JP4902959B2 - モダフィニルの医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明はアセトアミド誘導体のモダフィニルに関する。モダフィニル（Ｃ_１５Ｈ_１５ＮＯ_２Ｓ）は２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミドであり、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル」アセトアミドとしても知られる。

モダフィニルは「多動を伴なう興奮および運動昂進の存在並びに常同症（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ）（大量投与の場合を除く）並びにアポモルフィンおよびアンフェタミンの効果の可能化の不在、を特徴とする神経精神薬理学的領域」を表わすものと説明されてきた（特許文献１、これは引用により本明細書に取り入れられ、以後「’２９０特許」と呼ばれる。）１回のモダフィニル投与はマウスに自発運動を増加させ、サルに夜間活動を増加させた（非特許文献１参照）。モダフィニルの神経精神薬理学的プロファイルはアンフェタミンのプロファイルと区別されてきた（非特許文献２参照）。モダフィニルはドパミン作動系の関与なしに、中枢シナプス後アルファ_１−アドレナリン作動性受容体を調整すると考えられる（上記非特許文献１参照）。モダフィニルは特発性睡眠過剰およびナルコレプシーの処置のためにヒトで成功裏に試験された（非特許文献３参照）。

ナルコレプシーは間欠的睡眠発作、継続的で過剰な日中の眠気および異常な急速な眼の動き（「ＲＥＭ」）の睡眠症状、例えば睡眠開始のＲＥＭ期間、脱力発作（ｃａｔａｐｌｅｘｙ）、覚醒発作（ｓｌｅｅｐ ｐａｒａｌｙｓｉｓ）および入眠時幻覚、もしくはその両方、を特徴とする慢性障害である（非特許文献４参照）。大部分のナルコレプシーの患者はまた夜間睡眠障害を有する（非特許文献５参照）。ナルコレプシーによってもその他の原因によっても病理学的眠気は無力になり、危険の可能性がある。ナルコレプシー以外の病理学的眠気（ｓｏｍｎｏｌｅｎｃｅ）の原因には慢性睡眠喪失（非特許文献６、７参照）、睡眠時無呼吸（非特許文献８参照）およびその他の睡眠障害（非特許文献９参照）が含まれる。ナルコレプシーによるかもしくはその他の原因によるかにかかわらず、病理学的眠気（ｓｏｍｎｏｌｅｎｃｅ）は意図しない睡眠の発作、注意力減退および誤動作をもたらす。その結果、様々な輸送および産業事故につながる（非特許文献１０参照）。病理学的眠気を減少もしくは解消する治療薬は個々の患者に対するのみならずまた、公衆の健康および安全のためにも重要な意味をもつと考えられる。

その他のモダフィニルの用途が提唱された。特許文献２はヒトにおいて神経保護効果を提供するための、そしてとりわけパーキンソン氏病の処置のためのモダフィニルの使用を開示している。モダフィニルの左旋性形態、すなわち（−）ベンズヒドリルスルフィニル−アセトアミドは鬱病、過眠症およびアルツハイマー氏病の処置に可能な効果をもつかも知れない（特許文献３参照）。特許文献４（１９９３年、１月２３日開示）は抗−虚血剤としてのモダフィニルの使用を開示している（特許文献４参照）。特許文献５（１９９４年４月２７日開示）は尿失禁を処置するためのモダフィニルの使用を開示している（特許文献５参照）。

特許文献６は明確な粒度を有する医薬組成物、そしてとりわけ、組成物中の有効量のモダフィニル粒子の累積総量の９５％が約２００ミクロン未満の直径を有する医薬組成物を開示している。
米国特許第４，１７７，２９０号明細書 米国特許第５，１８０，７４５号明細書 米国特許第４，９２７，８５５号明細書 欧州特許第５４７９５２号明細書 欧州特許第５９４５０７号明細書 米国特許第ＲＥ３７，５１６号明細書 Ｄｕｔｅｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８０：４９（１９９０） Ｓａｌｅｔｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．９：１８３（１９８９） Ｂａｓｔｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．１２：６９５（１９８８） Ａｓｓｏｃ．ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｃｅｎｔｅｒｓ，Ｓｌｅｅｐ ２：１（１９７９） Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉｒ，ｉｎ Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ，Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｕｂ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．４３−５６ Ｃａｒｓｋａｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ，５：Ｓ７３（１９８２） Ｃａｒｓｋａｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１８：１０７（１９８１） Ｋｒｙｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．（１９８９） Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｃｏｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｍｉｎｎ．（１９９０） Ｍｉｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ １１：１００（１９８８）

