-	115	115
輕質無水矽酸(Aerosil200)	滑動劑	2.5	2.5	2.5	2.5
硬脂酸鎂	潤滑劑	5	5	5	5
無包衣錠劑重量		500	500	500	500
薄膜衣	羥丙甲纖維素 (TC-5R)	包衣劑	3.75	6.25	3.75	6.25
聚乙二醇400	包衣劑	0.375	0.625	0.375	0.625
二氧化鈦	包衣劑	1.875	3.125	1.875	3.125
滑石	包衣劑	1.35	2.25	1.35	2.25
氧化鐵黃	著色	0.105	0.175	0.105	0.175
氧化鐵紅	著色	0.045	0.075	0.045	0.075
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
巴西棕櫚蠟	拋光劑	0.01	0.01	0.01	0.01
總包覆薄膜衣之錠劑重量 *5		507.51	512.51	507.51	512.51

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C (Roquette) *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR (Shin Etsu) *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD (Roquette) *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 (Asahi Kasei) *7：GOHSENOL EG-05P (Mitsubishi Chemical) *8：澱粉1500G (Colorcon) q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3F 組合物25%基質錠劑100 mg及200 mg (圓形，11 mm)

	數量(mg/錠劑)
			批次 A-23F	批次 A2-23F	批次 M-14F	批次 P-14F
總API (mg)		200	200	100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	170	85	85
(S)-胺磺必利	API	30	30	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	29.5	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	29.5	29.5	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	8	8	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		267	267	133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125	125	125
甘露糖醇 *4	填充劑	98	98	116.5	116.5
部分預糊化澱粉 *10	填充劑	0	0	115	0
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	0	0	0	115
輕質無水矽酸 *8	滑動劑	2.5	2.5	2.5	2.5
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5	7.5	7.5
無包衣錠劑重量		500	500	500	500
薄膜衣	羥丙甲纖維素 *9	包衣劑	6.25	6.25	6.25	6.25
聚乙二醇400	包衣劑	0.625	0.625	0.625	0.625
二氧化鈦	包衣劑	3.125	0	0	0
滑石	包衣劑	2.25	2.25	2.25	2.25
氧化鐵黃	著色	0.175	0	0	0
氧化鐵紅	著色	0.075	0	0	0
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
巴西棕櫚蠟	拋光劑	0.01	0.01	0.01	0.01
總包覆薄膜衣之錠劑重量 *5		512.51	509.135	509.135	509.135

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 *7：GOHSENOL EG-05P *8：Aerosil 200 *9：TC-5R *10：澱粉1500G q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3G 組合物25%基質錠劑100 mg及200 mg (圓形，11 mm)

	數量(mg/錠劑)
			批次 A-23	批次 L-14	批次 M-14	批次 P-14	批次 A-26	批次 A-30
總API (mg)		200	100	100	100	100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	85	85	85	85	85
(S)-胺磺必利	API	30	15	15	15	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	14.75	14.75	14.75	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	29.5	14.75	14.75	14.75	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	8	4	4	4	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		267	133.5	133.5	133.5	133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125	125	125	125	125
甘露糖醇 *4	填充劑	98	116.5	116.5	116.5	116.5	114
玉米澱粉 *9	填充劑	0	115	0	0	0	0
部分預糊化澱粉 *10	填充劑	0	0	115	0	115	115
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	0	0	0	115	0	0
輕質無水矽酸 *8	滑動劑	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5	7.5	7.5	7.5	0
硬脂醯反丁烯二酸鈉 *11	潤滑劑	0	0	0	0	0	10
總錠劑重量		500	500	500	500	500	500

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 *7：GOHSENOL EG-05P *8：Aerosil 200 *9：玉米澱粉xx16 *10：澱粉1500G *11：PRUV q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3H 組合物25%基質錠劑100 mg及200 mg (圓形，11 mm)

	數量(mg/錠劑)
			批次 A-23F	批次 A-23	批次 A-22F	批次 A-22
總API (mg)		200	200	100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	170	85	85
(S)-胺磺必利	API	30	30	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	29.5	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	29.5	29.5	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	8	8	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		267	267	133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125	125	125
甘露糖醇 *4	填充劑	98	98	231.5	231.5
輕質無水矽酸 *8	滑動劑	2.5	2.5	2.5	2.5
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5	7.5	7.5
無包衣錠劑重量		500	500	500	500
薄膜衣	羥丙甲纖維素 *9	包衣劑	6.25	0	6.25	0
聚乙二醇400	包衣劑	0.625	0	0.625	0
二氧化鈦	包衣劑	3.125	0	3.125	0
滑石	包衣劑	2.25	0	2.25	0
氧化鐵黃	著色	0.175	0	0.175	0
氧化鐵紅	著色	0.075	0	0.075	0
純水 *2	溶劑	q.s.	0	q.s.	0
巴西棕櫚蠟	拋光劑	0.01	0	0.01	0
總包覆薄膜衣之錠劑重量 *5		512.51	500	512.51	500

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 *7：GOHSENOL EG-05P *8：Aerosil 200 *9：TC-5R q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3I 組合物25%基質錠劑100 mg及200 mg (圓形，11 mm)

	數量(mg/錠劑)
			批次 A-23	批次 F-14	批次 G-14	批次 H-14
總API (mg)		200	100	100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	85	85	85
(S)-胺磺必利	API	30	15	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	14.75	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	29.5	14.75	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	8	4	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		267	133.5	133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125	125	125
甘露糖醇 *4	填充劑	98	0	0	0
微晶纖維素 *11	填充劑	0	231.5	0	0
二鹼式磷酸二鈣 *9	填充劑	0	0	231.5	0
單水合乳糖 *10	填充劑	0	0	0	231.5
輕質無水矽酸 *8	滑動劑	2.5	2.5	2.5	2.5
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5	7.5	7.5
總錠劑重量		500	500	500	500

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 *7：GOHSENOL EG-05P *8：Aerosil 200 *9：Fujicalin SG *10：Dilactose S *11：UF-702 q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3J 組合物25%基質錠劑100 mg (圓形，11 mm)

	數量(mg/錠劑)
			批次 I-14	批次 J-14	批次 K-14	批次 N-14
總API (mg)		100	100	100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	85	85	85	85
(S)-胺磺必利	API	15	15	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	14.75	14.75	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	14.75	14.75	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	4	4	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		133.5	133.5	133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125	125	125
甘露糖醇 *4	填充劑	116.5	0	116.5	174
微晶纖維素 *11	填充劑	0	116.5	115	0
二鹼式磷酸二鈣 *9	填充劑	115	115	0	57.5
單水合乳糖 *10	填充劑	0	0	0	0
輕質無水矽酸 *8	滑動劑	2.5	2.5	2.5	2.5
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5	7.5	7.5
總錠劑重量		500	500	500	500

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 *7：GOHSENOL EG-05P *8：Aerosil 200 *9：Fujicalin SG *10：Dilactose S *11：UF-702 q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3K 組合物25%基質錠劑100 mg及200 mg (圓形，11 mm)

	數量(mg/錠劑)
			批次 A-23F	批次 A2-23F	批次 O-14F	批次 Q-14F
總API (mg)		200	200	100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	170	85	85
(S)-胺磺必利	API	30	30	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	29.5	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	29.5	29.5	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	8	8	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		267	267	133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125	125	125
甘露糖醇 *4	填充劑	98	98	174	174
部分預糊化澱粉 *10	填充劑	0	0	57.5	0
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	0	0	0	57.5
輕質無水矽酸 *8	滑動劑	2.5	2.5	2.5	2.5
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5	7.5	7.5
無包衣錠劑重量		500	500	500	500
薄膜衣	羥丙甲纖維素 *9	包衣劑	6.25	6.25	6.25	6.25
聚乙二醇400	包衣劑	0.625	0.625	0.625	0.625
二氧化鈦	包衣劑	3.125	0	0	0
滑石	包衣劑	2.25	2.25	2.25	2.25
氧化鐵黃	著色	0.175	0	0	0
氧化鐵紅	著色	0.075	0	0	0
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
巴西棕櫚蠟	拋光劑	0.01	0.01	0.01	0.01
總包覆薄膜衣之錠劑重量 *5		512.51	509.135	509.135	509.135

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 *7：GOHSENOL EG-05P *8：Aerosil 200 *9：TC-5R *10：澱粉1500G q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3L 組合物25%基質錠劑100 mg及200 mg (圓形，11 mm)

	數量(mg/錠劑)
			批次 A-23	批次 O-14	批次 Q-14
總API (mg)		200	100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	85	85
(S)-胺磺必利	API	30	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	29.5	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	8	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		267	133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125	125
甘露糖醇 *4	填充劑	98	174	174
部分預糊化澱粉 *9	填充劑	0	57.5	0
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	0	0	57.5
輕質無水矽酸 *8	滑動劑	2.5	2.5	2.5
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5	7.5
總錠劑重量		500	500	500

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 *7：GOHSENOL EG-05P *8：Aerosil 200 *9：澱粉1500G q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3M 組合物25%基質錠劑100 mg及200 mg (橢圓形，11.2×8.7 mm)

	數量(mg/錠劑)
			批次 H-16	批次 L-16	批次 M-16	批次 N-16	批次 A-27
總API (mg)		200	100	100	100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	85	85	85	85
(S)-胺磺必利	API	30	15	15	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	14.75	14.75	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	29.5	14.75	14.75	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	8	4	4	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		267	133.5	133.5	133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	100	100	100	100	100
甘露糖醇 *4	填充劑	25	66.5	78.5	58.5	66.5
部分預糊化澱粉 *10	填充劑	0	92	80	100	92
輕質無水矽酸 *8	滑動劑	2	2	2	2	2
硬脂酸鎂	潤滑劑	6	6	6	6	6
總錠劑重量		400	400	400	400	400

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 *7：GOHSENOL EG-05P *8：Aerosil 200 *9：玉米澱粉xx16 *10：澱粉1500G q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3N 組合物25%基質錠劑100 mg及200 mg (橢圓形，11.2×8.7 mm)

	數量(mg/錠劑)
			批次 H-16	批次 I-16	批次 J-16	批次 K-16
總API (mg)		200	100	100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	85	85	85
(S)-胺磺必利	API	30	15	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	14.75	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	29.5	14.75	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	8	4	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		267	133.5	133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	100	100	100	100
甘露糖醇 *4	填充劑	25	158.5	88.5	38.5
部分預糊化澱粉 *10	填充劑	0	0	70	120
輕質無水矽酸 *8	滑動劑	2	2	2	2
硬脂酸鎂	潤滑劑	6	6	6	6
總錠劑重量		400	400	400	400

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 *7：GOHSENOL EG-05P *8：Aerosil 200 *9：玉米澱粉xx16 *10：澱粉1500G q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3O 組合物25%基質錠劑100 mg及200 mg (圓形，11 mm)

	數量(mg/錠劑)
			批次 A-23F	批次 A2-23F	批次 A-06F
總API (mg)		200	200	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	170	85
(S)-胺磺必利	API	30	30	15
甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	29.5	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	29.5	29.5	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	8	8	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		267	267	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125	125
甘露糖醇 *4	填充劑	98	98	114
部分預糊化澱粉 *10	填充劑	0	0	115
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	0	0	0
輕質無水矽酸 *8	滑動劑	2.5	2.5	2.5
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5	0
硬脂醯反丁烯二酸鈉 *11		0	0	10
無包衣錠劑重量		500	500	500
薄膜衣	羥丙甲纖維素 *9	包衣劑	6.25	6.25	6.25
聚乙二醇400	包衣劑	0.625	0.625	0.625
二氧化鈦	包衣劑	3.125	0	3.125
滑石	包衣劑	2.25	2.25	2.25
氧化鐵黃	著色	0.175	0	0.175
氧化鐵紅	著色	0.075	0	0.075
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.
巴西棕櫚蠟	拋光劑	0.01	0.01	0.01
總包覆薄膜衣之錠劑重量 *5		512.51	509.135	512.51

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 *7：GOHSENOL EG-05P *8：Aerosil 200 *9：TC-5R *10：澱粉1500G *11：PRUV q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3P 組合物25%基質錠劑100 mg (圓形，11 mm)

	數量(mg/錠劑)
			批次 A-30	批次 A-06
總API (mg)		100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	85	85
(S)-胺磺必利	API	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125
甘露糖醇 *4	填充劑	114	114
部分預糊化澱粉 *10	填充劑	115	115
輕質無水矽酸 *8	滑動劑	2.5	2.5
硬脂醯反丁烯二酸鈉 *9	潤滑劑	10	10
總錠劑重量		500	500
硬度(N)		80	90.5
脫模力(N)		76.1 *11	23.6 *12

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 *7：GOHSENOL EG-05P *8：Aerosil 200 *9：PRUV *10：澱粉1500G *11：硬鉻用作加工包衣。 *12：氮化鉻用作加工包衣。 q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3Q 組合物25%基質錠劑100 mg (圓形，11 mm)

	數量(mg/錠劑)
			批次 A-26	批次 A-31	批次 A-34
總API (mg)		100	100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	85	85	85
(S)-胺磺必利	API	15	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	14.75	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	14.75	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	4	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		133.5	133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125	125
甘露糖醇 *4	填充劑	116.5	116.5	116.5
輕質無水矽酸 *8	滑動劑	2.5	2.5	2.5
硬脂酸鈣	潤滑劑	0	7.5	0
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	0	0
硬脂醯反丁烯二酸鈉 *9	潤滑劑	0	0	7.5
總錠劑重量		500	500	500
硬度(N)		89	60	101
脫模力(N)		122 *10	92.1 *10	77.1 *10

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 *7：GOHSENOL EG-05P *8：Aerosil 200 *9：PRUV *10：硬鉻用作加工包衣 q.s.意謂充足的份量(視需要) 表3R 組合物25%基質錠劑100 mg (圓形，11 mm)

	數量(mg/錠劑)
			批次 A-30	批次 A-33	批次 A-34	批次 A-38
總API (mg)		100	100	100	100
		功能	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑	mg/ 錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	85	85	85	85
(S)-胺磺必利	API	15	15	15	15
甘露糖醇 *1	填充劑	14.75	14.75	14.75	14.75
部分預糊化澱粉 *6	填充劑	14.75	14.75	14.75	14.75
聚乙烯醇 *7	黏合劑	4	4	4	4
純水 *2	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		133.5	133.5	133.5	133.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	125	125	125	125
甘露糖醇 *4	填充劑	114	119	116.5	109
部分預糊化澱粉 *10	填充劑	115	115	115	115
輕質無水矽酸 *8	滑動劑	2.5	2.5	2.5	2.5
硬脂醯反丁烯二酸鈉 *9	潤滑劑	10	5	7.5	15
總錠劑重量		500	500	500	500
硬度(N)		80	105	101	81
脫模力(N)		76.1 *11	268.2 *11	77.1 *11	68.1 *11

^*1：結晶粉末，Pearlitol 50C *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD *5：在處理期間移除水之後 *6：PCS PC-10 *7：GOHSENOL EG-05P *8：Aerosil 200 *9：PRUV *10：澱粉1500G *11：硬鉻用作加工包衣。 q.s.意謂充足的份量(視需要) 表4 圖1A及圖1B之組合物IR錠劑(批次1D)

組分	功能	批次1D (mg/錠劑)
核心錠劑
(R)-胺磺必利	API	170.0
(S)-胺磺必利	API	30.0
右旋甘露糖醇	填充劑	167.5
部分預糊化澱粉	填充劑	100.0
部分水解之聚乙烯醇	黏合劑	10.0
純水*2	粒化溶劑	q.s.
交聯羧甲纖維素鈉	崩解劑	15.0
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5
核心錠劑之重量		500.0
薄膜衣懸浮液
羥丙甲纖維素	包衣劑	3.78
聚乙二醇400	包衣劑	0.38
二氧化鈦	包衣劑	1.89
滑石	包衣劑	1.36
黃色氧化鐵	著色劑	0.11
紅色氧化鐵	著色劑	0.05
純水	塗佈溶劑	q.s.
巴西棕櫚蠟	拋光劑	0.01
總重量		507.58

q.s.意謂充足的份量(視需要)

表4提供包含200 mg比率(R:S)為85:15的(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之組合量的立即釋放錠劑之調配物，其中溶解資料提供於圖1A及圖1B中。

在各種態樣及實施例中，修飾釋放組合物在使用表5A及隨附描述中所闡述之雙階段活體外溶解度測試進行測試時，(a)在2小時之後釋放不超過約40%之胺磺必利，且在小於約12小時內釋放超過約80%之胺磺必利；(b)在1小時之後釋放小於約40%之胺磺必利；在3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利；以及在6小時之後釋放大於約30%且小於100%之胺磺必利；(c)在1小時之後釋放小於約30%之胺磺必利；在3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利；以及在6小時之後釋放大於約30%且小於約75%之胺磺必利；(d)在1小時之後釋放小於約20%之胺磺必利，在3小時之後釋放大於約20%且小於約50%之胺磺必利，在6小時之後釋放大於約30%且小於約75%之胺磺必利；(e)在6小時之後釋放大於約30%且小於約50%之胺磺必利；(f)在約3小時之後釋放約30%與75%之間的胺磺必利，及在約12小時之後釋放大於約75%之胺磺必利；或(g)在約6小時之後釋放大於約75%之胺磺必利。 表5A 活體外溶解度測試參數修飾釋放錠劑調配物

介質：	0 – 60分鐘500 mL 0.01 M HCl，pH 2.0 用於改變pH 添加400 mL 0.15M Na3PO4 (預加熱至37℃)，pH 6.8 ±0.05
溶解度類型：	USP II (漿葉)
漿葉速度：	75 rpm
介質體積：	0-60分鐘500 mL 60分鐘前進900 mL
溫度：	37.0℃ (± 0.5)
取樣時間點：	階段1：0.5、1 階段2：1.5、2、3、4、6、8、10、12小時，接著在250 rpm下在1小時內進行無限次
取樣類型：	藉由濾波器自動10 µm全流量，或手動
取樣體積：	1.5 mL或5 mL

使用實質上符合由美國藥典公約(USP)設備2第711章溶解度；USP41-NF36一般章節＜711＞溶解度所描述之槳葉設備的槳葉設備獲取圖1A、圖1B、圖1C及圖1D中修飾釋放(MR)調配物之活體外溶解概況。該等設備如表5A中所描述進行操作。在圖式中指示之時間點處，自獲自介質之1.5 ml樣品測定胺磺必利釋放量，且使用HPLC，經由Kinetex聯苯，4.6×100 mm，2.6 µm (P/N：00D-4622-E0)管柱及設定成280 nm之UV偵測器進行分析。 表5B 活體外溶解度測試參數修飾釋放錠劑調配物

介質：	McIlvaine緩衝液，pH 7.5 (McIlvaine緩衝液、檸檬酸及磷酸氫二鈉，亦稱為檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液，例如，由約200 mL之0.05 M磷酸氫二鈉及約20 mL之0.025 M檸檬酸構成)
溶解度類型：	JP一般測試＜6.10＞設備2
漿葉速度：	0至360 min時間點，50 rpm，隨後在250 rpm下持續15 min。
介質體積：	900 mL
溫度：	37.0℃ (± 0.5)
取樣時間點：	0、30、60、90、120、180、240、360分鐘及375分鐘
取樣類型：	手動或自動
取樣體積：	5 mL

表5C 活體外溶解度測試參數修飾釋放錠劑調配物

介質：	McIlvaine緩衝液，pH 7.5 (McIlvaine緩衝液、檸檬酸及磷酸氫二鈉，亦稱為檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液，例如，由約200 mL之0.05 M磷酸氫二鈉及約20 mL之0.025 M檸檬酸構成)
溶解度類型：	JP一般測試＜6.10＞設備2
漿葉速度：	0至360 min時間點，200 rpm，隨後在250 rpm下持續15 min。
介質體積：	900 mL
溫度：	37.0℃ (± 0.5)
取樣時間點：	0、30、60、90、120、180、240、360分鐘及375分鐘
取樣類型：	手動或自動
取樣體積：	5 mL

使用實質上符合由日本藥典(JP)一般測試＜6.10＞之攪拌槳法以及歐洲藥典＜2.9.3＞及USP ＜711＞所描述之槳葉設備的槳葉設備，獲取圖31A-31J及圖32A-32J中之修飾釋放調配物之單階段活體外溶解概況。針對圖31A-31J之資料，如表5B中所描述操作設備，針對圖32A-32J之資料，如表5C中所描述操作設備，但批次A-22之溶解度量測(參見表52B)除外，其中根據表5B操作該設備至240 min時間點，隨後將槳葉速度增加至250 rpm持續15 min，且所量測之最終時間點在255 min而非375 min處。待測試之錠劑中之每一者在溶解度測試開始時位於設備之容器中心。在圖式中所指示之時間點處，自獲自介質之5 ml樣品測定溶解於溶解介質中之胺磺必利之量，且藉由反相等度HPLC方法，使用Kinetex聯苯，4.6×100 mm，2.6 µm (P/N：00D-4622-E0)管柱及設定成280 nm之UV偵測器進行分析。 表6 活體外溶解度測試參數IR錠劑調配物

介質：	用於JP之溶解度測試之第1流體，pH 1.2 (含有氯化鈉、鹽酸及水，例如2.0 g氯化鈉、7.0 mL鹽酸水溶液以製成1000 mL)
溶解度類型：	JP一般測試＜6.10＞設備2
漿葉速度：	50 rpm (第一個60分鐘)
介質體積：	900 mL
溫度：	37.0℃ (± 0.5)
取樣時間點：	5、10、15、30、45、60分鐘(在50 rpm下)及75分鐘(在250 rpm下)
取樣類型：	手動
取樣體積：	5 mL

使用實質上符合由日本藥典(JP)一般測試＜6.10＞之攪拌槳法以及歐洲藥典＜2.9.3＞及USP ＜711＞所描述之槳葉設備的槳葉設備，獲取圖1A及圖1B中之IR調配物之活體外溶解概況。如表6中所描述對該等設備進行操作。在圖式中指示之時間點，藉由反相等度HPLC方法，使用Kinetex聯苯，4.6×100 mm，2.6 µm (P/N: 00D-4622-E0)管柱及設定為280 nm之UV偵測器測定溶解於溶解介質中之胺磺必利之量。

在標記已釋放所有API (亦即，所有(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利)的60分鐘之前，停止IR調配物之溶解度測試。

繪製於圖1A、圖1B、圖1C及圖1D中之資料亦分別提供於下表7、表8、表9A及表9B中。 表7 圖1A之資料

時間 (小時)	IR批次1D (釋放API%)	批次1A (10%) (釋放API%)	批次2A (15%) (釋放API%)	批次3A (45%) (釋放API%)
0	0	0	0	0
0.17	59
0.25	81
0.5	101	42.9	15.5	6.4
1	101	63.1	26.2	11.2
1.25	101	88.9
1.5			36.1	15.1
2		96.4	43.5	18.2
3		97.0	56.8	24.9
4		97.1	70.4	31.7
6		98.1	93.5	43.5
8		99.2		55.6
10		99.6		63.8
12		99.3		74.1
12.15		100.8	100.8
13				79.8

表8 圖1B之資料(資料為釋放API%相對於時間)

時間 (分鐘)	批次1D IR	批次1B (10%)	批次2B (15%)	批次3B (25%)	批次4B (35%)	批次5B (45%)
0	0	0	0	0	0	0
10	59
15	81
30	101	21.9	14.9	14.1	10.4	6.1
60	101	35.2	25.6	24.0	17.6	10.8
75	101
90		62.9	35.1	32.7	23.1	14.5
120		91.7	43.1	38.3	27.2	17.8
180		98.0	57.0	47.3	35.2	24.0
240		97.7	68.3	56.2	42.5	29.9
360		97.8	88.6	69.7	54.8	40.7
480		98.6	99.1	81.3	65.9	50.6
600		98.9	99.6			59.6
720		99.1	99.9			68.1
735		100.0	100.9			88.4

表9A 圖1C之資料(資料為釋放API%相對於時間)

時間 (小時)	批次1C (10%) (釋放API%)	批次3C (15%) (釋放API%)	批次2C (25%) (釋放API%)
0	0	0	0
0.5	54.1	15.3	8.7
1	84.8	26.3	15.8
1.5	99.6	36.4	22.6
2	98.9	43.8	27.5
3	98.8	57.9	37.4
4	98.9	70.5	47
6	98.9	91.5	63.3
8	99.1	99.8	77.6
10	100.0	100.0	89.2
12	99.3	98.4	97.2

表9B 圖1D之資料(資料為釋放API%相對於時間)

時間 (小時)	批次2Z (10%)	批次4Z (15%)	批次3Z (25%) 部分1	批次3Z (25%) 部分2	批次3Z (25%) 進食狀態*	批次3Z (25%) MAD/PET**	批次5Z (20%)	批次6Z (40%)
0	0	0	0	0	0	0	0	0
0.5	54.1	15.3	8.7	10.2	9.1	8.4	11.2	7.6
1	84.8	26.3	15.8	17.9	16.7	15.3	20	14.2
1.5	99.6	36.4	22.6	24.6	23.2	21.4	28.5	19.2
2	98.9	43.8	27.5	30.2	28.1	26.5	34.8	23.2
3	98.8	57.9	37.4	40.6	37.7	36.5	47	31.1
4	98.9	70.5	47	50.4	46.8	45.8	58.2	39
6	98.9	91.5	63.3	67.4	62.8	62.3	77.9	53.1
8	99.1	99.8	77.6	80.3	76.9	76.6	91.4	66.2
10	100.0	100.0	89.2	89.8	88.2	88	98.5	77.8
12	99.3	98.4	97.2	95.7	96.7	96.2	100.2	87.4

* 批次3Z調配物的錠劑批料用於實例7A部分1之進食狀態研究中 ** 批次3Z調配物的錠劑批料用於實例7B之MAD/PET成像研究中 表9C 圖1E之資料(資料為釋放API%相對於時間)

時間 (小時)	批次7C (25%) 100 mg	批次8C (25%) 200 mg
0	0	0
0.5	9.0	6.7
1	17.1	13.0
1.5	24.0	18.9
2	29.6	23.8
3	40.3	33.0
4	50.5	41.8
6	68.8	57.8
6.25	74.0	62.1

在各種實施例中，修飾釋放組合物的釋放概況在使用表5A及隨附描述中所闡述之雙階段活體外溶解度測試進行測試時，實質上符合以下之釋放概況：圖1A中(表1之)批次1A、圖1A中(表1之)批次2A、圖1A中(表1之)批次3A、圖1B中(表2之)批次1B、圖1B中(表2之)批次2B、圖1B中(表2之)批次3B、圖1B中(表2之)批次4B、圖1B中(表2之)批次5B、圖1C中(表3A之)批次1C、圖1C中(表3A之)批次2C、圖1C中(表3A之)批次3C、圖1E中(表3C之)批次7C或圖1E中(表3C之)批次8C。

在各種實施例中，修飾釋放組合物的釋放概況在使用表5A及隨附描述中所闡述之雙階段活體外溶解度測試進行測試時，實質上符合以下之釋放概況：圖1D中(表24A之)批次2Z、圖1D中(表24A之)批次3Z、圖1D進食狀態批料中(表24A之)批次3Z、圖1D MAD/PET成像批料中(表24A之)批次3Z、圖1D中(表24A之)批次4Z、圖1D中(表24B之)批次5Z或圖1D中(表24B之)批次6Z。

在各種實施例中，修飾釋放組合物的釋放概況在使用表5B及隨附描述中所闡述之單階段活體外溶解度測試進行測試時，實質上符合以下之釋放概況：圖31A中(表3F之)批次A-23F、圖31A中(表3F之)批次A2-23F、圖31B中(表3G之)批次A-23、圖31B中(表3G之)批次L-14、圖31A中(表3F之)批次M-14F、圖31B中(表3G之)批次M-14、圖31A中(表3F之)批次P-14F、圖31B中(表3G之)批次P-14、圖31B中(表3G之)批次A-26、圖31B中(表3G之)批次A-30、圖31H中(表3M之)批次H-16、圖31H中(表3M之)批次M-16、圖31H中(表3M之)批次N-16、圖31H中(表3M之)批次A-27或圖31J中(表3O之)批次A-06F。

在各種實施例中，100 mg含有以下之修飾釋放基質錠劑組合物的API有利於其硬度特性及/或與比較物200 mg含有修飾釋放基質錠劑組合物的API相似的溶解度：(表3D之)批次14C、(表3G及表3P之)批次A-30、(表3P之)批次A-06、(表3O之)批次A-06F、(表3Q之)批次A-34及(表3R之)批次A-38。

多種程序可用於製成本文所述之修飾釋放錠劑。舉例而言，如下製備表1-3A、表3B、表4、表24A、表24B及25及表3H、表3I、表3J、表3F、表3G、表3K、表3L、表3M、表3N、表3O、表3P、表3Q及表3R之修飾釋放錠劑。用篩磨機分別對活性醫藥成分((R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利)及右旋甘露糖醇(Pearitol 50C)解聚。藉由在濕式高剪切粒化機中噴灑部分水解聚乙烯醇水溶液來使經解聚API、經解聚右旋甘露糖醇及部分預糊化澱粉粒化，且使潤濕顆粒穿過篩磨機且在流化床粒化機中乾燥。隨後使所得顆粒穿過篩磨機以得到大小經設定之顆粒。隨後將錠劑之顆粒外組分(例如輕質無水矽酸、部分預糊化澱粉、右旋甘露糖醇(Pearitol 100SD)及羥丙甲纖維素)與大小經設定之顆粒在摻合器中摻合。隨後，對於包含潤滑劑之錠劑批次，將潤滑劑(例如硬脂醯反丁烯二酸鈉及/或硬脂酸鎂)與該等顆粒在摻合器中摻合。接著用輪轉壓力機將摻合顆粒壓實成核心錠劑。

在各種實施例中，核心錠劑用含有羥丙甲纖維素、聚乙二醇400、二氧化鈦、滑石、氧化鐵黃、氧化鐵紅及純水之薄膜衣懸浮液進行薄膜包覆。將包覆薄膜衣之錠劑乾燥，且在各種實施例中，在包衣盤中用巴西棕櫚蠟拋光。

更特定言之，在混合活性醫藥成分((R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利)與各種賦形劑以形成顆粒之前，用篩磨機分別對(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利解聚。解聚採用Powrex (Quadro)公司研磨機QC-194S，其經組態有圓棒葉輪及圓洞篩網，該圓洞篩網之篩網大小為1.397mm (055R)，間隔件大小為0.200，且該葉輪以743min ^-1之低旋轉速度操作。右旋甘露糖醇亦藉由類似程序解聚。

使用Powrex FM-VG-05 (總容量：5 L)粒化機達成粒化，該粒化機經組態有35°之直型葉片(以400 rpm旋轉)、60 mm×3個板之橫進給螺桿(以3000 rpm旋轉)、30 NL/min之密封氣壓(葉片)、20 NL/min (橫進給螺桿)、兩把流體噴嘴噴槍(噴槍噴嘴大小為1.0 mm，在0.03 MPa之噴灑氣壓下，以10g/min之噴灑速率操作)及根據製程中各種步驟之要求設置的溫度控制護套。

首先將黏合劑製備為10%固體濃度置放於純水中，對其加熱至80℃以上，且藉由螺旋槳混合器將部分水解聚乙烯醇溶解於經加熱之水中。另外，視需要，對其他賦形劑在組合之前解聚。

為產生實質上符合表1-3A、表3B、表4、表24A、表24B及25及表3H、表3I、表3J、表3F、表3G、表3K、表3L、表3M、表3N、表3O、表3P、表3Q及表3R之彼等顆粒及錠劑的顆粒及錠劑，添加黏合劑以經由噴槍引入，且將經解聚甘露糖醇、部分預糊化澱粉、經解聚(R)-胺磺必利及經解聚(S)-胺磺必利在塑膠袋中短暫混合。將所得混合物添加至粒化機容器中且摻合1 min，接著噴灑器開始噴灑黏合劑。在噴灑之後，刮掉容器中之全部顆粒，包括黏附於容器、刮刀、橫進給螺桿、蓋子表面上之顆粒，且測定乾燥時水之損失。

隨後將所得顆粒以設定大小潤濕，隨後與顆粒外組分組合。使用Powrex (Quadro)公司研磨機QC-194S以設定大小潤濕顆粒，該研磨機經組態有圓棒葉輪及圓洞篩網，該圓洞篩網之篩網大小為3.962mm (156R)，間隔件大小為0.225，且該葉輪以900 min ^-1之低旋轉速度操作。顆粒經2-3 min手動進料(針對300 g規模進料)。

隨後使用Powrex FD-MP-01 (總容量：0.6-3 L)乾燥以設定大小潤濕之顆粒，入口氣流為0.7-1.0 m ³/h，入口氣溫為80℃。將以設定大小潤濕之顆粒添加至容器中且開始乾燥。當出口氣溫達到40℃時停止乾燥，且測試顆粒之水損失；乾燥失重(LOD)應不超過2.0%。

如下使用Tsutsui科學儀器S-3 (V-摻合器，總容量：2 L)摻合顆粒及顆粒外組分。將大小經設定之顆粒添加至摻合器之容器中，接著添加延長釋放劑(例如羥丙甲纖維素)及填充劑及/或滑動劑(例如部分預糊化澱粉、玉米澱粉、右旋甘露糖醇、輕質無水矽酸)，且在40 rpm下摻合材料持續15 min。移除一部分摻合顆粒且與潤滑劑(例如硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂)混合，使混合物穿過適當篩子(例如850 μm篩子)，且將經篩分混合物添加回至摻合器容器，且在40 rpm下摻合5 min。

接著使用輪轉壓力機Kikusui VEL2形成表1-3A、表3B、4、表24A、表24B及表25之錠劑以及表3H、表3I、表3J、表3F、表3G、表3K、表3L、表3M、表3N、表3O、表3P、表3Q及表3R之核心錠劑，其中11 mm WR (22.0R、5.5 R)工具以20 rpm之壓緊速度操作且調節壓緊力以產生硬度約不少於100N之錠劑。

隨後藉由噴灑含有羥丙甲纖維素、聚乙二醇400、二氧化鈦、滑石、氧化鐵黃、氧化鐵紅及純水之薄膜衣懸浮液形成包覆薄膜衣之錠劑。將包覆薄膜衣之錠劑乾燥且在包衣盤Freund HCT-30N中用巴西棕櫚蠟拋光，在0.6 m ³/min之入口氣流，80℃之入口氣溫下操作，噴槍以4 g/min之噴灑速率，在0.15 MPa之噴灑氣壓下操作。

多微粒膠囊 (MUPS) 調配物

在各種態樣及實施例中，修飾釋放組合物以固體口服劑型形式提供，其呈包含多個包衣微粒之膠囊形式；微粒組分包含(a)實質上對映異構性純(R)-胺磺必利的包衣微粒及(b)實質上對映異構性純(S)-胺磺必利的包衣微粒，其中R及S胺磺必利微粒以游離鹼之重量計以介於65:35至90:10之間、介於80:20至88:12之間或約85:15的R胺磺必利:S胺磺必利比率於膠囊中組合。在各種態樣及實施例中，延長釋放劑包含包衣，其有助於或提供API之修飾釋放。

在各種實施例中，(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利粒子之包衣實質上相同，且在各種實施例中，(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利粒子之包衣不同。在各種實施例中，微粒包覆有一或多種聚合物包衣，該一或多種聚合物包衣以重量計在總粒子重量的約8%與約60%之間、約10%與約45%之間或約15%與約30%之間。

應理解，聚合物包衣之重量百分比亦可描述成聚合物包衣(例如聚合物+塑化劑)之重量為無包衣粒子之重量百分比。因此，在各種實施例中，修飾釋放組合物以固體口服劑型形式提供，其呈包含多個包衣微粒之膠囊形式；顆粒組分包含(a)實質上對映異構性純(R)-胺磺必利的包衣微粒及(b)實質上對映異構性純(S)-胺磺必利的包衣微粒，R及S胺磺必利微粒以游離鹼之重量計以R胺磺必利:S胺磺必利介於65:35至90:10之間、介於80:20至88:12之間之比率或以約85:15之比率於膠囊中組合。在各種實施例中，(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利之包衣實質上相同，且在各種實施例中，(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利粒子之包衣不同。在各種實施例中，微粒包覆有一或多種聚合物包衣，該一或多種聚合物包衣以重量計在無包衣顆粒重量的約10%與約60%之間、約10%與約45%之間或約15%與約35%之間。

在各種實施例中，具有實質上對映異構性純(R)-胺磺必利及實質上對映異構性純(S)-胺磺必利之包衣微粒以游離鹼之重量計以R胺磺必利:S胺磺必利介於65:35至90:10之間、介於80:20至88:12之間或約85:15之比率於膠囊中組合。

在各種實施例中，微粒除API以外亦包含黏合劑及視情況選用之潤滑劑賦形劑，組合之API、黏合劑及潤滑劑微粒包覆有一或多種聚合物。在各種實施例中，以重量計，API在總包衣粒子重量的約35%與約65%之間，黏合劑在約8%與約20%之間，且在各種實施例中，在總包衣粒子重量的約9%與約15%之間，潤滑劑賦形劑在約8%與約20%之間，且在各種實施例中，在總包衣粒子重量的約9%與約15%之間，且聚合物包衣在總粒子重量的約10%與約45%之間。

在各種實施例中，微粒除API以外亦包含黏合劑及視情況選用之潤滑劑賦形劑，且組合之API、黏合劑及潤滑劑微粒包覆有一或多種聚合物。在各種實施例中，API在總無包衣粒子重量的約40%及約85%之間(且在各種實施例中，在總無包衣粒子重量的約65%及約75%之間)，黏合劑在總無包衣粒子重量的約8%及約20%之間，且在各種實施例中，在約9%及約15%之間，潤滑劑賦形劑在總無包衣粒子重量的約8%及約20%之間，且在各種實施例中，在約9%及約15%之間，及聚合物塗料以重量計在總無包衣粒子重量的約10%及約60%之間，且在各種實施例中，以重量計在總無包衣粒子重量的約10%及約45%之間，且在各種實施例中，以重量計在總無包衣粒子重量的約15%及約35%之間。

在各種實施例中，API與聚合物塗料之比率在約1:0.5與1:0.6之間。在各種實施例中，API與黏合劑之比率在約1:0.2與1:0.25之間。在各種其他實施例中，API與聚合物塗料之比率在約1:0.5與1:0.6之間，且API與黏合劑之比率在約1:0.2與1:0.25之間。

在各種實施例中，黏合劑之實例包括但不限於羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、部分水解聚乙烯醇、聚乙烯醇、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、共聚維酮(copolyvidone)、聚乙二醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸乙烯酯-乙烯吡咯啶酮共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物、預糊化澱粉、糊精、聚葡萄糖、普魯蘭(pullulan)、褐藻酸、明膠、果膠及其一或多者之混合物。在各種實施例中，使用羥丙基纖維素及聚乙烯醇中之一或多者。

在各種實施例中，潤滑劑賦形劑之實例包括但不限於微粉化滑石、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、水合二氧化矽、矽酸鎂、輕質無水矽酸、合成鋁矽酸、重質無水矽酸、二氧化矽、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸鉀、硬脂酸鋅、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵及氧化鈦。在各種實施例中，使用滑石、硬脂酸鎂及硬脂醯反丁烯二酸鈉中之一或多者。

在各種實施例中，聚合物包衣包含一或多種不可溶於水的聚合物及一或多種與一或多種聚合物混合的塑化劑。在各種實施例中，不可溶於水的聚合物的實例包括但不限於乙基纖維素、乙醯基纖維素、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯及乙酸乙烯酯樹脂。在各種實施例中，塑化劑的實例包括但不限於檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇脫水山梨糖醇溶液、三醋精、甘油、甘油脂肪酸、矽油、檸檬酸乙醯三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯及乙醯化單甘油酸酯。在各種實施例中，乙基纖維素及胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS中的一或多者為聚合物，且檸檬酸三乙酯為塑化劑。在各種實施例中，聚合物包衣包含乙基纖維素及檸檬酸三乙酯之混合物，其中乙基纖維素與檸檬酸三乙酯之重量比在約3:1至約5:1之間的範圍內，且在各種實施例中在約4:1的範圍內。

應理解，在本發明多微粒膠囊調配物中，含有R-胺磺必利及S-胺磺必利之微粒可分開調配及進行包覆，且接著將足夠份之R-胺磺必利微粒及S-胺磺必利微粒組合於膠囊中，以提供所需量之胺磺必利混合物及R胺磺必利:S胺磺必利之比率。應理解，若胺磺必利在包衣微粒中之百分比在R-胺磺必利微粒與S-胺磺必利微粒之間不同(如可由不同無包衣微粒調配物及/或不同量之聚合物包衣引起)，則微粒以重量計由各別微粒中之胺磺必利組合。

因此，應理解，表10及表11中膠囊調配物之絕對重量不指示包含所需量之胺磺必利及R:S比率的最終多微粒膠囊中各種組分之絕對重量。然而，表10及表11的組合物提供各種組分在各種實施例中多微粒膠囊微粒組分之各別微粒(表10中的R-胺磺必利微粒及表11中的S-胺磺必利微粒)中的相對比率。

在各種實施例中，R-胺磺必利與S-胺磺必利之不等混合物的R-胺磺必利與S-胺磺必利比率以游離鹼之重量計係在65:35至90:10之間、80:20至88:12之間或約85:15。

在各種實施例中，修飾釋放多微粒膠囊具有實質上符合表10中所闡述之組合物的R-胺磺必利微粒相對組分組合物；亦即，各個組分在多微粒膠囊之R-胺磺必利微粒中之重量比實質上符合表10中所闡述之比率(非絕對重量)。表10之組合物之組分的絕對量為在由微粒製成之膠囊中所發現的量，該等微粒隨後經溶解度測試(如下文進一步描述)。如此測試之各批次包含相同量之(R)-胺磺必利及不同量之聚合物包衣。

在各種實施例中，本發明提供修飾釋放醫藥多微粒膠囊，其具有實質上符合表11中所闡述之組合物的S-胺磺必利微粒相對組分組合物；亦即，各個組分在多微粒膠囊之S-胺磺必利微粒中之重量比實質上符合表11中所闡述之比率(非絕對重量)。表11之組合物之組分的絕對量為在由微粒製成之膠囊中所發現的量，該等微粒隨後經溶解度測試(如下文進一步描述)。如此測試之各批次包含相同量之(S)-胺磺必利及不同量之聚合物包衣。 表10 組合物R-胺磺必利微粒調配物

組分		數量 (mg)
功能	IR 粒子	批次 RC10 (10%)	批次 RC40 (40%)
(R)-胺磺必利	API	200	200	200
羥丙基纖維素	黏合劑	44.0	44.0	44.0
微粉化滑石	潤滑劑	44.4	44.4	44.4
乙基纖維素	聚合物包衣中之聚合物	-	23.3	93.0
檸檬酸三乙酯	聚合物包衣中之塑化劑	-	5.6	22.3
總重量		288.4	317.2	403.8

表11 組合物S-胺磺必利微粒調配物

組分			數量(mg)
功能	IR粒子	批次SC10 (10%)	批次SC20 (20%)	批次SC30 (30%)	批次SC40 (40%)	批次SC50 (50%)	批次SC60 (60%)
(S)-胺磺必利	API	200	200	200	200	200	200	200
羥丙基纖維素	黏合劑	44.0	44.0	44.0	44.0	44.0	44.0	44.0
微粉化滑石	潤滑劑	44.6	44.6	44.6	44.6	44.6	44.6	44.6
乙基纖維素	聚合物包衣中之聚合物	-	23.3	46.5	69.8	93.1	116.4	139.6
檸檬酸三乙酯	聚合物包衣中之塑化劑	-	5.6	11.2	16.8	22.3	27.9	33.5
總重量		288.6	317.5	346.3	375.2	404.04	432.9	461.8

包含表10及表11之調配物之微粒的粒度分佈分別展示於表12及表13中。使用篩析測定此等粒度分佈；經移位穿過一堆振盪之金屬絲網篩子(符合BS 410及ISP 3310-1標準且具有如表12及13之第1行所指示之標稱孔徑開口大小)以使微粒分開成離散大小範圍。

圖2A-2C中展示表11之微粒之掃描電子顯微鏡(SEM)影像。SEM樣品使用離子濺鍍系統(Hitachi E1030)經Pt-Pd合金濺鍍包覆。SEM影像使用Hitachi S-3400N掃描電子顯微鏡獲取。 表12 表10之調配物中之微粒的粒度分佈(PSD) 部分百分比×篩子大小

篩子大小微米	IR粒子	批次RC40 (40%)
＞500	0.25	0.0
＞355	0.49	1.7
＞250	0.82	22.0
＞212	24.96	35.0
＞180	33.96	17.4
＞125	27.33	21.3
＞90	2.86	2.4
＞63	1.64	0.3
基線	0.49	0.0

表13 表11之調配物中之微粒的粒度分佈(PSD) 部分百分比×篩子大小

篩子大小微米	IR 粒子	批次SC30 (30%)	批次SC60 (60%)
＞500	0.00	0.00	0.24
＞355	1.49	1.98	1.72
＞250	1.75	11.13	24.08
＞212	20.45	40.60	50.61
＞180	43.14	36.88	17.94
＞125	28.93	9.16	5.16
＞90	1.24	0.25	0.25
＞63	0.25	0.00	0.00
基線	2.75	0.00	0.00
D50 (μm)	192.40	215.40	232.00

使用實質上符合由美國藥典公約(USP)設備2第711章溶解度；USP41-NF36普通章節＜711＞溶解度所描述之槳葉設備的槳葉設備獲取圖3A及圖3B中調配物之活體外溶解概況。針對圖3A及圖3B之MR調配物溶解度資料，如表5A中所描述操作該設備。在圖式中指示之時間點處，自獲自介質之1.5 ml樣品測定胺磺必利釋放量，且使用HPLC，經由Kinetex聯苯，4.6×100 mm，2.6 µm (P/N：00D-4622-E0)管柱及設定成280 nm之UV偵測器進行分析。繪製於圖3A及圖3B中之資料亦分別提供於下表14及表15中。 表14 圖3A之資料(資料為釋放API%相對於時間)

時間(小時)	IR粒子	批次RC10 (10%)	批次RC40 (40%)
0	0	0	0
0.5	89.3	82.9	21.5
1	95.5	89.7	33.1
1.5	99.6	99.7	44.6
2	98.3	98.2	48.0
3	98.4	98.6	55.0
4	98.6	98.7	60.8
6	99.1	99.1	69.3
8	99.2	99.3	76.1
10	99.4	99.5	81.3
12	99.7	99.7	85.5
18	100.0	100.0	93.6

表15 圖3B之資料(資料為釋放API%相對於時間)

時間 (分鐘)	IR粒子	批次SC10 (10%)	批次SC20 (20%)	批次SC30 (30%)	批次SC40 (40%)	批次SC50 (50%)	批次SC60 (60%)
0	0	0	0	0	0	0	0
30	91.4	79.5	41	20.9	12.5	7.1	3.8
60	95.3	81.0	56.5	33.9	24.1	17.2	10.0
90	98.2	83.3	68.9	51.6	33	24.1	15.4
120	98.5	84.7	74.6	62.6	37.4	26.6	17.3
180	98.6	86.0	80.7	76.2	44.4	30.5	20
240	98.7	87.0	84.3	83.4	50.4	33.8	22.2
360	98.7	88.5	89.7	89.9	59.6	39.6	26.1
480	99.6	90.0	92.8	92.2	66.7	44.8	29.5
495		90.3	93.8	92.3	67.6	45.3	30.2

在各種實施例中，修飾釋放多微粒膠囊具有實質上符合表16A及表16B中所闡述之組合物的組合物。表16A及表16B之膠囊各自包含200 mg或100 mg比率R:S為85:15之(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利，及不同量的微粒之聚合物包衣。如本文所述，多微粒膠囊係藉由在膠囊內組合適當量之經聚合物塗佈之(R)-胺磺必利微粒與經聚合物塗佈之(S)-胺磺必利微粒製備。 表16A 組合物多微粒膠囊

組分	功能	批次C1A (10%)	批次C1B (40%)	批次C1C (40%)	批次C1D (10%)
		mg	mg	mg	mg
(R)-胺磺必利	API	170.0	170.0	85.0	85.0
(S)-胺磺必利	API	30.0	30.0	15.0	15.0
羥丙基纖維素	黏合劑	44.0	44.0	22.0	22.0
微粉化滑石	潤滑劑	44.4	44.4	22.2	22.2
乙基纖維素	聚合物包衣	23.3	93.0	46.5	11.6
檸檬酸三乙酯	聚合物包衣	5.6	22.3	11.2	2.8
每個膠囊之總量		317.2	403.8	201.9	158.6
明膠膠囊	囊封	1個單元	1個單元	1個單元	1個單元

表16B 組合物多微粒膠囊

組分	功能	批次C2A (22.5%)	批次C2B (30%)
		mg	mg
(R)-胺磺必利	API	170.0	170.0
(S)-胺磺必利	API	30.0	30.0
羥丙基纖維素	黏合劑	44.0	44.0
微粉化滑石	潤滑劑	44.4	44.4
乙基纖維素	聚合物包衣	52.3	69.8
檸檬酸三乙酯	聚合物包衣	12.6	16.7
每個膠囊之總量		353.3	374.9
明膠膠囊	囊封	1個單元	1個單元

表17 表16A之批次C1B及C1C之調配物的PSD 部分百分比×篩子大小

篩子大小微米	R-胺磺必利粒子 批次C1B及C1C (40%)	S-胺磺必利粒子 批次C1B及C1C (40%)
＞500	0.0	0.1
＞355	1.7	3.8
＞250	22.0	30.7
＞212	35.0	38.7
＞180	17.4	14.4
＞125	21.3	12.1
＞90	2.4	0.2
＞63	0.3	0.0
基線	0.0	0.0

包含表16A中之批次C1B及批次C1C之調配物的微粒之粒度分佈展示於表17中。使用篩析法測定此等粒度分佈；使微粒移動穿過一堆振盪之金屬絲網篩子(具有如表17之第1行中所指示之標稱孔徑開口大小)以使微粒分開成離散大小範圍。

圖4A及圖4B中之調配物之活體外溶解概況使用由美國藥典公約(USP)設備2第711章溶解度；USP41-NF36一般章節＜711＞溶解度所描述的槳葉設備獲取。針對圖4A及圖4B之MR調配物溶解度資料，如表5A中所描述操作該設備。在圖式中指示之時間點處，自獲自介質之1.5 ml樣品測定胺磺必利釋放量，且使用HPLC，經由Kinetex聯苯，4.6×100 mm，2.6 µm (P/N：00D-4622-E0)管柱及設定成280 nm之UV偵測器進行分析。繪製於圖4A及圖4B中之資料亦分別提供於下表18A及表18B中。 表18A 圖4A之資料(資料為釋放API%相對於時間)