本発明はそれらに限定はされないが、「小さい粒子」、「大きい粒子」および場合により「非常に大きい粒子」の粒子混合物の形態のモダフィニルの医薬組成物を含む組成物を開示する。混合物中の小さい粒子、大きい粒子および非常に大きい粒子の分布および量を適当に調節することにより、医薬組成物の摂取後溶解および吸収を最適にすることができ、それにより被験者の傾眠状態（ｓｏｍｎｏｌｅｎｔ ｓｔａｔｅ）を変更するために有効な組成物を提供することができる。

１態様において、本発明はモダフィニルのバルクバッチからの２部分以上の固形のモダフィニル粒子を有する医薬組成物を含む。モダフィニルの各部分は限定された（ｂｏｕｎｄｅｄ）粒度範囲を有し、バルクバッチ中に存在する１種以上の粒度範囲は医薬組成物中に表わされない（ｎｏｔ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ）。

もう１つの態様において、本発明はこれも２部分以上の固形モダフィニル粒子を有する医薬組成物を含む。しかし、各部分は限定された粒度範囲を有し、医薬組成物中に表わされない２部分以上に表わされる粒度範囲の間に１粒度範囲が存在する。

１態様において、本発明は経口投与時に哺乳動物の傾眠状態を変更するのに有効な量のモダフィニルを含む医薬投与形態である。その投与形態は固形のモダフィニル粒子の形態にあり、それぞれ限定された粒度分布を有する少なくとも第１の部分および第２の部分のモダフィニルを含む本発明の医薬組成物から製造される。第２の部分は第１の部分と同一のバルクバッチからもしくは異なるバルクバッチからのものであることができる。第１部分および第２の部分を合わせると、バルクバッチの粒度分布と異なる限定された粒度分布を有する混合物をもたらす。

医薬組成物はまた、第１部分の粒度分布と異なる粒度分布を有する固形モダフィニル粒子の形態にある第２の部分のモダフィニルを含むことができる。

もう１つの態様において、モダフィニルの医薬組成物を調製する方法は、バッチ中の粒子が粒径の分布を有するモダフィニルのバッチを提供する段階を含む。次の段階はモダフィニルのバッチ中の粒子を、各個別ロットが限定された範囲の粒径のモダフィニルを含む少なくとも２種の個別ロットのモダフィニル粒子に分割し、それにより少なくとも第１の個別ロットおよび第２の個別ロットを形成することである。次に、次の段階は第１のロットの一部を第２のロットのすべてもしくは一部と混合し、次に第１のロットおよび第２のロットの一部の混合物からモダフィニルの医薬組成物を形成することである。

もう１つの態様において、本発明は総累積モダフィニル粒子の少なくとも約１０％が約２５ミクロン未満の直径を有し、総累積粒子の約５％より多くが２２０ミクロンを超える直径を有する有効量のモダフィニルを含んで成る医薬投与単位を含む。

更にもう１つの態様において、本発明は、各バッチ中の粒子が粒径の分布を有するモダフィニルの第１のバッチおよび第２のバッチを提供すること、モダフィニルの第１のバッチの粒子を、各個別ロットが限定された粒径のモダフィニルを含むモダフィニル粒子の少なくとも２種の個別ロットに分割し、それにより少なくとも第１の個別ロットおよび第２の個別ロットを形成すること、少なくとも１つの個別ロットを第２のバッチと再度合わせること、および次に第２のバッチ中の粒子の粒径の分布を変更すること、の段階を含む、モダフィニルの医薬組成物を調製する方法を含む。