時間(小時)	批次C1D (100 mg，10%)	批次C1A (200 mg，10%)	批次C1C (100mg，40%)	批次C1B (200mg，40%)
0	0	0	0	0
0.5	71.2	73.2	11.8	14.9
1	84.2	82.7	22.3	26.1
1.5	100.9	95.7	33.8	35.4
2	97.9	95.3	36.2	39.0
3	98.7	96.3	41.4	45.4
4	99.0	97.1	46.7	50.8
6	99.2	97.8	54.5	59.7
8	99.9	98.7	62.7	67.1
10	99.3	99.1	68.9	73.0
12	99.8	99.4	74.4	78.0
18	100.0	100.0	85.3	87.4

表18B 圖4B之資料(資料為釋放API%相對於時間)

時間(小時)	批次C2A (22.5%)	批次C2B (30%)
0	0	0
0.5	28.6	14.2
1	46.8	26.0
1.5	66.1	35.8
2	76.1	39.9
3	87.6	47.5
4	93.4	54.0
6	98.0	64.2
8	99.9	72.2
10	100.6	77.9
12	101.2	82.1
18	101.6	90.3

在各種實施例中，當使用實質上如表5A及隨附描述中所闡述之雙階段活體外溶解度測試進行測試時，修飾釋放多微粒膠囊之溶解概況實質上符合圖4A中之批次C1A、圖4A中之批次C1B、圖4A中之批次C1C或圖4A中之批次C1D的溶解概況。

在各種實施例中，當使用實質上如表5A及隨附描述中所闡述之雙階段活體外溶解度測試進行測試時，修飾釋放多微粒膠囊之溶解概況實質上符合圖4B中之批次C2A或圖4B中之批次C2B的溶解概況。

多種程序可用於製成本文所述之修飾釋放膠囊。舉例而言，如下製成表10之(R)-胺磺必利微粒、表11之(S)-胺磺必利微粒及實質上對映異構性純(R)-胺磺必利的包衣微粒及實質上對映異構性純(S)-胺磺必利的包衣微粒，該等微粒用於製成表16A及16B之修飾釋放膠囊。無包衣之實質上對映異構性純(R)-胺磺必利微粒及無包衣之實質上對映異構性純(S)-胺磺必利微粒使用相同程序分開製成；且使用相同程序分開塗佈以製成修飾釋放微粒。

如下製成無包衣微粒。活性醫藥成分((R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利)分別用篩網研磨機解聚且黏合劑(羥丙基纖維素)分別用篩分振盪器解聚。將解聚活性醫藥微粒成分各自分別與解聚羥丙基纖維素及微粉化滑石(潤滑劑)組合，摻合且隨後藉由在濕式高剪切粒化機中噴灑純水來粒化以製成潤濕微粒，且隨後在流化床粒化機中乾燥潤濕微粒。所得乾燥微粒用篩分振盪器篩分以獲得立即釋放(IR)微粒。隨後塗佈所得乾燥IR微粒(各對映異構物分開塗佈)以製成各對映異構物之修飾釋放(MR)微粒。

更特定言之，在混合活性醫藥成分((R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利)與各種賦形劑以形成顆粒之前，用篩磨機分別對(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利解聚。解聚採用Powrex (Quadro)公司研磨機QC-194S，其經組態有圓棒葉輪及圓洞篩網，該圓洞篩網之篩網大小為1.143 mm，且該葉輪用743min ^-1之低旋轉速度操作。羥丙基纖維素解聚採用IIDA篩分振盪器(ES-65)，其具有150 mmφ篩子，且篩目大小為150 μm及500 μm，其中振盪旋轉速度為230 rpm且輕敲速度為130 rpm，且總篩分時間為10分鐘。

使用Powrex FM-VG-05 (總容量：5 L)粒化機完成粒化，該粒化機經組態有35°之直型葉片(以400 rpm旋轉)、60 mm×3個板之橫進給螺桿(以3000 rpm旋轉)、20 NL/min之密封氣壓(葉片)、10 NL/min (橫進給螺桿)、兩把流體噴嘴噴槍(噴槍噴嘴大小為0.5 mm ID，噴嘴頂端至氣帽之長度為0.5mm，且以4 g/min之噴灑速率操作，噴灑氣壓為0.08 MPa。應理解，溫度控制護套可視製程中之各種步驟所需要而使用及設定。

粒化程序如下。將滑石添加至粒化機容器中且摻合1分鐘。將呈適當比例之經篩分羥丙基纖維素添加至塑膠袋中經解聚API ((R)-胺磺必利或(S)-胺磺必利)中，且快速混合。將所得混合物添加至粒化機容器(含有滑石)中且摻合3分鐘。接著開始且以以下量噴射並且按以下十一個等分試樣摻合該噴灑黏合劑(純水)：等分試樣1噴灑50 g；等分試樣2噴灑50 g；等分試樣3噴灑25 g；等分試樣4噴灑0 g (摻合5 min)；等分試樣5噴灑15 g；等分試樣6噴灑0 g (摻合5 min)；等分試樣7 g噴灑15 g；等分試樣8噴灑0 g (摻合5min)；等分試樣9噴灑0g (摻合3min)；等分試樣10噴灑0g (摻合2min)；及等分試樣11噴灑0g (摻合2min)。在噴灑之後，刮掉容器中之全部顆粒，包括黏附於容器、葉片、橫進給螺桿及蓋子表面上之顆粒，且針對11個等分試樣重複噴灑及摻合及刮擦之步驟。如先前所提及，應理解，針對API ((R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利)中之每一者，分開進行此製程，亦即，給定批料實質上僅含有單一胺磺必利對映異構物。

在粒化之後，所得微粒使用Powrex FD-MP-01 (總容量：0.6-3 L)乾燥，在0.79-0.91 m ³/min之入口氣流及80℃之入口氣溫下操作。將濕式微粒添加至容器中且開始乾燥。當出口氣溫達到40℃時停止乾燥，且測試微粒之水損失；乾燥失重(LOD)應不超過2.0%。

隨後使用IIDA篩分振盪器(ES-65)篩分乾燥微粒(對各對映異構物分開篩分)，該振盪器具有150 mmφ篩子，且篩目大小為106 μm及500 μm，其中振盪水準在230 rpm下旋轉且在130 rpm下輕敲，且總篩分時間為10分鐘。隨後塗佈所得立即釋放微粒以製備MR微粒。

特定言之，單一對映異構物之IR微粒用Powrex/FD-MP-01/SPC (總容量：0.6-3 L)包覆有氣體懸浮液/流體化床設備，650g批料，經組態有0.77-0.94 m ³/min之入口氣流，0.2 MPa之SPC脈衝氣壓，兩把流體噴嘴噴槍(噴槍噴嘴大小為1.2 mm ID，噴嘴頂端至氣帽之長度為2.0 mm，且以4 g/min之噴灑速率，在0.2 MPa之噴灑氣壓下操作)，且經預加熱，得到67℃之初始入口溫度及呈現36-40℃之範圍的38℃之出口目標溫度。在預加熱之後，向容器中添加特定對映異構物之IR微粒且開始粒化及噴灑。(必要時)監測以重量計之塗佈量且當噴灑量達至所需塗佈水準時關閉粒化機。如先前所提及，應理解，針對API ((R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利)中之每一者，分開進行此製程，亦即，給定批料實質上僅含有單一胺磺必利對映異構物。

經塗佈微粒隨後使用在60℃下操作的具有金屬托盤及托盤上之1.5 cm厚微粒層之TABAI/完美烘箱PH-400 (直接加熱，靜態固體床乾燥器，具有托盤及卡車)乾燥，且乾燥18小時。在乾燥之後，用500 μm篩子人工地篩分微粒。

(R)-(+)- 胺磺必利與 (S)-(-)- 胺磺必利

修飾釋放調配物包含(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量。

在各種實施例中，(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之對映異構物比率以游離鹼之重量計在約65:35至約90:10之範圍內，或以游離鹼之重量計約65:35、66:34、67:33、68:32、69:31、70:30、71:29、72:28、73:27、74:26、75:25、76:24、77:23、78:22、79:21、80:20、81:19、82:18、83:17、84:16、85:15、86:14、87:13、88:12、89:11或90:10。在各種實施例中，(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽的比率以重量計為85:15。在各種實施例中，(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量為約50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、750 mg、800 mg、900 mg或1000 mg。在各種實施例中，在投與後或如在治療週期投與時，(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之總組合量在約50-1000 mg或約200-750 mg範圍內。

在各種實施例中，(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之比率呈在投與之後有效提供個體以下之比率：多巴胺D2受體佔有率在約20%與約60%之間；及快速眼球運動(REM)睡眠中之時間遏制，其由例如以下中之一或多者表徵：(a) REM睡眠減少了大於約10分鐘之量；(b) REM睡眠延遲了大於約20分鐘之量；或(c)總REM睡眠時間相對於總睡眠時間減少了大於約5%之量。

在各種實施例中，(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量足以引起對快速眼球運動(REM)睡眠中之時間的遏制在約15分鐘與約60分鐘之間的量。

在各種實施例中，R及S胺磺必利之相對量經選擇使得當自修飾釋放醫藥組合物釋放時，D ₂佔有率係約20%至約60%。高於約65%之佔有率與不良事件相關。考慮不良事件，在一些實施例中，組合物中S異構物之量不應超出在自修飾釋放醫藥組合物釋放時達成約60%或約50% D ₂佔有率所需之量。在一些實施例中，S-胺磺必利之量應為最小值以達成約20%至約25%之D ₂佔有率。在一些實施例中，S-胺磺必利之量應為最小值以達成約25%至約30%之D ₂佔有率。

可例如藉由在人類大腦中之D2正電子發射斷層攝影術(PET)經由在一群人類中觀測到之足夠數目的平均佔有率來量測多巴胺D ₂受體佔有率，以提供結果之統計顯著性。可例如藉由在人類個體中之多頻道睡眠記錄(PSG)經由在一群人類中觀測到之足夠數目的平均抑制來量測REM睡眠遏制，以提供結果之統計顯著性。

在各種實施例中，當自修飾釋放組合物釋放時，所投與之R-胺磺必利之量應足以達成患者在REM睡眠時間中耗費之時間減少至少約10分鐘至約45分鐘、約15分鐘至30分鐘或約18分鐘至約31分鐘。

在自修飾釋放組合物釋放之後，(S)-(-)-胺磺必利之劑量應足以達成在約20%與約60%之間的D ₂佔有率水準，從而在減少不良事件之情況下達成所需療效。在高於約70%至約75%之水準下，以增加之頻率及嚴重程度出現不良事件。若患者未經歷不可接受程度之不良事件，則可使用較高劑量以達成較大D ₂佔有率。(S)-(-)-胺磺必利之典型日劑量為約5 mg至約150 mg、約10 mg至約150 mg或約15 mg至約100 mg，或在各種實施例中，日劑量為約20 mg至約35 mg。所有劑量均呈游離鹼形式。可以單次日劑量或分次劑量投與該等劑量。

(R)-(+)-胺磺必利游離鹼之典型日劑量為約50 mg至約1000 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約300 mg或約130 mg至約180 mg。所有劑量均呈游離鹼形式。該等劑量可以單次日劑量或分次劑量投與。

在各種實施例中，(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽的比率呈在投與個體之後有效提供該個體多巴胺D ₂活性及血清素5-HT ₇活性之抑制的比率，從而血清素5-HT ₇受體抑制常數與多巴胺D ₂受體抑制常數的比率在約2與約6之間、約3與約5或約4之間的範圍內。

在各種實施例中，多巴胺D ₂受體抑制常數在約11 nM至約20 nM範圍內，且血清素5-HT7受體抑制常數在約40 nM至約85 nM範圍內。在各種實施例中，多巴胺D2受體抑制常數在約15 nM至約20 nM範圍內，且血清素5-HT7受體抑制常數在約50 nM至約80 nM範圍內。在各種實施例中，多巴胺D2受體抑制常數為約17 nM且血清素5-HT7受體抑制常數為約66 nM。

在各種實施例中，其中(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之比率呈在投與個體之後有效提供該個體多巴胺D2活性及血清素5-HT7活性之抑制的比率，從而血清素5-HT7受體抑制常數與多巴胺D2受體抑制常數的比率在約2至約6之間的範圍內，且在各種實施例中在約3至約5之間；(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之比率以重量計為：約80:20、約81:19、約82:18、約83:17、約84:16、約85:15、約86:14、約87:13、約88:12、約89:11或約90:10；且在各種實施例中以游離鹼之重量計約85:15。

在各種實施例中，在治療週期內(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之比率以重量計為約85:15，該治療週期按天計算，且在該治療週期內(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之總量為200 mg或400 mg。

在各種實施例中，修飾釋放醫藥組合物中(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之總組合量在投與個體後或在治療週期內向個體投與時，足以提供在約20%與約60%之間的多巴胺D2受體佔有率；及快速眼球運動(REM)睡眠中之時間遏制，其由例如以下中之一或多者表徵：(a) REM睡眠減少了大於約10分鐘之量；(b) REM睡眠延遲了大於約15分鐘之量；或(c)總REM睡眠時間相對於總睡眠時間減少了大於約5%之量。

在各種實施例中，(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之比率有效提供在約30%與約50%之間的多巴胺D2受體佔有率。

在各種實施例中，(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之比率可有效地提供以下中之一或多者：(i) REM睡眠減少大於約10分鐘之量；(ii) REM睡眠減少大於約20分鐘之量；(iii) REM睡眠減少約15分鐘與約45分鐘之間的量；及(iv) REM睡眠減少約15分鐘與約30分鐘之間的量。

在各種實施例中，(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之比率可有效地提供以下中之一或多者：(i)總REM睡眠時間相對於總睡眠時間減少大於約5%之量；(ii)總REM睡眠時間相對於總睡眠時間減少大於約6.5%之量；及(iii)總REM睡眠時間相對於總睡眠時間減少大於約8%之量。

在各種實施例中，(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之組合量以游離鹼之重量計為約：50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg或1000mg。

在各種實施例中，(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之組合量以游離鹼之重量計為約：50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg或1000mg，且其中(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之比率以重量計為約：65:35、66:34、67:33、68:32、69:31、70:30、71:29、72:28、73:27、74:26、75:25、76:24、77:23、78:22、79:21、80:20、81:19、82:18、83:17、84:16、85:15、86:14、87:13、88:12、89:11或90:10；且在各種實施例中，以游離鹼之重量計為85:15。

治療方法

藥劑及修飾釋放組合物可用於治療及/或用於製造供治療個體之精神病症、個體之神經病症或神經病症及精神病症兩者之藥劑，該病症包括但不限於以下中之一或多者：情緒障礙、躁鬱症(BPD)、憂鬱症、雙相憂鬱症、與第I型躁鬱症相關之重度憂鬱發作、重度憂鬱症(MDD)、輔助治療重度憂鬱症；具有混合特徵之重度憂鬱症(MDD-MF)、難治型憂鬱症(TRD)、精神分裂症、精神分裂症之負性症狀及精神分裂情感型障礙。

在各種態樣及實施例中，提供一種治療個體之精神病症的方法，其包含以固體口服劑型向個體投與修飾釋放組合物，該組合物包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在各種實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包一含或多種延長釋放劑。在各種實施例中，精神病症為躁鬱症及/或與躁鬱症相關之憂鬱症。(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之比率以游離鹼之重量計可在約65:35至約90:10、約80:20至約88:12範圍內或約85:15；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在各種實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包一含或多種延長釋放劑。

在治療方法之各種實施例中：

(1)以游離鹼之重量計以每天約200 mg至約400 mg之間的胺磺必利之量投與呈固體口服劑型之修飾釋放組合物，且在各種實施例中每天一次；及/或

(2)當向個體群體投與時，該修飾釋放組合物在投與之後12小時之時段內提供的群體平均最大QT間期延長為：(a)每10 mg胺磺必利小於約0.45毫秒(ms)；(b)每10 mg胺磺必利小於約0.30毫秒(ms)；(c)每10 mg胺磺必利小於約0.20毫秒(ms)；(d)每10 mg胺磺必利小於約0.15毫秒(ms)；(e)每10 mg胺磺必利小於約0.10毫秒(ms)；(f)每10 mg胺磺必利小於約0.05毫秒(ms)；或(g)每10 mg胺磺必利小於約0.02毫秒(ms)；及/或

(3)當向個體群體投與修飾釋放組合物時，在投與之後12小時之時段內提供的群體平均最大QTcF間期延長為：(a)小於約10毫秒(ms)；(b)小於約9毫秒(ms)；(c)小於約8毫秒(ms)；(d)小於約7毫秒(ms)；(e)小於約6毫秒(ms)；或(f)小於約5毫秒(ms)；及/或

(4)與相當的立即釋放調配物相比，當向個體群體投與修飾釋放組合物時，在投與之後12小時時段內提供的群體平均最大QT間期延長為：(a)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約75%；(b)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約65%；(c)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約60%；(d)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約55%；或(e)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約50%；及/或

(5)當向個體群體投與修飾釋放組合物時，在該投與之後約27小時提供介於約20%與約60%之間的群體平均多巴胺D2受體佔有率；及/或

(6)與具有與該醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物相比，當向個體群體投與修飾釋放組合物時，提供的群體平均多巴胺D2受體佔有率為(a)該立即釋放組合物之多巴胺D2受體佔有率之至少85%；(b)該立即釋放組合物之多巴胺D2受體佔有率之至少90%；或(c)該立即釋放組合物之多巴胺D2受體佔有率之至少95%；及/或

(7)與具有與該醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物相比，當向個體群體投與修飾釋放組合物時，提供的(A)群體平均多巴胺D2受體佔有率在投與之後約27小時為該立即釋放組合物之多巴胺D2受體佔有率之至少85%，(B)胺磺必利之血漿Cmax低於該立即釋放組合物之Cmax之約80%；及(C)在投與胺磺必利之後0至24小時之AUC (AUC _0-24)係(a)小於該立即釋放組合物之AUC _0-24之約80%；及/或

(8)當使用描述於表5A中的雙階段活體外胃腸道模擬溶解度測試進行溶解度測試時，固體口服劑型釋放(a)在1小時之後小於約40%之胺磺必利，在3小時之後大於約20%且小於約60%之胺磺必利藥劑，及在6小時之後釋放大於約30%且小於100%之胺磺必利；(b)在1小時之後小於約30%之胺磺必利，在3小時之後大於約20%且小於約60%之胺磺必利；及在6小時之後大於約30%且小於約75%之胺磺必利；(c)在1小時之後小於約20%之胺磺必利，在3小時之後大於約20%且小於約50%之胺磺必利，及在6小時之後大於約30%且小於約75%之胺磺必利；(d)在6小時之後超過約30%及小於約50%之胺磺必利；(e)在約3小時之後介於約30%與75%之間的胺磺必利；及在約12小時之後大於約75%之胺磺必利；或(f)在約6小時之後大於約75%之胺磺必利；及/或

(9)固體口服劑型，當使用表5B中所述之活體外溶解度測試進行溶解度測試時，釋放(a)在約1小時之後小於約10%之胺磺必利，在約3小時之後釋放大於約10%且小於約30%之胺磺必利，及在約6小時之後釋放大於約40%且小於約100%之胺磺必利混合物；(b)在約1小時之後小於約10%之胺磺必利，在約2小時之後釋放大於約10%且小於約20%之胺磺必利，在約3小時之後釋放大於約15%且小於約25%之胺磺必利，在約4小時之後釋放大於約25%且小於約35%之胺磺必利，及在約6小時之後釋放大於約40%且小於約75%之胺磺必利。

(10)當向個體群體投與修飾釋放組合物時，可有效使胺磺必利之C min與C max之間的波動降至最低；及/或

(11)相比於具有表25之組合物及與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物，用於治療精神病症的修飾釋放組合物可有效使胺磺必利之C min與C max之間的差異減至最小，其中C min值係在投與之後約9小時的值；及/或

(12)相比於具有表25之組合物及與修飾釋放醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物，用於治療精神病症的修飾釋放組合物可有效使胺磺必利之C min與C max之間的差異減至最小，其中C max及C min值係在投與之後約9小時內測定；及/或

(13)當向個體群體投與修飾釋放組合物時，可有效提供小於約2、小於約1.9或小於約1.8之胺磺必利之C max/C min比率，其中C min值係在投與之後約9小時的值，其中在各種實施例中，Cmax及Cmin值係群體幾何平均值；及/或

(14)當向個體群體投與修飾釋放組合物時，可有效提供小於約2、小於約1.9或小於約1.8之胺磺必利之群體C max/C min比率，其中C max及C min之值在投與之後約9小時內測定，其中在各種實施例中，Cmax及Cmin之值為群體幾何平均值；及/或

(15)當向個體群體投與修飾釋放組合物時，(i)胺磺必利之血漿濃度與時間的曲線下面積(AUC)自投與至T max(AUC _0-Tmax)小於約19%、小於約18%、小於約17%、小於約16%、小於約15%、小於約14%、小於約13%或小於約12%之自投與至48小時之曲線下面積(AUC _0-48)；及(ii)在投與之後胺磺必利之T max在約4及約6小時之間；及/或

(16)當向個體群體投與修飾釋放組合物時，(i)胺磺必利之血漿濃度與時間的曲線下面積(AUC)自投與至T max(AUC _0-Tmax)小於約17%、小於約16%、小於約15%、小於約14%、小於約13%或小於約12%之自投與至「無窮大」之曲線下面積(AUC _0-INF)；及(ii)在投與之後胺磺必利之T max在約4及約6小時之間；及/或

(17)當向個體群體投與修飾釋放組合物時，提供與圖22B中之批次4Z，圖22F中之批次4Z，圖22C中之批次3Z，圖22H中之批次3Z，圖22J中之批次3Z，圖22I中個體處於進食狀態之批次3Z，圖22D中之批次3Z進食狀態之血漿濃度分佈實質上相同的分佈；及/或

(18)當向個體群體投與修飾釋放組合物時，提供與圖22G中之批次5Z或圖22K中之批次6Z之血漿濃度分佈實質上相同的分佈；及/或

(19)當向個體群體投與修飾釋放組合物時，所提供的胺磺必利之血漿C max小於約75%、70%、65%、60%、55%或50%的由表25中所述且具有與該修飾釋放組合物中相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成之C max；及/或

(20)當向個體群體投與修飾釋放組合物時，提供：(i)當該投與為約200毫克/天時，所提供的群體幾何平均C max(a)小於約350 ng/mL；(b)小於約300 ng/mL；或(c)小於約250 ng/mL；及/或(ii)當該投與為約400毫克/天時，群體幾何平均C max(a)小於約500 ng/mL；(b)小於約475 ng/mL；或(c)小於約450 ng/mL；及/或

(21)約200 mg總胺磺必利且當向個體群體投與時，修飾釋放組合物在投與之後12小時之時段內產生的最大QT間期延長為：(a)小於約10毫秒(ms)；(b)小於約9毫秒(ms)；(c)小於約8毫秒(ms)；(d)小於約7毫秒(ms)；(e)小於約6毫秒(ms)；或(f)小於約5毫秒(ms)；及/或

(22)修飾釋放組合物包含約200 mg之總胺磺必利且當向個體群體投與時提供在幾何平均Cmax下之QT間期延長，亦即：(a)小於約10毫秒(ms)；(b)小於約9毫秒(ms)；(c)小於約8毫秒(ms)；(d)小於約7毫秒(ms)；(e)小於約6毫秒(ms)；或(f)小於約5毫秒(ms)。

在各種實施例中，病症為以下中之一或多者：情緒障礙、躁鬱症(BPD)、憂鬱症、雙相憂鬱症、重度憂鬱症(MDD)、輔助治療重度憂鬱症、具有混合特徵之重度憂鬱症(MDD-MF)、難治型憂鬱症(TRD)、精神分裂症、精神分裂症之負性症狀及精神分裂情感型障礙。在各種實施例中，提供用於治療與第I型躁鬱症相關之重度憂鬱發作的藥劑及方法。

治療週期

應理解，修飾釋放組合物可在治療週期內以單一單位劑型投與，該單位劑型包含(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利對映異構物兩者，呈分開的僅包含胺磺必利對映異構物中之一者或其組合的修飾釋放單位劑型。舉例而言，在各種實施例中，在治療週期期間分開提供(R)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽及(S)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽。

另外，應理解，在治療週期內，可在多次給藥方案中投與一定量之胺磺必利。舉例而言，在各種實施例中，多次給藥方案包含：具有實質上同時的兩種或更多種修飾釋放單位劑型之劑量；具有依次的兩種或更多種修飾釋放單位劑型之劑量；具有在彼此之時段內的兩種或更多種修飾釋放單位劑型之劑量，在各種實施例中在彼此之4至48小時內；及其組合。

舉例而言，在各種實施例中，治療週期為兩天，其中每個治療週期給與總S-對映異構物劑量一次(以例如在治療水準下維持D2佔有率)，且在各種實施例中，以每劑量大致相等的劑量給與總R-對映異構物劑量至多三次(例如每個治療週期以大致相等間隔的時間間隔至多六次) (以例如維持所需血漿水準且整天具有5-HT7作用)。

在各種實施例中，治療週期為每天且投與發生：(a)每天一次；(b)每天兩次；(c)每天三次；或(d)每天四次。在各種實施例中，治療週期為每兩天。

在各種實施例中，修飾釋放組合物之比率部分的(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率在治療週期內以游離鹼之重量計為約85:15，治療週期為每天且在治療週期內(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之總量為約200 mg。在各種實施例中，在治療週期內(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率以游離鹼之重量計為約85:15，治療週期為每天，且在治療週期內(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之總量為約400 mg。

多晶型物 / 晶體形式

應理解，在各種實施例中，各種組合物、調配物、方法及藥劑中所用之對映異構胺磺必利之一者或兩者為結晶形式A及形式A'之對映異構胺磺必利之游離鹼的結晶形式，如圖11A-11C及12A-12D中所描述。在各種實施例中，(R)-(+)-胺磺必利為晶體形式A之結晶(R)-(+)-胺磺必利；(S)-(-)-胺磺必利為晶體形式A'之結晶(S)-(-)-胺磺必利，或兩者。

在各種實施例中，以多晶型物純度、對掌性純度及化學純度中之一或多者提供對映異構胺磺必利。

在各種實施例中，(R)-(+)-胺磺必利為晶體形式A之結晶(R)-(+)-胺磺必利，且具有大於約95%化學純度；(S)-(-)-胺磺必利為晶體形式A'之結晶(S)-(-)-胺磺必利，且具有大於約95%化學純度，或(R)-(+)-胺磺必利為具有大於約95%化學純度的晶體形式A之結晶(R)-(+)-胺磺必利，及(S)-(-)-胺磺必利為具有大於約95%化學純度的晶體形式A'之結晶(S)-(-)-胺磺必利。

在各種實施例中，本發明之結晶形式具有若干有利物理特性。舉例而言，與(S)-胺磺必利D-酒石酸鹽結晶形式相比，(R)-胺磺必利形式A及(S)-胺磺必利形式A'結晶形式實質上為非吸濕性的，在25℃下經0至95%相對濕度掃描時呈現水吸附等溫線之小於0.5%最大質量變化，如藉由動態氣相吸附(DVS)所量測，而結晶(S)-胺磺必利D-酒石酸鹽被認為高度吸濕，在25℃下經0至95%相對濕度掃描時呈現水吸附等溫線之52 ± 9% (n=4，σ=18.25)最大質量變化，如藉由DVS所量測。

縮寫「DSC」係指差示掃描熱量測定，縮寫XRPD係指x射線粉末繞射，縮寫NMR係指核磁共振，縮寫DVS係指動態氣相吸附，縮寫HPLC係指高效液相層析，且縮寫GC係指氣相層析。縮寫(R)-(+)-胺磺必利及(R)-胺磺必利係指R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。縮寫(S)-(-)-胺磺必利及(S)-胺磺必利係指S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。

如本文所用，術語「多晶型物純度」係指指定多晶形式的重量%。舉例而言，當結晶(R)-胺磺必利形式A表徵為具有大於95%的多晶型物純度時，此意謂大於95重量%之物質係形式A之結晶(R)-胺磺必利，且小於5重量%的(R)-胺磺必利之任何其他多晶型物或非晶形式。

如本文所用，術語「對掌性純度」及「對映異構物純度」可互換使用且係指指定對映異構物之重量%。舉例而言，當含有物質(諸如化合物或晶體)的(R)-胺磺必利表徵為具有大於90%對掌性純度時，此意謂物質中大於95重量%之胺磺必利係(R)-胺磺必利且小於5重量%呈胺磺必利之任何其他對映異構形式。

如本文所用，術語「化學純度」係指指定化學個體的重量%，包括指定多晶形式。舉例而言，當結晶胺磺必利形式A表徵為具有大於95%化學純度時，此意謂大於95重量%之物質為結晶胺磺必利形式A及小於5重量%的包括其他多晶型物之其他化合物。

舉例而言，當結晶(R)-胺磺必利形式A表徵為具有大於99%化學純度及大於97%對掌性純度時，此意謂大於97重量%之物質為對映異構形式(R)-胺磺必利形式A及小於3重量%之任何其他胺磺必利對映異構物，且大於99重量%之物質為胺磺必利及小於1重量%之其他化合物。舉例而言，當結晶(R)-胺磺必利形式A表徵為具有大於99%化學純度、大於97%對掌性純度及大於95%多晶型物純度時，此意謂大於95重量%之物質為形式A之結晶(R)-胺磺必利及小於5重量%的(R)-胺磺必利之任何其他多晶型物或非晶形式，大於97重量%之物質為對映異構形式(R)-胺磺必利及小於3重量%之任何其他胺磺必利對映異構物，且大於99重量%之物質為胺磺必利及小於1重量%之其他化合物。

化學純度可使用多種習知分析技術表徵，包括但不限於高效液相層析(HPLC)及氣相層析(GC)。對掌性純度(亦稱為對映異構純度)可使用多種習知分析技術表徵，包括但不限於對掌性高效液相層析(HPLC)。含水量可使用多種習知分析技術表徵，包括但不限於電量滴定(coulometric titration)。

舉例而言，在各種實施例中，形式A之結晶(R)-胺磺必利、形式A'之結晶(S)-胺磺必利或兩者作為活性成分提供，該等活性成分具有大於約90%多晶型物純度、大於約95%多晶型物純度、大於約97%多晶型物純度、大於約99%多晶型物純度、大於約99.5%多晶型物純度、大於約99.7%多晶型物純度或大於約99.9%多晶型物純度。

舉例而言，在各種實施例中，形式A之結晶(R)-胺磺必利、形式A'之結晶(S)-胺磺必利或兩者作為活性成分提供，該等活性成分具有大於約95%化學純度、大於約97%化學純度、大於約99%化學純度、大於約99.5%化學純度、大於約99.7%化學純度或大於約99.9%化學純度。在各種實施例中，提供形式A之結晶(R)-胺磺必利、形式A'之結晶(S)-胺磺必利或兩者，其具有小於約8000 ppm殘餘溶劑、小於約6000 ppm殘餘溶劑、小於約4000 ppm殘餘溶劑、小於約2000 ppm殘餘溶劑、小於約1000 ppm殘餘溶劑、小於約800 ppm殘餘溶劑或小於約500 ppm殘餘溶劑。

病症

由美國精神病協會在2013年公開且以引用之方式併入本文中之精神病症診斷與統計手冊第五版(下文稱為「DSM-5」)提供熟習此項技術者診斷各種疾病及病症所依賴之標準診斷系統。

在各種態樣中，該藥劑及方法治療之疾病或病症包含以下中之一或多者：精神病症；情緒障礙；憂鬱症；躁鬱症；雙相憂鬱症(例如與第I型躁鬱症相關之重度憂鬱發作)、精神分裂症；精神分裂情感型障礙；焦慮症；強迫症；與神經認知障礙相關之行為障礙；品行障礙；神經病症；藥物治療誘導之運動障礙；及運動病症。

在各種實施例中，神經或精神疾病或病症為以下中之一或多者：情緒障礙、躁鬱症(BPD)、憂鬱症、雙相憂鬱症、與第I型躁鬱症相關之重度憂鬱發作、重度憂鬱症(MDD)、輔助治療重度憂鬱症、具有混合特徵之重度憂鬱症(DMD-MF)、難治型憂鬱症(TRD)、精神分裂症、精神分裂症之負性症狀、難治型憂鬱症(TRD)及精神分裂情感型障礙。

在各種實施例中，神經或精神疾病或病症係選自：精神病，包括精神分裂症(妄想型、解構型、僵直型或未分化型)、類精神分裂症、精神分裂情感型障礙、妄想症、短暫精神病症、共有型精神病症、由一般醫學病狀所致之精神病病症及物質誘導或藥物誘導(例如，苯環己哌啶、氯胺酮及其他解離型麻醉劑、安非他命(amphetamine)及其他精神興奮劑及古柯鹼(cocaine))精神病、精神病症、與情感型障礙相關之精神病、短暫反應性精神病、精神分裂情感型精神病、「精神分裂症譜」病症(諸如分裂症或分裂型人格障礙)或具有相關精神病(諸如嚴重憂鬱症、躁狂憂鬱(躁鬱症)病症、阿茲海默氏症及創傷後壓力症候群)之疾病(包括精神分裂症及其他精神病之正性、負性症狀及認知症狀)；焦慮症，包括急性壓力症、畏曠症、廣泛性焦慮症、強迫症及相關病症(包括身體變形病症、儲物症、拔毛癖及表皮脫落症)、恐慌發作、恐慌症、創傷後壓力症、分離焦慮症、社交恐懼症、特定恐懼症、物質誘導之焦慮症及歸因於一般醫學病狀之焦慮症；物質相關病症及成癮行為(包括物質誘導之譫妄、持久性癡呆、持久性健忘性病症、精神病症或焦慮症；對包括酒精、安非他命、大麻、古柯鹼、迷幻藥、吸入劑、菸鹼、類鴉片、苯環己哌啶、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑之物質的耐受性、依賴性或戒斷)；飲食障礙，諸如肥胖症、神經性貪食症、異食癖及強迫飲食障礙；躁鬱症，包括雙相憂鬱症、第I型躁鬱症、第II型躁鬱症、循環精神分裂情感型障礙、物質/藥物治療誘導之躁鬱症及相關病症、歸因於另一醫學病狀之躁鬱症及相關病症、其他特定躁鬱症及相關病症及非特定躁鬱症及相關病症；憂鬱症，包括但不限於單相憂鬱症、季節性憂鬱症及產後憂鬱症、非典型性憂鬱症、僵直型憂鬱症、老年憂鬱症、內源性憂鬱症、憂鬱型憂鬱症、圍產期憂鬱症、境遇性憂鬱症、慢性憂鬱症、雙相憂鬱症、重度憂鬱症(MDD)、輔助治療MDD、具有焦慮痛苦之重度憂鬱症、具有混合特徵之MDD (MDD-MF)、具有憂鬱特徵之MDD、具有非典型性特徵之MDD、具有情緒一致精神病性特徵之MDD、具有情緒不一致精神病性特徵之MDD、具有僵直症之MDD、具有圍產期發作之MDD、具有季節性模式之MDD、難治型憂鬱症(TRD)及持續性憂鬱症(輕鬱症)，且與憂鬱情緒(悲傷)、較差專注度、失眠、疲乏、食慾紊亂、過度內疚及自殺想法、經前症候群(PMS)及經前焦慮症(PDD)、歸因於一般醫學病狀之情緒障礙及物質誘導之情緒障礙相關；及睡眠失調，包括失眠、睡眠障礙、時差感、嗜睡、猝倒、睡眠呼吸中止症、睡眠呼吸暫停、REM睡眠行為障礙、腿不寧症候群、週期性肢體運動障礙、晝夜節律睡眠失調、睡眠階段延遲病症、夢遊、夜驚、遺尿、快速眼動睡眠行為症、輪班工作睡眠障礙、日間過度嗜睡、非24小時睡醒週期障礙、睡眠麻痹及發作性睡病。

精神病症為大腦之病理性病狀，其特徵為可鑑別的症狀，導致認知、情感或情緒或行為之最高整合態樣的異常。此等病症可在症狀嚴重程度、持續時間及功能障礙方面變化。全世界數百萬人罹患精神病學病症，導致大量人類痛苦且由於生產力損失而引起經濟負擔。情緒障礙為一種類型的精神病症，通常定義為一組異質性的，通常復發性疾病，包括單相(憂鬱)及雙相(躁狂憂鬱)病症，其特徵為普遍情緒紊亂、精神運動功能障礙及植物症狀(vegetative symptom)。自殺，具有情緒障礙之患者的最嚴重併發症，為15%至25%之具有情緒障礙之未經治療患者的死因；未識別或未充分治療之憂鬱症在所有完成之自殺中占50%至70%。

如本文所用，術語「情緒障礙」包括憂鬱症、嚴重憂鬱症、重度憂鬱症、輕度憂鬱症、無精神病之嚴重憂鬱症、患有精神病之嚴重憂鬱症、憂鬱病(先前內源性憂鬱症)、非典型性憂鬱症、精神憂鬱症、躁狂憂鬱症、躁鬱症、雙相憂鬱症(例如與第I型躁鬱症相關之重度憂鬱發作)、第I型躁鬱症、第II型躁鬱症、第III型躁鬱症、循環精神分裂情感型障礙及慢性輕躁症。

在各種實施例中，神經或精神疾病或病症為躁鬱症。躁鬱症(包括第I型及第II型躁鬱症)為發病率為大約2%人群且相似地影響兩種性別的嚴重精神病症。其為一種復發緩解型病狀，其特徵為在情緒高漲(亦即，躁狂)與憂鬱情緒之間循環，使其區別其與其他病症，諸如嚴重憂鬱症及精神分裂症。I型躁鬱症藉由出現完全躁狂發作來界定，但大部分個體經歷過明顯的憂鬱。躁狂症狀包括情緒高漲或煩躁易怒、過動、誇大言行、睡眠需求減少、思緒狂亂及在一些情況下包括精神病。憂鬱發作之特徵為快感缺乏、悲傷情緒、絕望感、較差自尊心、專注度減弱及嗜睡。II型躁鬱症定義為出現重度憂鬱發作及輕躁狂(較不嚴重之躁狂)發作，但患者在憂鬱狀態下耗費的時間要多得多。其他相關病狀包括循環型情緒障礙症。

在第I型躁鬱症中，全面躁狂發作及重度憂鬱發作交替進行。第I型躁鬱症通常始於憂鬱症且特徵在於其過程期間至少一個躁狂期或激發期。憂鬱階段可為躁狂之直接序言或躁狂結果，或可藉由數月或數年區分出憂鬱症及躁狂。

在第II型躁鬱症中，憂鬱發作替代輕躁症(通常＜1週之相對輕度非精神病期)。在輕症躁狂期間，情緒大好，對睡眠之需求減少及精神運動活動加速超過患者通常水準。通常，切換係藉由晝夜節律因素(例如，就寢時憂鬱及上午早醒時處於輕症躁狂狀態)誘導。嗜睡及飲食過量為特徵且可能季節性復發(例如在秋季或冬季)；失眠及不良食慾在憂鬱期間發生。對於一些個人，輕症躁狂期係自適應的，因為其與高能量、信賴度及超常社交功能相關。許多經歷愉快的情緒高漲的患者除非被專門問到，否則通常在憂鬱結束時對此不作報告。

有重度憂鬱發作及躁鬱症家族病史之患者通常呈現細微的輕症躁狂趨勢；其喜怒無常的性情被稱為亢奮(亦即上進心強、雄心勃勃、以成就為導向)。

在循環精神分裂情感型障礙中，嚴重的輕症躁狂期及輕微憂鬱期遵循不規律過程，各時期持續數天。循環精神分裂情感型障礙通常為第II型躁鬱症之前兆。但其亦可以極端情緒發生，而不會因主要情緒障礙而變複雜。在此類情況下，伴有較低自我信賴度及睡眠時間增加的延遲型憂鬱症之短暫週期與情感高漲或熱情增加及睡眠時間減少交替發生。在另一形式中，以低級別憂鬱特徵為主；雙相情感趨勢主要藉由抗憂鬱劑有多容易誘導情感高漲或煩躁易怒來展示。在慢性輕躁症(一種在臨床上罕見的形式)中，以興奮期為主，且睡眠習慣性減少至＜6小時。具有此形式之個人始終過於高興、自信、精力過度充沛、計劃過多、揮霍無度、過分投入和愛管閒事；其會不安衝動地衝出，與人搭訕。

因此，在各種實施例中，神經或精神疾病或病症為以下中之一或多者：第I型躁鬱症、第II型躁鬱症、循環精神分裂情感型障礙、其他特定躁鬱症及相關病症或非特定躁鬱症及相關病症；及第I型躁鬱症、第II型躁鬱症，具有焦慮痛苦標誌、具有混合特徵、具有快速循環、具有憂鬱特徵、具有非典型性特徵、具有情緒一致精神病性特徵、具有情緒不一致精神病性特徵、具有僵直症、具有圍產期發作及/或具有季節性模式。Hu等人[ Prim Care Companion CNS Disord. 2014; 16(2): PCC.13r01599]的最近一篇文章強調儘管通常在初級護理情況下遇到躁鬱症，躁鬱症通常為誤診或未診斷出的。DSM-5試圖捕獲大部分患有亞症狀型混合症狀(包括混合標誌)之患者。

在各種實施例中，神經或精神疾病或病症係憂鬱症。憂鬱症包括但不限於，單相憂鬱症、季節性憂鬱症及產後憂鬱症、非典型性憂鬱症、僵直型憂鬱症、老年憂鬱症、內源性憂鬱症、憂鬱型憂鬱症、圍產期憂鬱症、境遇性憂鬱症、慢性憂鬱症、雙相憂鬱症(例如與第I型躁鬱症相關之重度憂鬱發作)、重度憂鬱症(MDD)、具有混合特徵之重度憂鬱症(MDD-MF)、難治型憂鬱症(TRD)及輕鬱症，且與憂鬱情緒(悲傷)、較差專注度、失眠、疲乏、食慾紊亂、過度內疚及自殺想法、經前症候群(PMS)及經前焦慮症(PDD)、歸因於一般醫學病狀之情緒障礙及物質誘導之情緒障礙相關。

憂鬱症為一種情感型障礙，其發病機制無法由任何單一原因或理論解釋。不利地，給對使用抗憂鬱劑之療法具有次佳臨床反應的憂鬱患者的治療選項有限。大約百分之三十(30%)開始抗憂鬱療法之患者對通常用於治療憂鬱症之第一線抗憂鬱藥劑展示次佳或延遲的臨床反應。

通常，若患者在用抗憂鬱劑治療數週之後呈現出次佳或延遲的臨床反應，則臨床醫師的初步方法為增加抗憂鬱劑之劑量。若患者之反應在增加劑量之後仍不令人滿意，則許多臨床醫師將採取的最常見方法為：a)切換至另一抗憂鬱劑；或b)添加第二抗憂鬱；或c)藉由投與藥劑，諸如碳酸鋰、甲狀腺激素(三碘甲狀腺素)、精神興奮劑、莫達非尼(modafinil)、非典型抗精神病劑、丁螺環酮或品多洛爾，來嘗試增強療法。

在其完整症狀型表現中，臨床憂鬱症表現為重度憂鬱症，伴隨間歇性病程及發作之間的剩餘表現程度變化。情緒通常係憂鬱、煩躁易怒及/或焦慮。患者可能看起來很痛苦，眉頭緊鎖，嘴角下翹，姿態萎靡，眼神交流少，說話單音節(或不說話)。病態情緒可能伴隨著內疚、自我詆毀的想法、專注能力下降、猶豫不決、對日常活動的興趣減少、社會退縮、無助、絕望，以及反覆出現的死亡和自殺想法。睡眠失調為常見的。一些患者的病態情緒太深，以至於眼淚都乾了；患者抱怨無法體驗常見的情感——包括悲傷、愉悅和快樂，並感到世界變得無色、毫無生氣和死亡。

憂鬱病(先前內源性憂鬱)之特徵為顯著的(思想及活動)精神運動減緩或激躁(例如，坐立不安、雙手緊握、言語壓力)、體重減輕、無理性的內疚及喪失體驗快樂之能力。情緒及活動不斷變化，在上午具有最低點。大部分憂鬱型患者抱怨入睡困難，多次覺醒，在午夜或清晨失眠。性慾通常減弱或喪失。可發生閉經。厭食及體重減輕會引起消瘦及電解質平衡之二次紊亂。

在非典型憂鬱症中，反向植物特徵會主導到臨床表現；其包括焦慮恐懼症狀、夜間惡化、初期失眠、通常擴展至一天中之嗜睡，以及暴食及體重增加。不同於患有憂鬱病之患者，患有非典型性憂鬱症患者對潛在的積極事件表現出大好的情緒，但常常在最輕微的逆境中陷入癱瘓性憂鬱。重度憂鬱症與第II型躁鬱症顯著重疊。

在精神憂鬱症中，憂鬱症狀通常在兒童或青少年中不知不覺地開始且在多年或數十年內歷經間歇性或低級別病程；重度憂鬱發作可能使其複雜化(雙重憂鬱症)。在純粹的輕鬱症中，憂鬱表現在亞臨限值水準下出現且與憂鬱性情之表現顯著重疊：習慣性憂鬱、悲觀、無幽默感或不能獲得樂趣；被動及昏睡；內向；多疑、吹毛求疵或抱怨；自我批評、自我責備及自我貶損；及滿腦子都是不充分、失敗和負面事件。

對許多患有憂鬱症之個人的透徹評估揭露雙相情感特點，且多達五分之一的患有憂鬱症之患者亦產生明顯的輕躁症或躁狂症。大多數自單相障礙至躁鬱症之切換在憂鬱表現發作的5年內發生。切換之預測包括憂鬱症之早期發作(＜25歲)、產後憂鬱症、頻繁發作之憂鬱症、藉由體細胞治療之快速提高情緒(例如，抗憂鬱劑、光電療法、睡眠剝奪、電驚厥療法)及三個連續世代之情緒障礙家族病史。

在發作之間，患有躁鬱症之患者呈現出憂鬱情緒且有時呈現出高能活動；在雙相憂鬱症中發育及社會功能之破壞比在單相障礙中更常見。在躁鬱症中，憂鬱症事件較短(3至6個月)，發作年齡較年輕，發作時間較突然，且週期(一次發作至下一次發作之時間)比在單相障礙短。週期性尤其以躁鬱症之快速循環形式(通常定義為＞=4次發作/年)突顯。另外，躁鬱症之憂鬱發作為難以治療的BPD組成部分。舉例而言，精神病學家指示，所有躁鬱症中的約25%患者在躁狂發作期間為難治癒的，而約70%在憂鬱發作期間為難治癒的。

因此，在各種實施例中，神經或精神疾病或病症係以下中之一或多者：雙相憂鬱症、與第I型躁鬱症相關之重度憂鬱症、重度憂鬱症(MDD)、持續性憂鬱症(輕鬱症)、經前焦慮症(PMDD)、具有混合特徵之重度憂鬱症(DMD-MF)、歸因於另一醫學病狀之憂鬱症、其他指定憂鬱症、未指定憂鬱症或難治型憂鬱症(TRD)及MDD，其具有焦慮痛苦之標誌、具有混合特徵、具有憂鬱特徵、具有非典型性特徵、具有情緒一致精神病性特徵、具有情緒不一致精神病性特徵、具有僵直症、具有圍產期發作及/或具有季節性模式及季節性情感障礙。

應理解，TRD為臨床精神病學上用於描述重度憂鬱症(MDD)之病例的術語，該TRD不充分回應於至少兩種抗憂鬱劑之適當劑量及持續時間的適當療程。

在各種實施例中，憂鬱症與急性自殺傾向或自殺觀念相關。美國食品藥物管理局已採用「黑盒」標籤警告，指示抗憂鬱劑可增加一些患有憂鬱症，諸如MDD之兒童、青少年及年輕人(至多24歲)之自殺想法及行為之風險。在各種實施例中，咸信本發明之組合物及方法不增加患有憂鬱症，例如患有MDD之兒童、青少年及/或年輕人之自殺思想及/或行為之風險。在各種實施例中，本發明提供用於治療兒童、青少年及/或年輕人之憂鬱症(例如MDD)之一或多種症狀而不增加自殺想法及/或行為之風險的藥劑且提供治療其之方法。

在各種實施例中，神經或精神疾病或病症係精神分裂症。精神分裂症為病因未知之病症，其通常首次在成年早期出現，且以諸如精神病症狀、階段性進展及發展及/或社會行為及專業能力退化的特徵為標誌。特徵性精神病症狀為思想內容紊亂(例如，多重的、碎片式的、不連貫的、不可信的或僅是妄想的內容，或受迫害之想法)及心理障礙(例如，喪失聯想、想入非非、語無倫次不可理解)，以及感知障礙(例如，幻覺)、情感障礙(例如，膚淺或不充分的情感)、自我認知、意圖、衝動及/或人際關係障礙及精神運動障礙(例如緊張症)。其他症狀亦與此病症相關。精神分裂症分為諸多子群：妄想型，其特徵為妄想及幻覺且無思維障礙、解構的行為及情感表現平板(affective flattening)；解構型，亦命名為「青春型精神分裂症(hebephrenic schizophrenia)」，其中思維障礙及平板情感並存；僵直型，其中突出精神運動障礙為明顯的，且症狀可包括僵直型木殭及蠟曲現象(waxy flexibility)；及未分化型，其中存在精神病症狀但尚未滿足妄想型、解構型或僵直型的標準。精神分裂症之症狀通常體現為三大類：正性、負性及認知症狀。正性症狀為表示「過度(excess)」的正常體驗之彼等症狀，諸如幻覺及妄想。負性症狀為患者缺乏正常體驗，諸如快感缺乏及缺乏社交之彼等症狀。認知症狀係關於精神分裂症患者之認知障礙，諸如缺乏持久注意力及決策能力不足。

因此，在各種實施例中，神經或精神疾病或病症係以下中之一或多者：分裂(人格障礙)病症、妄想症、短暫精神病病症、類精神分裂症、精神分裂症、精神分裂情感型障礙、物質/藥物治療誘導之精神病病症、歸因於另一醫學病狀之精神病病症、其他特定精神分裂症系列及其他精神病病症、非特定精神分裂症系列及其他精神病病症。