更に、もう１つの態様において、本発明は有効量の本発明の組成物を哺乳動物に投与することにより、ヒトのような哺乳動物の傾眠状態を変更する方法を含む。

本発明は、モダフィニルの粒度分布および分布を形成する粒度のコンシステンシーがモダフィニル粒子を含む投与形態からのモダフィニルの有効な溶解および吸収に影響を与えるという所見から由来する。具体的には、モダフィニルの小きい粒子、大きい粒子および場合により非常に大きい粒子の混合物の粒度分布を調製し、調節することにより、摂取後のモダフィニルの投与形態の溶解および吸収特性を最適化することができる。最適化モダフィニルは１）最近市販され、ＦＤＡに認可されたモダフィニル製品と実質的に同様な溶解プロファイルをもつことができ、２）最近市販され、ＦＤＡに認可されたモダフィニル製品に生物学的に等価であることができる薬剤製品を提供する。薬剤製品が実質的に同様なプロファイルを示すかどうかを示すようになっている薬剤製品比較研究法は引用により本明細書に取り入れられているＦＤＡ／ＣＤＥＲ指針文書の「即時放出固形経口投与形態の溶解試験（１９９７年８月）」に記載されている。他の適切な文献にはまた、それらの内容が引用により本明細書に取り入れられている、Ｖ．Ｐ．Ｓｈａｈ等によりＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）の１５巻、第６号、８８９〜８９６ページ中の「インビトロの溶解プロファイルの比較−類似性因子、ｆ２の統計学および分析」、並びに「即時放出固形投与形態：規模拡大および後日承認の変更（ＳＵＰＡＣ−ＩＲ）：化学、製造および調整、インビトロ溶解試験およびインビボ生物等価性の文書化（１９９５年１１月）」と題するもう１件のＦＤＡ／ＣＤＥＲ指針文献が含まれる。具体的にはＰｒｏｖｉｇｉｌ^（Ｒ）（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）のような、モダフィニルを含む投与形態を製造するために使用されるモダフィニルのバルクバッチは米国特許第４，１７７，２９０号明細書に記載のものを含む、当業者により理解される方法に従って製造することができる。これらのモダフィニルのバルクバッチは１０ミクロン未満から１５００ミクロンを超えるまでの粒径の分布を有する粒子を含むことができる。図１は本発明の組成物を製造するために使用することができるモダフィニルの６バルクバッチの粒度分布を示す。図１に更に示すように、各６バルクバッチは小さい、大きいおよび場合により非常に大きい粒子を含み、各バルクバッチは他の５バルクバッチに対して異なる粒度分布を有する。結果として、これらのバルクバッチから製造された投与形態は具体的には、投与形態が由来したバルクバッチに類似の粒度分布曲線を示す。６バルクバッチのうちで、Ｌ−２およびＬ−１はＰｒｏｖｉｇｉｌ^（Ｒ）（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）のような、最近発売され、ＦＤＡに認可されたモダフィニル製品の粒度分布にもっとも近い。本明細書に開示され、本発明の組成物および方法に使用されるようなモダフィニル化合物はラセミ混合物を含むことができ、場合によりモダフィニルの代謝酸もうベンズヒドリルスルフィニル酢酸のような酸形態、スルホン形態、ヒドロキシル化形態、蛋白質に共役されたモダフィニル化合物のような共役形態、多糖類、グルクロニドもしくはスルフェート、または多形態であることができ、モダフィニルのフェニル基の等電子比率置換基およびモダフィニルの多形体群もしくは類似体またはコジェナー（ｃｏｇｅｎｅｒｓ）およびプロドラッグの誘導体を含む化合物を含むことができる。好ましい態様において、モダフィニル化合物はモダフィニルである。プロドラッグは被験者の体内で有効物質（モダフィニル）に転化される化合物として当該技術分野で知られている。

前記のように、本発明の１アスペクトはモダフィニルの粒子分布を形成する粒度のコンシステンシーがモダフィニルを含む投与形態の溶解および吸収に影響を与えることができるという所見に関与する。従って、本発明はモダフィニルを含む医薬組成物および／もしくは投与形態における粒子のより一定な粒度分布に関する。この目的のために、バルクバッチ中の粒子をバルクバッチに比較してより狭く限定され、そして／もしくはより一定な粒度分布を有する個別ロットに分割することができる。

モダフィニルの個別の粒度のロット
本発明の医薬組成物および／もしくは投与形態を製造する際に使用のためのモダフィニルの粒子のより一定な粒度分布を達成するために、バルクバッチの粒子を一連の分離スクリーンもしくはフィルターを通過させることができる。各分離スクリーンは約５００ミクロン以上の直径から約１０ミクロン以下の直径までの開口部を有する。各分離スクリーンは、スクリーンの開口部の実質的にすべてが同一サイズであるような一定サイズの開口部をもつ開口部を有することが好ましい。

最初に粒子を最大開口部をもつ分離スクリーンを通過させることができる。次の分離スクリーンの開口部のサイズは５ミクロン、１０ミクロン、２０ミクロンもしくは５０ミクロンの直径だけ徐々に縮小させることができる。しかし、分離スクリーンの開口部の直径は当業者の具体的な需要を満たすようなどんな適当な量だけでも縮小させることができる（以前の分離スクリーンに対して）ことは当業者に明白であろう。