應理解，精神分裂情感型障礙包括病狀，其包括精神分裂症及情緒障礙兩者之態樣，諸如重度憂鬱症、躁鬱症、與躁鬱症相關之嚴重憂鬱症等。

在各種實施例中，神經或精神疾病或病症為焦慮症。焦慮症的特徵為恐懼、擔心及不安，通常廣泛性地且無焦點地對某一情況作出過度反應。焦慮症在誘發恐懼、焦慮或迴避行為之情況或對象類型以及相關的認知觀念方面有所不同。焦慮不同於恐懼，此係因為焦慮係對感知到的未來威脅之情緒回應，而恐懼與感知到的或真實的即刻威脅相關。其亦在相關思想或信念的內容方面有所不同。焦慮症之實例包括分離焦慮症、選擇性緘默症、特定恐懼症、社交焦慮症(社交恐懼症)、恐慌症、恐慌發作標誌、畏曠症、廣泛性焦慮症、物質/藥物治療誘導之焦慮症、歸因於另一醫學病狀之焦慮症、疾病焦慮症、社交(語用)溝通障礙、其他特定焦慮症及非特定焦慮症；應激相關病症，包括反應性依戀障礙、失抑制型社會參與障礙症、創傷後壓力症(PTSD)、急性壓力症及適應性障礙。

在各種實施例中，神經或精神疾病或病症為睡眠障礙，包括由精神病狀產生之彼等睡眠失調，包括但不限於失眠、睡眠障礙、時差感、嗜睡、猝倒、睡眠相關病症(例如，睡眠呼吸中止症、失眠、發作性睡病、猝倒)、睡眠呼吸暫停、REM睡眠行為障礙、腿不寧症候群、週期性肢體運動障礙、晝夜節律睡眠失調、睡眠階段延遲病症、夢遊、夜驚、遺尿、快速眼動睡眠行為症、輪班工作睡眠障礙、日間過度嗜睡、非24小時睡醒週期障礙、睡眠麻痹及發作性睡病。

在各種實施例中，本發明提供用於在睡眠及日間等效者期間遏制快速眼球運動(REM)之藥劑及提供該遏制之方法。

在各種實施例中，本發明提供用於在夜晚或日間等效期間遏制或消除病理性或過多REM之藥劑及提供該遏制或消除之方法。

在各種實施例中，神經及/或精神疾病或病症為強迫症及相關病症(例如，身體變形症、儲物症、拔毛癖、表皮脫落病症)。

在各種實施例中，神經及/或精神病症為侵擾性衝動控制及品行障礙，包括對立違抗性障礙、間歇爆發性病症、品行障礙、反社會人格障礙、放火癖、盜竊癖、其他指定侵擾性衝動控制及品行障礙、未指定侵擾性衝動控制及品行障礙。

在各種實施例中，組合物、調配物、方法及藥劑可與其他療法組合使用。適合的療法包括但不限於心理療法、認知行為療法、電驚厥療法、經顱磁刺激、迷走神經刺激及深腦刺激。

可自以下實例進一步理解態樣、實施例及特徵，該等實例不應理解為限制本發明之範疇。實例1展現活體外資料，實例2及實例3動物研究資料，且實例4-7展現人類臨床資料。

實例 1 ：多巴胺 D2 及血清素 5-HT7 親和力之活體外分析

藉由放射性配位體結合技術(Eurofins Panlabs, Inc.)測試胺磺必利對映異構物及外消旋胺磺必利對以重組方式表現於人類中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中之多巴胺D ₂受體之親和力。受體B _max值為1.6皮莫耳/毫克蛋白質。放射性配位體為在0.16 nM濃度下之[3H]螺哌隆(Spiperone)，具有0.090 nM解離常數(Kd，在相同實驗室條件下之歷史值)。培育緩衝液為50 mM Tris-HCl，pH 7.4，1.4 mM抗壞血酸，0.001% BSA及150 mM NaCl。在研究下，將胺磺必利化合物(例如，對映異構胺磺必利之外消旋胺磺必利)溶解於二甲亞碸(DMSO)中且添加至分析孔達1%最終濃度。經12次連續稀釋使10微莫耳濃度降至3 nM最終濃度，產生藉由胺磺必利對映異構物及外消旋胺磺必利之特異性結合的抑制百分比值。一式兩份地測試各濃度。對多巴胺D2受體的胺磺必利對映異構物親和力及外消旋胺磺必利親和力係基於3個獨立實驗之平均值。親和力用鄭-普拉索夫方程式(Cheng-Prusoff equation)及所觀測到的測試化合物之IC50、分析中所採用之放射性配位體之濃度及配位體之Kd之歷史值(實驗獲得)來計算。

藉由放射性配位體結合技術(Eurofins Panlabs, Inc.)測試胺磺必利對映異構物及外消旋胺磺必利對以重組方式表現於人類CHO-K1細胞中之血清素5-HT ₇受體之親和力。受體B _max值為0.95皮莫耳/毫克蛋白質。放射性配位體為在5.5 nM濃度下之[3H]麥角酸二乙胺(LSD)，具有7.40 nM解離常數(Kd，在相同實驗室條件下之歷史值)。培育緩衝液為50 mM Tris-HCl，pH 7.4，10 mM MgCl ₂，0.5 mM EDTA。在研究下，將胺磺必利化合物(例如，對映異構胺磺必利之外消旋胺磺必利)溶解於DMSO中且添加至分析孔達1%最終濃度。經12次連續稀釋使10微莫耳濃度降至3 nM最終濃度，產生藉由胺磺必利對映異構物及外消旋胺磺必利之特異性結合的抑制百分比值。一式兩份地測試各濃度。對血清素5-HT7受體的胺磺必利對映異構物親和力及外消旋胺磺必利親和力係基於3個獨立實驗之平均值。親和力用鄭-普拉索夫方程式及所觀測到的測試化合物之IC50、分析中所採用之放射性配位體之濃度及配位體之Kd之歷史值(實驗獲得)來計算。

特異性結合之抑制百分比係依據測試藥物濃度(亦即(R)-胺磺必利(S)-胺磺必利及外消旋胺磺必利)來測定。已發現存在不同藥理學活性，其可能具有存在於相反對映異構物中之組合臨床益處。

參看圖5A，描繪關於實例1針對(R)-胺磺必利(朝下三角)、(S)-胺磺必利(朝上三角)及外消旋胺磺必利(圓形)之多巴胺D2結合之抑制%的資料。豎直條表示來自3次獨立測定之±1標準差。圖5A說明(S)-對映異構物為多巴胺D2受體之更強效對映異構物。

參看圖5B，描繪關於實例1針對(R)-胺磺必利(朝下三角)、(S)-胺磺必利(朝上三角)及外消旋胺磺必利(圓形)之血清素5-HT7結合之抑制%的資料。豎直條表示來自3次獨立測定之±1標準差。圖5B說明(R)-對映異構物在抑制與血清素5-HT7受體之結合方面更強效。

表19概括藉由放射性配位體結合而活體外測定的以nM為單位之抑制劑常數(Ki)值，且對外消旋胺磺必利與以重量計約85:15之(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之混合物進行比較。人類多巴胺D ₂受體或人類血清素5-HT ₇受體分別表現於CHO細胞或CHO-K1細胞中。平均值之標準誤差係基於多個獨立測定而展現。 表19

	外消旋(50:50)	(R)-胺磺必利:(S)-胺磺必利 (85:15)
多巴胺D 2	7.1 ± 0.26	17 ± 0.62
血清素5-HT 7	89 ± 2	66 ± 16
5-HT 7/ D 2	13	4

實例1展示(R)-對映異構物對血清素5-HT7受體具有高度立體選擇性，使得胺磺必利之5-HT7拮抗作用幾乎完全存在於(R)-對映異構物中，且(S)-對映異構物對多巴胺D2受體具有高度立體選擇性，使得外消旋胺磺必利之D2拮抗作用主要存在於(S)-對映異構物中。再次參看圖5A，(S)-胺磺必利之D2拮抗作用經測定為(R)-胺磺必利的約20倍，且再次參考圖5B，(R)-胺磺必利之5-HT7拮抗作用經測定為(S)-胺磺必利之拮抗作用的約300倍。

參看圖5C，描繪關於根據實例1之程序測定的(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利之各種混合物之相對受體親和力(5-HT7:D2)的資料，其中x軸指示測試藥物為(R)-胺磺必利之百分比，剩餘百分比為(S)-胺磺必利。表20列出自單獨(S)-對映異構物(0:100比率)至單獨(R)-對映異構物(100:0比率)的(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利各種重量比(第一行)；針對n=3進行獨立測定，以nM為單位，針對多巴胺D2 (第二行)及血清素5-HT7 (第三行)的Ki值(平均值±1標準差)；及5-HT7與D2 Ki值之比率(第四行且在圖5C中繪製)。 表20 對映異構胺磺必利及胺磺必利對映異構物之混合物的Ki值

	活體外Ki 值	比率
比率 R:S	D2 Ki (nM)	5-HT7 (nM)	5-HT7D2
0:100	4.43±0.70	1,860±260	420
50:50	7.10±0.26	89±2	13
60:40	7.51±0.57	79±4	11
65:35	6.50±0.64	79±9	12
70:30	8.54±1.61	72±4	8
75:25	8.16±0.17	59±6	7
80:20	12±0.73	59±10	5
85:15	16±0.62	66±16	4
90:10	18.9±0.95	48±8	3
100:0	140±31	47±4	0.3

實例 2 、實例 3A 及實例 3B ：動物研究

在(R)-胺磺必利之各種劑量下，對大鼠進行一系列動物研究。

實例 2 ：強迫游泳測試

強迫游泳測試(FST)為測試化合物之抗憂鬱樣活性之指標。大鼠將在「放棄」及變得不能動之前游泳。具有抗憂鬱樣活性之化合物將減少大鼠不能動之時間。

將動物(n=90)分成五組。四組中之動物用(R)-胺磺必利或伊米帕明(對照)之三個劑量中之一者處理，而另一組中之彼等動物僅接受媒劑(M磷酸 + 0.1 M NaOH (pH 6-7))。在訓練階段中，將各動物輕緩地置放於設定在25±1℃下含有5.8 L水的塑膠筒中。在訓練階段開始之後十五分鐘，自水中移出動物。在訓練結束之後15分鐘投與給藥溶液。

在游泳測試之前，在游泳測試之前24小時、5小時及1小時向動物腹膜內投與媒劑(1 ml/kg)、伊米帕明(10 mg/kg)或(R)-胺磺必利(0.15、0.5及1.5 mg/kg)。以與訓練階段相同之方式進行游泳測試5分鐘。在游泳測試中，使用視訊攝影機水平地記錄每一動物之行為。在游泳測試之後，立即藉由吸入二氧化碳處死動物。

以盲法處理游泳電影以確保量測不動時間之人員不瞭解關於處理之資訊。只要動物保持浮在水中而不移動其身體或前爪，但可略微移動以維持其姿勢，就判斷動物為不能動的。動物保持不動之總時間定義為不動時間。對劑量不知情之觀測者量測不動時間。各動物之不動時間量測至小數點後一位，且四捨五入為整數。不動時間以秒為單位表示。在每一系列中，計算不動時間之平均值且使用四捨五入得到整數。各組之平均值及標準誤差(SE)係使用獲自三個實驗系列之資料計算且四捨五入為整數。所有結果均表示為平均值±SE。

伊米帕明之資料使用雙側顯著水準為5% (p＜0.05)之t測試分析。在伊米帕明與對照相比顯著減少不動時間之情況下，接著使用雙側顯著水準為5% (p＜0.05)之鄧奈特氏多重比較檢驗(Dunnett's multiple comparison test)分析(R)-胺磺必利之資料。資料展現於圖6中。

參看圖6，展現媒劑、伊米帕明(比較物)及0.15、0.5及1.5 mg/kg (R)-胺磺必利之資料。不動時間值係平均值±平均值標準誤差(SEM)。標誌##指示相對於媒劑P＜0.01之p值(使用雙側t測試測定)；*指示相對於媒劑p＜0.05之p值且**指示p＜0.01之p值(使用參數雙側鄧奈特氏多重比較檢驗測定)。

媒劑處理組中之動物之不動時間為168±12秒。10 mg/kg之伊米帕明在所有系列中減少不動時間超過20%，且不動時間平均值為105±15秒，其顯著短於媒劑治療組之平均值。以0.15、0.5及1.5 mg/kg之劑量用(R)-胺磺必利處理之動物分別具有142±11、124±12及111±16秒之不動時間。(R)-胺磺必利在0.5及1.5 mg/kg下(與伊米帕明相比)顯著減少不動時間，指示(R)-胺磺必利之抗憂鬱樣活性。

實例 3A ： (R)- 胺磺必利之睡眠研究

在嚙齒動物中，已展示5-HT7受體阻斷在憂鬱症模型中有效且增加REM睡眠延遲且減少REM持續時間。

在此研究中，評估(R)-胺磺必利對輕相中自由移動大鼠之睡眠架構的影響。快速眼球運動(REM)睡眠時間、非快速眼球運動(NREM)睡眠時間、覺醒(WAKE)時間使用腦電圖(EEG)及肌電圖(EMG)記錄來量測。在開始記錄之前10分鐘在輕相期間投與(R)-胺磺必利(10、30、100 mg/kg，經口)。在輕相開始時開始，進行EEG及EMG記錄6小時。在開始輕相之前10分鐘經口投與媒劑(0.05 N HCl/0.5%甲基纖維素400溶液)或給藥懸浮液。投與體積為5 mL/kg。藥物治療之次序偽隨機變化且在個別動物之實驗之間允許至少1週。

在麻醉動物後部皮下植入無線電發射機(TL11M2-F40-EET；Data Science International, New Brighton, MN, USA)，且一對電極線在以下位置以立體定向方式植入顱骨中：一個在額頂骨(前囟前2 mm且中線左側2 mm)，且另一個在頂骨(前囟後5 mm且中線右側2 mm)區域。使用牙科用黏固劑固定EEG電極。自背部頸肌記錄肌電圖(EMG)。隨後在EEG/EMG記錄之前使動物在個別塑膠籠中恢復至少1週。使用Dataquest A.R.T.軟體(Data Science International, New Brighton, MN, USA)在500 Hz之取樣速率下記錄在隔音盒中之飼養籠中之EEG/EMG。

使用Sleepsign軟體(KISSEI COMTEC CO., LTD, Nagano, Japan)進行離線睡眠階段分析。分析10秒時期之電子圖，且根據以下定義基於EEG及EMG之波形，將每一時期自動地指派為WAKE、REM及NREM：WAKE定義為其中EMG超出個別臨限值的病狀，NREM定義為其中δ波之功率(0.5-4 Hz)在無EMG活動下超出個別臨限值的病狀，且REM定義為其中θ波之功率(4-8 Hz)在不存在EMG活動之情況下超出頻率介於0.5及80 Hz之間之總功率的40%的病狀。各REM、WAKE及NREM時段之持續時間藉由對各病狀在睡眠期間每2小時耗費的時間求和來計算。

參看圖7A (n=6)及圖7B (n=7)，展現媒劑及10 mg/kg、30 mg/kg及100 mg/kg (R)-胺磺必利之資料。y軸表示遏制REM睡眠之時間，以分鐘為單位，且此等值為平均值±平均值標準誤差(SEM)。符號*指示p＜0.05之p值，**指示p＜0.01之p值；且***指示p＜0.001之p值；(使用雙向ANOVA，接著使用事後參數鄧奈特多重比較檢驗測定)。

所有資料均表現為平均值±S.E.M. REM睡眠時間、NREM睡眠時間及WAKE時間，依序2小時時段中之每一者使用重複量測雙向ANOVA，接著使用事後鄧奈特檢驗進行比較。所有統計分析均使用GraphPad Prism 6軟體(GraphPad Software, Inc., CA, USA, 版本6.03J)進行。

經測定，(R)-胺磺必利(10、30、100 mg/kg，經口)處理以劑量依賴性方式減少自由移動大鼠之REM睡眠持續時間，其中在0-2小時及2-4小時時段(投與後之時間)中100 mg/kg後REM睡眠持續時間顯著減少。未觀測到(R)-胺磺必利對NREM睡眠時間及WAKE時間之作用。

實例 3B ： 85:15 (R- 胺磺必利 :S- 胺磺必利 ) 及外消旋胺磺必利之睡眠研究

在嚙齒動物中，已展示5-HT7受體阻斷在憂鬱症模型中有效且增加REM睡眠延遲且減少REM持續時間。

在此研究中，評估85:15 (R-胺磺必利:S-胺磺必利)及外消旋胺磺必利對輕相中自由移動大鼠的睡眠架構之作用。此研究中之組如下。測試化合物以交叉設計投與大鼠。

組編號	固定比率 胺磺必利	總劑量(R/S劑量) (mg/kg)	動物數目
1	媒劑(*)		7
2	R/S=50/50	30 (15/15)
3	R/S=85/15	30 (25.5/4.5)
4	R/S=50/50	100 (50/50)
5	R/S=85/15	100 (85/15)

(*) 0.05N HCl / 0.5%MC處理

在開始輕相之前10分鐘經口投與媒劑或固定比率胺磺必利給藥溶液(輕相：10:00 AM至10:00 PM)。個別給藥體積為4 mL/kg。基於在各實驗日時量測之動物體重計算個別給藥體積。在提供各處理之後，提供至少1週清除期。

動物編號	處理(R/S比率；     劑量mg/kg)
第1次	第2次	第3次	第4次	第5次
大鼠1	媒劑	50/50; 100	85/15; 100	50/50; 30	85/15; 30
大鼠2	50/50; 100	媒劑	85/15; 100	50/50; 30	85/15; 30
大鼠3	媒劑	50/50; 100	85/15; 100	50/50; 30	85/15; 30
大鼠4	50/50; 100	媒劑	85/15; 100	50/50; 30	85/15; 30
大鼠5	媒劑	50/50; 100	85/15; 100	50/50; 30	85/15; 30
大鼠6	媒劑	50/50; 100	85/15; 100	50/50; 30	85/15; 30
大鼠7	50/50; 100	媒劑	85/15; 100	50/50; 30	85/15; 30

分別對R-胺磺必利及S-胺磺必利進行稱重。隨後添加媒劑(0.05 N HCl/0.5% MC溶液)，以製備濃度為25 mg/mL (100 mg/kg給藥溶液)或7.5 mg/mL (30 mg/kg給藥溶液)之各溶液。藉由混合R-胺磺必利與S-胺磺必利溶液來製備固定比率胺磺必利(R/S=85/15或50/50)溶液(亦即給藥調配物)。

在各麻醉動物(戊巴比妥鈉(sodium pentobarbital)，32.4 mg/kg，腹膜內及美托定咪啶鹽酸鹽(medetomidine hydrochloride)，0.5 mg/kg，腹膜內)中腹膜內植入無線電發射機。一對電極線在以下位置中立體定向地植入顱骨中：一個在額頂骨(前囟前2 mm且中線左側2 mm)，且另一個在頂骨(前囟後5 mm且中線右側2 mm)區域。使用牙科用黏固劑固定腦電圖(EEG)電極。自背部頸肌記錄肌電圖(EMG)。在EEG/EMG記錄之前使動物在個別塑膠籠中恢復至少2週。使用Dataquest A.R.T.軟體(Data Science International, New Brighton, MN, USA)，在500 Hz之取樣速率下記錄在隔音盒中之飼養籠中之EEG/EMG。

使用Sleepsign軟體(KISSEI COMTEC CO., LTD, Japan)進行離線睡眠階段分析。分析10秒時期之電子圖，且根據以下定義基於EEG及EMG之波形，將每一時期自動地指派為WAKE、REM及NREM：WAKE定義為其中EMG超出個別臨限值的病狀，NREM定義為其中δ波之功率(0.5-4 Hz)在無EMG活動下超出個別臨限值的病狀，且REM定義為其中θ波之功率(4-8 Hz)在不存在EMG活動之情況下超出頻率介於0.5及80 Hz之間之總功率的40%的病狀。基於前述研究(其證實R-胺磺必利在投與之後0至4小時具有活性(1))，使用來自處理後前4小時的資料計算REM睡眠、NREM睡眠及WAKE之持續時間。

所有資料均表示為平均值±SEM。在投與之後前4小時期間各睡眠架構(亦即REM睡眠持續時間、NREM睡眠持續時間及WAKE持續時間)中各劑量下85/15與50/50胺磺必利之間的差異藉由重複量測單向ANOVA，接著事後邦弗朗尼多重比較檢驗(Bonferroni multiple comparison test)來評定。所有統計分析均使用GraphPad Prism 6軟體(GraphPad Software, Inc., CA, USA, 版本6.03J)進行。小於0.05之P值視為在統計學上顯著的。

圖7C展現在REM睡眠時間(min)方面比較媒劑與30 mg/kg及100 mg/kg的85:15比率(R-胺磺必利:S-胺磺必利)及外消旋胺磺必利之資料。圖7D展現在NREM睡眠時間(min)方面比較媒劑與30 mg/kg及100 mg/kg之85:15比率(R-胺磺必利:S-胺磺必利)及外消旋胺磺必利的資料。圖7E展現在覺醒時間(min)方面比較媒劑與30 mg/kg及100 mg/kg之85:15比率(R-胺磺必利:S-胺磺必利)及外消旋胺磺必利的資料。

結果展示，相較於外消旋體(R/S=50/50)，在總共30 mg/kg劑量之胺磺必利下，固定比率(R/S=85/15)展現較大REM睡眠時間減少(p=0.0495)及NREM睡眠時間增加(p=0.0083)。在總計100 mg/kg劑量之胺磺必利下，未觀測到REM及NREM睡眠時間之此等差異。WAKE時間在此研究中所測試之任何劑量下的差異在85/15與50/50之間。REM睡眠遏制之強度似乎取決於總劑量中之R-胺磺必利的量。實際上，各處理30 mg/kg (50/50)、30 mg/kg (85/15)、100 mg/kg (50/50)及100 mg/kg (85/15)分別含有15、25.5、50及85 mg/kg R-胺磺必利。在投與較高劑量之R-胺磺必利的處理組中觀測到較大REM睡眠減少。R-胺磺必利對REM睡眠遏制之影響在較高劑量(亦即，≥50 mg/kg之R-胺磺必利)下飽和。在NREM睡眠時間中亦觀測到類似影響。

總之，在自由移動大鼠中胺磺必利之固定比率(R/S=85/15)呈現出比外消旋體之固定比率(R/S=50/50)大的REM睡眠時間減少及NREM睡眠時間增加。

實例 4-7A 及 7B 人類研究

用各種劑量之(R)-胺磺必利、(S)-胺磺必利及以(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之混合物的重量百分比(w/w%)85:15比率進行一系列人類臨床研究。

實例 4 ：多巴胺 D ₂ 受體佔有率 PET 研究

在此等人類臨床研究中，以單次劑量向健康人類個體投與對映異構物中之每一者以確定最大耐受劑量。

藉由向參與正電子發射斷層攝影術(PET)臨床研究之健康人類志願者投與單次劑量之(S)-胺磺必利來測定在臨床上有顯著作用之臨限值下的能夠佔據大腦中之多巴胺D ₂受體的最小劑量。最小有效劑量之(S)-胺磺必利的定點為能夠在志願者中結合大約四分之一至三分之一腦多巴胺D ₂受體的最低劑量水準。

在正常健康志願者中使用正電子發射斷層攝影術(PET)連同高度選擇性D ₂PET放射性示蹤劑，在單次口服投與之後進行(S)-胺磺必利之多巴胺D ₂佔有。個體登記至研究中，旨在具有較窄(＜2倍)的RO ₅₀預測區間(50% D2受體佔有率所需的劑量)。在第-1天(在劑量投與之前)，對各個體進行基線PET掃描(90分鐘)且充當對照。在第1天，(S)-胺磺必利以10 ml在臨床場所藥房處製備之口服溶液形式經口投與。口服溶液為pH 4.5下之檸檬酸鹽緩衝液，其含有單水合檸檬酸、二水合檸檬酸三鈉及水。濃度可由(S)-胺磺必利的量及總體積確定。使用25 mg、45 mg、100 mg及200 mg之劑量。隨後靜脈內投與選擇性D ₂PET示蹤劑(11C PHNO)，隨後給藥後PET掃描。在PET示蹤劑投與之後預定時間，開始給藥後PET掃描(90分鐘)且在給藥後大約3、8及27小時進行。在PET掃描階段過程中收集血漿樣品且分析(S)-胺磺必利含量。血漿濃度在3小時時間範圍內達到峰值且在27小時時間間隔內下降至接近基線水準。(S)-胺磺必利之消除與針對胺磺必利所報導之兩相消除半衰期一致，其特徵為2至5小時之初期消除階段及大約12小時之晚期血漿半衰期。(A.J. Coukell等人, CNS Drugs 6(3), 237-256 (1996))

利用尾核及殼核充當感興趣區域(ROI)及小腦作為參考區進行的簡化參考組織模型(SRTM)分析用於估算D ₂佔有率。為了更準確地確定D ₂佔有率與S-胺磺必利之劑量之間的關係，針對所衍生血漿濃度繪製各劑量/個體之所觀測D ₂佔有率，以確定與30%與50%大腦多巴胺D ₂受體之間的佔有率相關之劑量水準。

圖8展現關於(S)-胺磺必利與多巴胺D2受體之結合的作用的人類臨床研究分析資料(n=6)。在給藥後27小時進行PET掃描，且在72mg至124mg之±95%信賴區間下測定產生50%佔有率(RO ₅₀)之(S)-胺磺必利的量為92mg。

出乎意料地發現，鑒於血漿濃度下降，至27小時仍觀測到穩定的D2大腦佔有。相比之下，另一快速消除D2拮抗劑(喹硫平(quetiapine))之消除半衰期為約7小時且D2佔有率谷值與血漿濃度谷值相關。(C.L. Delaney及C.B. Nemeroff, Clin. Pharmokinetics, 40 (7), 509-522 (2001); D.C. Mamo等人, J. Clin. Psychiatry, 69:1, 81-86 (2008))。因此，出人意料地發現，在27小時之後(在兩個完整半衰期內)，投與85:15混合物((R)-胺磺必利:(S)-胺磺必利)之個體的研究(人類研究之實例6)中之大腦D2佔有率仍與給藥後8小時之個體一樣高。

實例 5 ： REM 遏制研究

藉由向參與多頻道睡眠記錄(PSG)臨床研究之志願者投與呈在臨床場所藥房處製備之20 ml口服溶液形式的(R)-胺磺必利來測定能夠顯著遏制健康志願者之快速眼球運動(REM)睡眠達到臨床顯著效果的最小劑量。口服溶液為pH 4.5下之檸檬酸鹽緩衝液，其含有單水合檸檬酸、二水合檸檬酸三鈉及水。濃度可由(S)-胺磺必利的量及總體積確定。REM遏制為用於測定5-HT ₇拮抗作用及其藥效學之臨床顯著水準的生物標記。藉由REM睡眠中耗費的以分鐘為單位之總時間及藉由以分鐘為單位之REM睡眠延遲時間來評定REM遏制。經測定，(R)-胺磺必利之實例最小有效劑量為能夠抑制REM睡眠超過約10分鐘之劑量。人類志願者之REM遏制為已建立適用於鑑別患者中之抗憂鬱效應之劑量的轉譯生物標記。

在(R)-胺磺必利之單次口服劑量的單盲、安慰劑對照、隨機、2階段、2向交叉臨床多頻道睡眠記錄(PSG)研究中，在健康個體中鑑別能夠遏制人類之快速眼球運動(REM)睡眠的(R)-胺磺必利之劑量。個體在2個依序夜晚中之每一者時接受單次劑量之(R)-胺磺必利或安慰劑，個體在兩個依序夜晚中之一個夜晚或另一個夜晚時接受藥物。在臨床研究之2個不同階段投與兩種劑量之(R)-胺磺必利(340 mg或600 mg)。主要指標為REM睡眠遏制，如在給藥後時間點經由量測REM睡眠延遲、以分鐘為單位之REM睡眠時間及REM睡眠時間相對於總睡眠時間之減少百分比測定。

圖9展現關於(R)-胺磺必利在遏制REM睡眠方面之作用的人類臨床研究分析資料(n=33)。REM遏制時間值為與安慰劑之最小平方平均差，且誤差杠表示90%信賴區間(CI)。表21-23展現來自此研究之資料。

自對基於線性混合模型之資料的分析測定表21-23中展現之結果，其中關於治療、時段及治療順序之方面作為固定因素，各別基線PSG值作為連續共變數，且藉由基線處理之PSG相互作用及順序內個體巢套作為隨機因素，針對自由度及非結構化共變數結構之Kenward及Roger校正以模型化個內相關性。表21-23中所使用之縮寫如下：PSG=多頻道睡眠記錄；CI=信賴區間；LS=最小平方；REM=快速眼球運動；SE=標準誤差。 表21 REM睡眠時間之REM遏制及減少百分比

					(R)- 胺磺必利與安慰劑
主要 PSG 指標 ( 單元 )	處理	n	LS 平均值(SE)	90% CI	LS 平均差(SE)	90% CI
REM時間(分鐘)	安慰劑	13	107.98 (5.65)	(98.23, 117.72)	-31.39 (7.99)	(-45.17, -17.61)
	(R)-胺磺必利600 mg	13	76.59 (5.65)	(66.85, 86.33)
REM時間(分鐘)	安慰劑	20	110.05 (4.69)	(102.08, 118.02)	-18.45 (4.91)	(-26.99, -9.91)
	(R)-胺磺必利340 mg	20	91.60 (4.69)	(83.63, 99.57)

表22 REM睡眠時間減少%

					(R)- 胺磺必利與安慰劑
主要 PSG 指標 ( 單元 )	處理	n	LS 平均值(SE)	90% CI	LS 平均差(SE)	90% CI
REM百分比(%)	安慰劑	13	24.30 (1.14)	(22.33, 26.27)	-6.24 (1.45)	(-8.87, -3.61)
	(R)-胺磺必利600 mg	13	18.06 (1.14)	(16.09, 20.03)
REM百分比(%)	安慰劑	20	25.69 (0.92)	(24.13, 27.25)	-4.15 (1.09)	(-6.04, -2.25)
	(R)-胺磺必利340 mg	20	21.55 (0.92)	(19.98, 23.11)

表23 REM睡眠延遲

					(R)- 胺磺必利與安慰劑
主要 PSG 指標 ( 單元 )	處理	n	LS 平均值(SE)	90% CI	LS 平均差(SE)	90% CI
REM睡眠延遲(分鐘)	安慰劑	13	89.06 (7.71)	(75.72, 102.40)	20.30 (9.39)	(3.28, 37.31)
	(R)-胺磺必利600 mg	13	109.35 (7.71)	(96.01, 122.69)
REM睡眠延遲(分鐘)	安慰劑	20	77.03 (9.42)	(61.01, 93.04)	28.23 (9.82)	(11.15, 45.30)
	(R)-胺磺必利340 mg	20	105.25 (9.42)	(89.23, 121.27)

觀測到340 mg (R)-胺磺必利之單次口服劑量導致REM睡眠中耗費之時間減少10-27分鐘，減少REM中耗費之夜晚之部分2-6個百分點，且使第一REM之延遲增加11至45分鐘(範圍係90%信賴區間)。

觀測到600 mg (R)-胺磺必利之單次口服劑量引起REM睡眠中18-45分鐘所耗費之時間的減少，減少REM中4-9個百分點所耗費之夜晚之部分，且使第一REM之延遲增加3至37分鐘(範圍係90%信賴區間)。此外，R-胺磺必利在此研究中具有良好耐受性。13名用600 mg R-胺磺必利給藥之個體中，3名個體報導不良事件。生命徵象及ECG為正常的。

實例4及實例5之人類臨床試驗鑑別胺磺必利之R-對映異構物與S-對映異構物之間的不同藥理效應。S-胺磺必利之劑量佔有關係針對20%至50%之間的D2佔有率水準鑑別出25 mg至100 mg之最小有效劑量。另外，單次劑量之R-胺磺必利(600 mg)足以產生REM睡眠之臨床上有意義且統計學上顯著之遏制，指示人類中R-胺磺必利之血清素激導性(5-HT7)拮抗作用。

實例 6 ： 多巴胺 D2 受體佔有率研究 85:15 ， R:S 混合物

在此等人類臨床研究中，按以下總組合物量，向健康志願者投與以重量計(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利85:15之固定比率組成的單個口服劑量：200 mg (170 mg R-胺磺必利:30 mg S-胺磺必利)；300 mg (255 mg R-胺磺必利:45 mg S-胺磺必利)；400 mg (340 mg R-胺磺必利:60 mg S-胺磺必利)；600 mg (510 mg R-胺磺必利:90 mg S-胺磺必利)；及700 mg (595 mg R-胺磺必利:105 mg S-胺磺必利)。給藥作為20 mL含口服溶液之檸檬酸鹽緩衝液投與。

藉由使用正電子發射斷層攝影術(PET)以及高度選擇性D2及PET放射性示蹤劑11C-PHNO量測多巴胺D2佔有率。在給藥前及給藥後進行PET掃描。經由相對於不可置換組分(BP _ND)之結合潛力之區域估算，針對各給藥後PET掃描計算多巴胺D2受體佔有率。使用簡化參考組織模型(SRTM)，使用小腦充當參考區來推導此等估算值。所考慮之大腦感興趣區域包括D2富集區域，諸如尾核及殼核。使用PET圖像與各個體高解析度T1加權MRI (結構腦)掃描之共對齊進行大腦區域之鑑別。

此研究之主要指標為使用PET測定固定比率組成之劑量(總mg)與其健康個體中之大腦多巴胺D2受體之佔有率之間的關係。

圖10A展現來自人類臨床研究之資料(n=11)，其關於以85:15比率的(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之重量百分比(w/w%)組成之多巴胺D2受體的結合。

實例4-6之人類臨床試驗確定，(R)-胺磺必利相對於(S)-胺磺必利之比率改變胺磺必利之不等對映異構混合物之藥理學。提高(R)-胺磺必利相對於(S)-胺磺必利之比率使臨床上有意義之藥理學活性與多巴胺D ₂封端化合物(外消旋體)至5-HT7藥效學偏好組合物中的平衡改變。

實例5及實例6之人類臨床試驗意外地發現，鑒於血漿濃度下降，仍然在27小時內觀測到穩定的D2大腦佔有率。相比之下，另一快速消除D2拮抗劑(喹硫平)之消除半衰期為約7小時且D2佔有率谷值與血漿濃度谷值相關。(C.L. Delaney及C.B. Nemeroff, Clin. Pharmokinetics, 40 (7), 509-522 (2001); D.C. Mamo等人, J. Clin. Psychiatry, 69:1, 81-86 (2008))。因此，出人意料地發現，在27小時之後(在兩個完整半衰期內)，投與85:15混合物((R)-胺磺必利:(S)-胺磺必利)之個體的研究中之大腦D2佔有率仍與給藥後8小時之個體一樣高。

實例4及實例5之人類臨床試驗亦確定，(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利85:15之固定比率組成提供5-HT7作用之最高重疊比率(保持REM睡眠減少量在約20至約45分鐘之間、REM睡眠延遲約15分鐘及總REM睡眠時間相對於總睡眠時間減少約5%所需的)以及在範圍內介於約30%至約50%之間的D2佔有率。

圖10B及圖10C概述來自實例4-6之資料，且說明藉由以(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之重量百分比(w/w%)混合物之85:15比率投與可達成之30%至50% D ₂受體佔有率的5-HT ₇作用之實質性重疊。圖10B展現關於外消旋((R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之混合物以重量百分比計50:50比率)之資料，且圖10C展現關於(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之混合物以重量百分比計85:15比率之資料。

圖10B說明不可藉由外消旋混合物實現由血清素5-HT7拮抗作用引起之所需療效，而不同樣產生與EPS副作用相關之D2佔有率水準。舉例而言，即使對於較低5-HT7拮抗作用(例如，REM睡眠量減少約20)，D2佔有率為約78%，此水準與EPS相關副作用強烈相關。因此，外消旋胺磺必利無法提供本發明人發現的在亦具有小於約60% D2受體佔有率之劑量下的(R)-(+)-胺磺必利之抗憂鬱作用。相應地，提供小於約60% D2受體佔有率的外消旋胺磺必利劑量無法提供足夠的血清素激導性拮抗作用以提供(R)-(+)-胺磺必利之已發現抗憂鬱作用。

圖10C說明R:S對映異構物比率(85:15)治療劑，其在D2佔有率水準下提供所需D2多巴胺作用，一般不與EPS副作用及提供(R)-(+)-胺磺必利之已發現抗憂鬱作用的所需血清素激導性拮抗作用相關。在各種實施例中，本發明人已發現，以重量計在約200 mg與約700 mg之間的總胺磺必利可以85:15之R:S比率提供治療性D2多巴胺作用及治療性血清素激導性拮抗作用，同時減少及/或消除通常與高D2佔有相關之負面副作用。

圖19A、圖19B及圖19C自另一視角展現關於胺磺必利之混合物之影響的分析資料。

圖19A展現關於來自實例5之(R)-胺磺必利(黑色圓)對5-HT7之作用(REM睡眠分鐘之量減少)的人類臨床研究資料，其中頂部圖中之x軸為50:50外消旋胺磺必利，且底部圖中之x軸為R-胺磺必利:S-胺磺必利85:15重量百分比(w/w%)。mg標示指示外消旋混合物(頂部圖)中指定對映異構物之量及R胺磺必利:S胺磺必利之85:15比率。藉由改變R胺磺必利:S胺磺必利之混合物使總胺磺必利的量減少。舉例而言，在外消旋混合物中，其將需要680 mg胺磺必利以便投與340 mg (R)-胺磺必利。相比之下，以R:S之85:15比率，400 mg胺磺必利將提供340 mg (R)-胺磺必利。

圖19B展現關於與(S)-胺磺必利之多巴胺D2受體結合且以重量百分比(w/w%)計85:15比率之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利的人類臨床研究資料。頂部圖中之x軸為50:50外消旋胺磺必利。mg標示指示外消旋混合物中指定對映異構物之量(頂部圖)。頂部圖展示基於來自實例4之資料，所具有的(S)-胺磺必利(灰色圓)對D2佔有率之作用。在頂部圖中，約30-50%之D2佔有率與約77-184 mg之外消旋胺磺必利相關，其對應於約39-92 mg之(S)-胺磺必利及約39-92 mg之(R)-胺磺必利。底部圖中之x軸為85:15的(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之比率。mg標示指示R-胺磺必利:S-胺磺必利85:15比率中指定對映異構物之量(底部圖)。底部圖分別展示基於來自實例4及實例6之資料，(S)-胺磺必利(灰色圓)及85:15比率(白色菱形)對D2佔有率之影響。底部圖展示約30-50%之D2佔有率與約257-614 mg之R-胺磺必利:S-胺磺必利85:15比率相關，其對應於約39-92 mg之(S)-胺磺必利與約218-522 mg之(R)-胺磺必利。如顯而易見，85:15 R胺磺必利:S胺磺必利之比率提供比S對映異構物更大之量的R對映異構物。

圖19C說明5-HT ₇作用與30%至50% D ₂受體佔有率實質性重疊，其可藉由投與(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利85:15比率達成。頂部圖中之x軸為外消旋胺磺必利之總量。mg標示指示外消旋混合物中指定對映異構物之量。灰色陰影圓為針對來自實例4之(S)-胺磺必利的資料，其展示(S)-胺磺必利對D2佔有率之影響。黑色圓為針對來自實例5之(R)-胺磺必利的資料，其展示(R)-胺磺必利對5-HT ₇之影響。底部圖中之x軸係85:15比率R胺磺必利:S胺磺必利之總量。mg標示指示85:15比率混合物中指定對映異構物之量(底部圖)。灰色陰影圓為針對來自實例4之(S)-胺磺必利的資料，其展示(S)-胺磺必利對D2佔有率之影響。黑色圓為針對來自實例5之(R)-胺磺必利的資料，其展示(R)-胺磺必利對5-HT ₇之影響。白色菱形為針對來自實例6之85:15比率R胺磺必利:S胺磺必利(D2佔有率)的資料。

如在圖19C頂部圖中可見，約30-50%之D2佔有率與約77-184 mg之外消旋胺磺必利相關聯，其對應於約39-92 mg之(S)-胺磺必利及約39-92 mg之(R)-胺磺必利(頂部圖)。然而，約39-92 mg (R)-胺磺必利不足以達成與已發現之抗憂鬱活性相關的充分5-HT7作用。如在虛線及實心黑色圓上所示，340 mg (R)-胺磺必利提供REM睡眠減少約20分鐘。投影至外消旋胺磺必利(實線)之曲線上之340 mg (R)-胺磺必利展示D2佔有率係78%，其在與副作用相關之範圍內。類似地，如在虛線及實心黑色圓上所示，600 mg (R)-胺磺必利提供REM睡眠減少約30分鐘。投射至外消旋胺磺必利(實線)之曲線上之600 mg (R)-胺磺必利展示D2佔有率係86%，其高於與顯著多巴胺D2受體佔有率副作用相關之佔有率水準。

此外，如圖19C底部圖中所示，約275-614 mg胺磺必利(85:15比率R:S)提供約30-50% D ₂拮抗作用。約257-614 mg之量(R:S之85:15比率)對應於約39-92 mg (S)-胺磺必利及約218-522 mg (R)-胺磺必利。85:15 R胺磺必利:S胺磺必利之比率提供比S對映異構物更大量之R對映異構物。此又允許投與高於(S)-胺磺必利之量的(R)-胺磺必利以便避免與D2佔有相關之副作用，而如本發明人已發現，仍然提供足夠的5-HT7作用。胺磺必利之外消旋混合物不提供且無法提供此不等量之(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利。本發明人已因此發現85:15 R胺磺必利:S胺磺必利之比率提供兩種對映異構物之劑量間隔的實質性重疊，從而達成其各別D2及5-HT7作用。

實例 7A ：人類臨床研究 (PK 及 QT 間期 )

在此等人類臨床研究之部分1中，向健康志願者投與以200 mg (170 mg R-胺磺必利:30 mg S-胺磺必利)之總組合物量計85:15重量%的(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之固定比率組成的單次固體口服劑量。研究三種調配物，一種IR調配物及三種MR基質錠劑調配物，如表24A中所闡述。以7天清除期在調配物切換之間向各人類志願者給以各種調配物。監測各調配物對個體之作用，持續48小時。

在此等人類臨床研究之部分2中，向健康志願者投與以200 mg (170 mg R-胺磺必利:30 mg S-胺磺必利)之總組合物量計85:15重量%的(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之固定比率組成的單次固體口服劑量。研究四種調配物，如表24B中所闡述之IR調配物及兩種MR基質錠劑調配物，及表24A中所闡述之批次3Z之調配物。以7天清除期在調配物切換之間向各人類志願者給以各種調配物。監測各調配物對個體之作用，持續48小時。

在部分1及部分2中，分別在給藥前3小時(±15分鐘)、給藥15分鐘內、給藥後的以下時間間隔(±5分鐘)時：10、20、30、45、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280分鐘；給藥後24小時(±15分鐘)；給藥後27小時(±15分鐘)及給藥後48小時(±15分鐘)，測定總胺磺必利(組合之R對映異構物、S對映異構物)的血漿濃度。 表24A 組合物MR錠劑實例7A

組分		批次2Z    (10%)	批次3Z    (25%)	批次4Z    (15%)
功能	mg/錠劑	mg/錠劑	mg/錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	170	170
(S)-胺磺必利	API	30	30	30
右旋甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	29.5	29.5
預糊化澱粉	填充劑	29.5	29.5	29.5
聚乙烯醇	黏合劑	5.5	5.5	5.5
純水 *2(黏合溶劑)	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		264.5	264.5	264.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	50.0	125.0	75.0
右旋甘露糖醇 *4	填充劑	178.0	103.0	153.0
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5	7.5
總錠劑重量(mg)		500	500	500
*1：結晶粉末，Pearlitol 50C (Roquette) *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR (Shin Etsu) *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD (Roquette) *5：在處理期間移除水之後 q.s.意謂充足的份量(視需要)

表24B 組合物MR錠劑，僅實例7A部分2

組分		批次5Z (20%)	批次6Z (40%)
功能	mg/錠劑	mg/錠劑
顆粒內組分	(R)-胺磺必利	API	170	170
(S)-胺磺必利	API	30	30
右旋甘露糖醇 *1	填充劑	29.5	29.5
預糊化澱粉	填充劑	29.5	29.5
聚乙烯醇	黏合劑	5.5	5.5
純水 *2(黏合溶劑)	溶劑	q.s.	q.s.
小計(顆粒組分) *5		264.5	264.5
顆粒外組分	羥丙甲纖維素 *3	延長釋放劑	100.0	200.0
右旋甘露糖醇 *4	填充劑	128.0	28.0
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5	7.5
總錠劑重量		500	500

*1：結晶粉末，Pearlitol 50C (Roquette) *2：在處理期間移除水。 *3：Metolose SR 90SH - 100SR (Shin Etsu) *4：噴霧乾燥粉末，Pearlitol 100SD (Roquette) *5：水在處理期間移除水 q.s.意謂充足的份量(視需要) 表25 組合物IR錠劑(批次1Z)，實例7A部分1及部分2

組分	功能	數量 (mg/錠劑)
核心錠劑
(R)-胺磺必利	API	170.0
(S)-胺磺必利	API	30.0
右旋甘露糖醇	填充劑	167.5
部分預糊化澱粉	填充劑	100.0
部分水解之聚乙烯醇	黏合劑	10.0
純水*2	粒化溶劑	q.s.
交聯羧甲纖維素鈉	崩解劑	15.0
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.5
核心錠劑之重量		500.0
薄膜衣懸浮液
羥丙甲纖維素	包衣劑	3.78
聚乙二醇400	包衣劑	0.38
二氧化鈦	包衣劑	1.89
滑石	包衣劑	1.36
黃色氧化鐵	著色劑	0.11
紅色氧化鐵	著色劑	0.05
純水	塗佈溶劑	q.s.
巴西棕櫚蠟	拋光劑	0.01
總重量		507.58

q.s.意謂充足的份量(視需要)

圖22A-22D展現此研究之部分1中十二名個體(n=12)之總胺磺必利(組合之R及S對映異構物)隨時間變化之平均血漿濃度的資料。表26A列舉圖22A-22D中繪製之資料且亦提供平均值之標準差(σ)。圖22A-22D展現針對經成功投與實例7A之部分1之所有調配物的個體(n=12)，亦即針對各自經投與批次1Z、批次2Z、批次4Z、批次3Z及批次3Z進食狀態的個體之資料。

圖22E-22K展現此實例之部分1及部分2中個體之總胺磺必利(組合之R及S對映異構物)之平均血漿濃度隨時間變化之資料。所展現之部分1之個體的資料不同於圖22A-22D中所展現之資料，因為所有個體之資料展現於圖22E、圖22F、圖22H及圖22I中。圖22G、22J及22K展現此研究之部分2中之個體資料。向十八名個體投與批次5Z (大部分時間點，n=18)，且在此研究之部分2向十七名個體投與批次6Z (大部分時間點，n=17)。表26B及表26C列舉繪製於圖22E-22K中的資料且亦提供平均值之標準差(σ)。 表26A 圖22A-22D中繪製之資料的胺磺必利之平均血漿濃度(ng/mL)及標準差(σ) (n=12)

	批次1Z (IR)	批次2Z (10%)	批次4Z (15%)	批次3Z (25%)	批次3Z (25%) 進食狀態
時間(小時)	[ng/mL]	σ	[ng/mL]	σ	[ng/mL]	σ	[ng/mL]	σ	[ng/mL]	σ
0	0.53	0.10	0.53	0.10	0.50	0.00	0.50	0.00	0.50	0.00
0.17	7.64	9.86	1.03	0.92	1.35	1.49	0.83	0.70	0.50	0.00
0.33	46.82	40.56	12.28	26.25	6.23	5.01	4.62	6.08	0.63	0.33
0.5	80.46	55.85	24.60	38.51	13.40	11.45	10.10	9.18	1.32	1.46
0.75	132.02	72.99	56.75	38.66	32.19	19.96	16.73	11.38	4.13	4.59
1	134.57	67.22	72.33	38.40	40.79	22.74	20.97	9.27	9.77	10.65
1.33	156.44	121.71	81.96	44.44	46.82	30.52	35.74	13.64	28.19	40.00
1.67	182.95	162.32	102.82	62.52	58.02	37.32	45.98	23.33	49.30	73.57
2	257.93	254.93	143.33	125.72	66.08	41.41	73.88	58.22	61.97	70.94
2.33	370.72	391.80	176.38	180.37	88.71	60.61	98.21	85.95	91.63	103.76
2.67	356.56	318.41	224.82	259.16	147.55	158.90	116.45	98.53	113.34	124.23
3	337.22	252.92	272.19	346.48	185.52	176.82	124.83	93.35	124.95	101.15
3.33	320.33	185.11	271.03	288.35	218.63	219.97	124.75	73.57	141.30	129.53
3.67	345.92	177.01	288.08	247.01	243.91	206.05	134.04	66.44	146.42	128.12
4	345.92	148.68	305.14	234.27	244.77	172.26	156.81	86.32	157.43	106.42
4.33	376.75	180.40	343.17	214.91	234.06	111.57	169.28	92.11	174.15	116.29
4.67	357.75	179.05	368.17	170.25	224.25	90.07	197.43	86.48	214.65	112.30
5	343.92	132.76	345.58	149.74	235.25	87.69	184.88	96.64	230.76	99.92
5.5	288.08	87.67	303.58	137.95	237.79	133.68	169.12	79.79	238.75	83.73
6	267.50	86.62	286.50	149.56	219.28	127.58	154.79	67.05	230.50	70.59
6.5	223.67	67.02	245.50	115.15	210.17	119.65	144.68	64.10	205.20	56.65
7	209.33	69.27	221.63	93.77	181.59	80.57	136.45	57.70	188.71	53.94
7.5	195.58	66.44	198.83	77.97	173.44	73.53	126.19	52.11	163.64	50.69
8	189.25	81.10	182.48	72.36	156.98	64.91	118.13	46.18	145.83	46.48
9	154.33	57.16	156.95	64.70	135.54	63.07	105.87	43.95	119.80	38.25
10	130.31	45.56	133.57	58.64	116.03	53.70	92.68	36.34	101.15	32.23
11	111.89	49.19	113.67	50.63	93.29	39.68	81.10	33.98	84.08	27.58
12	92.99	33.61	99.89	42.28	82.59	33.74	70.23	26.78	69.77	20.65
14	77.87	26.09	77.50	29.25	64.01	23.95	59.75	21.41	56.53	16.30
16	61.58	19.88	64.99	26.08	54.32	19.12	48.86	16.62	47.40	14.09
18	51.79	17.94	54.04	21.65	45.04	15.39	42.49	15.15	38.95	12.08
20	43.29	16.05	47.29	19.19	40.89	13.89	38.72	13.60	33.93	10.15
22	36.06	11.99	39.46	16.22	35.37	11.33	35.62	13.45	30.58	9.08
24	31.17	9.84	34.82	13.23	31.39	9.82	32.02	12.60	28.62	8.57
27	26.68	8.44	30.03	11.23	25.08	8.20	28.67	12.45	23.72	7.42
48	8.76	5.07	10.93	5.61	10.62	5.38	11.54	7.24	10.17	5.84

表26B 圖22E、圖22F、圖22H及圖22I中繪製之資料的胺磺必利平均血漿濃度(ng/mL)及標準差(σ)

	批次1Z (IR)	批次2Z (10%)	批次4Z (15%)	批次3Z (25%)	批次3Z (25%) 進食狀態
時間(小時)	[ng/mL]	σ	[ng/mL]	σ	[ng/mL]	σ	[ng/mL]	σ	[ng/mL]	σ
0	0.84	NC	0.85	NC	NC	NC	NC	NC	NC	NC
0.17	9.01	9.63	2.33	3.1	1.95	1.75	1.41	0.96	NC	NC
0.33	39.8	37.7	12.5	24	6.26	4.98	3.95	5.56	1.29	0.389
0.5	68.6	54.5	24.7	35.3	11.8	11.3	8.39	8.48	1.6	1.61
0.75	118	75.8	63.5	46.5	29.6	19.8	17.5	12.8	4.13	4.59
1	131	61.8	82.1	48.2	40.2	23.6	26.4	21.5	9.77	10.6
1.33	170	114	92.8	46.4	51.4	35.6	41.9	27.6	28.2	40
1.67	186	143	119	67.6	64.7	39.9	55.8	39.4	49.3	73.6
2	241	219	166	127	75.4	45.4	80.8	58.4	62	70.9
2.33	319	338	193	165	97.9	60.7	119	97.8	91.6	104
2.67	316	279	249	240	149	146	146	124	113	124
3	323	241	300	324	181	163	179	205	125	101
3.33	338	231	331	329	213	203	188	215	141	130
3.67	368	215	343	277	239	190	196	203	146	128
4	372	187	342	234	262	176	193	150	157	106
4.33	419	249	378	224	290	227	201	130	174	116
4.67	391	207	377	161	274	196	215	109	215	112
5	392	199	357	147	259	116	201	111	231	99.9
5.5	308	111	308	131	246	126	183	92.5	239	83.7
6	281	97.1	285	137	227	120	168	81.2	231	70.6
6.5	235	72	247	113	215	111	157	73.2	205	56.6
7	222	73.3	225	92.3	188	76.5	149	66.5	189	53.9
7.5	200	67.6	202	74.7	177	68.4	137	60.5	164	50.7
8	190	78.2	188	72.6	161	60.6	130	57.6	146	46.5
9	154	55.5	159	62.8	137	58.2	114	49.4	120	38.3
10	131	44.8	135	56.4	119	49.8	94.6	36.1	101	32.2
11	114	46.1	114	48.6	94.5	36.6	84.9	35.6	84.1	27.6
12	93	32.7	100	41.9	82.6	31.1	73.5	28.7	69.8	20.6
14	76.5	25.9	78.8	30.7	64.2	22	61.1	21.6	56.5	16.3
16	60.4	19.7	65.6	26.3	53.9	17.7	50.8	18.3	47.4	14.1
18	49.5	17.5	54.5	22.1	44.5	14.2	43.3	15.3	39	12.1
20	41.3	15.6	47.7	18.8	40.5	12.9	39.2	13.7	33.9	10.2
22	35.7	12.2	39.5	15.8	34.9	10.6	35.4	13.1	30.6	9.08
24	31.3	10.1	34.8	13.1	30.8	9.23	32.5	12.5	28.6	8.57
27	25.7	8.28	29.9	11.8	24.7	7.8	28.9	12.6	23.7	7.42
48	9.12	4.98	10.7	5.2	10.6	5.05	11.6	6.89	10.2	5.84

NC=未計算 表26C 圖22G、圖22J及圖22K中繪製之資料的胺磺必利平均血漿濃度(ng/mL)及標準差(σ)

	批次1Z (IR) 部分2	批次3Z (25%) 部分2	批次5Z (20%) 部分2	批次6Z (40%) 部分2
時間(小時)	[ng/mL]	σ	[ng/mL]	σ	[ng/mL]	σ	[ng/mL]	σ
0	NC	NC	NC	NC	NC	NC	NC	NC
0.17	7.01	14	2.18	2.88	0.87	0.53	1.18	0.52
0.33	53.3	57.1	5.75	7.06	3.97	3.44	5.42	4.81
0.5	107	123	12.4	12.7	7.86	5.72	10.2	6.85
0.75	128	98.9	26.3	16.5	17	14	20	12.8
1	136	84.9	38.2	23.8	32.5	23.2	25.2	16.4
1.33	149	74.6	42.4	27.1	51.4	32.4	33.4	19.7
1.67	172	82.1	53	29.1	62.9	44.4	38.6	22.5
2	238	176	65.3	29.7	82	50.9	53.2	37
2.33	297	236	74.7	25.5	102	64.3	81.8	79.4
2.67	362	340	87.7	30.7	114	75.5	99.5	87.2
3	401	330	101	54.5	136	93.8	132	134
3.33	449	276	142	111	164	115	166	169
3.67	501	280	180	135	180	108	170	157
4	525	294	221	150	203	109	185	164
4.33	522	261	257	143	276	181	208	136
4.67	478	228	280	153	325	216	251	170
5	452	199	357	209	330	189	244	178
5.5	403	203	343	228	336	228	234	130
6	354	163	292	200	287	183	204	111
6.5	294	123	239	130	230	127	173	87
7	271	109	215	111	205	109	157	72.7
7.5	237	84.3	183	96	183	90	139	63.7
8	217	83.8	168	85.9	173	78.9	130	53.3
9	180	66.8	137	62.7	150	63.4	106	41.9
10	153	55.3	121	53.4	129	55	94.2	41.5
11	122	46.1	104	42.1	108	42.6	83.5	33.5
12	107	39.5	88.4	37	97.3	41.7	77.2	34.8
14	78	22.7	66.9	28.8	73.1	31.4	64	28.3
16	64.2	25.7	56	24.5	62.3	27.9	56.1	23.1
18	53.1	14.2	47.3	19.2	50.7	20.7	46.6	20.2
20	46.1	18.1	41	15.8	44.6	18.7	42.1	19.5
22	39.9	15.4	36.8	14.4	38.4	15.4	38.7	18.7
24	35.9	15.2	33	13.3	34.9	14.3	36.8	19.4
27	29.9	12.1	28.3	11.7	29.8	12.2	35	17.4
48	9.91	5.01	10.7	4.93	12.2	7.38	12.9	7.11

NC=未計算

圖20A-20B分別展現此研究之部分1之個體的Cmax及AUC的幾何平均值。圖20A-20B中之誤差杠表示95%信賴區間。圖20A-20B展現針對經成功投與實例7A之部分1之所有調配物的個體(n=12)，亦即針對各自經投與批次1Z、批次2Z、批次4Z、批次3Z及批次3Z進食狀態的個體之資料。表27A展現繪製於圖20A-20B中之資料。表27A中之資料展現個體C max及AUC之幾何平均值，較低95%信賴區間(L CI)及較高95%信賴區間(U CI)。

圖20C-20D分別展現此研究之部分2 (實心方塊)之個體之Cmax及AUC的幾何平均值與部分1 (空心方塊)之個體相比。圖20C-20D中之誤差杠表示95%信賴區間。

表27B及表27C展現繪製於圖20C-20D中之資料。表27B及表27C中之資料展現個體C max及AUC之幾何平均值、較低95%信賴區間(L CI)、較高95%信賴區間(U CI)及變化係數(CV%)。表27B展現關於投與各別調配物之所有個體的此研究之部分1之個體的資料。表27C展現針對投與各別調配物之所有個體的此研究之第2部分之個體的資料。

圖21A-21B分別展現此研究之部分1之個體的平均C max及AUC，其中當投與IR錠劑時C max及AUC之值已針對各個體標準化至該個體之C max及AUC值，亦即錠劑具有實質上與批次1Z之組合物類似的組合物。圖21C展現此研究之部分1之個體的平均Tmax資料。圖21A-21C中之誤差杠表示95%信賴區間。圖21A-21C展現針對經成功投與實例7A之部分1之所有調配物的個體(n=12)，亦即針對各自經投與批次1Z、批次2Z、批次4Z、批次3Z及批次3Z進食狀態的個體之資料。

與部分1之個體相比，圖21D-21E分別展現此研究之部分2 (實心方塊)之個體的幾何平均Cmax及AUC，其中當投與IR錠劑時Cmax及AUC之值已針對各個體標準化至該個體之Cmax及AUC值，亦即錠劑具有實質上與批次1Z之組合物類似之組合物。圖21F展現與部分1 (空心方塊)之個體相比的此研究之部分2 (實心方塊)之個體的幾何平均Tmax資料。圖21D-21F中之誤差杠表示95%信賴區間。

表28A展現繪製於圖21A-21B中之資料，表29A展現此研究之部分1中個別個體之Cmax及AUC資料，且表30A展現此研究之部分1中個別個體之Tmax資料。表28A中之資料展現個體Cmax及AUC之標準化平均值，其中個別個體Cmax及AUC以其IR值、標準差及較低95%信賴區間(L CI)及較高95%信賴區間(U CI)標準化。

表28B及表28C展現圖21D-21E中繪製的資料，表29B展現此研究之部分2中個別個體之Cmax及AUC資料，且表30B展現此研究之部分2中個別個體之Tmax資料。

表28B中之資料展現此研究之第1部分中投與各別調配物之所有個體的個體C max及AUC之標準化平均值，其中個別個體C max及AUC以其IR值、較低95%信賴區間(L CI)及較高95%信賴區間(U CI)標準化。

表28C中之資料展現此研究之部分2中投與各別調配物之所有個體的個體Cmax及AUC之標準化平均值，其中個別個體Cmax及AUC以其IR值、較低95%信賴區間(L CI)及較高95%信賴區間(U CI)標準化。

表31A展現關於在此研究之部分1中之個別個體投與Tmax之總胺磺必利AUC (AUC _0-Tmax)與投與至無窮大之總胺磺必利AUC (AUC _0-INF)的比率及各種組合物之平均比率(平均值之±95%信賴區間)的資料。AUC以h*ng/mL為單位給出。

表31B展現關於投與Tmax之總胺磺必利AUC (AUC _0-Tmax)與此研究之部分1中之個別個體之投與至48小時之總胺磺必利AUC (AUC _0-48)的比率及各種組合物之平均比率(平均值之±95%信賴區間)的資料。AUC以h*ng/mL為單位給出。

表31C展現關於在此研究之部分2中之個別個體之總胺磺必利AUC自投與至 Tmax(AUC _0-Tmax)與總胺磺必利AUC自投與至48小時(AUC _0-48)的比率及各種組合物之平均比率(平均值之±95%信賴區間)的資料。AUC以h*ng/mL為單位給出。

在此研究之部分1及部分2中，將立即釋放調配物(批次1Z)之藥物動力學與經口投與後個體中之各種修飾釋放調配物之藥物動力學進行比較。在投與批次3Z之修飾釋放調配物之後部分1中所觀測到之Cmax (幾何平均值=238 ng/mL)相對於針對立即釋放調配物觀測到之Cmax值而言降低(幾何平均值=567 ng/mL)。在此研究中，在投與批次3Z之修飾釋放調配物後觀測到之Cmax為在投與批次1Z之立即釋放調配物後觀測到之Cmax的大約50%。藉由修飾釋放調配物批次3Z觀測到之Cmax降低伴隨著生物可用性降低。AUC降低至IR調配物之AUC之大約60%。當在進食狀態下投與時，批次3Z之修飾釋放調配物維持類似Cmax及AUC值，但與批次1Z之立即釋放調配物相比具有較長Tmax。

在部分2中觀測到，在投與批次5Z之修飾釋放調配物後，總胺磺必利之最大濃度在給藥後2.33與7小時之間達到(中值4.84 h)，其後在該濃度之後為兩相或三相下降，在所有個體中，剩餘可定量直至給藥後48小時之最終取樣時間點。批次5Z之修飾釋放調配物之消除之幾何平均半衰期為15-15.5小時。與相同劑量水準下之立即釋放調配物(批次1Z)相比，批次5Z之修飾釋放調配物使得Cmax降低大約33-37%且AUC降低大約24-28% (0-48)。相對於立即釋放(IR)調配物，消除半衰期相對不變，觀測到大約2.5小時之小幅增加。在批次5Z之IR調配物與修飾釋放調配物之間的所有參數之變化類似。

觀測到，在投與批次6Z之修飾釋放調配物之後，在給藥後2.33與6小時(中值4.67 h)之間達到總胺磺必利之最大濃度，其後濃度遵循兩相或三相下降，在所有個體中，剩餘可定量直至給藥後48小時之最終取樣時間點。批次6Z之修飾釋放調配物之消除之幾何平均半衰期為15.9-16.1小時。與相同劑量水準下之立即釋放調配物(批次1Z)相比，批次6Z之修飾釋放調配物使得Cmax降低大約51-54%且AUC降低大約38-42% (0-48)。相對於立即釋放(IR)調配物，消除半衰期相對不變，其中小幅增加大約3.5小時。AUC參數之變化在IR錠劑與批次6Z之修飾釋放調配物之間類似，然而Cmax之變化略微增加。

在此研究中，藉由提供在25 min之最大時段內消耗的早餐來達成「進食狀態」，其中給藥在開始早餐30 min之後進行。鼓勵個體在25 min時段內均勻用餐，且必須完成90%用餐以便給藥。 表27A 部分1中之各種組合物之Cmax (ng/mL)及AUC (ng*h/mL)

參數	批次1Z IR	批次2Z (10%)	批次4Z (15%)	批次3Z (25%)	批次3Z (25%) 進食狀態
Cmax	567	424	297	238	269
L CI	411	275	206	176	210
U CI	780	652	429	210	345
AUC	3811	3426	2715	2478	2615
L CI	3157	2594	2033	1831	2027
U CI	4600	4525	3627	3353	3374

表27B 部分1中之各種組合物(所有個體)之Cmax (ng/mL)及AUC (ng*h/mL)

參數	批次1Z IR	批次2Z (10%)	批次4Z (15%)	批次3Z (25%)	批次3Z (25%) 進食狀態
Cmax	567	462	337	252	269
L CI	437	331	238	186	210
U CI	736	645	477	342	345
CV%	54.1	66.0	65.9	62.0	38.0
AUC	3600	3360	2660	2330	2350
L CI	3040	2720	2120	1830	1870
U CI	4270	4150	3340	2960	2950
CV%	33.9	39.7	41.1	47.7	34.8

表27C 部分2中之各種組合物之Cmax (ng/mL)及AUC (ng*h/mL)

參數	批次1Z IR	批次5Z (20%)	批次3Z (25%)	批次6Z (40%)
Cmax	634	390	397	298
L CI	477	289	297	213
U CI	842	527	531	417
CV%	57.3	66.5	56.4	72.8
AUC (0-48)	4120	2910	2790	2510
L CI	3420	2390	2270	2060
U CI	4970	3540	3430	3060
CV%	36.3	41.2	38.4	39.9

表28A 部分1中之各種組合物之標準化Cmax及AUC (成功投與實例7A之部分1之所有調配物的個體(n=12))

參數	批次1Z IR	批次2Z (10%)	批次4Z (15%)	批次3Z (25%)	批次3Z (25%) 進食狀態
Cmax	1	0.781	0.595	0.453	0.556
SD	n/a	0.230	0.363	0.169	0.375
L CI	n/a	0.626	0.351	0.339	0.304
U CI	n/a	0.936	0.839	0.566	0.808
AUC	1	0.893	0.713	0.631	0.686
SD	n/a	0.148	0.234	0.186	0.268
L CI	n/a	0.794	0.556	0.506	0.506
U CI	n/a	0.992	0.870	0.756	0.866

表28B 部分1中之各種組合物之標準化Cmax及AUC (所有個體)

參數	批次1Z IR	批次2Z (10%)	批次4Z (15%)	批次3Z (25%)	批次3Z (25%) 進食狀態
Cmax	1	0.791	0.596	0.461	0.487
L CI	n/a	0.622	0.431	0.358	0.345
U CI	n/a	1.01	0.824	0.593	0.688
AUC	1	0.899	0.733	0.654	0.658
L CI	n/a	0.805	0.610	0.567	0.533
U CI	n/a	1.00	0.882	0.754	0.811

表28C 部分2中之各種組合物的標準化Cmax及AUC

參數	批次1Z IR	批次5Z (20%)	批次3Z (25%)	批次6Z (40%)
Cmax	1	0.645	0.637	0.483
L CI	n/a	0.493	0.508	0.392
U CI	n/a	0.845	0.798	0.595
AUC	1	0.735	0.683	0.603
L CI	n/a	0.644	0.603	0.521
U CI	n/a	0.838	0.773	0.699

表29A 部分1中之各種組合物之個體的Cmax及AUC

個體	批次2Z (10%)		批次4Z (15%)		批次3Z (25%)		批次3Z (25%) 進食狀態		批次1Z IR
	Cmax	AUC	Cmax	AUC	Cmax	AUC	Cmax	AUC	Cmax	AUC
1	230	2015	125	1388	85.8	982	134	1364	424	2699
2	417	3050	262	2930	270	2820	NC	NC	494	3580
5	406	3300	992	3600	330	3390	NC	NC	1110	4760
6	1080	5470	NC	NC	936	5190	NC	NC	933	5660
7	1260	5568	634	3583	305	2613	252	2821	1200	5280
8	NC	NC	NC	NC	NC	NC	NC	NC	813	4390
12	652	4162	589	4005	246	2640	206	2293	325	2933
13	212	2366	232	1990	158	1615	243	2169	402	2907
16	525	3735	778	4306	242	2792	311	2975	497	3348
17	165	2292	188	3362	164	3841	379	4076	240	3182
18	590	4564	375	3214	366	3267	304	2050	658	4494
20	538	3112	301	3128	342	2923	529	4137	1070	4291
21	NC	NC	NC	NC	93	1090	NC	NC	248	1740
22	789	5358	334	3299	241	3096	191	2466	861	5031
23	229	1908	161	1125	270	1334	199	1421	458	2435
25	392	5390	325	3750	257	3439	309	2654	429	4796
26	664	4296	300	2952	408	3579	296	3396	665	4925

NC=未計算 表29B 部分2中之各種組合物之個體的Cmax及AUC

個體	批次5Z (20%)	批次3Z (25%)	批次6Z (40%)	批次1Z (IR)
	Cmax	AUC	Cmax	AUC	Cmax	AUC	Cmax	AUC
78	454	2210	459	1920	356	1520	1070	3920
79	562	3910	257	2440	121	1660	386	3470
80	870	5450	442	3690	560	3690	1220	7640
81	595	3450	603	4000	514	3110	1470	5800
83	194	2360	575	2520	367	2320	609	2770
84	512	2980	736	3370	513	3230	912	5470
85	202	2240	364	2830	268	2260	564	3780
91	618	3320	453	2320	454	2130	958	4610
93	353	1460	118	1140	98.2	1090	245	1990
97	425	4130	634	3600	244	2690	570	5510
99	740	5150	923	5720	281	3490	781	6150
102	137	2410	261	2240	84.1	1820	300	2840
107	347	2090	331	3420	611	5370	798	4610
111	249	1390	NC	NC	NC	NC	NC	NC
112	133	2250	303	2840	295	2380	294	2920
113	1040	4640	NC	NC	856	3540	807	4580
114	283	3220	NC	NC	196	2950	NC	NC
115	514	3570	244	2480	238	2420	494	3660

NC=未計算 表30A 部分1中之各種組合物之個體的Tmax (小時)

個體	批次2Z (10%)		批次4Z (15%)		批次3Z (25%)		批次3Z (25%) 進食狀態		批次1Z IR
	Tmax (小時)	Tmax (小時)	Tmax (小時)	Tmax (小時)	Tmax (小時)
1	3.33	4.67	3.33	6	2.67
2	3.67	5.00	4.33	NC	3.67
5	4.33	4.33	3.67	NC	4.33
6	3.33	NC	3.33	NC	3.33
7	3	3	2.67	5.5	2.33
8	NC	NC	NC	NC	5.00
13	2	3.67	4	5.5	2.33
16	4.33	3.67	4.67	4.33	4
17	4.67	6.5	4	5.5	5
18	4.67	3.67	5	5.5	3.67
20	5	5	2.33	3.67	2.33
21	NC	NC	5.0	NC	4.40
22	4.33	4.67	4.67	7	4.67
23	4.33	4.33	4.33	5.5	4.33
25	5.5	5.5	5.5	5	6
26	2.33	3	4.33	6.5	1.67

NC=未計算 表30B 部分2中之各種組合物之個體的Tmax (小時)

個體	批次5Z (20%)	批次3Z (25%)	批次6Z (40%)	批次1Z (IR)
	Tmax (小時)	Tmax (小時)	Tmax (小時)	Tmax (小時)
78	3.33	3.33	2.33	3.67
79	5.50	4.00	5.00	4.33
80	5.50	4.33	4.00	4.00
81	4.33	5.00	3.00	3.00
83	2.33	4.00	3.33	2.67
84	4.67	5.00	5.50	5.50
85	5.00	4.67	4.67	4.67
91	4.33	4.00	4.67	2.33
93	4.67	4.00	5.00	5.00
97	5.00	5.50	5.50	4.67
99	5.50	5.50	6.00	4.00
102	6.00	5.50	6.00	4.33
107	5.00	5.50	4.00	3.67
111	4.67	NC	NC	NC
112	7.00	5.00	4.67	4.00
113	4.67	NC	5.00	4.33
114	4.00	NC	4.33	NC
115	6.00	3.67	4.67	3.33

NC=未計算 表31A 針對部分1中之各種組合物，(AUC _0-Tmax) / (AUC _0-INF)

個體	批次1Z (IR)	批次2Z (10%)	批次4Z (15%)	批次3Z (25%)	批次3Z (25%) 進食狀態
	AUC 0-TmaxAUC 0-INF	AUC 0-TmaxAUC 0-INF	AUC 0-TmaxAUC 0-INF	AUC 0-TmaxAUC 0-INF	AUC 0-TmaxAUC 0-INF
1	0.137	0.135	0.245	0.131	0.331
7	0.141	0.132	0.123	0.063	0.163
12	0.324	0.279	0.181	0.133	0.176
13	0.136	0.064	0.185	0.152	0.187
16	0.185	0.128	0.141	0.117	0.151
17	0.179	0.154	0.178	0.074	0.154
18	0.227	0.276	0.151	0.162	0.214
20	0.121	0.145	0.122	0.055	0.220
22	0.161	0.151	0.145	0.108	0.210
23	0.318	0.189	0.179	0.142	0.313
25	0.240	0.181	0.125	0.123	0.159
26	0.082	0.103	0.136	0.175	0.282
平均值	0.19 ± 0.04	0.16 ± 0.04	0.16 ± 0.02	0.12 ± 0.02	0.21 ± 0.04

表31B 針對部分1中之各種組合物，(AUC _0-Tmax) / (AUC _0-48)

個體	批次1Z (IR)	批次2Z (10%)	批次4Z (15%)	批次3Z (25%)	批次3Z (25%) 進食狀態
	AUC 0-TmaxAUC 0-48	AUC 0-TmaxAUC 0-48	AUC 0-TmaxAUC 0-48	AUC 0-TmaxAUC 0-48	AUC 0-TmaxAUC 0-48
1	0.138	0.141	0.265	0.132	0.337
2	0.254	0.213	0.224	0.186	NC
5	0.243	0.315	0.216	0.154	NC
6	0.164	0.157	NC	0.168	NC
7	0.144	0.136	0.128	0.066	0.173
8	0.191	NC	NC	NC	NC
12	0.339	0.292	0.189	0.151	0.190
13	0.142	0.073	0.195	0.160	0.203
16	0.191	0.140	0.148	0.135	0.170
17	0.217	0.174	0.230	0.102	0.196
18	0.232	0.287	0.157	0.167	0.219
20	0.128	0.151	0.138	0.067	0.239
21	0.202	NC	NC	0.214	NC
22	0.176	0.167	0.177	0.138	0.292
23	0.323	0.193	0.184	0.152	0.323
25	0.248	0.202	0.133	0.135	0.174
26	0.085	0.107	0.146	0.188	0.317
平均值	0.20 ± 0.3	0.18 ± 0.04	0.18 ± 0.02	0.15 ± 0.02	0.24 ± 0.04

NC=未計算 表31C 針對部分2中之各種組合物，(AUC _0-Tmax) / (AUC _0-48)

個體	批次1Z (IR)	批次5Z (20%)	批次3Z (25%)	批次6Z (40%)
	AUC 0-TmaxAUC 0-48	AUC 0-TmaxAUC 0-48	AUC 0-TmaxAUC 0-48	AUC 0-TmaxAUC 0-48
78	0.210	0.187	0.144	0.098
79	0.262	0.253	0.125	0.229
80	0.191	0.194	0.156	0.145
81	0.202	0.153	0.097	0.064
83	0.180	0.049	0.225	0.149
84	0.363	0.138	0.136	0.144
85	0.242	0.204	0.131	0.078
91	0.141	0.194	0.129	0.195
93	0.279	0.181	0.200	0.186
97	0.285	0.248	0.267	0.155
99	0.206	0.202	0.225	0.192
102	0.182	0.163	0.152	0.127
107	0.215	0.298	0.180	0.131
111	NC	0.218	NC	NC
112	0.208	0.224	0.199	0.161
113	0.235	0.170	NC	0.208
114	NC	0.152	NC	0.126
115	0.200	0.256	0.106	0.115
平均值	0.23 ± 0.03	0.19 ± 0.03	0.17 ± 0.03	0.15 ± 0.02

NC=未計算

本發明人已發現，胺磺必利所要之腸胃吸收之動力學為不均勻的且在Tmax時引起瞬時較高之藥物濃度，且在血腦屏障中胺磺必利滲透率之動力學似乎為在關於抗精神病劑大腦佔有率已知的藥物中特有的。此外，本發明人已發現胺磺必利異構物具有充分延長超出血漿藥物動力學之大腦藥效學持續時間。因此，在各種實施例中，本發明人提供具有動力學之MR藥物調配物以降低治療劑之Cmax (85:15 R胺磺必利:S胺磺必利)，同時仍達成提供療效之大腦佔有率。

另外，亦在此研究中進行QT間期延長之量測。在各種調配物中，以200 mg之總組合物量向個體投與85:15之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之固定比率組成的單一固體口服劑量(170 mg R-胺磺必利:30 mg S-胺磺必利)。特定言之，對IR調配物(批次1Z)、禁食狀態中給予之三種修飾調配物(亦即批次2Z、批次3Z及批次4Z之調配物)及進食狀態中給予之一種修飾釋放調配物(亦即批次3Z進食狀態之調配物)進行此研究中之個體的QT間期量測。

此研究中之個體的QT間期量測係藉由用Holter監測器在給藥後最少25小時內記錄之連續12導聯ECG進行。在開始連續記錄之前使Holter監測器附接至個體。在給藥之前大約2至3小時開始用Holter監測器且在給藥後繼續。在以下時間自連續記錄藉由中央ECG實驗室自至少3個給藥前時間點(-45、-30及-15分鐘)及在給藥後13個時間點提取ECG：給藥後20、45、80、120、160、200、240、280分鐘(±5分鐘)及給藥後5.5、6.5、7.5、9、12及24小時(±10分鐘)。在各時間點，個體在萃取時間點之前至少10分鐘及在萃取時間點之後5分鐘仰臥。中央ECG實驗室使用高級電腦輔助及統計處理以自連續記錄提取ECG。在指定ECG提取窗期間，藉由鑑別具有最低可獲得的心跳速率變化及雜訊的記錄週期自連續記錄提取10秒數位12導聯ECG追蹤。在指定的各時間點，提取至多10個ECG複本。評定來自此等ECG複本之所有可讀心搏週期的多個品質度量值，包括心跳穩定性、心跳速率變化、雜訊及其他參數，並分類為高及低可信度等級。所有低可信度心跳藉由ECG技術員使用通過失敗標準(pass-fail criteria)充分審查及裁定。藉由人工審查發現之心跳包括於分析中。

在具有批次2Z、批次4Z、批次3Z及進食狀態下之批次3Z的治療週期中分別針對14、13、16及13名個體獲得基線資料，且自17名個體投與批次1Z之IR調配物。基線HR及QTcF在對健康成人群體之期望內，其中在整個治療期間平均基線HR在60.2與61.8 bpm之間且在整個治療期間平均基線QTcF在402.9與414.5 ms之間。心跳速率(HR)及QTcF之量測基線值在表32中給出，其中n為個體數目，SD為標準差，SE為標準誤差，L 90% CI為較低90%信賴區間，且U 90% CI為較高90%信賴區間。 表32 基線參數

參數	統計數據	批次2Z	批次4Z	批次3Z	批次3Z 進食狀態	批次1Z
QTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	411.4 (19.83)	407.5 (18.76)	412.7 (19.97)	402.9 (18.81)	414.5 (20.26)
SE	5.30	5.20	4.99	5.22	4.91
L 90% CI	402.03	398.25	403.98	393.57	405.97
U 90% CI	420.80	416.79	421.48	412.16	423.12
中值	409.5	403.5	411.0	398.1	408.6
HR (bpm)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	61.8 (6.39)	61.4 (6.79)	60.8 (7.96)	60.2 (6.57)	60.9 (8.51)
SE	1.71	1.88	1.99	1.82	2.06
L 90% CI	58.75	58.00	57.34	56.92	57.30
U 90% CI	64.80	64.71	64.32	63.41	64.51
中值	62.0	60.2	59.3	57.6	57.7

所觀測到之HR值以及相對於基線ΔHR之變化的概述展現於表33中，且所觀測到之QTcF值以及相對於基線ΔQTcF之變化展現於表34中。在表33及表34中，SE係標準誤差，L 90% CI係較低90%信賴區間，且U 90% CI係較高90%信賴區間，Min係最小觀測值，Max係最大觀測值，且n係個體之數目。

在整個治療中，除了批次3Z進食狀態治療以外，相對於基線之平均變化HR (∆HR)類似，其中平均ΔHR在給藥後立即增加，可能歸因於食物消化對HR之影響。在給藥後前240分鐘，其他治療之平均ΔHR在-1.6至3.2 bpm範圍內，而批次3Z進食狀態治療之平均ΔHR在給藥後20分鐘時達到10.8 bpm。在給藥後280分鐘至24小時，在所有處理中平均ΔHR在1.9至10.9 bpm範圍內，在整個治療期具有極類似模式。

所有治療在給藥後280分鐘時相對於基線之平均變化QTcF (ΔQTcF)最大，其中平均ΔQTcF在批次1Z (IR調配物)上及批次2Z分別達到14.4及14.1 ms。 表33 HR之觀測值及相對於基線之變化的概述

時間點	參數	統計數據	批次2Z (10%)	批次4Z (15%)		批次3Z (25%)	批次3Z 進食狀態	批次1Z (IR)
基線	HR (bpm)	n	14	13		16	13	17
平均值(SD)	61.8 (6.4)	61.4 (6.8)		60.8 (8.0)	60.2 (6.6)	60.9 (8.5)
SE	1.71	1.88		1.99	1.82	2.06
中值	62	60.2		59.3	57.6	57.7
L 90% CI	58.75	58.00		57.34	56.92	57.30
U 90% CI	64.80	64.71		64.32	63.41	64.51
Min, Max	51, 76	54, 77		51, 76	53, 77	52, 87
給藥後20 min	HR (bpm)	n	14	13		16	13	17
平均值(SD)	61.4 (6.0)	61.6 (6.5)		60.3 (7.6)	71.1 (8.5)	59.4 (7.4)
SE	1.60	1.81		1.90	2.36	1.80
中值	61.5	60.2		59.3	70	58.5
L 90% CI	58.60	58.35		56.93	66.91	56.23
U 90% CI	64.28	64.81		63.58	75.31	62.53
Min, Max	52, 74	54, 78		50, 76	59, 87	47, 78
ΔHR (bpm)	n	14	13		16	13	17
平均值(SD)	-0.3 (2.9)	0.2 (2.3)		-0.6 (3.2)	10.9 (4.4)	-1.5 (4.4)
SE	0.79	0.63		0.81	1.23	1.07
中值	-0.6	0		-0.1	11.9	-1.1
L 90% CI	−1.72	−0.90		−1.98	8.75	−3.39
U 90% CI	1.06	1.35		0.84	13.14	0.33
Min, Max	-5, 3	-5, 4		-6, 7	2, 16	-10, 6
給藥後45 min	HR (bpm)	n	14	13		16	13	17
平均值(SD)	61.3 (6.9)	61.6 (7.1)		60.0 (7.1)	68.2 (6.9)	60.6 (7.0)
SE	1.84	1.98		1.77	1.91	1.70
中值	61	62.4		59.7	68.3	59.9
L 90% CI	(8.05	58.03		56.89	64.84	57.67
U 90% CI	64.57	65.08		63.10	71.66	63.60
Min, Max	53, 78	53, 79		49, 77	60, 83	48, 77
ΔHR (bpm)	n	14	13		16	13	17
平均值(SD)	-0.5 (3.4)	0.2 (4.5)		-0.8 (3.2)	8.1 (3.9)	-0.3 (4.7)
SE	0.90	1.26		0.80	1.07	1.14
中值	-1.4	1.4		-0.9	8.2	0.7
L 90% CI	−2.05	−2.04		−2.24	6.18	−2.27
U 90% CI	1.13	2.45		0.56	9.99	1.72
Min, Max	-6, 5	-13, 4		-9, 4	2, 14	-10, 8
給藥後80 min	HR (bpm)	n	14	13		16	13	17
平均值(SD)	60.5 (7.1)	59.8 (6.0)		59.6 (8.7)	66.7 (6.9)	59.7 (7.6)
SE	1.90	1.67		2.17	1.91	1.83
中值	59.4	59.8		59	66.3	55.9
L 90% CI	57.10	56.84		55.80	63.31	56.47
U 90% CI	63.85	62.80		63.40	70.11	62.86
Min, Max	49, 75	52, 74		45, 77	59, 84	50, 77
ΔHR (bpm)	n	14	13		16	13	17
平均值(SD)	-1.3 (2.9)	-1.5 (4.2)		-1.2 (3.9)	6.5 (3.9)	-1.2 (4.9)
SE	0.77	1.15		0.97	1.07	1.19
中值	-2.2	-0.4		-1.6	6.8	-0.1
L 90% CI	−2.65	−3.59		−2.93	4.64	−3.33
U 90% CI	0.06	0.52		0.47	8.45	0.85
Min, Max	-6, 4	-12, 3		-6, 6	-1, 15	-14, 7
給藥後120 min	HR (bpm)	n	13	13		16	13	17
平均值(SD)	62.3 (8.4)	62.7 (7.0)		59.6 (8.2)	65.4 (6.4)	60.9 (8.4)
SE	2.34	1.93		2.06	1.77	2.03
中值	62	61.9		58.4	64	58.8
L 90% CI	58.10	59.29		55.94	62.23	57.38
U 90% CI	66.45	66.18		63.16	68.53	64.47
Min, Max	51, 79	54, 79		46, 77	58, 81	46, 78
ΔHR (bpm)	n	13	13		16	13	17
平均值(SD)	0.6 (4.2)	1.4 (4.7)		-1.3 (5.3)	5.2 (4.5)	0.0 (4.8)
SE	1.16	1.29		1.32	1.25	1.16
中值	2.2	2.7		-0.5	6.2	0.6
L 90% CI	−1.48	−0.92		−3.60	2.98	−2.00
U 90% CI	2.64	3.69		1.04	7.45	2.04
Min, Max	-8, 6	-13, 5		-11, 7	-3, 13	-9, 8
給藥後160 min	HR (bpm)	n	14	13		16	13	17
平均值(SD)	63.3 (7.6)	62.5 (8.0)		61.2 (8.4)	64.9 (6.6)	59.9 (7.2)
SE	2.03	2.21		2.09	1.82	1.75
中值	63.4	62.1		59.2	65	58.8
L 90% CI	59.69	58.56		57.53	61.63	56.85
U 90% CI	66.88	66.43		64.86	68.12	62.96
Min, Max	52, 78	53, 82		52, 77	55, 81	49, 78
ΔHR (bpm)	n	14	13		16	13	17
平均值(SD)	1.5 (2.9)	1.1 (3.3)		0.4 (4.0)	4.7 (4.8)	-1.0 (5.5)
SE	0.79	0.93		1.01	1.33	1.34
中值	2	0.4		1.1	5.8	-0.1
L 90% CI	0.12	−0.51		−1.40	2.33	−3.35
U 90% CI	2.91	2.80		2.13	7.09	1.35
Min, Max	-3, 9	-5, 7		-8, 8	-4, 12	-12, 9
給藥後200 min	HR (bpm)	n	14	13		16	13	17
平均值(SD)	63.9 (6.4)	62.6 (7.0)		60.7 (7.3)	64.8 (7.2)	61.9 (8.3)
SE	1.70	1.95		1.83	2.00	2.00
中值	64.3	62.8		59.5	64	61.8
L 90% CI	60.88	59.15		57.50	61.27	58.43
U 90% CI	66.89	66.11		63.93	68.39	65.41
Min, Max	53, 74	54, 79		52, 74	56, 82	46, 80
ΔHR (bpm)	n	14	13		16	13	17
平均值(SD)	2.1 (2.8)	1.3 (1.8)		-0.1 (4.2)	4.7 (4.8)	1.0 (5.5)
SE	0.76	0.50		1.05	1.32	1.34
中值	2.3	1.4		1.1	5.1	2.5
L 90% CI	0.77	0.38		−1.95	2.32	−1.33
U 90% CI	3.45	2.17		1.72	7.02	3.36
Min, Max	-3, 8	-1, 4		-7, 9	-1, 16	-10, 10
給藥後240 min	HR (bpm)	n	14	13		16	13	17
平均值(SD)	64.5 (8.1)	64.5 (7.6)		61.0 (8.2)	64.3 (7.4)	62.2 (9.4)
SE	2.17	2.10		2.06	2.04	2.28
中值	62.3	63.9		59.4	63.5	60
L 90% CI	60.66	60.77		57.39	60.65	58.21
U 90% CI	68.34	68.27		64.61	67.93	66.16
Min, Max	53, 83	55, 84		47, 77	55, 83	46, 82
ΔHR (bpm)	n	14	13		16	13	17
平均值(SD)	2.7 (4.4)	3.2 (3.7)		0.2 (4.3)	4.1 (3.7)	1.3 (5.8)
SE	1.18	1.04		1.09	1.03	1.41
中值	2.4	3.3		1.3	4	1.6
L 90% CI	0.64	1.31		−1.74	2.29	−1.18
U 90% CI	4.82	5.01		2.07	5.96	3.74
Min, Max	-5, 12	-5, 8		-7, 7	-1, 12	-8, 14
給藥後280 min	HR (bpm)	n	14	13		15	13	17
平均值(SD)	71.1 (9.3)	71.2 (8.1)		70.6 (9.7)	66.4 (7.0)	69.4 (9.9)
SE	2.50	2.25		2.50	1.95	2.41
中值	69.8	70.4		68.3	68.5	70.3
L 90% CI	66.70	67.15		66.19	62.91	65.17
U 90% CI	75.54	75.16		74.99	69.85	73.59
Min, Max	53, 88	56, 84		58, 91	55, 79	50, 86
ΔHR (bpm)	n	14	13		15	13	17
平均值(SD)	9.3 (5.9)	9.8 (4.9)		9.2 (7.4)	6.2 (5.6)	8.5 (7.4)
SE	1.57	1.35		1.92	1.56	1.80
中值	9.9	10.2		9.5	5.2	9.5
L 90% CI	6.57	7.39		5.80	3.44	5.32
U 90% CI	12.13	12.22		12.56	8.99	11.62
Min, Max	-3, 18	2, 18		-2, 21	-2, 16	-4, 19
給藥後5.5 h	HR (bpm)	n	13	13		16	13	17
平均值(SD)	71.1 (6.9)	72.1 (8.0)		68.7 (9.8)	69.5 (7.4)	69.5 (8.3)
SE	1.91	2.22		2.44	2.05	2.02
中值	68.4	71.2		68.8	68.7	70.8
L 90% CI	67.73	68.20		64.44	65.81	65.94
U 90% CI	74.53	76.10		72.99	73.11	73.01
Min, Max	63, 84	56, 84		53, 84	60, 85	55, 85
n	13	13		16	13	17
ΔHR (bpm)	平均值(SD)	9.2 (4.8)	10.8 (6.0)		7.9 (6.7)	9.3 (6.1)	8.6 (7.2)
SE	1.34	1.67		1.68	1.69	1.75
中值	8.9	11		6.5	5.9	8.5
L 90% CI	6.84	7.82		4.94	6.28	5.51
U 90% CI	11.61	13.77		10.82	12.31	11.62
Min, Max	4, 21	-0, 24		-1, 23	2, 21	-10, 21
n	14	13		15	13	17
給藥後6.5 h	HR (bpm)	平均值(SD)	72.0 (8.4)	72.1 (10.1)		70.9 (9.2)	70.6 (8.1)	70.6 (8.7)
SE	2.25	2.80		2.36	2.24	2.12
中值	72.4	68.9		70	71.4	71.2
L 90% CI	68.03	67.15		66.72	66.58	66.87
U 90% CI	76.00	77.11		75.04	74.56	74.26
Min, Max	59, 89	59, 89		53, 85	59, 90	54, 88
n	14	13		15	13	17
ΔHR (bpm)	平均值(SD)	10.2 (3.8)	10.8 (6.6)		9.5 (6.1)	10.4 (5.9)	9.7 (7.1)
SE	1.03	1.82		1.57	1.63	1.72
中值	9.6	8.3		9.3	9.3	11.6
L 90% CI	8.43	7.52		6.72	7.50	6.65
U 90% CI	12.06	14.03		12.23	13.32	12.66
Min, Max	6, 19	4, 26		2, 23	2, 20	-6, 20
n	14	13		16	13	17
給藥後7.5 h	HR (bpm)	平均值(SD)	70.0 (10.1)	70.9 (10.7)		66.9 (9.6)	66.3 (8.8)	68.2 (9.9)
SE	2.69	2.96		2.40	2.44	2.41
中值	67.8	70.5		64.7	66	67.8
L 90% CI	65.22	65.67		62.67	61.94	63.98
U 90% CI	74.73	76.23		71.09	70.63	72.41
Min, Max	55, 92	57, 87		53, 86	57, 87	50, 89
n	14	13		16	13	17
ΔHR (bpm)	平均值(SD)	8.2 (6.1)	9.6 (6.0)		6.1 (6.7)	6.1 (6.5)	7.3 (6.5)
SE	1.62	1.66		1.67	1.81	1.57
中值	7.6	8.8		3.7	4.3	8.4
L 90% CI	5.33	6.64		3.12	2.90	4.55
U 90% CI	11.07	12.55		8.98	9.34	10.02
Min, Max	-1, 19	3, 23		-4, 21	-4, 16	-7, 17
n	14	13		16	13	17
給藥後9 h	HR (bpm)	平均值(SD)	66.9 (8.4)	66.6 (8.7)		63.2 (10.2)	62.2 (7.5)	65.0 (10.1)
SE	2.25	2.40		2.54	2.07	2.45
中值	66.1	64.3		60.4	61.8	63.5
L 90% CI	62.93	62.34		58.77	58.49	60.71
U 90% CI	70.88	70.90		67.68	65.88	69.26
Min, Max	55, 84	58, 85		51, 86	52, 81	48, 88
n	14	13		16	13	17
ΔHR (bpm)	平均值(SD)	5.1 (4.4)	5.3 (4.4)		2.4 (7.1)	2.0 (4.0)	4.1 (6.2)
SE	1.16	1.23		1.78	1.11	1.50
中值	4.4	3.6		1.4	3.1	3.4
L 90% CI	3.07	3.07		−0.73	0.04	1.46
U 90% CI	7.19	7.46		5.52	4.00	6.70
Min, Max	-1, 13	-1, 16		-10, 15	-3, 10	-7, 13
n	14	13		15	13	17
給藥後12 h	HR (bpm)	平均值(SD)	69.3 (8.0)	69.7 (9.5)		66.9 (8.2)	68.1 (7.0)	67.0 (9.7)
SE	2.13	2.65		2.12	1.95	2.36
中值	67.9	69		66.7	67.4	68.2
L 90% CI	65.56	65.01		63.21	64.67	62.92
U 90% CI	73.13	74.45		70.69	71.62	71.14
Min, Max	58, 85	55, 84		55, 80	59, 80	51, 92
n	14	13		15	13	17
ΔHR (bpm)	平均值(SD)	7.6 (3.7)	8.4 (5.4)		6.5 (4.9)	8.0 (4.0)	6.1 (5.0)
SE	1.00	1.51		1.27	1.10	1.22
中值	7.7	8.4		6.7	8.5	5.5
L 90% CI	5.81	5.68		4.24	6.02	(3.99
U 90% CI	9.34	11.07		8.72	9.94	8.26
Min, Max	1, 14	1, 18		-3, 18	2, 15	-3, 15
n	11	13		16	13	17
給藥後24 h	HR (bpm)	平均值(SD)	67.0 (8.6)	68.5 (9.0)		65.2 (6.8)	67.3 (7.2)	66.9 (10.6)
SE	2.60	2.50		1.70	2.00	2.56
中值	65.7	69.1		63.8	66.1	65.1
L 90% CI	62.26	64.03		62.26	63.75	62.38
U 90% CI	71.68	72.96		68.21	70.89	71.33
Min, Max	59, 83	52, 91		54, 80	58, 85	49, 91
n	11	13		16	13	17
ΔHR (bpm)	平均值(SD)	4.4 (5.6)	7.1 (5.8)		4.4 (6.0)	7.2 (5.4)	6.0 (7.9)
SE	1.67	1.60		1.50	1.49	1.92
中值	4.6	5.1		4.1	7.4	6.5
L 90% CI	1.36	4.2		1.78	4.49	2.60
U 90% CI	7.43	10.00		7.03	9.82	9.30
Min, Max	-4, 14	-1, 17		-6, 14	-4, 17	-12, 18

表34 QTcF之觀測值及相對於基線之變化的概述

時間點	參數	統計數據	批次2Z (10%)	批次4Z (15%)	批次3Z (25%)	批次3Z 進食狀態	批次1Z (IR)
基線	QTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	411.4 (19.8)	407.5 (18.8)	412.7 (20.0)	402.9 (18.8)	414.5 (20.3)
SE	5.30	5.20	4.99	5.22	4.91
中值	409.5	403.5	411	398.1	408.6
L 90% CI	402.03	398.25	403.98	393.57	405.97
U 90% CI	420.80	416.79	421.48	412.16	423.12
Min, Max	380, 447	381, 445	375, 444	381, 443	381, 448
給藥後20 min	QTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	413.1 (20.4)	406.3 (19.9)	411.3 (22.2)	401.9 (18.2)	414.0 (21.7)
SE	5.44	5.52	5.55	5.04	5.25
中值	410.6	402.1	409.8	397.7	405.7
L 90% CI	403.44	396.47	401.56	392.94	404.78
U 90% CI	422.70	416.13	421.03	410.92	423.12
Min, Max	381, 452	377, 447	378, 453	382, 446	382, 450
ΔQTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	1.7 (5.0)	-1.2 (2.9)	-1.4 (5.8)	-0.9 (4.3)	-0.6 (3.7)
SE	1.33	0.79	1.44	1.20	0.90
中值	1	-1.3	-0.1	-0.4	-0.9
L 90% CI	−0.71	−2.63	−3.97	−3.08	−2.16
U 90% CI	4.02	0.19	1.09	1.21	0.98
Min, Max	-5, 11	-6, 3	-13, 12	-10, 6	-7, 8
給藥後45 min	QTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	412.7 (18.9)	407.0 (19.9)	412.7 (21.2)	399.7 (19.2)	416.0 (19.1)
SE	5.06	5.51	5.31	5.32	4.63
中值	412.9	400.5	409.8	395.2	414.2
L 90% CI	403.73	397.16	403.36	390.21	407.95
U 90% CI	421.66	416.80	421.98	409.18	424.11
Min, Max	384, 445	375, 451	381, 449	374, 443	378, 454
ΔQTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	1.3 (4.1)	-0.5 (3.4)	-0.1 (3.9)	-3.2 (3.6)	1.5 (4.7)
SE	1.10	0.95	0.98	0.99	1.14
中值	0.2	-1.3	-1.5	-2.9	2.9
L 90% CI	−0.67	−2.23	−1.79	−4.93	−0.49
U 90% CI	3.24	1.16	1.67	−1.41	3.47
Min, Max	-5, 9	-6, 5	-5, 8	-10, 4	-9, 8
給藥後80 min	QTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	415.5 (20.1)	409.4 (20.0)	414.9 (21.6)	396.9 (19.2)	420.1 (21.4)
SE	5.38	5.55	5.41	5.32	5.20
中值	414.1	404.6	413.6	395.9	417.9
L 90% CI	405.95	399.48	405.45	387.38	410.98
U 90% CI	425.01	419.25	424.43	406.34	429.13
Min, Max	385, 447	380, 454	384, 453	372, 443	381, 456
ΔQTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	4.1 (4.1)	1.8 (3.0)	2.2 (4.6)	-6.0 (5.6)	5.5 (4.1)
SE	1.10	0.84	1.16	1.55	1.00
中值	4.8	1.1	1.7	-5.6	5.4
L 90% CI	2.11	0.35	0.18	−8.76	3.76
U 90% CI	6.02	3.34	4.24	−3.24	7.26
Min, Max	-2, 13	-2, 9	-5, 12	-17, 0	-1, 13
給藥後120 min	QTcF (ms)	n	13	13	16	13	17
平均值(SD)	416.0 (22.9)	408.9 (19.1)	414.2 (21.7)	397.2 (19.1)	421.7 (21.4)
SE	6.36	5.30	5.42	5.28	5.18
中值	416.1	402.9	412.6	389.7	431
L 90% CI	404.68	399.48	404.64	387.78	412.62
U 90% CI	427.34	418.38	423.66	406.61	430.72
Min, Max	385, 454	379, 450	382, 450	375, 444	380, 457
ΔQTcF (ms)	n	13	13	16	13	17
平均值(SD)	5.9 (6.6)	1.4 (4.1)	1.4 (4.1)	-5.7 (5.2)	7.1 (8.1)
SE	1.84	1.14	1.02	1.44	1.96
中值	3.3	0	1.2	-4.6	6.3
L 90% CI	2.66	−0.62	−0.37	−8.24	3.71
U 90% CI	9.23	3.43	3.21	−3.11	10.54
Min, Max	-1, 21	-6, 7	-5, 11	-16, 4	-4, 33
給藥後160 min	QTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	420.3 (23.4)	408.3 (17.8)	417.9 (24.0)	396.7 (18.5)	425.2 (21.8)
SE	6.24	4.95	6.00	5.13	5.28
中值	416.3	404.1	418.9	389.8	427.6
L 90% CI	409.20	399.48	407.40	387.55	416.03
U 90% CI	431.30	417.12	428.45	405.85	434.45
Min, Max	386, 458	378, 441	382, 456	376, 439	383, 464
ΔQTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	8.8 (8.6)	0.8 (4.6)	5.2 (5.9)	-6.2 (4.8)	10.7 (12.3)
SE	2.29	1.27	1.48	1.34	2.97
中值	6.3	0.6	4.8	-5.7	7.6
L 90% CI	4.78	−1.49	2.61	−8.55	5.51
U 90% CI	12.90	3.04	7.78	−3.78	15.89
Min, Max	-2, 27	-8, 8	-6, 18	-17, 2	-6, 38
給藥後200 min	QTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	423.9 (24.1)	411.8 (21.8)	421.3 (25.1)	398.5 (18.4)	425.4 (22.1)
SE	6.44	6.05	6.27	5.10	5.35
中值	423	409.9	421.4	389.9	421.8
L 90% CI	412.48	401.02	410.35	389.39	416.04
U 90% CI	435.28	422.60	432.33	407.56	434.72
Min, Max	386, 476	378, 458	387, 474	379, 441	384, 469
ΔQTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	12.5 (11.3)	4.3 (7.2)	8.6 (8.8)	-4.4 (5.9)	10.8 (9.2)
SE	3.02	1.99	2.19	1.63	2.24
中值	7.6	3.1	7.8	-2.9	9.1
L 90% CI	7.12	0.74	4.77	−7.30	6.93
U 90% CI	17.82	7.84	12.45	−1.48	14.74
Min, Max	-2, 34	-4, 22	-5, 36	-18, 4	-3, 37
給藥後240 min	QTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	421.5 (23.3)	413.2 (24.1)	418.6 (22.5)	399.6 (19.6)	423.3 (20.1)
SE	6.21	6.68	5.63	5.44	4.86
中值	418	407.1	418.1	396.9	424.6
L 90% CI	410.45	401.25	408.75	389.89	414.79
U 90% CI	432.46	425.06	428.48	409.27	431.77
Min, Max	390, 475	377, 462	389, 462	375, 444	384, 456
ΔQTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	10.0 (7.4)	5.6 (11.1)	5.9 (6.2)	-3.3 (5.5)	8.7 (7.9)
SE	1.97	3.08	1.54	1.54	1.92
中值	7.9	5.5	4.5	-1.7	8.5
L 90% CI	6.57	(0.14	(3.19	−6.02	5.38
U 90% CI	13.53	11.13	8.58	−0.54	12.09
Min, Max	0, 28	-6, 35	-0, 25	-15, 4	-5, 25
給藥後280 min	QTcF (ms)	n	14	13	15	13	17
平均值(SD)	425.4 (23.5)	415.1 (21.5)	423.2 (26.6)	404.2 (20.7)	429.0 (23.9)
SE	6.28	5.96	6.87	5.75	5.80
中值	424.2	406.1	419.7	398.6	428
L 90% CI	414.27	404.49	411.10	393.94	418.88
U 90% CI	436.50	425.74	435.29	414.45	439.13
Min, Max	390, 479	383, 453	389, 481	378, 454	387, 470
ΔQTcF (ms)	n	14	13	15	13	17
平均值(SD)	14.0 (10.6)	7.6 (11.9)	10.9 (11.2)	1.3 (8.8)	14.5 (10.4)
SE	2.85	3.31	2.89	2.44	2.53
中值	13	4.4	11.2	2.7	15.1
L 90% CI	8.93	1.70	5.78	−3.01	10.05
U 90% CI	19.01	13.49	15.97	5.67	18.87
Min, Max	-6, 32	-12, 30	-7, 43	-15, 15	-7, 35
給藥後5.5 h	QTcF (ms)	n	13	13	16	13	17
平均值(SD)	420.4 (22.1)	408.3 (18.2)	416.1 (28.2)	403.7 (17.8)	420.8 (25.2)
SE	6.12	5.06	7.04	4.94	6.11
中值	417.1	405.8	409.1	396.1	419
L 90% CI	409.53	399.30	403.77	394.88	410.10
U 90% CI	431.34	417.34	428.45	412.49	431.43
Min, Max	385, 475	377, 439	377, 478	385, 444	380, 467
ΔQTcF (ms)	n	13	13	16	13	17
平均值(SD)	6.6 (10.2)	0.8 (11.1)	3.4 (13.0)	0.8 (7.5)	6.2 (10.2)
SE	2.83	3.07	3.24	2.09	2.46
中值	8.2	4.2	1.6	3.3	4.3
L 90% CI	1.58	−4.67	−2.30	−2.90	1.92
U 90% CI	11.66	6.26	9.07	4.54	10.52
Min, Max	-9, 27	-26, 13	-18, 40	-12, 10	-15, 24
給藥後6.5 h	QTcF (ms)	n	14	13	15	13	17
平均值(SD)	414.1 (24.2)	405.2 (16.8)	414.9 (25.3)	403.2 (19.4)	415.0 (21.7)
SE	6.46	4.66	6.52	5.38	5.27
中值	411.1	403.3	407.6	398.5	413.8
L 90% CI	402.65	396.93	403.37	393.65	405.79
U 90% CI	425.53	413.53	426.36	412.82	424.18
Min, Max	379, 469	379, 428	383, 473	384, 454	380, 452
ΔQTcF (ms)	n	14	13	15	13	17
平均值(SD)	2.7 (8.5)	-2.3 (7.1)	2.5 (10.3)	0.4 (6.9)	0.4 (6.5)
SE	2.27	1.97	2.66	1.90	1.57
中值	0.5	-2.3	-1	-2	-1.1
L 90% CI	−1.35	−5.79	−2.15	−3.03	−2.30
U 90% CI	6.70	1.21	7.24	3.76	3.18
Min, Max	-8, 22	-17, 6	-8, 36	-9, 12	-11, 12
給藥後7.5 h	QTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	410.1 (21.7)	403.3 (15.9)	410.0 (21.7)	399.3 (18.5)	412.9 (20.5)
SE	5.80	4.42	5.42	5.13	4.98
中值	408.5	402.5	405.8	396	409.1
L 90% CI	399.79	395.43	400.49	390.14	404.22
U 90% CI	420.32	411.18	419.49	408.44	421.61
Min, Max	372, 448	376, 425	376, 449	379, 442	380, 455
ΔQTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	-1.4 (8.4)	-4.2 (9.1)	-2.7 (6.8)	-3.6 (6.6)	-1.6 (8.4)
SE	2.26	2.51	1.69	1.83	2.04
中值	-1.5	-4.2	-3.1	-3.5	-1.5
L 90% CI	−5.36	−8.70	−5.70	−6.85	−5.19
U 90% CI	2.64	0.26	0.23	−0.31	1.93
Min, Max	-15, 14	-20, 10	-14, 11	-17, 10	-18, 11
給藥後9 h	QTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	412.0 (23.5)	406.6 (17.5)	410.9 (21.3)	400.8 (18.2)	413.8 (20.4)
SE	6.28	4.86	5.32	5.04	4.95
中值	406	405.1	410.3	392.8	418.7
L 90% CI	400.83	397.98	401.56	391.85	405.11
U 90% CI	423.08	415.30	420.22	409.80	422.41
Min, Max	380, 469	378, 437	379, 449	381, 437	380, 455
ΔQTcF (ms)	n	14	13	16	13	17
平均值(SD)	0.5 (10.2)	-0.9 (8.5)	-1.8 (5.8)	-2.0 (5.7)	-0.8 (5.6)
SE	2.72	2.36	1.45	1.59	1.36
中值	-0.3	0.7	-1.5	-2.8	-1
L 90% CI	−4.27	−5.09	−4.38	−4.87	−3.15
U 90% CI	5.36	3.34	0.69	0.80	1.59
Min, Max	-14, 28	-18, 14	-14, 9	-11, 6	-11, 11
給藥後12 h	QTcF (ms)	n	14	13	15	13	17
平均值(SD)	411.6 (22.0)	410.9 (22.3)	411.1 (20.3)	400.7 (18.7)	412.5 (19.5)
SE	5.87	6.19	5.25	5.19	4.73
中值	410.9	407.1	413.5	401.9	414.3
L 90% CI	401.20	399.89	401.89	391.44	(404.19
U 90% CI	421.99	421.97	420.38	409.93	420.71
Min, Max	376, 459	379, 460	380, 448	376, 443	375, 445
ΔQTcF (ms)	n	14	13	15	13	17
平均值(SD)	0.2 (8.8)	3.4 (8.3)	-2.5 (6.3)	-2.2 (8.1)	-2.1 (7.2)
SE	2.34	2.30	1.64	2.25	1.75
中值	-2.1	1.4	-3	-2.3	-2.2
L 90% CI	−3.96	−0.68	−5.34	−6.18	−5.15
U 90% CI	4.33	7.50	0.43	1.83	0.97
Min, Max	-10, 18	-12, 21	-12, 8	-16, 16	-14, 10
給藥後24 h	QTcF (ms)	n	11	13	16	13	17
平均值(SD)	406.1 (21.5)	403.9 (18.3)	408.1 (22.5)	398.0 (17.0)	407.8 (20.6)
SE	6.49	5.08	5.62	4.72	5.00
中值	406.8	403	403.5	392.2	399.4
L 90% CI	394.31	394.86	398.29	389.55	399.10
U 90% CI	417.82	412.96	417.98	406.40	416.57
Min, Max	377, 442	378, 436	378, 455	376, 434	378, 447
ΔQTcF (ms)	n	11	13	16	13	17
平均值(SD)	-3.3 (7.8)	-3.6 (3.3)	-4.6 (10.1)	-4.9 (5.5)	-6.7 (7.8)
SE	2.35	0.91	2.52	1.52	1.89
中值	-5.7	-2.9	-5.2	-6.5	-6.9
L 90% CI	−7.59	−5.23	−9.01	−7.60	−10.01
U 90% CI	0.94	−1.99	−0.17	−2.17	−3.41
Min, Max	-12, 17	-9, 2	-30, 13	-13, 6	-25, 6

使用相交聯合測試基於各標稱給藥後時間點(「藉由時間點分析」)之線性混合效果模型來評價胺磺必利(對映異構物及全部)對相對於基線之變化QTcF及心跳速率(ΔQTcF及ΔHR)之作用。在濃度-QTc分析(主要分析)中，全模型適當時包括作為因變量之ΔQTcF、R-胺磺必利對映異構物及S-胺磺必利對映異構物及總胺磺必利對映異構物之時間匹配血漿濃度作為說明性變量、中心基線QTcF (亦即個別個體之基線QTcF減去所有個體之群體平均基線QTcF)作為額外共變數、固定截距及每個體截距及斜率之隨機因素。接著進行預定模型選擇程序以自全模型及減少之模型當中自R-對映異構物及S-對映異構物及總胺磺必利(包括僅具有1個分析物且具有任何2個分析物之模型)之濃度之此等3種分析物當中的可能一級組合(無二次及相互作用方面)選擇初級模型。在濃度-QTc分析中，考慮來自3種分析物(S-胺磺必利、R-胺磺必利及全部胺磺必利對映異構物)中之可能一級組合的所有模型。因為總胺磺必利對映異構物之濃度值為胺磺必利和R-胺磺必利之總和，所以將胺磺必利對映異構物之總和(總胺磺必利)用作初級模型，且觀測到S-胺磺必利及R-胺磺必利之2濃度高度相關。

對此觀測結果之分析產生總胺磺必利的0.031 ms/ng/mL濃度-QTc關係(90% CI：0.0257至0.0369)之估算群體斜率，其中截距為-2.3 ms (90% CI：-4.88至0.27)。發現該關係之斜率在0.1水準下在統計學上顯著，而截距則不然。表35展現此分析之結果，其中SE係標準誤差、 df、自由度及CI信賴區間。 表35 線性混合作用，由實驗資料確定之總胺磺必利濃度-QTc關係模型參數

參數	數值	SE	df	t-值	P值	90% CI
截距(ms)	-2.31	1.4151	9.6	-1.63	0.1355	-4.881, 0.269
總胺磺必利斜率(ms/ng/mL)	0.031	0.0032	17.0	9.71	＜ 0.0001	0.0257, 0.0369
中心基線效應(ms)	-0.23	0.0394	100.1	-5.79	＜ 0.0001	-0.293, -0.162

使用觀測結果及自其導出之線性混合效應模型參數來估算所研究調配物批次之所觀測Cmax處的ΔQTcF。此資料展現於表36中且展示與相當的立即釋放調配物相比，本文提供之胺磺必利之各種修飾釋放調配物的ΔQTcF顯著降低。舉例而言，4Z之調配物相對於批次1Z (IR)在Cmax處展示相對於IR調配物約45%之ΔQTcF降低。以進食狀態投與之批次3Z調配物展示相對於批次1Z (IR)在Cmax時相對於IR調配物約55%之ΔQTcF減少；且在禁食狀態下投與之批次3Z相對於批次1Z (IR)在Cmax時相對於IR調配物展示約60%之ΔQTcF降低。與相對減少同樣重要地，批次3Z及4Z展示小於8 ms之ΔQTcF延長(相對於基線)及小於6 ms之批次3Z。 表36 在觀測到的幾何平均Cmax下之估算ΔQTcF

處理	幾何平均C max(ng/mL) 總胺磺必利(90% CI)	ΔQTcF (ms) (90% CI)
批次2Z (10%)	454.8 (347.64; 595.10)	11.94 (9.10, 14.78)
批次4Z (15%)	301.9 (224.05; 406.81)	7.15 (4.65, 9.65)
批次3Z (25%)	236.0 (184.86; 301.33)	5.09 (2.66, 7.52)
批次3Z (25%)進食狀態	260.3 (217.85; 311.01)	5.85 (3.40, 8.30)
批次1Z (IR)	493.3 (400.32; 607.87)	13.15 (10.19, 16.11)

表37 圖23中繪製之資料的ΔQTcF (max) (IR-MR) (毫秒)及±90%信賴區間(CI)

個體	平均ΔQTcF (max) (IR-MR) (毫秒)	較低90% CI	較高90% CI
部分1及部分2	8.21	4.21	12.2
部分1	6.99	1.06	12.9
部分2	9.93	4.05	15.8

實例 7B ：人類臨床研究 (MAD/PET 成像 )

胺磺必利對映異構物之療效藉由與腦中之多巴胺D2及血清素5-HT7受體直接相互作用而發生。然而，直接量測大腦中之藥物濃度係不可行的。在此研究中使用人類個體中藉由正電子發射斷層攝影術(PET)之多巴胺D2受體佔有率作為替代方案，以相對於藉由在投與後隨時間收集血漿樣品直接量測之血漿藥物動力學，量測大腦中胺磺必利之作用的量值作為與藥理學目標之結合。

在此等人類臨床研究中，以200 mg (170 mg R-胺磺必利:30 mg S-胺磺必利)及400 mg (340 mg R-胺磺必利:60 mg S-胺磺必利)之總組合物量向健康志願者投與85:15重量之固定比率組成的單一固體口服劑量(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利。研究兩種調配物及兩種給藥方案：包含200 mg API的IR調配物(實質上根據表25之批次1Z)，及包含200 mg API的25%延長釋放劑調配物(實質上根據表24A之批次3Z)，以兩種給藥方案研究，1錠劑/天方案及2錠劑/天方案(亦即每天總計400 mg API)。

此研究中之個體分成五個群組且以每天一次給藥方案接受7次給藥給定調配物。特定言之，個體在7天時段內接受200 mg或400 mg總日劑量之API，每天一次調配為立即釋放(IR)或修飾釋放調配物，每次劑量相隔大約24小時。

研究第1天定義為個體接受研究中所用之任何調配物之第一劑量的當天。第一組包含19名個體，該等個體隨機分配以每日一次接受200 mg API (n=9)或400 mg API (n=10)之總日劑量的IR調配物。第2組至第5組總共包含18位個體，且各個體接受包含200 mg API (實質上符合表24A之批次3Z)之修飾釋放調配物，呈兩種給藥方案中之一者，總共每日一次劑量為200 mg (n=8) API或400 mg (n=10) API。

此實例之PET研究中所用之參數及方案之概述提供於表38中且進一步描述於隨附文本中。在給藥前，所有個體接受結構性大腦T1加權高解析度磁共振成像(MRI)掃描及基線PET掃描。個體之MRI掃描用於與其各別PET掃描影像之解剖學共對齊以用於影像分析。此研究之PET掃描用作成像配位體之[ ¹¹C]-丙基-六氫-萘基-𠯤(oxazin) (11C-PHNO)且在開始PET掃描之前以單次推注注射注射形式靜脈內投與至多0.3 μg/kg之成像配位體。 表38 PET成像研究參數及方案之概述

成像配位體：	[ 11C]-丙基-六氫-萘基-𠯤(11C-PHNO)
投與：	至多0.3 μg/kg之成像配位體，單次靜脈內推注，隨後開始PET掃描。比活性在17-35 Gbq/µmol範圍內(平均值=24.6 Gbq/µmol，SD=5.9GBq/µmol)
掃描時序：	給藥後27.5h ± 1 h
儀器使用：	Siemens PET/CT Hi-Rez Biograph 6掃描儀，或 Siemens PET/CT Biograph 6 TruePoint with TrueV掃描儀
資料獲取 取樣類型：	動態發射
獲得持續時間：	90分鐘持續時間及8×15 s、3×60 s、5×120 s、5×300 s、5×600 s之框架持續時間
影像處理/重構：	在2.6變焦之128×128矩陣上用5 mm等向性高斯過濾器(Gaussian filter)進行傅立葉重組(Fourier rebinning)及2D過濾離散反傅立葉變換演算法，得到2 mm等向性立體像素
(應用於)校正：	衰減、隨機、分散
D2佔有率確定：	相對於不可置換組分之結合潛力的區域估算值(BP ND)： 。
定量分析：	MIAKAT軟體包(版本4.2.6.1)，簡化參考組織模型(SRTM)
參考區域：	小腦
D2佔有率之主要大腦區域：	背部尾核，背部殼核
D3佔有率之主要大腦區域：	黑質
混合D2/D3佔有率之大腦區域：	腹側紋狀體、蒼白球、丘腦

在此研究中，個體接受兩至四次PET掃描：三十三名個體接受4次PET掃描，2名個體接受三次PET掃描且2名個體接受2次PET掃描。在接受四個PET掃描的33名個體中，28名個體根據計劃時程接受掃描：(1)初始基線PET掃描，(2)在第一次給藥後(亦即在第2天)進行27.5 h±1 h之PET掃描，(3)在第七及最後一次給藥後(亦即在第8天)進行27.5 h±1 h之PET掃描，及(4)在最後一次給藥後大約5-7天進行PET掃描。在投與第二劑量之前進行研究第2天的PET掃描，且在PET掃描完成後2小時內投與第二劑量。一些個體由於放射性化學問題而未完成計劃掃描之完整集合或在計劃時間點處不具有計劃掃描之完整集合。

在投與11C-PHNO及開始劑量後PET掃描之前，自各個體獲取靜脈血液樣品以測定胺磺必利血液血漿濃度(R-胺磺必利、S-胺磺必利及總胺磺必利)。

在研究之給藥部分期間，個體入住臨床單位中且在接受第一劑量之前一天進入且在第9天離開，亦即最終給藥後48小時。在第1天及第7天之前的夜晚，提供個體飲食，但要求個體在給藥之前避食所有食品及飲料(除水外) ≥8小時。在第1天及第7天，在覺醒後在給藥前不晚於2小時提供小吃。給藥後大約4小時提供午餐，且給藥後大約10小時提供晚餐，且給藥後大約14小時提供夜宵。個體在第9天自臨床單位離開，且在第11天或第12天返回，進行最終PET掃描。

使用11C-PHNO進行PET實驗。[ ¹¹C]-PHNO藉由[ ¹¹C]-丙醯氯與PET前驅體去丙基-PHNO之反應原位形成。由ABX供應GMP級前驅體，其中說明書設定為純度＞95% (如藉由HPLC所量測)。[ ¹¹C]-PHNO藉由固相萃取來純化且在10%乙醇於標準生理食鹽水中之溶液中重新調配。比活性在7.5-48.5 GBq/µmol範圍內遞送(平均值：25.2 GBq/µmol，SD：8.0 GBq/µmol)。放射性化學純度針對所有掃描計算為100%。

所有動態[ ¹¹C]-PHNO PET掃描均在Siemens PET/CT掃描儀上獲取(使用兩個類似掃描儀：Hi-Rez Biograph 6及Biograph 6 TruePoint with TrueV，Siemens Healthcare, Erlangen, Germany)。緊接著在各PET研究之前進行低劑量CT掃描以估算衰減。在靜脈內推注注射放射性示蹤劑([ ¹¹C]-PHNO)之後，獲取動態發射資料90分鐘(框架持續時間：8×15 s、3×60 s、5×120 s、5×300 s、5×600 s)。在2.6變焦之128×128矩陣上用5 mm等向性高斯過濾器使用傅立葉重組及2D過濾離散反傅立葉變換演算法重構動態影像，得到2 mm等向性立體像素。校正應用於衰減、隨機及分散。

經由相對於不可置換組分(BP _ND)之結合潛力之區域估算，針對各PET掃描計算多巴胺D2受體佔有率。使用簡化參考組織模型(SRTM)，使用小腦充當參考區域來進行PET影像之定量分析。考慮D2受體佔有率之主要大腦區域為背部尾核及背部殼核。使用黑質評定D3受體佔有率。亦選擇腹側紋狀體、蒼白球及丘腦以包括混合D2/D3受體表現之區域。

在重複給藥後，立即釋放(IR)及修飾釋放D2受體佔有率彼此極類似，且與單次劑量IR值類似。在此研究中之最終(清除)掃描處，D2信號已返回至基線值。D ₃資料明顯地更可變，且展示BP _ND之降低，使其保持至清除掃描。

使用以下公式基於背部尾核及背部殼核中D2受體佔有率確定多巴胺D2受體佔有率

D3及混合D2/D3受體佔有率不用於測定D2受體佔有率。 表39A 針對投與修飾釋放錠劑調配物之個體的個體之各種PK參數實質上類似於實例7B中之批次3Z

總日劑量	天	個體	T max	C max	AUC 0-24
(mg)			(h)	(ng/mL)	(hr*ng/mL)
200	1	320	3.67	492	2110
200	1	321	4	226	1530
200	1	326	4	371	1550
200	1	327	4	135	838
200	1	328	6.5	118	986
200	1	329	5.5	86.8	1070
200	1	332	3.67	179	1080
200	1	333	5.5	64.1	745
200	1	336	4	279	1860
200	1	337	5.5	183	1320
	天	個體	T max	C max	AUC 0-24
200	3	320	5	295	NC
200	3	321	5	395	NC
200	3	326	4	683	NC
200	3	327	6	197	NC
200	3	328	6	139	NC
200	3	329	2.67	123	NC
200	3	332	8	93.9	NC
200	3	333	2	164	NC
200	3	336	4	279	NC
200	3	337	6	264	NC
	天	個體	T max	C max	AUC 0-24
200	7	320	5	177	1530
200	7	321	3	187	2300
200	7	328	4.33	411	2500
200	7	326	4.33	510	2580
200	7	327	4.33	205	2340
200	7	329	4	208	2060
200	7	332	4.67	318	3490
200	7	333	4	222	1640
200	7	336	4	235	2320
200	7	337	5.5	619	3400
總日劑量	天	個體	T max	C max	AUC 0-24
400	1	322	4.33	101	1700
400	1	323	5.5	717	4230
400	1	324	5	164	1220
400	1	325	5.5	757	3910
400	1	330	5.5	1080	3440
400	1	331	3	535	5020
400	1	334	5	293	2780
400	1	335	4	247	1540
	天	個體	T max	C max	AUC 0-24
400	3	322	5	731	NC
400	3	323	2	312	NC
400	3	324	6	438	NC
400	3	325	6	785	NC
400	3	330	5	251	NC
400	3	331	5	527	NC
400	3	334	4	566	NC
400	3	335	2.67	559	NC
	天	個體	T max	C max	AUC 0-24
400	7	322	4	1040	6130
400	7	323	3.67	601	5460
400	7	324	4.33	166	2560
400	7	325	6	1040	7950
400	7	330	5.5	505	3120
400	7	331	4.33	1040	7800
400	7	334	2.67	955	10800
400	7	335	4	411	3450

NC=未計算 表39B 針對投與立即釋放錠劑調配物之個體的個體之各種PK參數實質上類似於實例7B中之批次1Z

總日劑量	天	個體	T max	C max	AUC 0-24
(mg)			(h)	(ng/mL)	(hr*ng/mL)
200	1	301	4	190	1520
200	1	304	2.33	1100	5640
200	1	305	5.5	381	2750
200	1	308	1.67	236	2420
200	1	310	5.5	263	2210
200	1	312	4.67	615	3250
200	1	314	5	153	961
200	1	316	2.33	595	3550
200	1	318	5	407	1820
	天	個體	T max	C max	AUC 0-24
200	3	301	6	360	NC
200	3	304	4	517	NC
200	3	305	1	350	NC
200	3	308	2.33	422	NC
200	3	310	5	303	NC
200	3	312	5	353	NC
200	3	314	5	243	NC
200	3	316	4	952	NC
200	3	318	5	658	NC
	天	個體	T max	C max	AUC 0-24
200	7	301	3.67	256	2050
200	7	304	1.67	1040	4420
200	7	305	2	298	2810
200	7	308	4.67	399	4880
200	7	310	6	294	3250
200	7	312	5	616	3580
200	7	314	2	170	2050
200	7	316	2.67	578	4250
200	7	318	4.33	579	2930
總日劑量	天	個體	T max	C max	AUC 0-24
400	1	302	3	1230	7380
400	1	303	5	466	3460
400	1	306	2.33	835	5810
400	1	307	5	874	6500
400	1	309	5.5	1050	4450
400	1	311	4.33	1420	6250
400	1	313	3.33	1140	4810
400	1	315	5	1280	4660
400	1	317	5	1280	7610
400	1	319	3.67	1040	6380
	天	個體	T max	C max	AUC 0-24
400	3	302	2	1510	NC
400	3	303	1.67	667	NC
400	3	306	4	1700	NC
400	3	307	5	854	NC
400	3	309	3	1000	NC
400	3	311	4	1660	NC
400	3	313	5	579	NC
400	3	315	3	1410	NC
400	3	317	3	985	NC
400	3	319	2.33	1370	NC
	天	個體	T max	C max	AUC 0-24
400	7	302	0.5	454	5310
400	7	303	3.33	781	5830
400	7	306	NC	NC	NC
400	7	307	4.67	657	9350
400	7	309	5.5	509	4210
400	7	311	4.33	916	6980
400	7	313	4.67	447	5360
400	7	315	3.33	1800	7430
400	7	317	3	1660	9780
400	7	319	4.33	1340	8880

NC=未計算 表40A 實例7B中個體之D2受體佔有率(RO) %

	200 mg總日劑量	400 mg總日劑量
	量測日*	個體	MR (批次3Z) D2 RO	個體	IR (批次1Z) D2 RO	個體	MR (批次3Z) D2 RO	個體	IR (批次1Z) D2 RO
			(%)		(%)		(%)		(%)
	2	320	28	301	26	322	30	302	NC
	2	321	25	304	35	323	23	303	33
	2	328	16	305	30	324	17	306	40
	2	329	22	308	29	325	33	307	51
	2	332	20	310	22	330	29	309	39
	2	333	21	312	27	331	42	311	43
	2	336	13	314	29	334	25	313	30
	2	337	20	316	27	335	23	315	36
	2			318	16			317	33
	2							319	34
		平均值	21±4		27 ±5		28 ±7		38 ±6
	8	320	32	301	27	322	30	302	34
	8	321	39	304	NC	323	32	303	NC
	8	328	33	305	28	324	35	307	49
	8	329	21	308	37	325	44	309	32
	8	332	38	310	34	330	26	311	32
	8	333	24	312	31	331	36	313	40
	8	336	20	314	35	334	50	315	36
	8	337	32	316	34	335	37	317	24
	8			318	19			319	38
		平均值	30 ±7		31 ±5		36 ±7		36 ±7

NC=未計算 *第2天的量測在投與第一劑量之27±1小時內進行，且第8天的量測在投與第七劑量之27±1小時內進行。 表40B 圖25中繪製之資料之實例7B D2 RO% (MR-IR)及±90%信賴區間(CI)

總日劑量 (mg)	天	% RO % (MR-IR)	較低90% CI	較高90% CI
200	1	-6.15	-10.5	-1.85
200	7	-0.75	-6.60	5.10
400	1	-9.92	-15.9	-3.94
400	7	0.63	-5.95	7.20

表40C 資料繪製於圖28A中

白色菱形		白色圓
時間	D2 RO		時間	血漿濃度
(h)	(%)		(h)	(ng/mL)
27.27	33.5		0.167	55.4
50.7	24.4		0.333	334
76.65	13.9		0.5	346
			0.667	316
			1	294
			1.5	677
			2	432
			2.5	668
			3	516
			3.5	389
			4	272
			6	163
			8	96.8
			10	69.9
			12	55.6
			24	21.2
			36	9.84
			48	7.02
			72	1.48

出人意料地發現，本發明之修飾釋放醫藥調配物之實施例可提供與在較低血漿最大濃度(C max)及總血漿濃度(AUC)兩者下之相當立即釋放調配物實質上相同的功效，且具有減少之不良事件及/或副作用。

參看圖22C、圖22H、圖22J、圖26A、圖26B、圖27A及圖27B可見，相對於比較物立即釋放調配物，用於此研究之修飾釋放調配物提供更低C max之AUC。儘管圖24A-D展示修飾釋放調配物實質上提供類似於相當的立即釋放調配物之D2受體佔據率的佔據率。在此研究中發現，大腦D2受體佔有率(RO)與維持高於臨限值(例如100 ng/mL)之暴露相比與C max或AUC本身相關更大。立即釋放(IR)與修飾釋放(MR)調配物之間藥物動力學(PK)參數之比較指示C max及總AUC不足以解釋觀測到之D2受體佔有率。

另外，本發明之修飾釋放調配物展示相比於相當的立即釋放調配物減少之副作用(例如QT延長)。修飾釋放調配物引起與相同劑量之IR調配物實質上更低的QTc延長。圖23說明由此研究中之修飾釋放調配物所提供之改善的安全性(QT延長減少)。

此等研究中所測試之200 mg IR調配物之QTc延長的平均估算值始終高於10 ms臨限值(分別在實例7A部分1及部分2中之個體中490及580 ng/mL之幾何平均Cmax值下13及14 ms)且對於200 mg修飾釋放調配物成功地減少至5及8 ms (分別在240及370 ng/mL之幾何平均值下)。

此等研究證實，本發明之修飾釋放調配物的實施例類似於批次3Z，以每天200mg或400mg的API每日劑量提供，提供顯著降低C max(對於200毫克總日劑量，修飾釋放調配物(MR)群體幾何平均C max為314 ng / mL，對於400毫克之每日劑量的群體幾何平均C max為484 ng/mL，相對於200毫克總日劑量的IR調配物的群體幾何平均C max599 ng/mL)，且與相當的IR形式相比，達成臨床上有意義的QT間期延長之減少，同時與相當的IR形式中給出的同等劑量相比，實質上維持類似的大腦佔有率(D2受體)。因此，相對於相當的立即釋放調配物，修飾釋放調配物提供針對大腦佔有率相對於QTc延長改善之治療指數。

更具體地參考圖式，圖24A及圖24B比較個體27±1小時在接受200 mg或400 mg作為以下的API之第一(第1)次總日劑量後的大腦D2受體佔有百分比：在圖24A中，立即釋放(IR)調配物(呈錠劑形式，調配物實質上類似於批次1Z)；以及在圖24B中，修飾釋放(MR)調配物(呈具有實質上類似於批次3Z之調配物之錠劑形式)。

圖24C及圖24D比較個體27±1小時在接受約200 mg或400 mg作為以下的API之第七(第7)次總日劑量後的大腦D2受體佔有百分比：在圖24C中，立即釋放(IR)調配物(呈錠劑形式，調配物實質上類似於批次1Z)；及在圖24D中，修飾釋放(MR)調配物(呈錠劑形式，調配物實質上類似於批次3Z)。

資料繪製於圖24A、圖24B、圖24C及圖24D中，展現於表40A中。圖24A、圖24B、圖24C及圖24D中的圓表示出於明晰之目的已替換之個別個體的資料，橫杠表示資料點之各別群組的平均值，且垂直誤差杠為相關平均值之±1標準差，亦展現於表40A中。

在此研究中發現，儘管此等調配物之間的最大血漿濃度(C max)及隨時間推移之總血漿濃度(由AUC表示)不同，但腦D2受體佔有率在立即釋放(IR)與修飾釋放(MR)調配物之間實質上類似。經由圖25、圖26A、圖26B、圖27A及圖27B之比較可更容易地看出此情形。圖25繪製針對投與MR調配物之個體所觀測到的平均D2 RO與針對在此研究中投與IR調配物之個體所觀測到的差異，在接受第一日劑量之後27±1小時所量測，且第七日劑量(其中血漿濃度已達到穩態)。圖25說明D2 RO百分比在此研究之立即釋放調配物與修飾釋放調配物之間實質上類似。圖26A及圖26B展現藉由以與MR調配物相同之總日劑量投與的立即釋放調配物之C max標準化的修飾釋放調配物C max，且展現為百分比形式，其中值100指示C maxIR等於C maxMR。

圖26A包括實例7A部分1及部分2以及實例7B中展現的日期，而圖26B在研究過程期間的若干時間點(亦即第1天、第3天及第7天)展現實例7B之資料。圖27A包括展現於實例7A部分1及部分2以及實例7B中之日期，而圖27B在研究過程期間之若干時間點(亦即第1天及第7天)展現實例7B之資料。

圖26A及圖26B展示MR調配物之C max始終小於IR調配物的C max，且圖27A及圖27B展示MR調配物之AUC始終小於IR調配物之AUC，而圖25展示此研究之IR及MR調配物之間的D2 RO%實質上相同。因此，本發明MR調配物相對於IR調配物呈現增加之治療指數，且此等研究之資料表明，此研究之MR調配物(例如包含約25%延長釋放劑之調配物)可以在降低之血漿濃度(且因此具有可能不太期望的副作用)下提供與相當的IR調配物相比實質上類似的療效。

另外，發現本發明之修飾釋放調配物之實施例相對於胺磺必利血漿濃度，在胺磺必利大腦佔有展示出藥物動力學(PK)及藥物效應動力學(PD)明顯的脫節，這是無法解釋的或利用傳統模型預測的。在此等研究(實例7A部分1及部分2和實例7B)中發現，胺磺必利呈現出：(1)時間滯後：與大腦佔有清除相比，自血漿清除是快速的；(2)劑量-反應：佔有率隨劑量增加且受體結合未飽和；及(3)缺乏積聚：大腦佔有率實質上不會積聚至穩定狀態。

IR與MR (修飾釋放)調配物之間的PK參數之比較指示Cmax及總AUC不足以解釋在傳統模型下所觀測到的大腦佔有。舉例而言，習知線性直接效應(不能解釋所觀測到之滯後)、Emax直接效應(不能解釋所觀測到之滯後及劑量反應)、具有效應腔室之受體結合(不能解釋所觀測到之積聚不足)、濃度差異(不能解釋所觀測到之滯後)及比率(不能解釋所觀測到之積聚不足)模型。

所觀測之時間滯後(與大腦佔有清除相比，自血漿清除是快速的)可例如在圖22C、圖22H、圖22J及表26A-C (隨時間推移展示胺磺必利血漿濃度)至所觀測到的D2受體佔有率(參見例如圖24A-B及圖28A)之資料中辨別，出人意料地發現，單次口服劑量產生遠超過(針對D2受體佔有率大約5天清除)血漿PK (針對血漿濃度觀測到大約24小時清除)之大腦佔有率。參看圖28A，繪示此等研究中單一個體之所觀測到的行為，其中胺磺必利血漿濃度隨時間變化(白色圓)與D2受體佔有率(白色菱形)相比。在量測D2受體佔有率之所有個體中觀測到滯後，且此長持續時間之大腦佔有出人意料。

所觀測到的修飾釋放調配物之D2受體佔用率及藥物動力學支持以下結論：由於此等分佈動力學而引起的持續作用亦將在本發明之修飾釋放調配物的血清素5-HT7受體下存在，且因此支持以下結論：與5-HT7受體佔有率相關之療效在本發明之修飾釋放調配物與相當IR調配物之間將實質上類似。

所觀測到之劑量反應(佔有率隨劑量增加且受體結合不飽和)可例如在圖24A-D及圖25之資料中辨別。

舉例而言，在比較圖24A及圖24B與圖24C及圖24D時，可辨別所觀測到之缺乏積聚(大腦佔有實質上不積聚至穩態)，且進一步在圖28B中說明。圖28B比較如實例7B中所量測之觀測到之D2受體佔有率(指示總日劑量之白色圓)與預測積聚(實線，指示預測劑量)；其中使用傳統受體結合模型使用來自實例7A之研究的單次劑量資料進行預測。在與傳統受體結合模型之預測的明顯對比中，大腦佔有不積聚超過7次每日劑量。

在不受理論束縛情況下，諸位發明人已研發出一種具有效應(大腦)區室中之額外輸送步驟的新穎分佈模型，其精確匹配所量測資料且再現以上三個關鍵觀測結果：時間滯後、劑量-反應及缺乏積聚。採用新穎分佈模型之模擬及分析溶液兩者描述使用修飾釋放(MR)調配物減少之血漿暴露如何仍可獲得等效於針對立即釋放(IR)調配物所觀測到之彼等的腦D2受體佔有。在此新穎模型中，當其在較短時間內出現時，血漿濃度之短暫增加不會明顯地改變大腦佔有率，與此等研究中之實驗觀測結果一致。 表41A 圖26A中繪製之資料之Cmax及±90%信賴區間(CI)

個體	總日劑量 (mg)	C max% (MR/IR)	較低90% CI	較高90% CI
實例7A部分1及部分2	200	53.2	46.4	61.0
實例7A部分1	200	45.1	37.2	54.7
實例7A部分2	200	63.4	52.8	76.1
實例7B	200	56.1	43.9	71.7
實例7B	400	49.2	38.3	63.1

表41B 圖26B中繪製資料之實例7B之Cmax及±90%信賴區間(CI)

總日劑量 (mg)	天	C max% (MR/IR)	較低90% CI	較高90% CI
200	1	49.1	29.6	81.6
200	3	52.5	34.7	79.5
200	7	68.5	45.9	102
400	1	36.6	22.3	60.1
400	3	44.3	32.2	61.1
400	7	74.5	44.9	124

表41C 圖27A中繪製之資料之標準化AUC及±90%信賴區間(CI)

個體	總日劑量 (mg)	AUC% (MR/IR)	較低90% CI	較高90% CI
實例7A部分1及部分2	200	70.0	64.9	75.5
實例7A部分1	200	69.3	61.3	78.3
實例7A部分2	200	70.8	64.2	78.1
實例7B	200	61.5	48.3	78.3
實例7B	400	61.5	47.1	80.2

表41D 圖27B中繪製之資料之標準化AUC及±90%信賴區間(CI)

總日劑量 (mg)	天	AUC% (MR/IR)	較低90% CI	較高90% CI
200	1	52.0	36.8	73.4
200	7	72.8	57.7	92
400	1	47.8	34.4	66.3
400	7	78.3	55.2	111

對映異構胺磺必利之晶體形式

在各種實施例中，提供(R)-(+)-胺磺必利、(S)-(-)-胺磺必利或兩者之不同多晶型物，用於組合物、調配物、方法及藥劑之各種實施例中。

多晶型現象為元素或化合物結晶為不同結晶相之能力。儘管術語多晶型物暗示超過一種形態，但該術語仍用於此項技術中，且在本文中指代化合物之結晶結構為多晶型物，即使當僅一個結晶相為當前已知的。因此，多晶型物為具有與其他多晶型物及非晶形(非結晶)相相同分子式之不同固體，然而由於任何固體之特性視其結構而定，多晶型物通常呈現彼此不同之物理性質及非晶形相，諸如不同溶解概況、不同熔點、不同溶解概況、不同熱穩定性、不同光穩定性、不同吸濕性特性、不同存放期、不同懸浮特性及不同生理學吸收速率。在結晶固體中包括溶劑產生溶劑合物，且在水作為溶劑之情況下，水合物通常產生具有一或多種與未溶劑化及未水合(例如，游離鹼)結晶形式明顯不同之物理特性的明顯結晶形式。在各種實施例中，形式A及A'為無水的，例如實質上不含水及溶劑。

如本文所用，術語「多晶型物」係指由特定化學個體達成之不同晶體結構。如本文所用，術語「溶劑合物」係指其中化學計量或非化學計量之量之溶劑或溶劑混合物併入至晶體結構中的晶體形式。類似地，術語「水合物」係指其中化學計算量或非化學計算量之水併入至晶體結構中的晶體形式。

在各種實施例中，(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利以游離鹼結晶形式獨立提供，且因此在無任何水或溶劑併入至晶體結構中的情況下提供。已發現，(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利可以至少一種此類游離鹼晶體形式或多晶型物形式存在，其在本文中稱為結晶(R)-胺磺必利形式A及結晶(S)-胺磺必利形式A'。

形式A及形式A'亦描述於2018年12月4日申請之美國專利申請案序號16/209,263號中，且以全文引用之方式併入本文中。

可使用多種習知分析技術，包括但不限於X射線粉末繞射(XRPD)模式、核磁共振(NMR)譜、拉曼光譜、紅外(IR)吸收光譜、動態氣相吸附(DVS)、差示掃描熱量測定(DSC)及熔點表徵及區分胺磺必利、對映異構胺磺必利之晶體形式，以及其鹽、水合物及溶劑合物之結晶形式。化學純度可使用多種習知分析技術表徵，包括但不限於高效液相層析(HPLC)及氣相層析(GC)。舉例而言，熟習此項技術者可使用逆相梯度HPLC方法或逆相等度HPLC方法測定有機雜質，使用頂空GC方法測定殘餘溶劑，電量滴定(Karl Fischer)測定水含量，且使用逆相等度HPLC方法或極性有機相等度HPLC方法測定樣品中藥品之量。對掌性純度(亦稱為對映異構純度)可使用多種習知分析技術表徵，包括但不限於對掌性高效液相層析(HPLC)。

在各種實施例中，外消旋胺磺必利、對映異構胺磺必利及對映異構胺磺必利溶劑合物之晶體形式由X射線粉末繞射(XRPD)表徵。XRPD為藉由量測X射線由材料繞射表徵材料之粉末樣品的技術。XRPD實驗之結果為繞射圖。各結晶固體產生含有隨散射角度2θ (2-θ)而變之陡峰之獨特繞射圖。繞射圖中之峰之位置(對應於晶格間距)及相對強度兩者均指示特定相及材料。此提供「指紋」用於與其他材料比較。相比於包含一系列尖峰之結晶圖，非晶形材料(液體、玻璃等)產生呈繞射圖之寬背景信號。

應理解，所用設備、濕度、溫度、粉末晶體之取向及涉及獲得XRPD圖之其他參數可能引起繞射圖中之線之外觀、強度及位置存在一些變化。一種XRPD圖，其與本文(例如圖11B)所提供之圖式(圖)之XRPD圖「實質上一致」，為熟習此項技術者認為表示與提供該圖之XRPD圖的化合物具有相同晶體形式之化合物的XRPD圖。亦即，XRPD圖可與該圖之XRPD圖相同，或更可能其可略微不同。此XRPD圖可能未必展示本文所展現之繞射圖中之每一者，及/或可展示由該等線之出現、強度或位置之由獲得資料所涉及之病狀之差異產生的輕微改變。熟習此項技術者能夠藉由比較結晶化合物之XRPD圖測定結晶化合物之樣品是否具有與本文所揭示之形式相同的形式或與本文所揭示之形式不同的形式。

舉例而言，熟習此項技術者可使用對掌性HPLC方法(例如極性有機模式等度HPLC)來測定胺磺必利樣品之對映異構物身分，且若例如樣品經鑑別為(R)-胺磺必利，則熟習此項技術者可用圖11B及/或圖12B對胺磺必利樣品之XRPD圖進行重疊，且使用此項技術中之專門知識及知識，容易地確定樣品之XRPD圖是否實質上符合圖11B中所展現之形式A之結晶(R)-胺磺必利之XRPD圖。若例如HPLC將樣品鑑別為(R)-胺磺必利，且樣品XRPD圖實質上符合圖11B，可對樣品容易且準確鑑別為形式A之(R)-胺磺必利。

在各種實施例中，外消旋胺磺必利、對映異構胺磺必利及對映異構胺磺必利溶劑合物之晶體形式由熔點表徵。熔點藉由習知方法(諸如毛細管)測定，且可呈現發生完全熔融之範圍，或在單一數目之情況下呈現溫度±1℃之熔融點。

在各種實施例中，外消旋胺磺必利、對映異構胺磺必利及對映異構胺磺必利溶劑合物之晶體形式由差示掃描熱量測定(DSC)表徵。DSC為熱分析技術，其中增加樣品溫度所需的熱量的量與參考物的量的差經量測作為溫度的函數。在整個實驗中，樣品及參考物兩者均維持在實質上相同的溫度下。DSC實驗之結果為熱流相對於溫度之曲線，其稱作DSC熱分析圖。

在各種實施例中，外消旋胺磺必利、對映異構胺磺必利及對映異構胺磺必利溶劑合物之晶體形式的吸濕性係藉由動態氣相吸附(DVS)表徵。DVS係藉由改變樣品周圍之蒸氣濃度(例如相對濕度)且量測質量變化來量測多少溶劑被樣品吸收的重量技術。在本申請案中，DVS用於產生水吸附等溫線，其表示在恆定溫度下隨穩態相對蒸氣壓而變化的所吸收蒸氣之平衡量。

如本文所用，術語「實質上非吸濕性」係指化合物在0至95%相對濕度下在25℃下呈現水吸附等溫線之小於1%最大質量變化，如藉由動態氣相吸附(DVS)所量測。

在各種實施例中，組合物使用新穎的結晶形式之對映異構胺磺必利形式A及形式A'。已發現形式A及A'為不同多晶型物，其不同於外消旋胺磺必利之結晶形式，具有明顯不同的結構及XRPD圖以及物理特性。表42比較(R)-胺磺必利之形式A晶體及(S)-胺磺必利之形式A'晶體的各種特性及資料，其中圖式(圖)參考本申請案中之圖式。藉由旋光測定法獲得特定旋光度資料，使用589 nm (鈉線)使化合物以c=1之標稱濃度溶解於甲醇中。應理解，在化合物溶解後，不再為結晶形式，因此一般熟習此項技術者應理解，表42中之特定旋光度係指非結晶化合物之旋光度。 表42 形式A及A'之物理特性

形式A及A'之物理特性	化合物
	(R)-胺磺必利 形式A	(S)-胺磺必利 形式A'
固相數目	1	1
熔點，℃	102	102
DSC熱分析圖	圖11A	圖12A
XRPD圖	圖11B	圖12B
微像影像	圖11C	圖12C
比旋光度	[α] 20 D= 5.1 ∙ 10 1(MeOH, c=1)	[α] 20 D= -5.0 ∙ 10 1(MeOH, c=1)
溶解度(mg/mL)：
水 (溶液pH)	2 (10.2)	2 (10.3)
0.05 M乙酸鹽緩衝液 (溶液pH)	＞ 100 (4.5)	＞ 100 (4.5)
乙酸乙酯	3.9	3.9
丙酮/MtBE 1:4	8	8
丙酮/MtBE 1:9	2	2
模擬胃液(無酶)	＞ 100 (pH調整至1.1)	＞ 100 (pH調整至1.2)
模擬腸液(無酶)	＞ 100 (pH調整至6.7)	＞ 100 (pH調整至6.9)

在各種實施例中，形式A為(R)-胺磺必利之結晶形式，其特徵在於就2θ而言，在7.0±0.2°、9.7±0.2°及19.4±0.2°處包含峰之XRPD圖。在各種實施例中，(R)-胺磺必利之結晶形式之特徵在於其XRPD圖中之三個或多於三個峰，就2θ而言選自7.0±0.2°、9.7±0.2°、15.4±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、23.2±0.2°及29.3±0.2°處之彼等峰。在各種實施例中，(R)-胺磺必利之形式A以實質上根據圖11B之XRPD圖表徵。

在各種實施例中，(R)-胺磺必利之結晶形式A之特徵在於以下特性：XRPD圖就2θ而言包含7.0±0.2°、9.7±0.2°及15.4±0.2°處之峰，熔點為102±3℃，對掌性純度大於約99%，化學純度大於約99%，殘餘溶劑含量小於約1000 ppm及實質上為非吸濕性的。

在各種實施例中，(R)-胺磺必利之結晶形式A之特徵在於以下特性：就2θ而言，XRPD圖在7.0±0.2°、9.7±0.2°及15.4±0.2°及以下中之一或多者處包含峰： (a)       就2θ而言，該粉末x射線繞射圖在19.4±0.2°及29.3±0.2°處進一步包含峰； (b)       就2θ而言，粉末x射線繞射圖在20.1±0.2°、21.0±0.2°及23.2±0.2°處進一步包含峰； (c)       102±3℃之熔點； (d)       包含101±3℃處之峰的差示掃描熱量測定熱分析圖； (e)       實質上符合圖11A之差示掃描熱量測定熱分析圖； (f)       對掌性純度大於約(i) 90%、(ii) 95%、(iii) 97%、(iv) 99%、(v) 99.5%、(vi) 99.7%或(vii) 99.9%； (g)       化學純度大於約：(i) 80%，(ii) 90%，(iii) 95%，(iv) 97%，(v) 99%，(vi) 99.5%，(vii) 99.7%，或(viii) 99.9%； (h)       殘餘溶劑以小於約(i) 8000 ppm、(ii) 6000 ppm、(iii) 4000 ppm、(iv) 2000 ppm、(v) 1000 ppm、(vi) 800 ppm或500 ppm之量存在；及 (i)        如藉由動態氣相吸附(DVS)所量測，在25℃下經0至95%相對濕度掃描，水吸附等溫線之最大質量變化小於約(i) 2%，(ii) 1%，(iii) 0.5%，或(iv) 0.4%。

在各種實施例中，(S)-胺磺必利之結晶形式A'的特徵在於就2θ而言在7.0±0.2°、9.7±0.2°及19.4±0.2°處包含峰的XRPD圖。在各種實施例中，(S)-胺磺必利之結晶形式為形式A'之特徵在於其XRPD圖中之三個或多於三個峰，就2θ而言選自7.0±0.2°、9.7±0.2°、15.4±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、23.2±0.2°及29.3±0.2°。在各種實施例中，(S)-胺磺必利之形式A'以實質上根據圖12B之XRPD圖表徵。

在各種實施例中，(S)-胺磺必利之結晶形式A'的特徵在於以下特性：就2θ而言包含在7.0±0.2°、9.7±0.2°及15.4±0.2°處之峰的XRPD圖，102±3℃之熔點，大於約99%之對掌性純度，大於約99%之化學純度，小於約1000 ppm之殘餘溶劑含量及實質上為非吸濕性的。

在各種實施例中，(S)-胺磺必利之結晶形式A'的特徵在於以下特性：就2θ而言，XRPD圖在7.0±0.2°、9.7±0.2°及15.4±0.2°及以下中之兩者或多於兩者處包含峰： (a)       就2θ而言，該粉末x射線繞射圖在19.4±0.2°及29.3±0.2°處進一步包含峰； (b)       就2θ而言，粉末x射線繞射圖在20.1±0.2°、21.0±0.2°及23.2±0.2°處進一步包含峰； (c)       102±3℃之熔點； (d)       包含101±3℃處之峰的差示掃描熱量測定熱分析圖； (e)       實質上符合圖12A之差示掃描熱量測定熱分析圖； (f)       對掌性純度大於約(i) 90%、(ii) 95%、(iii) 97%、(iv) 99%、(v) 99.5%、(vi) 99.7%或(vii) 99.9%； (g)       化學純度大於約：(i) 80%，(ii) 90%，(iii) 95%，(iv) 97%，(v) 99%，(vi) 99.5%，(vii) 99.7%，或(viii) 99.9%； (h)       殘餘溶劑以小於約(i) 8000 ppm、(ii) 6000 ppm、(iii) 4000 ppm、(iv) 2000 ppm、(v) 1000 ppm、(vi) 800 ppm或500 ppm之量存在；及 (i)        如藉由動態氣相吸附(DVS)所量測，在25℃下經0至95%相對濕度掃描，水吸附等溫線之最大質量變化小於約(i) 2%，(ii) 1%，(iii) 0.5%，或(iv) 0.4%。

在各種實施例中，形式A之結晶對映異構胺磺必利之特徵至少部分在於：就2θ而言，在7.0±0.2°、9.7±0.2°及19.4±0.2°處具有包含峰之XRPD圖，且就2θ而言，在6.6±0.3°處不具有峰，該峰之高度大於7.0±0.2°、9.7±0.2°及19.4±0.2°處之峰之最高處的約5%。

在各種實施例中，形式A'之結晶對映異構胺磺必利至少部分地特徵在於：就2θ而言，在7.0±0.2°、9.7±0.2°及19.4±0.2°處具有包含峰之XRPD圖，且就2θ而言，在6.6±0.3°處不具有峰，該峰之高度大於7.0±0.2°、9.7±0.2°及19.4°±0.2°處之峰之最高處的約5%。

在各種實施例中，使用XRPD資訊及圖表徵形式A及形式A'。圖11B及圖12B XRPD圖分別針對(R)-胺磺必利形式A及(S)-胺磺必利形式A'。表43-46展現關於針對形式A及A'獲得之XRPD圖的其他資訊及細節。

(R)-胺磺必利形式A (圖11B)及(S)-胺磺必利形式A' (圖12B)兩者之XRPD圖就2θ而言在7.0±0.2°、9.7±0.2°、15.4±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、23.2±0.2°及29.3±0.2°處展示主峰。

在各種實施例中，(R)-(+)-胺磺必利的形式A之特徵在於就2θ而言在7.0±0.2°、9.7±0.2°及15.4±0.2°處包含峰的粉末x射線繞射圖。在一些實施例中，(R)-(+)-胺磺必利的形式A特徵進一步在於就2θ而言在9.3±0.2°及19.4±0.2°處進一步包含峰的粉末x射線繞射圖。在一些實施例中，(R)-(+)-胺磺必利之形式A之特徵進一步在於就2θ而言，在14.9±0.2°、16.9±0.2°及20.1±0.2°處進一步包含峰的粉末x射線繞射圖。在一些實施例中，(R)-(+)-胺磺必利之形式A特徵進一步在於就2θ而言在19.0±0.2°、21.0±0.2°及23.2±0.2°處進一步包含峰的粉末x射線繞射圖。

在各種實施例中，(S)-(-)-胺磺必利之形式A'特徵在於就2θ而言在7.0±0.2°、9.7±0.2°及15.4±0.2°處包含峰的粉末x射線繞射圖。在一些實施例中，(S)-(-)-胺磺必利之形式A'其進一步特徵在於就2θ而言在9.3±0.2°及19.4±0.2°處進一步包含峰的粉末x射線繞射圖。在一些實施例中，(S)-(-)-胺磺必利之形式A'其進一步特徵在於就2θ而言在14.9±0.2°、16.9±0.2°及20.2±0.2°處進一步包含峰的粉末x射線繞射圖。在一些實施例中，(S)-(-)-胺磺必利之形式A'其進一步特徵在於就2θ而言在19.1±0.2°、21.0±0.2°及23.2±0.2°處進一步包含峰的粉末x射線繞射圖。 圖11A及圖12A之DSC熱分析圖使用TA Instruments Q100差示掃描量熱計獲得。在密封盤中，在50 mL/min氮氣吹掃下，以10℃/min之加熱速率加熱各樣品，自25℃之起始溫度加熱至150℃或200℃之最終溫度。

使用Nikon Microphot偏光顯微鏡獲得圖11C及圖12C之顯微圖影像。在Isopar G/3%卵磷脂中製備樣品，且使用正交偏光與四分之一波片使樣品成像。

圖11B及圖12B之XRPD圖使用Rigaku MiniFlex II桌上型x射線繞射儀使用Cu輻射來執行。將套管電壓及安培分別設定為30 kV及15 mA。使散射狹縫固定在1.25°下且接收狹縫固定在0.3 mm下。藉由NaI閃爍偵測器偵測繞射輻射。使用以1.0°/min的θ-2θ連續掃描，其中0.02-0.05°之步長為3至45° 2θ。收集資料且使用Jade 8.5.4分析。藉由將各樣品置於低背景的有0.1 mm凹口的圓形樣品固持器中來製備各樣品以用於分析。在圖11B及圖12B中，相對於峰值強度依據每秒計數速率(y軸)繪製2θ角(x軸)，以度為單位。

(R)-胺磺必利形式A之晶體

對於單晶結構測定，將近似尺寸為0.25 × 0.04 × 0.02 mm ³之無色針以隨機取向安裝於聚合物環上。在配備有銅陽極微聚焦密封X射線管(Cu Kαλ=1.54184 Å)及Dectris Pilatus3 R 200K混合像素陣列偵測器之Rigaku SuperNova繞射儀上進行初步檢驗及資料收集。使用在3.5080° ＜ θ ＜ 77.2950°範圍內之16528個反射之設置角，自最小平方校正，獲得用於資料收集之晶胞常數及定向矩陣。在100 K之溫度下將資料收集至155.296°之最大繞射角(2θ)。收集總共35826個反射，其中12849個為獨特的。勞倫茲(Lorentz)及極化校正應用於資料。對於Cu Kα輻射，線性吸收係數為1.728 mm ⁻¹。應用使用CRYSALISPRO之經驗吸收校正(CrysAlisPro 1.171.38.41r (Rigaku Oxford Diffraction, 2015)。透射係數介於0.659至1.000範圍內。將同等反射之強度平均化。基於強度，平均化之一致性因子為5.72%。

使用MERCURY及來自單晶結構之原子座標、空間群及單位晶胞參數產生Cu輻射之計算XRPD圖(Macrae, C. F.等人, J. J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457)。應理解，因為在低溫(100 K)下收集單晶資料，所以在自低溫資料及室溫實驗粉末繞射圖計算之圖之間，尤其在高繞射角下，峰值移位可為明顯的。圖29展示形式A之計算XRPD圖。

在各種實施例中，(R)-胺磺必利形式A晶體之晶體系統為三斜晶且空間群為P1。參看圖11C，藉由顯微法，固體由長針狀物之雙折射球粒組成。晶體資料及結晶資料收集參數之其他細節概述於表43，且圖11B之實驗XRPD之峰之清單列於表44中。形式A之所計算XRPD圖展示於圖29中。

在一些實施例中，(R)-(+)-胺磺必利之結晶形式的特徵在於具有P1空間群之單晶x射線繞射及4之晶胞式單元(Z)。在一些實施例中，(R)-(+)-胺磺必利之結晶形式具有單位晶胞參數：a為約12.3 Å，b為約12.8 Å，c為約14.1 Å，α為約64.0°，β為約73.4°及γ為約75.9°。 表43 (R)-胺磺必利形式A單晶資料及資料收集參數

經驗公式	C 17H 27N 3O 4S
分子量(g mol −1)	369.47
溫度(K)	100
波長(Å)	1.54184
晶體系統	三斜晶
空間群	P1
單位晶胞參數
a= 12.3348(4) Å	α= 64.033(4)°
b= 12.8343(6) Å	β= 73.431(3)°
c= 14.1403(6) Å	γ= 75.881(3)°
單位晶胞體積(Å 3)	1910.47(15)
晶胞式單元， Z	4
計算密度(g cm −3)	1.285
吸收係數(mm −1)	1.728
F(000)	792
晶體大小(mm 3)	0.25 × 0.04 × 0.02
用於晶胞量測之反射	16528
用於晶胞量測之 θ範圍	3.5080°-77.2950°
所收集之總反射	35826
指標範圍	−15 ≤ h≤ 15; −16 ≤ k≤ 16; −17 ≤ l≤ 17
用於資料收集之 θ範圍	θ min= 3.552°, θ max= 77.648°
完整性至 θ max	97.6%
對於 θ full=67.684°之完整性	99.8%
吸收校正	多次掃描
透射係數範圍	0.659-1.000
改進方法	F 2 上完全矩陣最小二乘
獨立反射	12849 [ R int= 0.0572, R σ= 0.0533]
反射[ I＞2σ( I) ]	11460
反射/限定/參數	12849 / 3 / 954
F 2 上之擬合優度	S= 1.02
最終殘差[ I＞2σ( I) ]	R= 0.0607, R w= 0.1675
最終殘差[所有反射]	R= 0.0658, R w= 0.1739
最大差異峰值及孔(e Å −3)	0.640, −0.670
最大值/平均值偏移/標準不確定	0.000 / 0.000
絕對結構測定	弗蘭克參數(Flack parameter)：0.009(18) 霍夫特參數(Hooft parameter)：0.007(12) 弗里德爾覆蓋度(Friedel coverage)：60.2%

表44 (R)-胺磺必利形式A XRPD (圖11B)峰清單

2θ	相對高度
7.00	75
7.42	1.6
9.34	26.9
9.72	68.3
9.95	1.5
11.00	6.7
11.66	1.2
12.72	2.3
13.26	11.3
13.90	5.2
14.41	4.8
14.72	13.5
14.90	31
15.40	100
15.94	4
16.64	7.9
16.92	28
17.44	14.8
17.70	4
18.66	7.5
19.04	29.3
19.42	87
20.12	63.7
20.98	34.8
21.62	3.5
21.88	7.8
22.32	3.8
22.61	2.5
23.22	89.3
24.34	8.1
24.80	8.7
25.26	3
25.56	17
25.78	4.3
26.20	3.2
26.68	15.8
27.10	11.3
28.12	3.5
28.28	2.6
28.82	5.2
29.26	42.2
29.56	5.9
29.76	3.7
30.32	1.9
30.92	1.7
31.02	2.6
31.70	4.3
31.94	3.8
32.26	2.2
32.84	8.9
33.22	2.7
34.16	2.7
34.55	2.2
34.97	1.7
35.24	1.1
35.48	0.9
35.76	2.9
37.00	1.9
37.44	1.3
38.58	3.2
38.88	3.4
39.50	1.6
39.76	2.1
40.38	2.5
40.80	3.7
41.39	1.4
41.68	1.5
42.68	3.7
43.28	2.8
43.52	4.7

(S)-胺磺必利形式A'的晶體

對於單晶結構測定，將近似尺寸為0.20 × 0.04 × 0.02 mm ³之無色針以隨機取向安裝於聚合物環上。在配備有銅陽極微聚焦密封X射線管(Cu Kαλ=1.54184 Å)及Dectris Pilatus3 R 200K混合像素陣列偵測器之Rigaku SuperNova繞射儀上進行初步檢驗及資料收集。使用在3.5170° ＜ θ ＜ 77.9740°範圍內之14943個反射之設置角，自最小平方校正，獲得用於資料收集之晶胞常數及定向矩陣。在100 K之溫度下將資料收集至156.71°之最大繞射角(2θ)。收集總共36278個反射，其中12840個為獨特的。勞倫茲及極化校正應用於資料。對於Cu Kα輻射，線性吸收係數為1.728 mm ⁻¹。應用使用CRYSALISPRO之經驗吸收校正(CrysAlisPro 1.171.38.41r (Rigaku Oxford Diffraction, 2015)。透射係數介於0.791至1.000範圍內。將同等反射之強度平均化。基於強度，平均化之一致性因子為5.83%。

使用MERCURY及來自單晶結構之原子座標、空間群及單位晶胞參數產生Cu輻射之計算XRPD圖(Macrae, C. F.等人, J. J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457)。應理解，因為在低溫(100 K)下收集單晶資料，所以在自低溫資料及室溫實驗粉末繞射圖計算之圖之間，尤其在高繞射角下，峰值移位可為明顯的。圖30展示形式A'之計算XRPD圖。

在各種實施例中，(S)-胺磺必利形式A'晶體之晶體系統為三斜晶且空間群為P1。參看圖12C，藉由顯微法，固體由長針狀物之雙折射球粒組成。晶體資料及結晶資料收集參數之其他細節概述於表45，且圖12B之實驗XRPD之峰之清單列於表46中。形式A'之所計算XRPD圖展示於圖30中。

在一些實施例中，(S)-(-)-胺磺必利之結晶形式之特徵在於具有P1空間群及4之晶胞式單元(Z)之單晶x射線繞射。在一些實施例中，(S)-(-)-胺磺必利之結晶形式具有單位晶胞參數：a為約12.4 Å，b為約12.8 Å，c為約14.1 Å，α為約64.2°，β為約73.6°及γ為約75.8°。 表45 (S)-胺磺必利形式A'單晶資料及資料收集參數

經驗公式	C 17H 27N 3O 4S
式量(g mol −1)	369.47
溫度(K)	100
波長(Å)	1.54184
晶體系統	三斜晶
空間群	P1
單位晶胞參數
a= 12.3795(4) Å	α= 64.246(3)°
b= 12.7526(4) Å	β= 73.598(3)°
c= 14.1438(4) Å	γ= 75.797(3)°
單位晶胞體積(Å 3)	1909.71(11)
晶胞式單元， Z	4
計算密度(g cm −3)	1.285
吸收係數(mm −1)	1.728
F(000)	792
晶體大小(mm 3)	0.2 × 0.04 × 0.02
用於晶胞量測之反射	14943
用於晶胞量測之 θ範圍	3.5170°-77.9740°
所收集之總反射	36278
指標範圍	−15 ≤ h≤ 14; −16 ≤ k≤ 16; −17 ≤ l≤ 17
用於資料收集之 θ範圍	θ min= 3.542°, θ max= 78.355°
完整性至 θ max	97.6%
對於 θ full=67.684°之完整性	99.9%
吸收校正	多次掃描
透射係數範圍	0.791-1.000
改進方法	F 2 上完全矩陣最小二乘
獨立反射	12840 [ R int= 0.0583, R σ= 0.0539]
反射[ I＞2σ( I) ]	11066
反射/限定/參數	12840 / 3 / 956
F 2 上之擬合優度	S= 1.08
最終殘差[ I＞2σ( I) ]	R= 0.0613, R w= 0.1732
最終殘差[所有反射]	R= 0.0694, R w= 0.1817
最大差異峰值及孔(e Å −3)	0.470, −0.468
最大值/平均值偏移/標準不確定	0.000 / 0.000
絕對結構測定	弗蘭克參數：0.008(18) 霍夫特參數：0.019(12) 弗里德爾覆蓋度：58.8%

表46 (S)-胺磺必利形式A' XRPD (圖12B)峰清單

2θ	相對高度
7.02	100
9.34	28
9.74	62
11.05	5.6
13.28	15.2
13.94	7.8
14.92	20
15.42	66.2
16.90	23.9
17.44	8.9
18.68	7.4
19.08	34.2
19.44	74.4
20.16	70
21.00	41.2
21.9	12
22.36	3.1
23.20	72.1
24.34	5.7
24.87	7
25.60	16.9
25.84	6.2
26.17	2.3
26.70	14.8
27.12	12.1
28.12	5.2
29.28	40.4
30.36	2.2
31.84	3.8
32.30	2.4
32.84	9
33.26	3.7
34.17	2.5
34.64	2
35.10	1.8
35.84	2.8
36.14	1.6
37.00	1.6
37.48	2.1
38.60	4.8
38.94	5.2
39.52	1.6
39.75	2.1
40.38	4.1
40.76	4.2
41.48	1.8
42.76	3.6
43.50	5.7
44.12	1.1

在各種實施例中，(R)-胺磺必利之結晶形式A之特徵在於就2θ而言在7.0±0.2°、9.7±0.2°及19.4±0.2°中之兩者或多於兩者處包含峰之XRPD圖，及具有101±3℃處之峰的DSC熱分析圖。在各種較佳實施例中，DSC熱分析圖具有101±3℃處之單峰。

在各種實施例中，(R)-胺磺必利之結晶形式A之特徵在於就2θ而言在7.0±0.2°、9.7±0.2°及19.4±0.2°中之兩者或多於兩者處包含峰之XRPD圖，及實質上符合圖11A之差示掃描熱量測定熱分析圖。

在各種實施例中，(S)-胺磺必利之結晶形式A'的特徵在於就2θ而言在7.0±0.2°、9.7±0.2°及19.4±0.2°中之兩者或多於兩者處包含峰之XRPD圖，及具有101±3℃處之峰的DSC熱分析圖。在各種較佳實施例中，DSC熱分析圖具有101±3℃處之單峰。

在各種實施例中，(S)-胺磺必利之結晶形式A'之特徵在於就2θ而言在7.0±0.2°、9.7±0.2°及19.4±0.2°中之兩者或多於兩者處包含峰之XRPD圖，及實質上符合圖12A之差示掃描熱量測定熱分析圖。

在各種實施例中，對映異構胺磺必利之結晶形式A及A'為實質上非吸濕性的。在各種實施例中，如藉由動態氣相吸附(DVS)所量測，在25℃下經0至95%相對濕度掃描，形式A之結晶(R)-胺磺必利具有小於約2%、小於約1%或小於約0.5%之水吸附等溫線之最大質量變化。在各種實施例中，如藉由動態氣相吸附(DVS)所量測，在25℃下經0至95%相對濕度掃描，形式A'之結晶(S)-胺磺必利具有小於約2%、小於約1%或小於約0.5%之水吸附等溫線之最大質量變化。

圖12D展示19.077 mg (S)-胺磺必利晶體形式A'之DVS水吸附等溫線且表47列出圖12D中所繪製之資料。如可見，結晶(S)-胺磺必利形式A'為實質上非吸濕性的，展現僅0.35%之最大質量變化。 表47 圖12D之(S)-胺磺必利形式A' DVS水吸附等溫線

相對濕度%	變化質量(重量%)	時間/步驟(min)
0	0.00	60.72
10	0.03	33.25
20	0.05	31.89
30	0.07	32.20
40	0.09	31.53
50	0.11	31.95
60	0.13	31.87
70	0.16	31.10
75	0.18	31.28
80	0.19	31.43
90	0.25	31.97
95	0.34	32.77
95	0.35	36.47
90	0.28	31.35
80	0.17	32.11
75	0.16	31.01
70	0.14	31.50
60	0.11	32.10
50	0.08	32.12
40	0.07	31.41
30	0.05	62.67
20	0.03	32.05
10	0.01	31.00
1	-0.01	32.02

在各種態樣中，提供製成形式A及形式A'之對映異構胺磺必利結晶多晶型物的方法。下文所描述之方法之各種實施例產生新穎晶體形式且此等方法之各種實施例自身為新穎的。

如本發明方法之上下文中所用，術語「形式A」或「形式A'」係指一種產生具有粉末x射線晶體模式的對映異構胺磺必利之結晶形式的方法，該粉末x射線晶體模式就2θ而言，在至少7.0±0.2°、9.7±0.2°處包含峰及在15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處包含一或多個峰；且較佳就2θ而言在以下中之兩者或更多者處具有額外峰：15.4±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、23.2±0.2°及29.3±0.2°；且在各種較佳實施例中，在(R)-胺磺必利之情況下，粉末x射線晶體圖實質上符合圖11B，在(S)-胺磺必利之情況下，符合圖12B。

產生特定結晶形式之高產率及因此彼結晶形式之高純度通常受可例如在動力學上有利之非晶形產物及其他結晶型式之形成限制。實驗發現，由於傳統方法產生非結晶(非晶形)對映異構胺磺必利之事實，包括產生結晶外消旋胺磺必利之方法，使得製成結晶對映異構胺磺必利係複雜的。

已發現，形成某些對映異構胺磺必利溶劑合物作為中間物，接著轉化成游離鹼，使得能夠分離滿足以下之對映異構胺磺必利之結晶形式(具有就2θ而言至少在7.0±0.2°、9.7±0.2°處包含峰及在15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處包含一或多個峰的粉末x射線晶體圖)：大於90重量%、大於95重量%、大於97重量%、大於99重量%、大於99.5重量%之對映異構胺磺必利起始材料。

在各種實施例中，製成結晶對映異構胺磺必利之方法的特徵在於就2θ而言在至少7.0±0.2°、9.7±0.2°及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處包含一或多個峰的XRPD圖，該等方法包含：(a)提供(R)-胺磺必利或(S)-胺磺必利作為起始材料，其中當結晶(R)-胺磺必利係所要產物時，提供(R)-胺磺必利作為起始材料，且當結晶(S)-胺磺必利係所要產物時，提供(S)-胺磺必利作為起始材料；(b)首先用第一溶劑使起始材料溶劑化，其中第一溶劑為具有5個或更少之碳的含羰基化合物；(c)藉由添加除水外之第二溶劑自第一溶劑釋放溶劑化起始材料，以形成起始材料溶解度小於約20重量/重量%之混合物；且隨後(d)分離具有粉末x射線晶體圖之起始材料之結晶形式，該粉末x射線晶體模式就2θ而言在至少7.0±0.2°、9.7±0.2°及19.4±0.2°處包含峰。

在各種實施例中，該等方法以提供(R)-胺磺必利或(S)-胺磺必利開始，以分別得到結晶(R)-胺磺必利或結晶(S)-胺磺必利。應理解，存在許多可接受的方式來分離胺磺必利之對映異構物以提供用於本發明之方法的對映異構起始材料。實例8及實例10提供用於製成對映異構性增濃胺磺必利起始材料之原位方法。

應理解，對映異構胺磺必利起始材料不一定為結晶，且通常為非晶形或非晶形式與結晶形式之混合物。除了自外消旋起始材料分離對映異構物之外，亦可直接合成用於本發明方法之適合的對映異構起始材料。

應理解，起始材料之結晶形式的最終對掌性純度受起始材料之對掌性純度限制。然而，在各種實施例中，已發現該等方法產生具有不低於起始材料之對掌性純度之對掌性純度的起始材料之結晶形式。因此，在各種實施例中，製成結晶對映異構胺磺必利之本發明方法(其特徵在於就2θ而言在至少7.0±0.2°、9.7±0.2°處包含峰及在15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處包含一或多個峰的XRPD圖)提供具有以下中之一或多者的該結晶對映異構胺磺必利：大於約90%對掌性純度，其中起始材料具有大於約90%對掌性純度；大於約95%對掌性純度，其中起始材料具有大於約95%對掌性純度；大於約97%對掌性純度，其中起始材料具有大於約97%對掌性純度；大於約99%對掌性純度，其中起始材料具有大於約99%對掌性純度。

出乎意料地發現，藉由恰當選擇第一溶劑，可形成中間溶劑合物，該中間溶劑合物在後續轉化成游離鹼後可提供超過90重量%、超過95重量%、超過97重量%、超過99重量%的胺磺必利產物；或大於99.5重量%胺磺必利產物呈起始材料之結晶對映異構胺磺必利形式，其特徵在於就2θ而言在至少7.0±0.2°、9.7±0.2°處包含峰及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處包含一或多個峰的XRPD圖。

第一溶劑為具有5個或更少之碳的含羰基化合物。較佳地，第一溶劑之含水量小於3重量%，更佳地小於1重量%，且更佳地小於0.5重量%。已發現第一溶劑中之過量水干擾適當結晶，且可甚至阻止適當結晶。此類較大含羰基溶劑之實例包括環己酮。在各種實施例中，第一溶劑為醛、酮或酯。在各種實施例中，第一溶劑為乙酸乙酯、乙酸丙酯或甲基乙基酮；且在各種較佳實施例中，第一溶劑為乙酸乙酯。

在各種實施例中，溶劑化步驟包括鹼化；例如藉由添加鹼性水溶液。在各種實施例中，添加足以使pH升高至大於9.5、較佳為約10且在各種實施例中約9.5與約11之間的鹼性溶液。在各種實施例中，採用碳酸鉀之水溶液。應理解，可使用各種鹼性溶液鹼化，包括但不限於碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似者。

在各種實施例中，溶劑化步驟包含溶劑化步驟之溶劑系統之任何水相與有機相之間的多次分離，其可例如由鹼化產生；所需產物優先分配於有機相中。在各種實施例中，將水性/有機溶劑系統加熱至30-40℃以便於分離。

在各種實施例中，在鹼化之後，濃縮有機相且添加化學計量過量之第一溶劑一或多次以促進完全轉化為溶劑合物。另外，在各種實施例中，重複濃縮及添加第一溶劑有助於產生具有小於約1重量%水、小於約0.7重量%水或小於約0.4重量%水之濃縮溶劑合物溶液，如藉由卡爾費歇爾滴定所測定。

在各種實施例中，在添加第二溶劑之前，用所需結晶形式接種反應混合物(例如用形式A'之結晶(S)-胺磺必利接種，其中所需產物為形式A'之結晶(S)-胺磺必利)。在各種實施例中，溶劑化步驟包括例如藉由以下形成漿液：例如接種反應混合物所需結晶形式，且使反應混合物冷卻低於約40℃，在各種實施例中低於約30℃，且較佳低於約20℃。

在形成對映異構起始材料溶劑合物(亦即，(R)-胺磺必利溶劑合物與第一溶劑或(S)-胺磺必利溶劑合物)之後，溶劑合物在允許分離結晶對映異構胺磺必利之條件下自對映異構起始材料釋放，以形成對映異構起始材料之游離鹼，該等結晶對映異構胺磺必利之特徵在於就2θ而言在至少7.0±0.2°、9.7±0.2°處包含峰及在15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處包含一或多個峰的XRPD圖。在各種實施例中，在添加第二溶劑之前，用所需結晶形式接種反應混合物(例如用形式A'之結晶(S)-胺磺必利接種，其中所需產物為形式A'之結晶(S)-胺磺必利)。在各種實施例中，釋放步驟包含使反應混合物冷卻至低於約40℃。

如本文所用，術語「溶劑化」係指(R)-胺磺必利或(S)-胺磺必利與溶劑之組合。

如本文所用，術語「分離」及「釋放」係指將所需產物與其形成或偵測到之環境分離。舉例而言，分離可包括含有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99重量%所期望的產物。

在各種實施例中，添加第二溶劑(除水外)以形成起始材料溶解度小於約20重量/重量%、小於約10重量/重量%或小於約5重量/重量%之混合物。熟習此項技術者應理解，在各種實施例中，第二溶劑可被視為反溶劑，因為其降低混合物相對於所需產物之溶解度。應理解，多種化合物可用作第二溶劑，包括但不限於甲基三級丁基醚、甲苯、庚烷、異丙醇及其類似物。在各種實施例中，第二溶劑為甲基三級丁基醚(MtBE)。

可使用多種程序分離起始材料之所需對映異構物結晶形式。在各種實施例中，分離步驟包含以下中之一或多者：(a)添加反溶劑；(b)使混合物冷卻至約30℃以下，且在各種實施例中約10℃與約20℃之間；及(c)添加R-對映異構物或S-對映異構物之晶種。在各種實施例中，分離步驟包含添加反溶劑及/或冷卻反應混合物。在各種實施例中，使用所形成之結晶之晶種，且晶種可由熟習此項技術者使用本文所提供之教示獲得。

舉例而言，實例12教示製造結晶(R)-胺磺必利乙酸乙酯溶劑合物之方法。此等實例之產物在高於約30℃乾燥後，去溶劑合物且轉化為形式A及非晶形之結晶(R)-胺磺必利游離鹼之晶體。類似地，例如實例14教示一種產生結晶(S)-胺磺必利乙酸乙酯溶劑合物之方法。此等實例之產物在高於約30℃乾燥後，去溶劑合物且轉化為形式A'及非晶形之結晶(S)-胺磺必利游離鹼之晶體。儘管在以上實例中轉化為形式A或形式A'之溶劑合物的部分較低，但足以獲得晶種。

在各種實施例中，分離結晶形式之步驟包含在添加第二溶劑之前，以所需結晶形式接種反應混合物(例如，用結晶(S)-胺磺必利形式A鹽晶種，其中所需產物為結晶(S)-胺磺必利形式A')，且在各種實施例中，接著藉由使反應混合物冷卻低於約40℃，在各種實施例中低於約30℃，且較佳低於約20℃，從而形成漿液。

在各種實施例中，分離步驟包含過濾包含所需結晶形式之對映異構胺磺必利游離鹼的漿液，用包含第二溶劑及第一溶劑之溶劑系統洗滌固體殘餘物，且乾燥殘餘物。在各種實施例中，第二溶劑與第一溶劑(第二溶劑:第一溶劑)之重量/重量比大於約1:9，且在各種實施例中，在約1:9至約4:1之間。在第二溶劑為MtBE及第一溶劑乙酸乙酯之各種實施例中，MtBe:乙酸乙酯比率較佳為約3:1。

在各種實施例中，用於製成結晶對映異構胺磺必利之本發明方法的特徵在於，就2θ而言在至少7.0±0.2°、9.7±0.2°處包含峰及在15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處包含一或多個峰的XRPD圖，該等方法包含再結晶。在實例中，未展示再結晶步驟之實例方法指出為形成「粗製游離鹼」，然而應理解，此命名法僅用於區分實例。

再結晶可藉由多種技術進行。在各種實施例中，再結晶步驟包含(a)將結晶對映異構胺磺必利材料溶解於溶劑/反溶劑溶液中；(b)冷卻包含起始材料及溶劑/反溶劑溶液之溶液；及(c)添加R或S對映異構胺磺必利材料之晶種。在各種實施例中，溶解步驟包含將溶液加熱至大於40℃且低於約70℃，且較佳介於約50℃與約65℃之間，且較佳約60℃的溫度。

可使用多種溶劑/反溶劑系統。舉例而言，在各種實施例中，溶劑為丙酮且反溶劑為甲基三級丁基醚。在各種實施例中，溶劑為異丙醇(IPA)且反溶劑為庚烷。如熟習此項技術者所瞭解，必須謹慎選擇溶劑/反溶劑系統。舉例而言，本發明人已發現，在IPA/庚烷系統中，若庚烷與IPA比率大於1:1，則第二液相可在播晶種之前形成，若添加大量過量IPA，則晶種將溶解隨後在添加庚烷反溶劑及冷卻後結晶，且較佳IPA:庚烷:產物比率為36:32:32。

製成形式A及A'之結晶對映異構胺磺必利之各種實施例之非限制性實例進一步經說明且描述於實例8、9、10及11中，或藉由就2θ而言在至少7.0±0.2°、9.7±0.2°處包含峰及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處包含一或多個峰的XRPD圖表徵。

自以下實例可進一步理解製備及表徵對映異構胺磺必利之晶體形式之態樣、實施例及特徵，該等實例不應理解為限制本發明之範疇。

對映異構胺磺必利實例之晶體形式

應理解，對映異構胺磺必利起始材料不一定為結晶，且通常為非晶形或非晶形式與結晶形式之混合物。除了自外消旋起始材料分離對映異構物之外，亦可直接合成適合的對映異構起始材料。

實例 8 ： R-4- 胺基 -N-[(1- 乙基 -2- 吡咯啶基 ) 甲基 ]-5-( 乙基磺醯基 )-2- 甲氧基苯甲醯胺 ( 粗製游離鹼 )之合成 ：將150 g 4-胺基-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸及2000 g丙酮置放於燒瓶中。將溶液冷卻至-9℃，且將74.3 mL氯甲酸乙酯添加至燒瓶中。隨後歷經1小時添加88.9 mL 4-甲基𠰌啉。添加81.4 g (R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺且攪拌混合物16小時。隨後濃縮反應物，且添加800 g水及300 g乙酸乙酯。攪動混合物且移除有機層，其含有R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺起始材料。藉由添加20重量%碳酸鉀水溶液鹼化含有起始材料之溶液且添加2.5 L乙酸乙酯。移除水層。有機層用水洗滌兩次且濃縮至乾燥。隨後添加800 g乙酸乙酯且濃縮混合物。將此重複一次。將所得油狀物溶解於800 g乙酸乙酯中且濃縮至600 mL。在30℃下攪拌溶液且形成漿液。將所得漿液冷卻至20℃且攪拌。添加600 g甲基三級丁基醚且攪拌混合物。隨後過濾漿液，用3:1重量/重量之甲基三級丁基醚:乙酸乙酯洗滌且乾燥。獲得165 g呈結晶固體狀之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。

實例 9 ： R-4- 胺基 -N-[(1- 乙基 -2- 吡咯啶基 ) 甲基 ]-5-( 乙基磺醯基 )-2- 甲氧基苯甲醯胺 ( 游離鹼晶體形式 A) 之 再結晶 ：將603.05 g之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(實質上根據實例8製備)及500.3 g異添加至具有攪拌棒及阻止器之燒瓶中。將燒瓶加熱至40℃以形成溶液。隨後在40℃下用攪拌器、氮氣管線、熱電偶及冷卻水，使用122.81 g異丙醇將溶液精細過濾且轉移至反應器以沖洗燒瓶及精細過濾。添加603.2 g庚烷且攪拌溶液。將反應器冷卻至35℃之夾套溫度且逐滴向反應器中添加6.91 g異丙醇以產生澄清溶液。攪拌溶液且接著接種972 mg之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(形式A)，且接著攪拌。隨後將反應器冷卻至20℃且隨後攪拌。使用外部泵添加1889.24 g庚烷。在攪動之後，過濾漿液，用15:85重量/重量異丙醇:庚烷洗滌且乾燥。獲得531.7 g晶體形式A之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，具有大於97%對掌性純度且大於99%化學純度，展現約88%之產率。

實例9中所獲得之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之NMR光譜於圖13中說明，具有以下特徵： ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.12 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.26 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.56 - 1.76 (m, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.15 - 2.29 (m, 2 H) 2.59 - 2.66 (m, 1 H) 2.81 - 2.90 (m, 1 H) 3.08 - 3.29 (m, 4 H) 3.70 (ddd, J=13.69, 7.24, 2.93 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 5.53 (s, 2 H) 6.22 (s, 1 H) 8.06 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H)。

參看圖11A-11C，圖11A-11C展現關於實例9中所獲得之晶體形式A之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，(R)-胺磺必利的資料。圖11A為實例9中所獲得之(R)-胺磺必利之晶體形式A的DSC熱分析圖；圖11B為實例9中所獲得之(R)-胺磺必利結晶形式A之XRPD圖；以及圖11C為實例8中獲得之(R)-胺磺必利之晶體形式A的顯微圖影像晶體。

實例10：S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗製游離鹼)之合成：將153 g 4-胺基-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸及789 g丙酮置放於裝備有攪拌棒、熱電偶及氮氣管線之燒瓶中。溶液冷卻至-8℃，且隨後將70.4 g氯甲酸乙酯添加至燒瓶中。向燒瓶裝配加料漏斗且逐滴添加79.3 g 4-甲基𠰌啉，維持溫度低於0℃。在-8℃下攪動混合物，且隨後逐滴添加55 g (S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺。將混合物在0℃下攪拌1小時，升溫至環境溫度且隨後在環境溫度下進一步攪拌，提供S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺起始材料。接著將反應物濃縮至最小體積且添加822 g水，接著添加311 g乙酸乙酯。攪動混合物且移除有機層。將溶液加熱至35℃且添加755 g乙酸乙酯及326 g 40重量%碳酸鉀(水溶液)。攪動混合物，使各相分離，且移除水層。隨後添加296 g水，攪動混合物，使各相分離且移除水層。添加302 g水，攪動混合物，使各相分離且移除水層。將有機層轉移至具有機械攪拌器、熱電偶及氮氣管線之燒瓶。將有機層濃縮至乾燥且添加531 g乙酸乙酯。在攪拌之後，將溶液濃縮至400 mL。隨後添加305 g乙酸乙酯，且將溶液濃縮至400 mL，且藉由卡爾費歇爾滴定為0.35重量%水。接著將溶液冷卻至30℃且接種300 mg S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺且形成漿液。隨後將溶液冷卻至20℃且攪拌，且添加495 g甲基三級丁基醚。隨後過濾漿液，用3:1重量/重量之甲基三級丁基醚:乙酸乙酯洗滌且乾燥。獲得160.7 g呈結晶固體狀之S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，展現約74%之產率。

實例 11 ： S-4- 胺基 -N-[(1- 乙基 -2- 吡咯啶基 ) 甲基 ]-5-( 乙基磺醯基 )-2- 甲氧基苯甲醯胺之 再結晶 ( 游離鹼晶體形式 A ' ) ：將300.19 g S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(實質上根據實例10製備)及240.2 g異丙醇添加至具有攪拌棒及阻止器之燒瓶中。將燒瓶加熱至40℃以形成溶液。隨後在40℃下用攪拌器、氮氣管線、熱電偶及冷卻水，使用59.8 g異丙醇將溶液精細過濾且轉移至反應器以沖洗燒瓶及精細過濾。添加300.4 g庚烷且攪拌溶液。將反應器冷卻至35℃之夾套溫度且逐滴向反應器中添加6.91 g異丙醇以產生澄清溶液。攪拌溶液且接著接種602 mg S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(形式A')且接著攪拌。隨後將反應器冷卻至20℃且攪拌。使用外部泵添加1399.86 g庚烷。在攪動之後，過濾漿液，用15:85異丙醇:庚烷洗滌且乾燥。獲得281.03 g晶體形式A'之S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，其具有大於97%對掌性純度且大於98%化學純度，展現約91%之產率。

實例11中所獲得之S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之NMR光譜於圖14中說明，具有以下特徵： ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 6 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.95 (dq, J=12.18, 8.33 Hz, 1 H) 2.20 - 2.36 (m, 2 H) 2.68 (dtd, J=8.61, 6.26, 6.26, 3.91 Hz, 1 H) 2.91 (dq, J=12.08, 7.32 Hz, 1 H) 3.12 - 3.27 (m, 3 H) 3.32 - 3.48 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=13.30, 3.91 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 6.49 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H)。

參看圖12A-12C，圖12A-12C展現關於實例11中所獲得之晶體形式A'之S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，(S)-胺磺必利的資料。圖12A係實例11中獲得之(S)-胺磺必利晶體形式A'之DSC熱分析圖；圖12B實例11中獲得之(S)-胺磺必利之晶體形式A'的XRPD圖；以及圖12C為展示實例11中獲得之(S)-胺磺必利之晶體形式A'之晶體的顯微圖影像。

實例 12 ： 製備形式 A 之 R-4- 胺基 -N-[(1- 乙基 -2- 吡咯啶基 ) 甲基 ]-5-( 乙基磺醯基 )-2- 甲氧基苯甲醯胺 之一般概述 ：概述中，可在兩個步驟中製備形式A之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺：步驟1製備粗製(R)-胺磺必利；及步驟2使粗製(R)-胺磺必利再結晶，得到形式A之結晶(R)-胺磺必利。

步驟1，實例12及實例13

步驟1通常包含將4-胺基-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與氯甲酸乙酯混合且接著與(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺反應，形成R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺鹽酸鹽。諸如氯甲酸甲酯、氯甲酸異丙酯及氯甲酸異丁酯及氯化二甲氧基三𠯤之其他偶合試劑亦適用於進行偶合反應。將所得產物萃取至水中且用乙酸乙酯洗滌。R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺鹽酸鹽轉化為游離鹼，溶解於乙酸乙酯中且用鹼及水洗滌。接著，乾燥且濃縮乙酸乙酯溶液。R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之乙酸乙酯溶劑合物結晶且藉由添加甲基三級丁基醚轉化為R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗製游離鹼)。接著藉由過濾分離R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗製游離鹼)。

步驟2，實例12及實例13

步驟2一般包含將步驟1之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗製游離鹼)溶解於異丙醇中且精細過濾。將異丙醇溶液濃縮，用正庚烷稀釋且接種形式A，得到R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺游離鹼晶體。隨後冷卻混合物且過濾，得到實質上具有形式A之結晶R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。

應理解，在R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗製游離鹼)結晶期間，乙酸乙酯溶劑中之水的量影響結晶且較佳小於0.5%。因此，較佳在乙酸乙酯溶液之蒸餾期間，諸如藉由電量滴定(Karl Fischer)監測水含量。舉例而言，在各種實施例中，藉由非水過氯酸滴定進行電量滴定(Karl Fischer)，其中大約300 mg精確稱量之樣品溶解於約50 mL冰乙酸中，且用0.1 N過氯酸滴定且以電位測定端點。在分析計算之前，針對含水量及殘餘溶劑含量對樣品之重量進行校正。亦較佳監測對經分離之固體之乾燥。在各種實施例中，當反應混合物中4-胺基-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸之量小於或等於10 A% (其中A%係指HPLC面積%)時及/或當反應混合物中4-胺基-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸之量小於或等於10莫耳%時，認為步驟1之反應完成。

實例 13 ： 形式 A 之 R-4- 胺基 -N-[(1- 乙基 -2- 吡咯啶基 ) 甲基 ]-5-( 乙基磺醯基 )-2- 甲氧基苯甲醯胺 之製備的詳細概述 ：步驟1：在-10℃及氯甲酸乙酯下以速率(放熱)向4-胺基-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸於丙酮中之混合物添加4-甲基𠰌啉，以便維持內部溫度低於-5℃。在-10℃下攪拌反應物1小時且接著添加(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺。在攪拌2小時之後，濃縮反應混合物且用水及乙酸乙酯稀釋。移除乙酸乙酯層且水層用碳酸鉀鹼化。添加乙酸乙酯且移除水層。用水洗滌有機層兩次且濃縮。用乙酸乙酯稀釋並濃縮混合物，直至乙酸乙酯溶液之含水量低於0.5%為止。在31℃下在1重量%形式A下接種溶液且在凝核溫度下攪拌2小時。使混合物冷卻至20℃且攪拌1小時。漿液用甲基三級丁基醚(MtBE)稀釋且在20℃下攪拌2小時。過濾懸浮液且產物濾餅用MtBE/乙酸乙酯洗滌。濕濾餅在40℃±5℃下在真空下乾燥至恆重，得到R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗製)。

步驟2：將異丙醇及R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗製)混合在一起。將混合物加熱至50℃以實現溶解且隨後使其穿過過濾器。濃縮濾液且冷卻至40℃。添加庚烷且將所得溶液冷卻至28℃且用形式A接種。所得漿液冷卻至23℃且在此溫度下攪拌1.5小時。添加更多庚烷且在22℃下攪拌漿液13小時。過濾懸浮液且用異丙醇/正庚烷洗滌產物濾餅。濕濾餅在40℃±5℃下在真空下乾燥至恆重，得到形式A之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。

藉由實例12及實例13之方法獲得之形式A之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之NMR光譜於圖15A中說明，且圖15B提供基於圖15A之NMR光譜用於分配表48的編號方案，其中以下表示法用於表48中：s：單峰，d：二重峰，br s：寬單峰，br d寬二重峰，ddd：雙重之雙重之二重峰，t：三重峰，q：四重峰；m：多重峰，tt：三重之三重峰；dq：四重之二重峰。 表48 圖15A之 ¹H NMR光譜之分配

碳 ( 參看圖15B)	化學位移	詳情
1	1.19-1.20	t, J=7.24 Hz, 3 H
2	3.02-3.08	q, J=7.43 Hz, 2 H
5	6.28	s, 1 H
8	8.45	s, 1 H
10a,b	3.18-3.23 3.60-3.66	ddd, J=13.50, 4.89, 2.74 Hz, 1 H ddd, J=13.69, 7.04, 2.74 Hz, 1 H
11	2.53-2.64	m, 1 H
12a,b	1.52-1.59 1.79-1.85	m, 1 H m, 1 H
13	1.64-1.69	m, 2 H
14a,b	2.09-2.15 3.12-3.17	m, 1 H m, 1 H
15a,b	2.18-2.21 2.74-2.81	m, 1 H dq, J=11.93, 7.37 Hz, 1 H
16	1.04-1.06	t, J=7.04 Hz, 3 H
17	3.88	s, 3 H
18	5.71	s, 2 H
19	8.05-8.07	br dd, J=7.04, 2.35 Hz, 1 H

藉由實例12及實例13之方法獲得之形式A之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之 ¹³C NMR光譜於圖16A中說明，且圖16B提供基於圖16A之 ¹³C NMR光譜用於分配表49的編號方案。 表49 圖16A之 ¹³C NMR光譜之分配

化學位移(ppm)	分配(參看圖16B)
7.15	1
49.45	2
112.24	3
111.83	4
98.53	5
162.44	6
150.84	7
136.04	8
164.17	9
41.29	10
62.14	11
28.39	12
22.82	13
53.54	14
47.82	15
14.14	16
56.03	17

實例 14 ： 製備 S-4- 胺基 -N-[(1- 乙基 -2- 吡咯啶基 ) 甲基 ]-5-( 乙基磺醯基 )-2- 甲氧基苯甲醯胺 之一般概述 ：概述中，形式A'之S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺可以兩個步驟製備：步驟1製備粗製(S)-胺磺必利；及步驟2使粗製(S)-胺磺必利再結晶，得到形式A'之結晶(S)-胺磺必利。

步驟1，實例14及實例15

步驟1一般包含使4-胺基-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與氯甲酸乙酯反應且接著添加(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺，形成S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺鹽酸鹽。將所得產物萃取至水中且用乙酸乙酯洗滌。藉由添加碳酸鉀水溶液將S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺鹽酸鹽轉化為游離鹼，溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。將乙酸乙酯溶液乾燥且濃縮。S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺溶劑合物結晶且藉由添加甲基三級丁基醚去溶劑化。藉由過濾分離S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗製游離鹼)。

步驟2，實例14及實例15

步驟2一般包含將S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗製游離鹼)溶解於異丙醇中且精細過濾。將異丙醇溶液濃縮，用正庚烷稀釋且用形式A'接種，得到S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之漿液。使混合物冷卻且過濾，得到實質上為形式A'之結晶S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。

應理解，在S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗製游離鹼)結晶期間，乙酸乙酯溶劑中之水的量影響結晶且較佳小於0.5%。因此，較佳在乙酸乙酯溶液之蒸餾期間，諸如藉由電量滴定(Karl Fischer)監測水含量。舉例而言，在各種實施例中，藉由非水過氯酸滴定進行電量滴定(Karl Fischer)，其中大約300 mg精確稱量之樣品溶解於約50 mL冰乙酸中，且用0.1 N過氯酸滴定且以電位測定端點。在分析計算之前，針對含水量及殘餘溶劑含量對樣品之重量進行校正。亦較佳監測對經分離之固體之乾燥。在各種實施例中，當反應混合物中4-胺基-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸之量小於或等於10 A% (其中A%係指HPLC面積%)時及/或當反應混合物中4-胺基-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸之量小於或等於10莫耳%時，認為步驟1之反應完成。

實例 15 ： 製備形式 A ' 之 S-4- 胺基 -N-[(1- 乙基 -2- 吡咯啶基 ) 甲基 ]-5-( 乙基磺醯基 )-2- 甲氧基苯甲醯胺 之詳細概述 ：步驟1：在-10℃下向4-胺基-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸於丙酮中之溶液中添加氯甲酸乙酯。以一定速率(放熱)添加4-甲基𠰌啉以便維護內部溫度低於-5℃。在-10℃下攪拌反應物1小時且接著添加(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺。在攪拌2小時之後，濃縮反應混合物且用水及乙酸乙酯稀釋。移除乙酸乙酯層且水層用碳酸鉀鹼化。隨後添加乙酸乙酯且移除水層。用水洗滌有機層兩次且濃縮。用乙酸乙酯稀釋並濃縮混合物，直至乙酸乙酯溶液之水含量低於0.5%為止。將溶液在31℃下接種1重量%形式A'之S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，且在凝核溫度下攪拌2小時。使混合物冷卻至20℃且攪拌1小時。漿液隨後用甲基三級丁基醚(MtBE)稀釋且在20℃下攪拌2小時。隨後過濾懸浮液且產物濾餅用MtBE/乙酸乙酯洗滌。濕濾餅在40℃±5℃下在真空下乾燥至恆重，得到S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗製)。

步驟2：向S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗製)中添加異丙醇且將混合物加熱至50℃以達成溶解。隨後使所得溶液穿過過濾器。濃縮濾液且冷卻至40℃。隨後添加正庚烷且將所得溶液冷卻至28℃並接種。所得漿液冷卻至23℃且在此溫度下攪拌1.5小時。添加更多庚烷且在22℃下攪拌漿液13小時。隨後過濾懸浮液且產物濾餅用異丙醇/正庚烷洗滌。濕濾餅在40℃±5℃下在真空下乾燥至恆重，得到實質上為形式A'之S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。

藉由實例14及實例15之方法獲得之形式A'之S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之NMR光譜於圖17A中說明，且圖17B提供基於圖17A之NMR光譜用於分配表50的編號方案，其中以下表示法用於表50中：s：單峰，d：二重峰，br s：寬單峰，br d寬二重峰，ddd：雙重之雙重之二重峰，t：三重峰，q：四重峰；m：多重峰，tt：三重之三重峰；dq：四重之二重峰。 表50 圖17A之 ¹H NMR光譜之分配

碳(參看圖17B)	化學位移	詳情
1	1.21-1.25	t, J=7.43 Hz, 3 H
2	3.05-3.11	q, J=7.30 Hz, 2 H
5	6.20	s, 1 H
8	8.50	s, 1 H
10a,b	3.22-3.26 3.64-3.70	ddd, J=13.69, 4.89, 2.93 Hz, 1 H ddd, J=13.69, 7.04, 2.74 Hz, 1 H
11	2.57-2.61	m, 1 H
12a,b	1.57-1.64 1.83-1.88	m, 1 H m, 1 H
13	1.66-1.72	m, 2 H
14a,b	2.12-2.16 3.13-3.18	m, 1 H m, 1 H
15a,b	2.19-2.23 2.79-2.84	m, 1 H dq, J=12.13, 7.43 Hz, 1 H
16	1.07-1.11	t, J=7.24 Hz, 3 H
17	3.91	s, 3 H
18	5.51	br s, 2 H
19	8.02-8.03	br d, J=5.1 Hz, 1 H

藉由實例14及實例15之方法獲得之形式A'之S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之 ¹³C NMR光譜於圖18A中說明，且圖18B提供基於圖18A之 ¹³C NMR光譜用於分配表51的編號方案。 表51 圖18A之 ¹³C NMR光譜之分配

化學位移(ppm)	分配(參看圖18B)
7.23	1
49.67	2
112.81	3
112.30	4
98.44	5
162.41	6
150.54	7
136.35	8
164.05	9
41.31	10
62.23	11
28.43	12
22.90	13
53.63	14
47.89	15
14.23	16
56.00	17

實例 16 ： 各種 200 mg 及 100mg 基質錠劑調配物之溶解比較 .

此實例檢驗表3F-3O中所述之各種基質錠劑調配物之溶解特性，該等基質錠劑調配物含有100 mg API (經組合之(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利)及200 mg API以測量其溶解當量。應理解，此等溶解度測試採用單階段測試(表5B或表5C)且針對溶解當量，作為對於溶解生物等效性的量度(參見例如Japan National Institute of Health Sciences, Pharmaceutical and Food Safety Bureau; Attachment 1 of Division-Notification 0229 第10期, 日期2012年2月29日, 「Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products」; 及 U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 日期1997年9月, CMC 8, 「Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms」)。此實例之測試不關於胃腸道模擬。

藥品中所需之API之量可通常包括除給定治療方案之總劑量之外的其他考慮因素。舉例而言，在一些情況下，200 mg單位劑型可能由於患者特定需求(諸如不良作用、年齡、順應性等)而需要減半。提供除200 mg API錠劑之外且就其溶解概況而言與其生物等效之100 mg API錠劑的能力在符合患者醫療需求時提供增強的靈活性。

確定兩種藥物調配物產物之生物等效溶解的典型方法為，使用類似性因數(f2)，比較藥物(API)隨時間變化的「釋放百分比」之溶解概況(亦稱為「溶解百分比」、「溶解度」、「釋放API%」或「溶解API%」)。一般而言，需要使用多種條件之溶解概況以確保尤其在研發修飾釋放調配物之情形下的當量，因為通常溶解概況相似性在不同條件下變化。在此實例中，使用成對溶解概況(亦即，比較在各個別條件下所獲得之參考產物(亦稱為未改變之產物，例如200 mg API錠劑)及測試產物(亦稱為改變之產物，例如100 mg API錠劑))進行多種條件中所獲得之多點溶解概況之比較。介於50與100之間的相似性因數(f2)值通常指示兩個溶解概況彼此充分等效或類似。或換言之，當相比於參考產品時，兩種比較藥物調配物產品具有類似溶解概況或測試產品具有類似溶解概況。可取決於目標藥品設定f2值之嚴格準則，例如大於或等於60之f2值。

另外，對於類似性因數(f2)，通常需要在充分取樣時間點(例如，在360分鐘或6小時時)平均溶解(例如，2或3之多次量測之平均值)時參考產品與測試產品之間的溶解度差異百分比(或溶解度差異%)小於15%以推定兩個溶解概況相等。溶解度差異百分比之較嚴格準則可視目標藥品而設定，例如不超過10%或不超過10.0%之溶解度差異百分比。

如本文中所使用，參數「f2」(在本文中亦被稱作「f ₂」)經定義為：

其中Log為基數10之對數，n為取樣時間點之數目，t為時間點，R _t為參考產品之時間點t處之溶解，且T _t為測試產物之時間點t處之溶解；其中總和在n個時間點內。

此實例之單階段溶解概況實質上根據由日本藥典(JP)一般測試＜6.10＞之攪拌槳法以及歐洲藥典＜2.9.3＞及USP ＜711＞所描述之槳葉設備的槳葉設備獲得。用McIlvaine緩衝液將介質緩衝至約7.5之pH (參見表5B及表5C)。在溶解度測試開始時，將待測試樣品(例如錠劑)置於設備容器中心，且將溶解介質之溫度維持在約37℃下。

在本實例中，使用單階段溶解度測試(亦即使用一組溶解介質條件)在兩種不同混合條件(亦即設備槳葉速度)下比較100 mg API及200 mg API基質調配物錠劑之溶解。在第一組條件下，設備如表5B中所描述在前360 min以50 rpm槳葉速度操作，且隨後在250 rpm下再操作15 min。在第二組條件下，設備如表5C中所描述在200 rpm槳葉速度下操作前360 min，且隨後在250 rpm下再操作15 min。

應注意以上程序對於一個錠劑測試批次在一組測試條件內變化(批次A-22 (參見表52B)，其中設備根據表5B操作至240 min時間點，接著槳葉速度增加至250 rpm持續15 min且所量測之最終時間點在255 min而非375 min。

自獲自介質之5 ml樣品測定溶解於溶解介質中之胺磺必利的量，且在圖式中所指示之時間點，藉由反相等度HPLC方法，使用Kinetex聯苯，4.6×100 mm，2.6 µm (P/N：00D-4622-E0)管柱及設定成280 nm之UV偵測器進行分析。

表52A-52J展現針對在表5B之操作參數(亦即，50 rpm)下進行之測試所獲得的單階段溶解度測試資料，且繪製於圖31A-31J中，如所指示，且表53A-53J展現針對在表5C的操作參數(亦即，200 rpm))下進行的測試所獲得的單階段溶解度測試資料，且繪製於圖32A-32J中。如所指示。 表52A 圖31A及圖31B之資料(資料為平均釋放API%相對於時間) (50 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
A-23F	0	3.3	7.0	11.0	15.0	22.6	30.0	44.2	52.9
A2-23F	0	2.7	6.2	10.2	14.2	21.7	28.9	42.1	54.2
M-14F	0	3.3	6.6	9.9	13.5	20.8	28.4	42.9	56.0
P-14F	0	3.8	7.4	11.1	14.9	22.6	30.8	46.2	59.6
A-23	0	5.3	9.4	13.4	17.5	25.0	32.5	45.7	52.7
L-14	0	7.0	11.7	16.4	20.9	29.3	37.5	52.7	63.2
M-14	0	5.2	8.9	12.5	16.1	23.5	30.9	45.3	54.6
P-14	0	6.5	10.6	14.6	18.6	26.4	34.2	48.4	57.9
A-26	0	6.8	11.5	15.9	20.1	27.9	35.7	49.8	60.9
A-30	0	7.0	11.2	15.3	19.4	27.2	34.7	48.6	54.9

表52B 圖31C及圖31D之資料(資料為平均釋放API%相對於時間) (50 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
A-23F	0	3.3	7.0	11.0	15.0	22.6	30.0	44.2	52.9
A-22F	0	4.8	10.3	15.7	21.0	31.2	41.2	60.1	72.8
A-23	0	5.3	9.4	13.4	17.5	25.0	32.5	45.7	52.7
	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	280	240	255
A-22	0	8.6	15.1	20.9	26.6	37.1	46.8	56.6

表52C 圖31E之資料(資料為平均釋放API%相對於時間) (50 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
A-23	0	5.3	9.4	13.4	17.5	25.0	32.5	45.7	52.7
F-14	0	9.0	13.4	17.2	20.7	27.0	35.4	51.5	60.0
G-14	0	6.6	10.9	14.8	18.3	25.1	31.3	41.7	46.7
H-14	0	8.1	13.8	19.3	24.5	34.6	44.4	61.9	71.3
I-14	0	7.1	11.3	15.1	18.6	25.1	31.4	42.7	50.9
J-14	0	7.0	11.0	14.6	18.0	24.1	29.8	39.6	45.6
K-14	0	11.9	16.7	21.0	25.0	32.7	40.3	54.1	64.8
N-14	0	7.9	13.0	17.7	22.3	31.2	39.7	54.7	64.4

表52D 圖31F及圖31G之資料(資料為平均釋放API%相對於時間) (50 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
A-23F	0	3.3	7.0	11.0	15	22.6	30.0	44.2	52.9
A2-23F	0	2.7	6.2	10.2	14.2	21.7	28.9	42.1	54.2
O-14F	0	4.0	7.8	11.7	15.9	24.2	32.5	48.3	61.4
Q-14F	0	4.5	8.6	13.0	17.3	26.3	35.4	51.8	66.9
A-23	0	5.3	9.4	13.4	17.5	25.0	32.5	45.7	52.7
O-14	0	7.3	12.1	16.7	21.4	30.7	40.0	57.8	68.9
Q-14	0	7.3	12.1	16.8	21.4	30.6	39.7	56.4	67.0

表52E 圖31H之資料(資料為平均釋放API%相對於時間) (50 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
H-16	0	5.6	9.6	13.6	17.7	25.7	33.7	48.5	55.3
L-16	0	5.0	8.6	12.3	16.1	23.9	32.1	47.4	54.4
M-16	0	5.3	9.0	12.9	16.8	24.5	32.4	47.1	53.7
N-16	0	4.9	8.5	12.1	15.7	22.9	30.5	44.7	51.3
A-27	0	6.5	11.3	15.9	20.3	28.8	37.2	52.3	60.1

表52F 圖31I之資料(資料為平均釋放API%相對於時間) (50 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
H-16	0	5.6	9.6	13.6	17.7	25.7	33.7	48.5	55.3
I-16	0	7.9	13.1	18.3	23.4	33.5	43.1	60.9	70.8
J-16	0	6.1	10.6	15.2	19.9	29.2	38.5	55.5	62.2
K-16	0	4.8	8.3	11.7	15.3	22.5	29.7	43.3	48.8

表52G 圖31J之資料(資料為平均釋放API%相對於時間) (50 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
A-23F	0	3.3	7.0	11.0	15.0	22.6	30.0	44.2	52.9
A2-23F	0	2.7	6.2	10.2	14.2	21.7	28.9	42.1	54.2
A-06F	0	4.5	8.2	11.9	15.7	22.8	30.0	43.0	48.8

表53A 圖32A及圖32B之資料(資料為平均釋放API%相對於時間) (200 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
A-23F	0	8.2	16.2	24.1	31.5	45.3	57.8	78.8	82.5
A2-23F	0	7.8	16.0	24.0	31.2	44.5	56.8	76.3	83.8
M-14F	0	7.6	16.1	24.7	33.2	49.0	62.4	83.6	92.5
P-14F	0	10.1	17.8	26.2	34.3	48.8	62.4	85.5	94.5
A-23	0	25.8	38.6	49.9	61.1	77.2	87.3	99.6	102.1
L-14	0	20.2	33.7	46.3	59.6	75.7	86.8	98.6	100.6
M-14	0	17.4	29.1	43.4	56.6	71.2	84.0	98.4	101.3
P-14	0	24.0	39.2	47.4	55.5	70.5	81.5	94.1	97.4
A-26	0	20.1	31.8	43.6	56.8	72.9	85.7	100.6	104.5
A-30	0	22.7	34.2	48.5	59.6	73.8	84.3	99.1	101.8

表53B 圖32C及圖32D之資料(資料為平均釋放API%相對於時間)(200 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
A-23F	0	8.2	16.2	24.1	31.5	45.3	57.8	78.8	82.5
A-22F	0	9.8	19.5	28.5	37.4	53.4	68.8	95.2	99.0
A-23	0	25.8	38.6	49.9	61.1	77.2	87.3	99.6	102.1

表53C 圖32E之資料(資料為平均釋放API%相對於時間) (200 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
A-23	0	25.8	38.6	49.9	61.1	77.2	87.3	99.6	102.1
F-14	0	27.8	37.0	45.4	53.2	66.5	76.5	89.8	93.1
G-14	0	15.2	26.3	36.7	46.8	62.1	68.8	77.6	79.8
H-14	0	27.4	43.4	58.2	74.7	92.1	101.4	104.2	104.3
I-14	0	25.0	37.4	48.6	61.0	74.3	81.2	89.4	93.3
J-14	0	18.9	33.2	41.8	48.5	57.6	64.1	73.0	75.7
N-14	0	33.1	46.9	58.8	71.4	85.0	93.5	102.0	103.3

表53D 圖32F及圖32G之資料(資料為平均釋放API%相對於時間) (200 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
A-23F	0	8.2	16.2	24.1	31.5	45.3	57.8	78.8	82.5
A2-23F	0	7.8	16.0	24.0	31.2	44.5	56.8	76.3	83.8
O-14F	0	10.7	20.4	30.2	39.7	56.4	72.5	91.2	98.0
Q-14F	0	9.3	17.4	25.9	34.3	49.9	64.1	87.6	95.5
A-23	0	25.8	38.6	49.9	61.1	77.2	87.3	99.6	102.1
O-14	0	24.8	38.2	54.7	64.8	79.5	90.4	100.7	102.6
Q-14	0	28.8	41.4	56.7	64.6	79.3	88.8	98.5	101.0

表53E 圖32H之資料(資料為平均釋放API%相對於時間) (200 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
H-16	0	22.6	34.7	50.3	60.3	73.5	84.1	97.3	99.5
L-16	0	18.3	32.1	48.4	58.5	73.9	85.6	99.0	101.4
M-16	0	16.4	29.2	44.9	54.9	70.0	81.1	94.3	96.4
N-16	0	17.9	33.7	50.5	60.1	76.6	89.0	102.9	104.9
A-27	0	19.6	32.2	43.5	57.1	73.7	85.7	100.0	102.6

表53F 圖32I之資料(資料為平均釋放API%相對於時間) (200 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
H-16	0	22.6	34.7	50.3	60.3	73.5	84.1	97.3	99.5
I-16	0	33.7	49.1	63.4	78.3	97.3	105.2	104.3	104.5
J-16	0	19.7	33.2	50.2	61.3	76.9	88.3	101.3	103.0
K-16	0	13.1	26.6	41.2	50.9	65.7	77.8	92.4	95.0

表53G 圖32J之資料(資料為平均釋放API%相對於時間) (200 rpm)

	時間( 分鐘)
批次	0	30	60	90	120	180	240	360	375
A-23F	0	8.2	16.2	24.1	31.5	45.3	57.8	78.8	82.5
A2-23F	0	7.8	16.0	24.0	31.2	44.5	56.8	76.3	83.8
A-06F	0	10.5	19.3	28.1	36.3	51.2	64.2	85.8	90.9

表54A-54G展現針對含有100 mg API之錠劑與含有200 mg API之錠劑的各種比較所計算之f2，且指示展現所比較錠劑批次之溶解概況之圖。此外，表54A-54G展現360 min時間點錠劑之間的溶解度差異百分比(釋放平均API%)。

在表54A-54G中，含有100 mg API之錠劑為「測試產物」且含有200 mg API之錠劑為「參考產物」，且基於180分鐘時之溶解度(平均釋放API%)資料進行求和。240 min及360 min時間點(n=3)以判定表54A-54G之f2值。

在本實例中，對於如表5B中所描述之50 rpm溶解度測試條件及其描述性文本，類似性因數(f2)及所需溶解準則之百分比差異為：(A) f2大於或等於60，其中f2基於在三個取樣時間點(亦即，180、240、360分鐘或3、4、6小時)處之溶解資料計算。(B)大於或等於50之f2，其中對於如表5C及其描述性文本中所述之200 rpm溶解度測試條件，f2在三個取樣時間點(亦即，180、240、360 min或3、4、6小時)基於溶解資料計算，及(C)對於以上兩種測試條件，360 min (6小時)時間點下之溶解度差異%(溶解度差異百分比)不超過10.0%。 表54A 在360 min時之f ₂及差異% (圖31A-31B、圖32A-32B之資料)

產物類型	API	批次編號	圖	測試條件	f2	在360 min 時之差異%
參考	200	A2-23F	31A	表5B (50 rpm)	-	-
測試	100	M-14F	95	0.8
100	P-14F	77	4.1
參考	200	A2-23F	32A	表5C (200 rpm)	-	-
測試	100	M-14F	61	7.3
100	P-14F	58	9.2
參考	200	A-23F	31A	表5B (50 rpm)	-	-
測試	100	M-14F	86	1.3
100	P-14F	90	2.0
參考	200	A-23F	32A	表5C (200 rpm)	-	-
測試	100	M-14F	67	4.8
100	P-14F	64	6.7
參考	200	A-23	31B	表5B (50 rpm)	-	-
測試	100	L-14	62	7.0
100	M-14	89	0.4
100	P-14	82	2.7
100	A-26	72	4.1
100	A-30	79	2.9
參考	200	A-23	32B	表5C (200 rpm)	-	-
測試	100	L-14	92	1.0
100	M-14	69	1.2
100	P-14	61	5.5
100	A-26	77	1.0
100	A-30	78	0.5

表54B 在360 min時之f ₂及差異% (圖31C、圖32C之資料)

產物類型	API	批次編號	圖	測試條件	f2	在360 min 時之差異%
參考	200	A-23F	31C	表5B (50 rpm)	-	-
測試	100	A-22F	45	15.9
參考	200	A-23F	32C	表5C (200 rpm)	-	-
測試	100	A-22F	45	16.4

表54C 在360 min時之f ₂及差異% (圖31E、圖32E之資料)

產物類型	API	批次編號	圖	測試條件	f2	在360 min 時之差異%
參考	200	A-23	31E	表5B (50 rpm)	-	-
測試	100	F-14	70	5.8
100	G-14	79	4.0
100	H-14	44	16.2
100	I-14	84	3.0
100	J-14	70	6.1
100	K-14	55	8.4
100	N-14	56	9.0
參考	200	A-23	32E	表5C (200 rpm)	-	-
測試	100	F-14	49	9.8
100	G-14	36	22.0
100	H-14	46	4.6
100	I-14	57	10.2
100	J-14	32	26.6
100	N-14	61	2.4

表54D 在360 min時之f ₂及差異% (圖31F-31G、圖32F-32G之資料)

產物類型	API	批次編號	圖	測試條件	f2	在360 min 時之差異%
參考	200	A-23F	31F	表5B (50 rpm)	-	-
測試	100	O-14F	76	4.1
100	Q-14F	62	7.6
參考	200	A-23F	32F	表5C (200 rpm)	-	-
測試	100	O-14F	45	12.4
100	Q-14F	58	8.8
參考	200	A2-23F	31F	表5B (50 rpm)	-	-
測試	100	O-14F	67	6.2
100	Q-14F	57	9.7
參考	200	A2-23F	32F	表5C (200 rpm)	-	-
測試	100	O-14F	42	14.9
100	Q-14F	54	11.3
參考	200	A-23	31G	表5B (50 rpm)	-	-
測試	100	O-14	53	12.1
100	Q-14	54	10.7
參考	200	A-23	32G	表5C (200 rpm)	-	-
測試	100	O-14	80	1.1
100	Q-14	86	1.1

表54E 在360 min時之f ₂及差異% (圖31H、圖32H之資料)

產物類型	API	批次編號	圖	測試條件	f2	在360 min 時之差異%
參考	200	H-16	31H	表5B (50 rpm)	-	-
測試	100	L-16	87	1.1
100	M-16	89	1.4
100	N-16	73	3.8
100	A-27	72	3.8
參考	200	H-16	32H	表5C (200 rpm)	-	-
測試	100	L-16	89	1.7
100	M-16	74	3.0
100	N-16	66	5.6
100	A-27	84	2.7

表54F 在360 min時之f ₂及差異% (圖31I、圖32I之資料)

產物類型	API	批次編號	圖	測試條件	f2	在360 min 時之差異%
參考	200	H-16	31I	表5B (50 rpm)	-	-
測試	100	I-16	50	12.4
100	J-16	63	7.0
100	K-16	68	5.2
參考	200	H-16	32I	表5C (200 rpm)	-	-
測試	100	I-16	36	7.0
100	J-16	70	4.0
100	K-16	59	4.9

表54G 在360 min時之f ₂及差異% (圖31J、圖32J之資料)

產物類型	API	批次編號	圖	測試條件	f2	在360 min 時之差異%
參考	200	A-23F	31J	表5B (50 rpm)	-	-
測試	100	A-06F	96	1.2
參考	200	A-23F	32J	表5C (200 rpm)	-	-
測試	100	A-06F	59	7.0
參考	200	A2-23F	31J	表5B (50 rpm)	-	-
測試	100	A-06F	92	0.9
參考	200	A2-23F	32J	表5C (200 rpm)	-	-
測試	100	A-06F	55	9.5

本發明亦包括以下態樣及實施例。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與醫藥組合物時，在投與之後12小時之時段內產生相對於基線之最大QT間期延長，其相比於具有與醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量之立即釋放組合物，(a)比該立即釋放組合物之最大QT間期小至少約75%；(b)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約65%；(c)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約60%；(d)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約55%；或(e)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約50%。在各種實施例中，相對於基線之最大QT時間間隔延長為相對於基線之群體平均最大QTcF時間間隔延長。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，可有效在投與之後在個體中提供多巴胺D2受體佔有率，其相比於具有與醫藥組合物相同的胺磺必利每日總量之立即釋放組合物，為(a)該立即釋放組合物之多巴胺D2受體佔有率之至少85%；(b)該立即釋放組合物之多巴胺D2受體佔有率之至少90%；或(c)該立即釋放組合物之多巴胺D2受體佔有率之至少95%。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，可有效在投與之後在個體中提供：(1)介於以下之間的多巴胺D2受體佔有率：(a)在投與之後約27小時時約20%與約60%之間；或(b)在投與之後約27小時時約20%及約60%；及(2)實質上類似於藉由具有與醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成的多巴胺D2受體之佔有率。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，相比於具有與該醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物，該醫藥組合物提供的胺磺必利血漿C max(a)小於該立即釋放組合物之C max之約75%；(b)小於該立即釋放組合物之C max的約65%；(c)小於該立即釋放組合物之C max的約60%；(d)小於該立即釋放組合物之C max的約55%；或(e)小於該立即釋放組合物之C max的約50%。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時可有效使胺磺必利之C min與C max之間的差異相較於具有與該醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物減至最小，其中C min之值係在投與之後約9小時時之值。

應瞭解，在上述態樣中之每一者中，提供如下實施例，其中具有與醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物為表25中所描述且具有與醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，在投與之後12小時之時段內產生的最大QT時間間隔延長(a)每10 mg胺磺必利小於約0.45毫秒(ms)；(b)每10 mg胺磺必利小於約0.40毫秒(ms)；(c)每10 mg胺磺必利小於約0.35毫秒(ms)；(d)每10 mg胺磺必利小於約0.30毫秒(ms)；(e)每10 mg胺磺必利小於約0.25毫秒(ms)；(f)每10 mg胺磺必利小於約0.20毫秒(ms)；(g)每10 mg胺磺必利小於約0.15毫秒(ms)；(h)每10 mg胺磺必利小於約0.10毫秒(ms)；(i)每10 mg胺磺必利小於約0.05毫秒(ms)；或(j)每10 mg胺磺必利小於約0.02毫秒(ms)。在各種實施例中，相對於基線之最大QT時間間隔延長為相對於基線之群體平均最大QTcF時間間隔延長。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含約200mg呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，產生的相對於基線之最大QTcF間期延長(a)在投與之後12小時之時段內小於約10毫秒(ms)；(b)在投與之後12小時之時段內小於約9毫秒(ms)；(c)在投與之後12小時之時段內小於約8毫秒(ms)；(d)在投與之後12小時之時段內小於約7毫秒(ms)；(e)在投與之後12小時之時段內小於約6毫秒(ms)；或(f)在投與之後12小時之時段內小於約5毫秒(ms)。在各種實施例中，相對於基線之最大QTcF間期延長為相對於基線之群體平均最大QTcF間期延長。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含約200mg呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，可有效提供在幾何平均C max下的相對於基線之QTcF間期延長，其(a)小於約10毫秒(ms)；(b)小於約9毫秒(ms)；(c)小於約8毫秒(ms)；(d)小於約7毫秒(ms)；(e)小於約6毫秒(ms)；或(f)小於約5毫秒(ms)。在各種實施例中，相對於基線之最大QTcF間期延長為相對於基線之群體平均最大QTcF間期延長。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與該組合物時，提供胺磺必利之C max/C min比率，其中C min值係在投與之後約9小時內測定，亦即(a)小於約2；(b)小於約1.9；或(c)小於約1.8。在各種實施例中，(a) C max及C min之值係在投與之後約9小時內測定；及/或(b) C min之值係在投與之後約9小時處。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，(i)胺磺必利之血漿濃度與時間之曲線下面積(AUC)自投與至T max(AUC _0-Tmax)小於自投與至約48小時之曲線下面積(AUC _0-48)之約19%；及(ii)胺磺必利T max在投與之後在約4小時與約6小時之間。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與固體口服劑型時，在投與之後至Cmax之胺磺必利之群體平均時間(Tmax)在約4小時與約6小時之間，且胺磺必利之血漿濃度與時間之曲線下面積(AUC)自投與至Tmax (AUC _0-Tmax)係(a)小於自投與至48小時之曲線下面積(AUC _0-48)的約18%；(b)小於AUC _0-48的約17%；(c)小於AUC _0-48的約15%；或(d)小於AUC _0-48的約13%。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當使用雙階段活體外胃腸道模擬溶解度測試進行溶解度測試時，固體口服劑型(a)在1小時之後釋放小於約30%之胺磺必利；在3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利；及在6小時之後釋放大於約30%且小於約100%之胺磺必利；(b)在1小時之後釋放小於約30%之胺磺必利；在3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利；以及在6小時之後釋放大於約30%且小於75%之胺磺必利；(c)在1小時之後釋放小於約20%之胺磺必利；在3小時之後釋放大於約20%且小於約50%之胺磺必利；以及在6小時之後釋放大於約30%且小於約75%之胺磺必利；(d)在6小時之後釋放大於約30%且小於約50%之胺磺必利；(e)在1小時之後釋放不超過約30%之胺磺必利，在約3小時後釋放介於約30%與約75%之間的胺磺必利，且在約12小時之後釋放大於約75%之胺磺必利；及/或(f)在約6小時之後釋放大於約75%之胺磺必利。

應理解，在以上態樣中之每一者中，提供以下實施例，其中(a)雙階段胃腸道模擬溶解度測試包含在該第一階段中500 ml pH為約2之水性介質及在1小時400 ml水性緩衝液介質之後添加，使得第二階段pH為6.8；其中雙階段活體外胃腸道模擬溶解度測試之兩個階段中的溫度為約37℃；及/或(b)其中雙階段胃腸道模擬溶解度測試在實質上根據以下一或多者中所述之槳葉設備的設備中進行：(a)美國藥典公約(USP)設備2第711章溶解度；USP41-NF36普通章節＜711＞溶解度；及(b)日本藥典(JP)一般測試＜6.10＞。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物以用於減少QT間期延長，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該固體口服劑型經調配用於延長釋放。在各種實施例中，該固體口服劑型在使用表5A中所描述之雙階段活體外溶解度測試，在美國藥典公約(USP)設備2第711章溶解度；USP41-NF36一般章節＜711＞溶解度中所描述之槳葉設備中進行溶解度測試時，具有實質上與以下相同的溶解概況：(a)圖1C中批次3C之概況；或(b)圖1C中批次2C之概況。

在各種實施例中，當對該固體口服劑型使用表5B及隨附文本中所描述之活體外溶解度測試，在與歐洲藥典＜2.9.3＞及USP ＜711＞內容協調的日本藥典(JP)一般測試＜6.10＞中所描述之槳葉設備中進行溶解度測試時，該固體口服劑型具有實質上與以下相同的溶解概況：(a)圖31A中之批次A-23F之概況，(b)圖31A中批次A2-23F之概況，(c)圖31B中批次A-23之概況，(d)圖31B中批次L-14之概況，(e)圖31A中批次M-14F之概況，(f)圖31B中批次M-14之概況，(g)圖31A中批次P-14F之概況，(h)圖31B中批次P-14之概況，(i)圖31B中批次A-26之概況，(j)圖31B中批次A-30之概況，(k)圖31H中批次H-16之概況，(l)圖31H中批次M-16之概況，(m)圖31H中批次N-16之概況，(n)圖31H中批次A-27之概況，或(o)圖31J中批次A-06F之概況，當使用表5B及隨附文本中所闡述之單階段活體外溶解度測試進行測試時。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中該固體口服劑型在使用表5A中所描述之雙階段活體外溶解度測試，在美國藥典公約(USP)設備2第711章溶解度；USP41-NF36一般章節＜711＞溶解度中所描述之槳葉設備中進行溶解度測試時，具有實質上與以下相同的溶解概況(a)圖1C中批次3C之概況；(b)圖1C中批次2C之概況；(c)圖1D中用於實例7A部分1或部分2之研究的批次3Z之概況；(d)圖1D中用於實例7A部分1之進食狀態研究的批次3Z之概況；(e)圖1D中用於實例7B之MAD/PET研究的批次3Z之概況；(f)圖1D中批次4Z之概況；(g)圖1D中批次5Z之概況；(h)圖1D中批次6Z之概況；(i)圖1E中在0至6小時之時段內的批次7C之概況；(j)圖1E中在0至6小時之時段內的批次8C之概況；(k)圖1E中在0至6小時之時段內的批次7C之概況；(l)圖1E中在0至6小時之時段內的批次8C之概況。

在各種態樣中，提供一種呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量超過(S)-(-)-胺磺必利之量；及延長釋放劑，其中該固體口服劑型在使用表5A中所描述之雙階段活體外溶解度測試，在美國藥典公約(USP)設備2第711章溶解度；USP41-NF36一般章節＜711＞溶解度中所描述之槳葉設備中進行溶解度測試時，具有實質上與用於以下中之一或多者之研究中的批次3Z之溶解概況相同的概況：圖1D中之(a)實例7B；(b)實例7A部分1；或(c)實例7A部分2。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，其提供實質上與以下相同的血漿濃度分佈(a)圖22B中之批次4Z之分佈；或(b)圖22F中之批次4Z之分佈。

在各種態樣及實施例中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，其提供實質上與以下相同的血漿濃度分佈(a)圖22C中批次3Z之分佈；(b)圖22D中批次3Z進食狀態之分佈；(c)圖22H中批次3Z之分佈；(d)圖22I中批次3Z進食狀態之分佈；或(e)圖22J中批次3Z之分佈。

在各種態樣及實施例中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，其提供實質上與以下相同的血漿濃度分佈(a)圖22G中之批次5Z之分佈；或(b)圖22K中之批次6Z之分佈。

應理解，在上述態樣中之每一者中，提供其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率為以下的實施例：(a)以游離鹼之重量計約65:35至約88:12；(b)以游離鹼之重量計約75:25至約88:12；(c)以游離鹼之重量計約80:20至約88:12；(d)以游離鹼之重量計約85:15至約90:10；或(e)以游離鹼之重量計約85:15。

應理解，在以上態樣中之每一者中，提供其中胺磺必利符合以下之實施例：(a) (R)-(+)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量以游離鹼之重量計為約85 mg至約600 mg；及(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量以游離鹼之重量計為約15 mg至約100 mg；(b) (R)-(+)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量以游離鹼之重量計為約170 mg至約340 mg；及(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量以游離鹼之重量計為約30 mg至約60 mg；(c) (R)-(+)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量以游離鹼之重量計為約85 mg；及(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量以游離鹼之重量計為約15 mg；(d) (R)-(+)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量以游離鹼之重量計為約170 mg；及(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量以游離鹼之重量計為約30 mg；或(e) (R)-(+)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量以游離鹼之重量計為約340 mg；及(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量以游離鹼之重量計為約60 mg。

應理解，在以上態樣中之每一者中，提供其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之組合量為以下之實施例：(a)以游離鹼之重量計約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg或約700mg；(b)以游離鹼之重量計約50 mg至約1000 mg；(c)以游離鹼之重量計約200 mg至約600 mg；(d)以游離鹼之重量計約100 mg至約500 mg；(e)以游離鹼之重量計約200 mg至約400 mg；(f)以游離鹼之重量計約200 mg至約700 mg；(g)以游離鹼之重量計約100 mg；(h)以游離鹼之重量計約160 mg；(i)以游離鹼之重量計約200 mg；(j)以游離鹼之重量計約300 mg；(k)以游離鹼之重量計約400 mg；(l)以游離鹼之重量計約500 mg；(m)以游離鹼之重量計約600 mg；或(n)以游離鹼之重量計約700 mg。

應瞭解，在上述態樣中之每一者中，提供如下實施例，其中固體口服劑型包含：與顆粒外組分混合之顆粒組分，該顆粒組分包含胺磺必利及黏合劑；及顆粒外組分包含延長釋放劑。在各種實施例中，(a)顆粒外組分進一步包含填充劑；(b)延長釋放劑包含生物聚合物；及/或(c)生物聚合物包含羥丙甲纖維素。在各種實施例中，(a)以總劑型重量在約10%與約50%之間的量的延長釋放劑；(b)以總劑型重量在約10%與約50%之間的量的延長釋放劑包含羥丙甲纖維素；(c)以總劑型重量在約30%與約50%之間的量的胺磺必利。在各種實施例中，顆粒包含(a)介於約60重量%至約80重量%之間的胺磺必利、介於約10重量%至約30重量%之間的填充劑及介於約1重量%至約5重量%之間的黏合劑；(b)介於約70重量%至約80重量%之間的胺磺必利、介於約20重量%至約25重量%之間的填充劑及介於約1重量%至約5重量%之間的黏合劑。在各種實施例中，顆粒組分包含：以顆粒組分之重量計，約73重量%至約78重量%之間的胺磺必利；約10重量%至約12重量%之間的右旋甘露糖醇；約10重量%至約12重量%之間的預糊化澱粉；及約1重量%至約3重量%之間的聚乙烯醇。

應理解，在上文各實施例及態樣中，提供其中固體口服劑型為錠劑之實施例。在各種實施例中，錠劑(顆粒加顆粒外組分)包含(a)以總錠劑重量計介於約20重量%至約70重量%之間的延長釋放劑顆粒；(b)以總錠劑重量計介於約10重量%至約50重量%之間的延長釋放劑；(c)以總錠劑重量計介於約6重量%至約60重量%之間的顆粒及顆粒外兩者中的填充劑之組合量；(d)以總錠劑重量計介於約10重量%至約50重量%之間的顆粒及顆粒外兩者中的填充劑之組合量。在各種實施例中，錠劑(顆粒加顆粒外組分)包含以總錠劑重量計介於約1%至約2%之間之潤滑劑，且在各種實施例中潤滑劑為硬脂酸鎂。在各種實施例中，錠劑(顆粒加顆粒外組分)包含(a)包含以總錠劑重量計介於約34%至約39%的右旋甘露糖醇及以總錠劑重量計約15%的羥丙甲纖維素；(b)以總錠劑重量計介於約24%至約29%之間的右旋甘露糖醇，及以總錠劑重量計約25%的羥丙甲纖維素；及/或(c)以總錠劑重量計介於約4%至約9%之間的右旋甘露糖醇，及以總錠劑重量計約45%的羥丙甲纖維素。

應理解，在以上實施例及態樣中之每一者中，提供其中醫藥組合物在投與之後，在投與之後12小時之時段內可有效提供以下最大QT間期延長的實施例：(a)每10 mg胺磺必利小於約0.45毫秒(ms)；(b)每10 mg胺磺必利小於約0.30毫秒(ms)；(c)每10 mg胺磺必利小於約0.20毫秒(ms)；(d)每10 mg胺磺必利小於約0.15毫秒(ms)；(e)每10 mg胺磺必利小於約0.10毫秒(ms)；(f)每10 mg胺磺必利小於約0.05毫秒(ms)；或(g)每10 mg胺磺必利小於約0.02毫秒(ms)。

應理解，在以上各實施例及態樣中，提供其中醫藥組合物可有效提供以下的相對於基線之群體最大QTcF間期延長的實施例：(a)在投與之後12小時之時段內小於約10毫秒(ms)；(b)在投與之後12小時之時段內小於約9毫秒(ms)；(c)在投與之後12小時之時段內小於約8毫秒(ms)；(d)在投與之後12小時之時段內小於約7毫秒(ms)；(e)在投與之後12小時之時段內小於約6毫秒(ms)；或(f)在投與之後12小時之時段內小於約5毫秒(ms)。在各種實施例中，相對於基線之最大QTcF間期延長為相對於基線之群體平均最大QTcF間期延長。

應理解，在以上實施例及態樣中之每一者中，提供其中醫藥組合物可有效提供在幾何平均C max下的以下之相對於基線之QTcF間期延長的實施例：(a)小於約10毫秒(ms)；(b)小於約9毫秒(ms)；(c)小於約8毫秒(ms)；(d)小於約7毫秒(ms)；(e)小於約6毫秒(ms)；或(f)小於約5毫秒(ms)。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該一或多種賦形劑包含延長釋放劑，其中當向個體群體投與該組合物時，提供胺磺必利之C max/C min比率，其中C min值係在投與之後約9小時內測定，亦即(a)小於約2；(b)小於約1.9；或(c)小於約1.8。在各種實施例中，(a) C max及C min之值係在投與之後約9小時內測定；及/或(b) C min之值係在投與之後約9小時處。

應理解，在以上實施例及態樣中之每一者中，提供其中醫藥組合物在投與之後可有效提供以下之多巴胺D2受體佔有率的實施例：(a)約20%至約60%；或(b)約30%至約50%。

應理解，在上述實施例及態樣中之每一者中，提供其中醫藥組合物在向個體群體投與時提供在投與之後約4小時與約6小時之間的T max的實施例。

應理解，在以上實施例及態樣中之每一者中，提供其中當向個體群體投與修飾釋放組合物時提供小於相當的立即釋放組合物之延長QT之幅值的延長QT之幅值的實施例。

應理解，在以上實施例及態樣中之每一者中，提供如下實施例，其中當向個體群體投與修飾釋放組合物時，提供的QT延長發生率之減少小於相當的立即釋放組合物的QT延長發生率之減少。

應理解，在上述態樣中之每一者中，提供如下實施例，其中當向個體群體投與固體口服劑型時，胺磺必利之血漿濃度與時間之曲線下面積(AUC)自投與至Tmax (AUC _0-Tmax)係(a)小於自投與至48小時之曲線下面積(AUC _0-48)的約18%；(b)小於AUC _0-48的約17%；(c)小於AUC _0-48的約15%；或(d)小於AUC _0-48的約13%。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含以游離鹼之重量計約170 mg (R)-(+)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽；及按游離鹼之重量計約30 mg (S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽；及以游離鹼之重量計延長釋放劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，其可有效在投與之後提供：(a)在投與之後12小時之時段內，小於約8毫秒(ms)的相對於基線之最大QTcF間期延長；(b)在投與之後約27小時介於約20%與約60%之間的多巴胺D2受體佔有率；及(c)在投與之後約27小時的多巴胺D2受體佔有率為藉由具有與醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成的多巴胺D2受體佔有率的至少85%。

在各種態樣中，提供呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量大於(S)-(-)-胺磺必利之量，且(S)-(-)-胺磺必利之量小於約100mg；及延長釋放劑，其中當向個體群體投與該固體口服劑型時，在投與之後約27小時可有效在個體中提供：(1)約20%與約60%之間的多巴胺D2受體佔有率；及；(2)至少85%的藉由具有與醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物的多巴胺D2受體佔有率達成的多巴胺D2受體佔有率。

應理解，在上述實施例及態樣中之每一者中，提供在合適時C max為以下的實施例：(a)均值C max；(b)幾何平均C max；或(c)平均C max。應理解，在上述實施例及態樣中之每一者中，提供在合適時C min為以下的實施例：(a)均值C min；(b)幾何平均C min；或(c)平均C min。應理解，在上述實施例及態樣中之每一者中，提供在合適時T max為以下的實施例：(a)均值T max；(b)幾何平均T max；或(c)平均T max。應理解，在以上實施例及態樣中之每一者中，提供在合適時最大QT間期延長為以下的實施例：(a)均值最大QT間期延長；(b)幾何平均最大QT間期延長；或(c)平均最大QT間期延長。應理解，在以上態樣中之每一者中，提供在合適時D2受體佔有率為平均D2受體佔有率之實施例。

應理解，在以上態樣中之每一者中，提供如下實施例，其中在合適時，使用如表38及隨附文本中所描述之正電子發射斷層攝影術(PET)來量測D2受體佔有率。

應理解，在上述態樣中之每一者中，提供如下實施例，其中(R)-(+)-胺磺必利係晶體形式A之結晶(R)-(+)-胺磺必利；且(S)-(-)-胺磺必利係晶體形式A'之結晶(S)-(-)-胺磺必利；其中形式A之特徵在於就2θ而言在7.0±0.2°、9.7±0.2°及15.4±0.2°處包含峰的粉末x射線繞射圖，及形式A'之特徵在於就2θ而言在7.0±0.2°、9.7±0.2°及15.4±0.2°處包含峰的粉末x射線繞射圖。

在各種態樣及實施例中，提供治療個體之精神病症的方法，其包含向個體投與根據以上醫藥組合物之態樣及實施例中之任一者的固體口服劑型及/或向個體提供用於治療精神病症之藥劑，該藥劑包含以上醫藥組合物。在各種實施例中，所治療之精神病症為(a)憂鬱症；(b)躁鬱症；(c)雙相憂鬱症；(d)重度憂鬱症(MDD)；(e)具有混合特徵之重度憂鬱症(MDD-MF)；(f)難治型憂鬱症(TRD)；(g)精神分裂症；(h)精神分裂症及精神分裂症之負性症狀中之一或多者；或(i)精神分裂症、精神分裂症之負性症狀、難治型憂鬱症、躁鬱症及憂鬱症中之兩者或更多者。

在各種態樣及實施例中，提供治療個體之精神病症的方法，其包含向個體投與根據以上醫藥組合物之態樣及實施例中之任一者之固體口服劑型及/或向個體提供用於治療精神病症之藥劑，該藥劑包含以上醫藥組合物，其中該精神病症係選自精神分裂症、精神分裂症之負性症狀、難治型憂鬱症、躁鬱症及憂鬱症。

在各種態樣及實施例中，提供治療躁鬱症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之根據上述醫藥組合物之態樣及實施例中之任一者的固體口服劑型及/或向個體提供用於治療精神病症的藥劑，該藥劑包含上述醫藥組合物。在各種實施例中，躁鬱症為雙相憂鬱症。

應理解，在以上實施例及態樣中之每一者中，提供以上方法之實施例，其中固體口服劑型在投與之後可有效在個體中提供(a)如藉由REM睡眠減少大於10分鐘之量所表徵的快速眼球運動(REM)睡眠中之時間遏制；(b)如藉由REM睡眠減少約15分鐘至約45分鐘的量表徵的快速眼球運動(REM)睡眠中的時間遏制；或(c)如藉由REM睡眠減少約15分鐘至約30分鐘的量表徵的快速眼球運動(REM)睡眠中的時間遏制。

應理解，在以上實施例及態樣中之每一者中，提供以上方法之實施例，其中固體口服劑型在投與之後可有效在個體中提供(a)如特徵為REM睡眠延遲大於20分鐘之量的快速眼球運動(REM)睡眠中之時間遏制；或(b)如特徵為REM睡眠延遲大於30分鐘之快速眼球運動(REM)睡眠時間遏制；

應理解，在以上實施例及態樣中之每一者中，提供以上方法之實施例，其中固體口服劑型在投與之後可有效在個體中提供(a)如特徵為總REM睡眠時間相對於總睡眠時間之減少大於5%之量的快速眼球運動(REM)睡眠中之時間遏制；或(b)如特徵為總REM睡眠時間相對於總睡眠時間之減少大於6.5%之量的快速眼球運動(REM)睡眠中之時間遏制。

應理解，在上文實施例及態樣中之每一者中，提供其中醫藥組合物每日投與一次之實施例。在各種實施例中，投與包含每天一次向有需要之個體投與有效量之根據上述態樣及實施例中之任一者的醫藥組合物。

應理解，在上述實施例及態樣中之每一者中，提供實施例，其中當首先向個體群體投與該醫藥組合物時，其提供的(1)胺磺必利血漿Cmax相較於具有與醫藥組合物相同的胺磺必利每日總量的立即釋放組合物之Cmax，小於該立即釋放組合物之Cmax的約80%；(2)相較於具有與醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物，在投與胺磺必利之後0至24小時之AUC (AUC _0-24)：(a)低於該立即釋放組合物之AUC _0-24的約70%。

應瞭解，在上述實施例及態樣中之每一者中，提供如下實施例，其中當首先向個體群體投與該醫藥組合物時，其提供的：(1)胺磺必利之穩態血漿Cmax相較於具有與醫藥組合物相同的胺磺必利每日總量的立即釋放組合物，小於該立即釋放組合物之Cmax的約80%；及(2)在投與胺磺必利之後0至24小時的穩態AUC (AUC _0-24)相較於具有與醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物，小於該立即釋放組合物之AUC _0-24的約80%。在各種實施例中，在一週內單次每日劑量投與醫藥組合物之後，達成穩態血漿Cmax及穩態AUC。

應理解，在以上態樣中之每一者中，提供如下實施例，其中固體口服劑型在向個體投與時在24小時之時段內提供治療有效血漿濃度以治療精神病症。

本發明亦包括以下態樣及實施例。以下態樣及實施例出於方便說明及參考起見用數字參考列出，此類數字清單及參考不意欲以限制性意義來解釋。

實施例1係一種治療雙相憂鬱症之方法，其包含：以游離鹼之重量計向個體投與每天介於約200 mg至約400 mg之間的呈固體口服劑型之胺磺必利，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率以游離鹼之重量計為約85:15，及以總固體口服劑型重量計介於約10%至約50%之間之量的延長釋放劑；其中該投與提供個體群體相對於基線小於12毫秒(ms)之平均最大QT間期延長。

實施例2，如實施例1之方法，其中該投與為每天一次。

實施例3，如實施例1之方法，其中該固體口服劑型為錠劑。

實施例4，如實施例1之方法，其中相對於基線之群體平均最大QT間期延長為在該投與之後12小時之時段內相對於基線之群體平均最大QTcF間期延長。

實施例5，如實施例1之方法，其中相對於基線之群體平均最大QT間期延長小於11毫秒(ms)。

實施例6，如實施例1之方法，其中相對於基線之群體平均最大QT間期延長小於10毫秒(ms)。

實施例7，如實施例1之方法，其中該投與以游離鹼之重量計為每天約200 mg之胺磺必利。

實施例8，如實施例7之方法，其中相對於基線之群體平均最大QT間期延長小於9毫秒(ms)。

實施例9，如實施例1之方法，其中延長釋放劑包含基質形成劑。

實施例10，如實施例9之方法，其中基質形成劑包含一或多種纖維素醚。

實施例11，如實施例1之方法，其中延長釋放劑之量以總固體口服劑型重量計在約20%至約40%之間。

實施例12，如實施例1之方法，其中延長釋放劑包含以總固體口服劑型重量計呈約20%至約30%之間的量之羥丙基甲基纖維素。

實施例13，如實施例1之方法，其中當D2受體之佔有率使用實質上如表38及隨附文本中所描述之正電子發射斷層攝影術(PET)量測時，該投與在該投與之後提供約27小時的介於約20%與約60%之間的多巴胺D2受體之個體群體平均佔有率。

實施例14，如實施例1之方法，其中該投與提供：(a)胺磺必利之血漿群體幾何平均C max，其小於約80%之群體幾何平均C max，係藉由具有與固體口服劑型相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成，及(b)在投與之後0至24小時之內胺磺必利之體幾何平均AUC (AUC _0-24)，其小於約80%之群體幾何平均AUC _0-24，係藉由具有與固體口服劑型相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物來達成。

實施例15，如實施例14之方法，其中該立即釋放組合物為實質上如表25中所述且具有與該醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物。

實施例16，一種治療雙相憂鬱症之方法，其包含：以游離鹼之重量計向個體投與每天介於約200 mg至約400 mg之間的呈錠劑形式之胺磺必利，該錠劑包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率以游離鹼之重量計為85:15，及以總錠劑重量計介於約10%至約50%之間的量的延長釋放劑；其中該投與提供每10 mg胺磺必利小於約0.4毫秒(ms)的相對於基線之個體群體平均最大QT間期延長。

實施例17，如實施例16之方法，其中該投與為每天一次。

實施例18，如實施例16之方法，其中相對於基線之群體平均最大QT間期延長為在該投與之後12小時之時段內相對於基線之群體平均最大QTcF間期延長。

實施例19，如實施例16之方法，其中相對於基線之群體平均最大QT間期延長每10 mg胺磺必利小於約0.35毫秒(ms)。

實施例20，如實施例16之方法，其中相對於基線之群體平均最大QT間期延長每10 mg胺磺必利小於約0.3毫秒(ms)。

實施例21，如實施例16之方法，其中延長釋放劑包含基質形成劑。

實施例22，如實施例21之方法，其中基質形成劑包含一或多種纖維素醚。

實施例23，如實施例22之方法，其中延長釋放劑包含以總錠劑重量計呈約20%至約40%之間的量的羥丙基甲基纖維素。

實施例24，如實施例16之方法，其中當D2受體之佔有率使用實質上如表38及隨附文本中所描述之正電子發射斷層攝影術(PET)量測時，該投與在該投與之後提供約27小時的介於約20%與約60%之間的多巴胺D2受體之個體群體平均佔有率。

實施例25，如實施例16之方法，其中該投與提供小於約2之胺磺必利之群體C max/C min比率，其中C max及C min之值係在投與之後9小時內測定。

實施例26，如實施例16之方法，其中該投與提供：a.胺磺必利之血漿群體幾何平均Cmax，其小於約80%之群體幾何平均Cmax，係藉由具有與醫藥組合物相同的胺磺必利每日總量之立即釋放組合物達成，及b.在投與之後0至24小時之內胺磺必利之體幾何平均AUC (AUC _0-24)，其小於約80%之群體幾何平均AUC _0-24，係藉由具有與醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物來達成。

實施例27，如實施例26之方法，其中該立即釋放組合物為實質上如表25中所述且具有與該醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物。

實施例28，一種治療雙相憂鬱症之方法，其包含：

以游離鹼之重量計向個體投與每天介於約200 mg至約400 mg之間的呈固體口服劑型之胺磺必利，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率以游離鹼之重量計為85:15，及以總固體口服劑型重量計介於約10%至約50%之間的量的延長釋放劑；其中該投與提供：在該投與之後12小時之時段內相對於基線之個體群體平均最大QTcF間期延長小於12毫秒(ms)，及在該投與之後約27小時介於約20%與約60%之間的多巴胺D2受體之個體群體平均佔有率。

實施例29，如實施例28之方法，其中該投與為每天一次。

實施例30，如實施例28之方法，其中該固體口服劑型為錠劑。

實施例31，如實施例28之方法，其中D2受體之佔有率使用實質上如表38中所描述及隨附文本之正電子發射斷層攝影術(PET)來量測。

實施例32，如實施例28之方法，其中延長釋放劑包含基質形成劑。

實施例33，如實施例32之方法，其中基質形成劑包含一或多種纖維素醚。

實施例34，如實施例28之方法，其中延長釋放劑包含以總固體口服劑型重量計呈約20%至約40%之間的量之羥丙基甲基纖維素。

實施例35，如實施例28之方法，其中該投與提供小於約2之胺磺必利之群體Cmax/Cmin比率，其中Cmax及Cmin之值係在投與之後9小時內測定。

實施例36，如實施例28之方法，其中該投與提供：a.胺磺必利之血漿群體幾何平均Cmax，其小於約80%之群體幾何平均Cmax，係藉由具有與醫藥組合物相同的胺磺必利每日總量之立即釋放組合物達成，及b.在投與之後0至24小時之內胺磺必利之群體幾何平均AUC (AUC _0-24)，其小於約80%之群體幾何平均AUC _0-24，係藉由具有與醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物來達成。

實施例37，如實施例36之方法，其中該立即釋放組合物為實質上如表25中所述且具有與該醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物。

實施例38，一種呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量超過(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中當向個體群體投與時，該醫藥組合物在投與之後12小時之時段內提供相對於基線之群體平均最大QT間期延長：(a)每10 mg胺磺必利小於約0.45毫秒(ms)；或(b)每10 mg胺磺必利小於約0.40毫秒(ms)；或(c)每10 mg胺磺必利小於約0.35毫秒(ms)；或(d)每10 mg胺磺必利小於約0.30毫秒(ms)；或(e)每10 mg胺磺必利小於約0.25毫秒(ms)；或(f)每10 mg胺磺必利小於約0.20毫秒(ms)；或(g)每10 mg胺磺必利小於約0.15毫秒(ms)；或(h)每10 mg胺磺必利小於約0.10毫秒(ms)；或(i)每10 mg胺磺必利小於約0.05毫秒(ms)或(j)每10 mg胺磺必利小於約0.02毫秒(ms)。

實施例39，如實施例38之醫藥組合物，其中相對於基線之群體平均最大QT間期延長為相對於基線之群體平均最大QTcF間期延長。

實施例40，如實施例38之醫藥組合物，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之組合量以游離鹼之重量計為：(a)約100 mg；或(b)約160 mg；或(c)約200 mg；或(d)約300 mg；或(e)約400 mg；或(f)約500 mg；或(g)約600 mg。

實施例41，一種呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的200 mg胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量超過(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中當向個體群體投與時，在投與之後12小時之時段內提供群體的平均最大QTcF間期延長為：(a)小於約10毫秒(ms)；(b)小於約9毫秒(ms)；(c)小於約8毫秒(ms)；(d)小於約7毫秒(ms)；(e)小於約6毫秒(ms)；或(f)小於約5毫秒(ms)。

實施例42，如實施例41之醫藥組合物，其中在幾何平均C max下相對於基線之群體平均最大QT間期延長為相對於基線之群體平均最大QTcF間期延長。

實施例43，一種呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量超過(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中當向個體群體投與時，與具有與醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量之立即釋放組合物相比，該醫藥組合物在投與之後12小時之時段內提供相對於基線之群體平均最大QT間期延長，亦即：(a)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約75%；或(b)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約65%；或(c)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約60%；或(d)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約55%；或(e)比該立即釋放組合物之群體平均最大QT間期延長小至少約50%。

實施例44，如實施例43之醫藥組合物，其中相對於基線之群體平均最大QT間期延長為相對於基線之群體平均最大QTcF間期延長。

實施例45，如實施例43之醫藥組合物，其中該立即釋放組合物為實質上如表25中所述且具有與該醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物。

實施例46，如實施例43之醫藥組合物，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之組合量以游離鹼之重量計為：(a)約100 mg；或(b)約160 mg；或(c)約200 mg；或(d)約300 mg；或(e)約400 mg；或(f)約500 mg；或(g)約600 mg。

實施例47，一種呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量超過(S)-(-)-胺磺必利之量；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，在投與之後約27小時提供多巴胺D2受體之群體平均佔有率，亦即：(a)藉由具有與醫藥組合物相同胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成至少85%之多巴胺D2受體佔有率；或(b)藉由具有與醫藥組合物相同胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成至少90%之多巴胺D2受體佔有率；或(c)藉由具有與醫藥組合物相同胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成至少95%之多巴胺D2受體佔有率。

實施例48，如實施例47之醫藥組合物，其中該立即釋放組合物為實質上如表25中所述且具有與該醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物。

實施例49，如實施例47之醫藥組合物，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之組合量以游離鹼之重量計為：(a)約100 mg；或(b)約160 mg；或(c)約200 mg；或(d)約300 mg；或(e)約400 mg；或(f)約500 mg；或(g)約600 mg。

實施例50，一種呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量超過(S)-(-)-胺磺必利之量，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時可有效使胺磺必利之C min與C max之間的差異相較於具有與該醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物減至最小，其中C min之值係在投與之後約9小時內測定。

實施例51，如實施例50之醫藥組合物，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之組合量以游離鹼之重量計為：(a)約100 mg；或(b)約160 mg；或(c)約200 mg；或(d)約300 mg；或(e)約400 mg；或(f)約500 mg；或(g)約600 mg。

實施例52，一種呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量超過(S)-(-)-胺磺必利之量，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中當向個體群體投與該組合物時，提供胺磺必利之Cmax/Cmin比率，其中Cmin值係在投與之後約9小時內測定，亦即：(a)小於約2；或(b)小於約1.9；或(c)小於約1.8。

實施例53，如實施例52之醫藥組合物，其中C max及C min之值為群體幾何平均值且該等值在投與之後約9小時內測定。

實施例54，如實施例52之醫藥組合物，其中當以200 mg之胺磺必利總量投與固體口服劑量時，提供以下血漿群體幾何平均C max：(a)小於約350 ng/mL；(b)小於約300 ng/mL；或(c)小於約250 ng/mL。

實施例55，如實施例52之醫藥組合物，其中當以400 mg之胺磺必利總量投與固體口服劑量時，提供以下血漿群體幾何平均C max：(a)小於約500 ng/mL；(b)小於約475 ng/mL；或(c)小於約450 ng/mL。

實施例56，如實施例52之醫藥組合物，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之組合量以游離鹼之重量計為：(a)約100 mg；或(b)約160 mg；或(c)約200 mg；或(d)約300 mg；或(e)約400 mg；或(f)約500 mg；或(g)約600 mg。

實施例57，一種呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量超過(S)-(-)-胺磺必利之量；及延長釋放劑，

其中當使用雙階段活體外胃腸道模擬溶解度測試進行溶解度測試時，固體口服劑型：(a)在1小時之後釋放小於約30%之胺磺必利，在3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利，及在6小時之後釋放大於約30%且小於約100%之胺磺必利；或(b)在1小時之後釋放小於約30%之胺磺必利，在3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利，及在6小時之後釋放大於約30%且小於約75%之胺磺必利；或(c)在1小時之後釋放小於約20%之胺磺必利，在3小時之後釋放大於約20%且小於約50%之胺磺必利，及在6小時之後釋放大於約30%且小於約75%之胺磺必利；或(d)在1小時之後釋放小於約20%之胺磺必利，在3小時之後釋放大於約20%且小於約50%之胺磺必利，及在6小時之後釋放大於約30%且小於約50%之胺磺必利；或(e)在1小時之後釋放不超過約30%之胺磺必利，在約3小時之後釋放介於約30%及約75%之間之胺磺必利，及在約12小時之後釋放大於約75%之胺磺必利；或(f)在1小時之後釋放小於約30%之胺磺必利，在3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利，在6小時之後釋放大於約30%且小於約100%之胺磺必利，及在約10小時之後釋放大於約75%之胺磺必利；或(g)在1小時之後釋放小於約30%之胺磺必利，在3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利，在6小時之後釋放大於約30%且小於約100%之胺磺必利，及在約8小時之後釋放大於約75%之胺磺必利；或(h)在1小時之後釋放小於約30%之胺磺必利，在3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利，在6小時之後釋放大於約30%且小於約75%之胺磺必利，及在約10小時之後釋放大於約75%之胺磺必利；或(i)在1小時之後釋放小於約20%之胺磺必利，在3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利，在6小時之後釋放大於約30%且小於約100%之胺磺必利，及在約10小時之後釋放大於約75%之胺磺必利；或(j)在1小時之後釋放小於約30%之胺磺必利，在3小時之後釋放大於約20%且小於約60%之胺磺必利，在6小時之後釋放大於約30%且小於約50%之胺磺必利，及在約10小時之後釋放大於約75%之胺磺必利。

實施例58，如實施例57之醫藥組合物，其中雙階段胃腸道模擬溶解度測試包含在該第一階段中500 ml pH為約2之水性介質及在1小時400 ml水性緩衝液介質之後添加，使得第二階段pH為6.8；其中雙階段活體外胃腸道模擬溶解度測試之兩個階段中的溫度為約37℃。

實施例59，如實施例57之醫藥組合物，其中雙階段胃腸道模擬溶解度測試在實質上根據以下一或多者中所描述之槳葉設備的設備中進行：(a)美國藥典公約(USP)設備2第711章溶解度；USP41-NF36普通章節＜711＞溶解度；及(b)日本藥典(JP)一般測試＜6.10＞。

實施例60，一種呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量超過(S)-(-)-胺磺必利之量；及延長釋放劑，

其中該固體口服劑型在使用表5A中所描述之雙階段活體外溶解度測試，在美國藥典公約(USP)設備2第711章溶解度；USP41-NF36一般章節＜711＞溶解度中所描述之槳葉設備中進行溶解度測試時，具有實質上與以下相同的溶解概況：(a)圖1C中批次3C之概況；或(b)圖1C中批次2C之概況；或(c)圖1D中用於實例7A部分1或部分2之研究的批次3Z之概況；或(d)圖1D中用於實例7A部分1之進食狀態研究的批次3Z之概況；或(e)圖1D中用於實例7B之MAD/PET研究的批次3Z之概況；或(f)圖1D中批次4Z之概況；或(g)圖1D中批次5Z之概況；或(h)之概況批次6Z圖1D中；或(i)圖1E中批次7C在0至6小時時段內之概況；或(j)圖1E中批次8C在0至6小時時段內之概況；或(k)用於實例7B、實例7A部分1之研究的批次3Z之概況，或(l)圖1D中用於實例7A部分2之研究的批次3Z之概況。

實施例61，一種呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量超過(S)-(-)-胺磺必利之量；及延長釋放劑，

其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，提供與以下實質上相同之血漿濃度分佈：(a)圖22B中批次4Z之分佈；或(b)圖22C中批次3Z之分佈；或(c)圖22D中批次3Z進食狀態之分佈；(d)圖22F中批次4Z之分佈；或(e)圖22H中批次3Z之分佈；或(f)圖22I中批次3Z進食狀態之分佈；或(g)圖22J中批次3Z之分佈；或(h)圖22G中批次5Z之分佈；或(i)圖22K中批次6Z之分佈。

實施例62，一種呈固體口服劑型之醫藥組合物，該固體口服劑型包含呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利之量超過(S)-(-)-胺磺必利之量；及延長釋放劑，

其中當向個體群體投與該固體口服劑型時，提供：(i)在投與之後約4小時與約6小時之間的胺磺必利之群體幾何平均T max；及(ii)小於以下的至T max之AUC (AUC _0-Tmax)：(a)自投與至約48小時之19%之曲線下面積(AUC _0-48)；或(b)自投與至約48小時之18%之總體平均曲線下面積(AUC _0-48)；或(c)自投與至約48小時之17%之曲線下面積(AUC _0-48)；或(d)自投與至約48小時之16%之曲線下面積(AUC _0-48)；或(e)自投與至約48小時之15%之曲線下面積(AUC _0-48)；或(f)自投與至約48小時之14%之曲線下面積(AUC _0-48)；或(g)自投與至約48小時之13%之曲線下面積(AUC _0-48)；或(h)自投與至約48小時之12%之曲線下面積(AUC _0-48)。

實施例63，如實施例40、41、46、47、51及56中任一項之醫藥組合物，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之對映異構物比率以游離鹼之重量計為約85:15。

實施例64，如實施例63之醫藥組合物，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含延長釋放劑。

實施例65，如實施例64之醫藥組合物，其中該延長釋放劑的量為：(a)以總固體口服劑型重量在約10%與約50%之間；或(b)以總固體口服劑型重量在約30%與約50%之間；或(c)以總固體口服劑型重量在約20%與約40%之間；或(d)以總固體口服劑型重量在約20%與約30%之間。

實施例66，如實施例65之醫藥組合物，其中該固體口服劑型為錠劑。

實施例67，如實施例66之醫藥組合物，其中該延長釋放劑包含基質形成劑。

實施例68，如實施例67之醫藥組合物，其中該基質形成劑包含一或多種纖維素醚。

實施例69，如實施例66之醫藥組合物，其中延長釋放劑包含以總固體口服劑型重量計呈約20%至約40%之間的量的羥丙基甲基纖維素。

實施例70，如實施例63之醫藥組合物，其中該固體口服劑型以總固體口服劑型重量計包含：在約35%至約45%之間的胺磺必利；在約20%至約40%之間的醫藥學上可接受之填充劑；及在約20%至約35%之間的延長釋放劑。

實施例71，如實施例63之醫藥組合物，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，提供：(a)胺磺必利之血漿群體幾何平均Cmax，其小於藉由具有與該醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物達成的群體幾何平均Cmax之約80%，及(b)在投與之後0至24小時之內胺磺必利之群體幾何平均AUC (AUC _0-24)，其小於約80%之群體幾何平均AUC _0-24，係藉由具有與醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物來達成。

實施例72，如實施例71之醫藥組合物，其中該立即釋放組合物為實質上如表25中所述且具有與該醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物。

實施例73，如實施例63之醫藥組合物，其中當向個體群體投與該醫藥組合物時，在該投與之後約27小時提供：(a)在約20%與約60%之間的多巴胺D2受體之群體平均佔有率，或(b)在約30%與約50%之間的多巴胺D2受體之群體平均佔有率；其中D2受體之佔有率使用實質上如表38中所描述及隨附文本之正電子發射斷層攝影術(PET)來量測。

實施例74，如實施例73之醫藥組合物，其中(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之量以游離鹼之重量計小於約100 mg。

實施例75，一種治療精神病症之方法，其包含投與如實施例63之固體口服劑型。

實施例76，如實施例75之方法，其中該固體口服劑型以游離鹼之重量計以每天約200 mg至約400 mg之間的胺磺必利的每日總量每天投與一次。

實施例77，如實施例76之方法，其中該精神病症為：(a)憂鬱症；或(b)躁鬱症；或(c)雙相憂鬱症；或(d)重度憂鬱症(MDD)；或(e)具有混合特徵之重度憂鬱症(MDD-MF)；或(f)難治型憂鬱症(TRD)；或(g)精神分裂症；或(h)精神分裂症之負性症狀。

實施例78，如實施例76之方法，其中該精神病症為躁鬱症；雙相憂鬱症；或兩者。

實施例79，一種治療雙相憂鬱症之方法，其包含以游離鹼之重量計以該胺磺必利介於約200 mg至約400 mg之間的每日總量，投與如實施例63之固體口服劑型每天一次。

實施例80，一種治療雙相憂鬱症之方法，其包含投與治療有效量之如實施例63之醫藥組合物。

實施例81，如實施例57、60、61及62中任一項之醫藥組合物，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之對映異構物比率以游離鹼之重量計為約85:15。

實施例82，如實施例81之醫藥組合物，其中該延長釋放劑的量為：(a)以總固體口服劑型重量在約10%與約50%之間；或(b)以總固體口服劑型重量在約30%與約50%之間；或(c)以總固體口服劑型重量在約20%與約40%之間；或(d)以總固體口服劑型重量在約20%與約30%之間。

實施例83，如實施例82之醫藥組合物，其中該固體口服劑型為錠劑。

實施例84，如實施例83之醫藥組合物，其中該延長釋放劑包含基質形成劑。

實施例85，如實施例83之醫藥組合物，其中該基質形成劑包含一或多種纖維素醚。

實施例86，如實施例83之醫藥組合物，其中延長釋放劑包含以總固體口服劑型重量計呈約20%至約40%之間的量的羥丙基甲基纖維素。

實施例87，如實施例83之醫藥組合物，其中該固體口服劑型包含以下中之一或多者：(a)填充劑；(b)黏合劑；及(c)潤滑劑。

實施例88，如實施例87之醫藥組合物，其中該潤滑劑包含硬脂酸鎂。

實施例89，如實施例87之醫藥組合物，其中該填充劑包含右旋甘露糖醇，且其中該固體口服劑型包含以總錠劑重量計約0.5%至約2%的包含聚乙烯醇之黏合劑。

實施例90，如實施例81之醫藥組合物，其中該固體口服劑型以總固體口服劑型重量計包含：在約35%至約45%之間的胺磺必利；在約20%至約40%之間的醫藥學上可接受之填充劑；及在約20%至約35%之間的延長釋放劑。

實施例91，如實施例38、41、43、47、50、52、57、60、61及62中任一項之醫藥組合物，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利的對映異構物比率為約：(a)以游離鹼之重量計65:35至約88:12；或(b)以游離鹼之重量計75:25至約88:12；或(c)以游離鹼之重量計80:20至約88:12；或(d)以游離鹼之重量計85:15至約90:10。

實施例92，如實施例38、43、47、50、52、57、60及62中任一項之醫藥組合物，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之組合量為：(a)以游離鹼之重量計約50 mg至約600 mg；或(b)以游離鹼之重量計約200 mg至約600 mg；或(c)以游離鹼之重量計約100 mg至約500 mg；或(d)以游離鹼之重量計約100 mg至約400 mg；或(e)以游離鹼之重量計約200 mg至約400 mg。

實施例93，如實施例92之醫藥組合物，其包含：以游離鹼之重量計約170 mg (R)-(+)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽；及以游離鹼之重量計約30 mg (S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例94，如實施例92之醫藥組合物，其包含：以游離鹼之重量計約85 mg (R)-(+)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽；及以游離鹼之重量計約15 mg (S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例95，如實施例47、50、52、57、60、61及62中任一項之醫藥組合物，其中當向個體群體投與時，在投與之後12小時之時段內，提供以下的相對於基線之群體平均最大QT間期延長：(a)每10 mg胺磺必利小於約0.45毫秒(ms)；或(b)每10 mg胺磺必利小於約0.40毫秒(ms)；或(c)每10 mg胺磺必利小於約0.35毫秒(ms)；或(d)每10 mg胺磺必利小於約0.30毫秒(ms)；或(e)每10 mg胺磺必利小於約0.25毫秒(ms)；或(f)每10 mg胺磺必利小於約0.20毫秒(ms)；或(g)每10 mg胺磺必利小於約0.15毫秒(ms)；或(h)每10 mg胺磺必利小於約0.10毫秒(ms)；或(i)每10 mg胺磺必利小於約0.05毫秒(ms)或(j)每10 mg胺磺必利小於約0.02毫秒(ms)。

實施例96，如實施例38、41、43、47、50、52、57、60及61中任一項之醫藥組合物，其中當向個體群體投與時，與具有與醫藥組合物相同之胺磺必利每日總量的立即釋放組合物相比，提供的胺磺必利之血漿C max為：(a)小於該立即釋放組合物之C max的約80%；(b)小於該立即釋放組合物之C max的約75%；或(c)小於該立即釋放組合物之C max的約65%；或(d)小於該立即釋放組合物之C max的約60%；或(e)小於該立即釋放組合物之C max的約55%；或(f)小於該立即釋放組合物之C max的約50%。

實施例97，如實施例40、41、46、47、50、56、57、60、61及62中任一項之醫藥組合物，其中當向個體群體投與時，提供如藉由以下表徵的對快速眼球運動(REM)睡眠中之時間的遏制：(a) REM睡眠減少大於10分鐘之量；或(b) REM睡眠減少約15分鐘至約45分鐘之量；或(c) REM睡眠減少約15分鐘至約30分鐘之量。

實施例98，如實施例40、41、46、47、50、56、57、60、61及62中任一項之醫藥組合物，其中當向個體群體投與時，提供如藉由以下表徵的對快速眼球運動(REM)睡眠中之時間的遏制：(a)REM睡眠延遲大於20分鐘之量；或(b)REM睡眠延遲大於30分鐘之量。

實施例99，如實施例40、41、46、47、50、56、57、60、61及62中任一項之醫藥組合物，其中當向個體群體投與時，提供如藉由以下表徵的對快速眼球移動(REM)睡眠中之時間的遏制：(a)總REM睡眠時間相對於總睡眠時間減少大於5%之量；或(b)總REM睡眠時間相對於總睡眠時間減少大於6.5%之量。

實施例100，如實施例40、41、46、47、50、56、57、60及61中任一項之醫藥組合物，其中在向個體群體投與該醫藥組合物時，在投與之後約4小時與約6小時之間提供群體幾何平均T max。

實施例101，一種呈錠劑形式之醫藥組合物，該錠劑包含， 呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之不等混合物形式的胺磺必利，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率以游離鹼之重量計為約80:20至約88:12，且(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之組合量以游離鹼之重量計為約100 mg至約500 mg；及延長釋放劑，其量以總錠劑重量計在約10%至約50%之間。

實施例102，如實施例101之醫藥組合物，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之組合量以游離鹼之按重量計為約200 mg，且(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率以游離鹼之重量為計85:15。

實施例103，如實施例102之醫藥組合物，其中該錠劑包含：以總錠劑重量計介於約35%至約45%之間之胺磺必利，以總錠劑重量計介於約20%至約40%之間之醫藥學上可接受之填充劑，及以總錠劑重量計介於約20%至約30%之間之延長釋放劑。

實施例104，如實施例103之醫藥組合物，其中延長釋放劑包含羥丙基甲基纖維素。

實施例105，如實施例104之醫藥組合物，其中羥丙基甲基纖維素之中值粒度比胺磺必利之中值粒度大5-15倍。

實施例106，如實施104例之醫藥組合物，其中該填充劑包含右旋甘露糖醇，且其中該錠劑包含以總錠劑重量計約0.5%至約2%的包含聚乙烯醇之黏合劑。

實施例107，如實施例101之醫藥組合物，其中該錠劑包含：與顆粒外組分混合之顆粒組分， 該顆粒組分包含胺磺必利及黏合劑；且該顆粒外組分包含延長釋放劑。

實施例108，如實施例107之醫藥組合物，其中該顆粒組分包含以下中之一或多者：(a)填充劑；及(b)黏合劑。

實施例109，如實施例108之醫藥組合物，其中該等顆粒包含：(a)介於約60重量%至約80重量%之間的胺磺必利、介於約10重量%至約30重量%之間的填充劑及介於約1重量%至約5重量%之間的黏合劑；或(b)介於約70重量%至約80重量%之間的胺磺必利、介於約20重量%至約25重量%之間的填充劑及介於約1重量%至約5重量%之間的黏合劑。

實施例110，如實施例108之醫藥組合物，其中該顆粒組分包含：約73重量%至約78重量%之間的胺磺必利、約10重量%至約12重量%之間的右旋甘露糖醇、約10重量%至約12重量%之間的預糊化澱粉及約1重量%至約3重量%之間的聚乙烯醇；以該顆粒組分之重量計。

實施例111，如實施例107之醫藥組合物，其中該顆粒外組分包含以下中之一或多者：(a)填充劑；(b)黏合劑；及(c)潤滑劑。

實施例112，如實施例107之醫藥組合物，其中該錠劑(顆粒加顆粒外組分)包含：(a)以總錠劑重量計介於約20重量%至約70重量%之間的延長釋放劑之顆粒；或(b)以總錠劑重量計介於約10重量%至約50重量%之間的延長釋放劑。

實施例113，如實施例107之醫藥組合物，其中該錠劑(顆粒加顆粒外組分)包含：(a)顆粒及顆粒外兩者中填充劑之組合量以總錠劑重量計在約6%至約60%之間；或(b)顆粒及顆粒外兩者中填充劑之組合量以總錠劑重量計在約10%至約50%之間。

實施例114，如實施例107之醫藥組合物，其中該錠劑(顆粒加顆粒外組分)包含以總錠劑重量計介於約1重量%至約2重量%之間的潤滑劑。

實施例115，如實施例115之醫藥組合物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。

實施例116，如實施例107之醫藥組合物，其中該錠劑(顆粒加顆粒外組分)包含：(a)以總錠劑重量計介於約34%至約39%之間的右旋甘露糖醇，及以總錠劑重量計約15%之羥丙基甲基纖維素；或(b)以總錠劑重量計介於約24重量%至約29重量%之間的右旋甘露糖醇，及以總錠劑重量計約25重量%的羥丙基甲基纖維素；或(c)以總錠劑重量計介於約4重量%至約9重量%之間的右旋甘露糖醇，及以總錠劑重量計約45重量%的羥丙基甲基纖維素。

儘管已參考特定實施例描述本發明，但此描述並不意欲以限制性意義來解釋。因此描述本發明，顯而易見的是，本發明可以許多方式變化。此類變化形式不應被視為脫離本發明之精神及範疇，且如對熟習此項技術者而言將顯而易見，所有此類修改、替代方案及等效物意欲包括於以下申請專利範圍之範疇內。

圖1A-1D展現85:15 (R-胺磺必利:S-胺磺必利)之各種修飾釋放醫藥基質錠劑調配物的各種活體外溶解概況；其中圖1A展現表1之調配物的資料；圖1B展現表2之調配物的資料；圖1C展現表3A之調配物的資料；圖1D展現表24A及表24B之調配物的資料，以及圖1E展現表3C之調配物之資料。

圖2A-2C展現表11之微粒的各種掃描電子顯微鏡(SEM)影像；其中圖2A為IR粒子之50×影像，圖2B為批次SC30之50×影像，且圖2C為批次SC60之50×影像。

圖3A展現表10之立即釋放(IR)調配物及各種修飾釋放醫藥多微粒膠囊(MUPS)調配物的各種活體外溶解概況。

圖3B展現表11之立即釋放(IR)調配物及各種修飾釋放醫藥多微粒膠囊(MUPS)調配物的各種活體外溶解概況。

圖4A展現表16A之85:15 (R-胺磺必利:S-胺磺必利)之各種修飾釋放醫藥多微粒膠囊(MUPS)調配物的各種活體外溶解概況。

圖4B展現表16B之85:15 (R-胺磺必利:S-胺磺必利)之各種修飾釋放醫藥多微粒膠囊(MUPS)調配物的各種活體外溶解概況。

圖5A-5C展現外消旋胺磺必利、(R)-胺磺必利及(S)-胺磺必利以及(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之各種混合物抑制放射性配位體結合活性的各種分析活體外資料；其中圖5A展現關於多巴胺D2受體結合之抑制%的資料；圖5B展現關於血清素5-HT7受體結合之抑制%的資料；及圖5C展現關於(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之各種混合物的相對受體親和力(5-HT7: D2)的資料。

圖6展現關於在大鼠強迫游泳測試中與媒劑及伊米帕明(imipramine)相比，(R)-胺磺必利之活體內功效的分析資料。

圖7A及圖7B展現關於(R)-胺磺必利對大鼠REM睡眠時間之遏制的活體內影響的分析資料；圖7A展現比較媒劑與10 mg/kg及100 mg/kg之(R)-胺磺必利的資料，且圖7B展現比較媒劑與10 mg/kg、30 mg/kg及100 mg/kg之(R)-胺磺必利的資料。

圖7C、圖7D及圖7E展現關於85:15比率(R-胺磺必利:S-胺磺必利)及外消旋胺磺必利(50:50 R-胺磺必利:S-胺磺必利)對大鼠REM睡眠時間之遏制的活體內影響的分析資料。圖7C展現在REM睡眠時間(min)方面比較媒劑與30 mg/kg及100 mg/kg的85:15比率(R-胺磺必利:S-胺磺必利)及外消旋胺磺必利之資料。圖7D展現在NREM睡眠時間(min)方面比較媒劑與30 mg/kg及100 mg/kg之85:15比率(R-胺磺必利:S-胺磺必利)及外消旋胺磺必利的資料。圖7E展現在覺醒時間(min)方面比較媒劑與30 mg/kg及100 mg/kg之85:15比率(R-胺磺必利:S-胺磺必利)及外消旋胺磺必利的資料。

圖8展現使用PET成像進行關於使(S)-胺磺必利與人類志願者之大腦中之多巴胺D2受體結合之影響的人類臨床研究分析資料。

圖9展現使用PSG記錄睡眠階段進行關於(R)-胺磺必利對遏制人類志願者之REM睡眠之影響的人類臨床研究分析資料。

圖10A、圖10B及圖10C展現關於胺磺必利混合物之影響的分析資料；其中圖10A展現關於以(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利按重量百分比(w/w %)計85:15之比率與多巴胺D2受體結合的人類臨床研究資料，圖10B說明關於外消旋(以重量百分比50:50比率的(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之混合物)的資料，及圖10C說明可經由投與以重量百分比(w/w %)計85:15比率的(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之混合物而達成的5-HT ₇作用與30%至50% D ₂受體佔有率的實質重疊。在圖10B中，在圖式領域內mg標示指示外消旋混合物中指定對映異構物之量。在圖10C中，灰色陰影圓為來自圖10B之(S)-胺磺必利的資料，該陰影圓根據以(R)-胺磺必利:(S)-胺磺必利(85:15)混合物形式遞送指定量之(S)-胺磺必利所需的總mg量繪製在圖10C的x軸上，深色陰影圓為來自圖10B之(R)-胺磺必利的資料，該陰影圓根據以(R)-胺磺必利:(S)-胺磺必利(85:15)混合物形式遞送指定量之(R)-胺磺必利所需的總mg量繪製在圖10C的x軸上，及白色菱形符號為針對投與以重量百分比(w/w %)計85:15比率的(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之混合物的資料。

圖11A-11C展現(R)-胺磺必利之形式A晶體之各種分析資料及影像，其中圖11A展現DSC熱分析圖；圖11B為XRPD圖；且圖11C為顯微圖影像。

圖12A-12D展現(S)-胺磺必利之形式A'晶體之各種分析資料及影像，其中圖12A展現DSC熱分析圖；圖12B展現XRPD圖；圖12C展現顯微圖影像；及圖12D展現DVS水吸附等溫線。

圖13為晶體形式A之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺游離鹼之NMR光譜。

圖14為晶體形式A'之S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺游離鹼之NMR光譜。

圖15A為晶體形式A之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺游離鹼之NMR光譜，且圖15B說明用於分配圖15A中之峰的編號序列。

圖16A為晶體形式A之R-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺游離鹼之 ¹³C NMR光譜，且圖16B說明用於分配圖16A中之峰的編號方案。

圖17A為晶體形式A'之S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺游離鹼之NMR光譜，且圖17B說明用於分配圖17A中之峰之編號序列。

圖18A為晶體形式A'之S-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙基磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺游離鹼之 ¹³C NMR光譜，且圖18B說明用於分配圖18A中之峰的編號方案。

圖19A、圖19B及圖19C展現關於胺磺必利之混合物之影響的分析資料。

圖19A展現關於由實例5之遏制REM睡眠而所示的(R)-胺磺必利(黑色圓)對5-HT ₇之影響的人類臨床研究資料，其中頂部圖中之x軸為50:50外消旋胺磺必利，且底部圖中之x軸為R-胺磺必利:S-胺磺必利的85:15重量百分比(w/w%)。

圖19B展現關於與(S)-胺磺必利之多巴胺D2受體結合且以重量百分比(w/w%)計85:15比率之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利的人類臨床研究資料。頂部圖中之x軸為50:50外消旋胺磺必利。頂部圖展示基於來自實例4之資料，對D2佔有率具有(S)-胺磺必利(灰色圓)之量。底部圖中之x軸係85:15之(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利比率，分別展示基於來自實例4及實例6之資料，對D2佔有率具有(S)-胺磺必利(灰色圓)之量及85:15之比率(白色菱形)。

圖19C說明可藉由投與85:15比率(w/w%)的(R)-胺磺必利與(S)-胺磺必利之混合物而達成的5-HT ₇作用與30%至50% D ₂受體佔有率之實質重疊。頂部圖中之x軸為外消旋胺磺必利之總量。mg標示指示外消旋混合物中指定對映異構物之量。灰色陰影圓為針對來自實例4之(S)-胺磺必利的資料，其展示(S)-胺磺必利對D2佔有率之影響。黑色圓為針對來自實例5之(R)-胺磺必利的資料，其展示(R)-胺磺必利對5-HT ₇之影響。底部圖中之x軸係85:15比率R胺磺必利:S胺磺必利之總量。mg標示指示85:15比率混合物中指定對映異構物之量。灰色陰影圓為針對來自實例4之(S)-胺磺必利的資料，其展示(S)-胺磺必利對D2佔有率之影響。黑色圓為針對來自實例5之(R)-胺磺必利的資料，其展示(R)-胺磺必利對5-HT ₇之影響。白色菱形為針對來自實例6之85:15比率R胺磺必利:S胺磺必利(D2佔有率)的資料。

圖20A及圖20B分別展示實例7A之個體的C max及AUC之幾何平均值，誤差杠表示95%信賴區間。

圖20C及圖20D分別展示實例7A部分1 (空心方塊)及部分2 (實心方塊)之個體的C max及AUC之幾何平均值，誤差杠表示95%信賴區間。圖20C及圖20D中展示批次3Z之兩個方塊，一個方塊展現針對以進食狀態投與之批次3Z的資料，且另一個針對以空腹狀態投與之批次3Z的資料，參見表27B。

圖21A及圖21B分別展現對於實例7A部分1之研究之個體的平均C max及AUC，誤差杠表示±95%信賴區間。C max及AUC之值已針對各個體標準化為該個體在經投與IR錠劑，亦即具有實質上類似於批次1Z之組合物的錠劑時的C max及AUC值。

圖21C展現實例7A部分1之研究之個體的幾何平均Tmax資料，誤差杠表示±95%信賴區間。

圖21D及圖21E分別展現實例7A部分1 (空心方塊)及部分2 (實心方塊)之研究之個體的幾何平均C max及AUC，誤差杠表示±95%信賴區間。在圖21D及圖21E中，C max及AUC之值已針對各個體標準化為該個體在經投與IR錠劑，亦即具有實質上類似於批次1Z之組合物的錠劑時的C max及AUC值。圖21D及圖21E中展示批次3Z之兩個方塊，一個方塊展現針對以進食狀態投與之批次3Z的資料，且另一個針對以空腹狀態投與之批次3Z的資料，參見表28B。

圖21F展現實例7A部分1 (空心方塊)及部分2 (實心方塊)之研究之個體的幾何平均Tmax資料，誤差杠表示±95%信賴區間。圖21F中展示批次3Z之兩個方塊，上部方塊展現針對以進食狀態投與之批次3Z的資料，且下部方塊展現針對以空腹狀態投與之批次3Z的資料。

圖22A-圖22K展現關於實例7A之人類臨床研究中針對各種修飾釋放醫藥組合物相比於研究中所用之立即釋放調配物(批次1Z)的平均血漿濃度隨時間推移之資料。

圖22A-22D展現針對經成功投與實例7A之部分1之所有調配物的個體(n=12)，亦即針對各自經投與批次1Z、批次2Z、批次4Z、批次3Z及批次3Z進食狀態的個體之資料。圖22A展現關於批次2Z與批次1Z相比之資料，圖22B展現關於批次4Z與實例7A部分1中之批次1Z相比的資料，圖22C展現批次3Z與實例7A部分1中之批次1Z相比的資料，及圖22D展現關於個體處於進食狀態(飯後30分鐘內服用)時之批次3Z與實例7A部分1中之批次1Z相比的資料。

圖22E-22K展現包括所有個體(例如對於批次1Z (IR) n=17，對於批次2Z (10%) n=15，批次4Z (15%) n=14，批次5Z (20%) n=18，批次3Z (25%) n=16，批次3Z (25%進食狀態) n=12及對於批次6Z (40%) n=17)的資料。

圖22E展現關於針對所有經投與批次2Z或實例7A部分1中之1Z之個體的批次2Z與批次1Z相比的資料。

圖22F展現關於針對所有經投與批次4Z或實例7A部分1中之1Z之個體的批次4Z與批次1Z相比的資料。

圖22G展現關於針對所有經投與批次5Z或實例7A部分2中之1Z之個體的批次5Z與實例7A部分2中之批次1Z相比的資料。

圖22H展現關於針對所有經投與批次3Z或實例7A部分1中之1Z之個體的批次3Z與批次1Z相比的資料。

圖22I展現關於針對所有在進食狀態經投與批次3Z或實例7A部分1中1Z之個體的個體進食狀態(飯後30分鐘內服用)時之批次3Z與批次1Z相比的資料。

圖22J展現關於針對所有經投與批次3Z或實例7A部分2中之1Z之個體的批次3Z與批次1Z相比的資料。

圖22K展現關於針對所有經投與批次6Z或實例7A部分2中之1Z之個體的批次6Z與批次1Z相比的資料。

圖23比較針對實例7A部分1及2之個體的IR與修飾釋放(MR)調配物之ΔQTcF max之間的差異(IR-MR)，誤差杠表示±90%信賴區間。

圖24A-24D展現關於針對實例7B之個體的D2受體佔有率的資料；圖24A及圖24B展現關於針對在第一次給藥後27.5±1小時之個體的D2受體佔有率百分比的資料，且圖24C及圖24D展現關於針對在第七劑量之後27.5±1小時之個體的D2受體佔有率百分比的資料。誤差杠表示±90%信賴區間。

圖25比較針對用於實例7B之個體的IR與修飾釋放(MR)調配物量測的D2受體佔有率之間的差異(MR-IR)，誤差條表示±90%信賴區間。

圖26A展現來自實例7A (部分1、部分2及部分1與部分2之組合)及實例7B之標準化C max資料。實例7A之個體之C max已針對各個體標準化為該個體在經投與IR錠劑(亦即具有實質上類似於批次1Z之組合物的錠劑)時之C max值。實例7B之標準化C max資料為經投與修飾釋放(MR)組合物的個體之幾何平均C max，其實質上類似於藉由經投與IR錠劑之個體之幾何平均C max標準化的批次3Z之幾何平均C max，該IR錠劑具有實質上類似於批次1Z之組合物的組合物。誤差杠表示±90%信賴區間。

圖26B展現如在第1天、第3天及第7天所量測之實例7B的標準化C max資料，其中經投與實質上類似於批次3Z的修飾釋放(MR)組合物的個體之幾何平均C max係藉由經投與具有實質上類似於批次1Z之組合物的IR錠劑的個體之幾何平均C max標準化。誤差杠表示±90%信賴區間。

圖27A展現來自實例7A (部分1、部分2及部分1與部分2之組合)及實例7B (第1天及第7天之組合)之標準化AUC資料。AUC _0-INF值用於實例7A之個體且AUC _0-24用於實例7B之個體。實例7A之個體之AUC已針對各個體標準化為該個體在經投與IR錠劑(亦即具有實質上類似於批次1Z之組合物的錠劑)時之AUC值。實例7B之標準化AUC資料為經投與修飾釋放(MR)組合物的個體之幾何平均AUC，其實質上類似於藉由實例7B中經投與IR錠劑之個體之幾何平均AUC標準化的批次3Z之幾何平均AUC，該IR錠劑具有實質上類似於批次1Z之組合物的組合物。誤差杠表示±90%信賴區間。

圖27B展現如在第1天及第7天所量測之實例7B的標準化AUC _0-24資料，其中經投與實質上類似於批次3Z之修飾釋放(MR)組合物的個體之幾何平均AUC _0-24係藉由經投與具有實質上類似於批次1Z之組合物的IR錠劑之個體之幾何平均AUC _0-24標準化。誤差杠表示±90%信賴區間。

圖28A展現針對單一個體之資料，其在單日給藥後進行胺磺必利血漿濃度隨時間變化(白色圓)與D2受體佔有率(白色菱形)隨時間變化之比較。

圖28B比較如實例7B中所量測之D2受體佔有率(白色圓指示總日劑量)與預測聚集(實線，指示預測劑量)。

圖29展現基於針對(R)-胺磺必利形式A之單晶結構測定的計算XRPD。

圖30展現基於針對(S)-胺磺必利形式A'之單晶結構測定的計算XRPD。

圖31A-31J展現各種活體外溶解概況，其針對包含100 mg及200 mg API之85:15 (R-胺磺必利:S-胺磺必利)之各種修飾釋放醫藥基質錠劑調配物，根據表5B之方法(50 rpm)及其隨附文本量測；其中，圖31A展現針對表3F之調配物的資料；圖31B展現針對表3G之調配物的資料；圖31C及圖31D展現表3H之各種調配物的資料；圖31E展現表3I及表3J之各種調配物的資料，圖31F展現表3K之調配物的資料，圖31G展現表3L之調配物的資料，圖31H展現表3M之調配物的資料，圖31I展現表3N之調配物的資料，且圖31J展現表3O之調配物的資料。

圖32A-32J展現各種活體外溶解概況，其針對包含100 mg及200 mg API之85:15 (R-胺磺必利:S-胺磺必利)之各種修飾釋放醫藥基質錠劑調配物，根據表5C之方法(200 rpm)及其隨附文本量測；其中，圖32A展現針對表3F之調配物的資料；圖32B展現表3G之調配物的資料；圖32C及圖32D展現表3H之各種調配物的資料；圖32E展現表3I及表3J之各種調配物的資料，圖32F展現表3K之調配物的資料，圖32G展現表3L之調配物的資料，圖32H展現表3M之調配物的資料，圖32I展現表3N之調配物的資料，且圖32J展現表3O之調配物的資料。

Claims (37)

1. 一種呈錠劑形式之醫藥組合物，該錠劑包含， 呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利(amisulpride)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 (R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率以游離鹼之重量計為約85:15，及 (R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之組合量以游離鹼之重量計為約100 mg；及 延長釋放劑。
2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該錠劑進一步包含黏合劑。
3. 如請求項1及2中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑包含： 與顆粒外組分摻合之顆粒組分， 該顆粒組分包含 該胺磺必利及黏合劑；及 該顆粒外組分包含， 該延長釋放劑。
4. 如請求項2及3中任一項之醫藥組合物，其中該黏合劑包含聚乙烯醇。
5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該延長釋放劑包含羥丙基甲基纖維素。
6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑進一步包含填充劑。
7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該填充劑包含以下中之一或多者：(a)水溶性賦形劑，及(b)澱粉。
8. 如請求項3至5中任一項之醫藥組合物，其中該顆粒組分進一步包含填充劑。
9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該顆粒組分中之該填充劑包含以下中之一或多者：(a)水溶性賦形劑及(b)澱粉。
10. 如請求項2之醫藥組合物，其中該顆粒外組分進一步包含填充劑。
11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該顆粒外組分中之該填充劑包含以下中之一或多者：(a)水溶性賦形劑，及(b)澱粉。
12. 如請求項7、9及11中任一項之醫藥組合物，其中該水溶性賦形劑包含一或多種糖醇。
13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該糖醇包含甘露糖醇。
14. 如請求項7、9及11中任一項之醫藥組合物，其中該澱粉包含以下中之一或多者：(a)部分預糊化澱粉，及(b)玉米澱粉。
15. 如請求項7、9、11及14中任一項之醫藥組合物，其中該澱粉包含部分預糊化澱粉。
16. 如請求項1至15中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑包含以總錠劑重量計介於約10%至約40%之間的量的該胺磺必利及以總錠劑重量計介於約10%至約50%之間的量的該延長釋放劑。
17. 如請求項16之醫藥組合物，其中該錠劑包含以總錠劑重量計介於約10%至約30%之間的量的該胺磺必利及以總錠劑重量計介於約20%至約30%之間的量的該延長釋放劑。
18. 如請求項6至17中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑組分中之該填充劑包含以總錠劑重量計介於約10%至約35%之間的量的水溶性賦形劑及以總錠劑重量計介於約15%至約40%之間的量的澱粉。
19. 如請求項3至18中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑在該顆粒組分及該顆粒外組分兩者中均包含填充劑，該顆粒組分中之該填充劑包含以總錠劑重量計介於約1%至約5%之間的量的水溶性賦形劑及以總錠劑重量計介於約1%至約5%之間的量的澱粉，且該顆粒外組分中之該填充劑包含以總錠劑重量計介於約9%至約30%之間的量的該水溶性賦形劑及以總錠劑重量計介於約14%至約35%之間的量的該澱粉。
20. 如請求項2至19中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑包含以總錠劑重量計介於約0.1%至約10%之間的量的該黏合劑。
21. 如請求項20之醫藥組合物，其中該錠劑包含以總錠劑重量計介於約0.5%至約1%之間的量的該黏合劑。
22. 如請求項1至21中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑進一步包含潤滑劑。
23. 如請求項3至22中任一項之醫藥組合物，其中該顆粒外組分進一步包含潤滑劑。
24. 如請求項22及23中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑包含以下中之一或多者：(a)硬脂酸鎂，及(b)硬脂醯反丁烯二酸鈉。
25. 如請求項22至24中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑包含以總錠劑重量計約0.1%至約5%之間的量的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
26. 如請求項1至25中任一項之醫藥組合物，其進一步包含薄膜衣。
27. 如請求項1至26之醫藥組合物，其中該總錠劑重量在約150 mg至約1000 mg之間。
28. 一種呈錠劑形式之醫藥組合物，其用於治療精神病症， 該錠劑包含顆粒組分及顆粒外組分， 該顆粒組分包含， 呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之不等混合物形式的胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率以游離鹼之重量計為約85:15，且(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之組合量以游離鹼之重量計為約100 mg，且該胺磺必利之量以總錠劑重量計在約10%至約30%之間，及 黏合劑聚乙烯醇，其量以總錠劑重量計在約0.5%至約1%之間，及 第一填充劑組分，其包含以總錠劑重量計介於約1%至約5%之間的量的甘露糖醇，及 第二填充劑組分，其包含以總錠劑重量計介於約1%至約5%之間的量的部分預糊化澱粉；及 該顆粒外組分包含， 延長釋放劑，其量以總錠劑重量計在約20%與約30%之間，及 第一填充劑組分，其包含以總錠劑重量計介於約9%至約30%之間的量的甘露糖醇，及 第二填充劑組分，其包含(a)玉米澱粉及(b)部分預糊化澱粉中之一或多者，其量以總錠劑重量計介於約14%至約35%之間，及 該潤滑劑包含以總錠劑重量計介於約0.1%至約5%之間的量的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
29. 如請求項28之醫藥組合物，其中該精神病症為：(a)憂鬱症；或(b)躁鬱症；或(c)雙相憂鬱症；或(d)重度憂鬱症(major depressive disorder；MDD)；或(e)具有混合特徵之重度憂鬱症(major depressive disorder with mixed features；MDD-MF)；或(f)難治型憂鬱症(treatment resistant depression；TRD)；或(g)精神分裂症；或(h)精神分裂症之負性症狀。
30. 如請求項28及29中任一項之醫藥組合物，其中該精神病症為躁鬱症；雙相憂鬱症；或兩者。
31. 一種治療雙相憂鬱症之方法，其包含向個體投與如請求項1至27中任一項之錠劑中之一或多者。
32. 一種用於治療雙相憂鬱症之藥劑，其包含如請求項1至27中任一項之錠劑中之一或多者。
33. 一種呈錠劑形式之醫藥組合物，該錠劑包含， 胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率以游離鹼之重量計為約85:15之形式，且其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之組合量以游離鹼之重量計為約100 mg，及 延長釋放劑， 其中當在兩組或更多組溶解度測試條件下與參考錠劑相比時，該錠劑具有類似溶解概況，其f2相似因數值大於或等於50且溶解度差異百分比在約6小時內小於15%，該參考錠劑包含， 胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽，其呈(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利之對映異構物比率以游離鹼之重量計為約85:15之形式，且其中(R)-(+)-胺磺必利與(S)-(-)-胺磺必利或其醫藥學上可接受之鹽之組合量以游離鹼之重量計為約200 mg；及 延長釋放劑。
34. 如請求項33之醫藥組合物，其中該等兩組或更多組溶解度測試條件包含如表5B及其描述性文本中所描述之測試條件及如表5C及其描述性文本中所描述之測試條件。
35. 如請求項33之醫藥組合物，其中該錠劑及該參考錠劑各自包含以總錠劑重量計介於約20%至約30%之間的量的該延長釋放劑。
36. 如請求項33、34及35中任一項之醫藥組合物，其中當在兩組溶解度測試條件下與參考錠劑相比時，該錠劑具有類似溶解概況，該等兩組溶解度測試條件包含： 如表5B及其描述性文本中所描述之第一測試條件；及 如表5C及其描述性文本中所描述之第二測試條件， 其中該錠劑在該第一測試條件下具有大於或等於60之第一f2相似因數值，該錠劑在該第二測試條件下具有大於或等於50之第二f2相似因數值，且該錠劑在該等兩個測試條件下在約6小時內具有不大於10.0%之溶解度差異百分比，該參考錠劑包含與請求項33中所定義相同的成分。
37. 如請求項33、34、35及36中任一項之醫藥組合物，其中該第一及該第二f2相似因數值係基於在3小時、4小時及6小時之三個取樣時間點獲得之溶解度百分比資料而計算的。

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