更に、もう１つの態様において、粒子を最初に、より小さい直径の粒子をふるい出し、より大きい粒子を保持するために最小の開口部をもつ分離スクリーンをとおすことができることが認められる。次により大きい粒子を前のスクリーンより僅かに大きい開口部をもつ第２のスクリーン（もしくは更なるスクリーン）に移して、より大きい粒子を除去することができる。具体的には、次の分離スクリーンの開口部は５ミクロン、１０ミクロン、２０ミクロンもしくは５０ミクロンの直径だけ徐々に増加される。徐々に大きい開口部を使用してバルクのモダフィニルを個別ロットに分離することは実行可能で、本明細書の教示に照らして当業者の能力内にあるが、本開示の残りは徐々に縮小されるサイズの開口部をもつスクリーンを使用して連続的に個別ロットに分離される粒子につき言及する。

従って、分離スクリーン上に保持される粒子は分離スクリーンの開口部の直径より大きいかそれに等しいが、以前の分離スクリーンの開口部より小さい直径を有する。

次に、各分離スクリーンにより保持されているモダフィニルの粒子を許容できる容器中に貯蔵して、限定された粒径範囲を有する個別にサイズをもつ粒子のロット（以後「個別ロット」と呼ぶ）を形成する。個別ロットの形成は更に実施例１において詳述する。容器は好ましくは、保持しているおよび以前のスクリーンの開口部の直径により規定されたような容器中のモダフィニル粒子の直径を表わすラベルを有し、それにより含まれる粒子の直径の境界を設定する。例えば、１容器は以下に更に詳述されるように、２００ミクロン以下、１８０ミクロン以上」もしくは「１８０≦Ｐ≦２００」の直径を有するモダフィニル粒子を表わすことができる。個別ロット中の粒子の総数および各粒子の直径はまた、それらに限定はされないが、平均（ｍｅａｎ）粒度および平均（ｍｅａｎ）粒度からの標準偏差のような更に詳細な統計的情報を提供するための当該技術分野で知られた方法を使用して測定することができる。個別ロットはまた、個別ロットのモダフィニルを分離するために使用される２種の分離スクリーンの平均である「予想平均粒径」を与えることができる。従って、「２００ミクロンより小さく、１８０ミクロン以上」の直径を有する粒子を表わす容器は１９０ミクロンの予想平均粒径を有すると考えられる。予想平均粒径は個別ロットの実際の平均粒径に等しくても等しくなくてもよい。

更に、この方法で、複数のバルクバッチを容易に一緒に処理し、同時に個別ロットに分割することができる。次におのおの、粒径の限定された範囲内のモダフィニル粒子を含む個別ロットを本明細書に記載の方法で使用し、それにより医薬組成物および投与形態の形成におけるバルクバッチ間の粒度の不一致（ｉｎｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）に伴なう困難を減少させることができる。

個別ロットは小さい粒子の個別ロット、大きい粒子の個別ロットおよび非常に大きい粒子の個別ロットに分割することができる。典型的な小さい粒子の個別ロットはおよそ以下の限定範囲内：０．０１≦Ｐ≦２００、０．０１≦Ｐ≦４０、４０≦Ｐ≦８０、８０≦Ｐ≦１２０、１２０≦Ｐ≦１６０、１６０≦Ｐ≦２００、０．０１≦Ｐ≦１０、１０≦Ｐ≦２０、２０≦Ｐ≦３０、３０≦Ｐ≦４０、４０≦Ｐ≦５０、５０≦Ｐ≦６０、６０≦Ｐ≦７０、７０≦Ｐ≦８０、８０≦Ｐ≦９０、９０≦Ｐ≦１００、１００≦Ｐ≦１１０、１１０≦Ｐ≦１２０、１２０≦Ｐ≦１３０、１３０≦Ｐ≦１４０、１４０≦Ｐ≦１５０、１５０≦Ｐ≦１６０、１６０≦Ｐ≦１７０、１７０≦Ｐ≦１８０、１８０≦Ｐ≦１９０、１９０≦Ｐ≦２００の粒子（Ｐ）およびそれらの組み合わせ物を含むことができる（「Ｐ」の値はミクロンの直径である）。

典型的な大きい粒子の範囲は以下の限定範囲（ミクロン）内：２２０＜Ｐ≦４００、２２０＜Ｐ≦３１０、３１０≦Ｐ≦４００、２２０＜Ｐ≦２３０、２３０≦Ｐ≦２４０および２４０≦Ｐ≦２５０の粒子（Ｐ）を含む。限定された範囲は更に、およそ：２５０≦Ｐ２６０、２６０≦Ｐ≦２７０、２７０≦Ｐ≦２８０、２８０≦Ｐ≦２９０、２９０≦Ｐ≦３００、３００≦Ｐ≦３１０、３１０≦Ｐ≦３２０、３３０≦Ｐ≦３４０、３４０≦Ｐ≦３５０、３５０≦Ｐ≦３６０、３６０≦Ｐ≦３７０、３７０≦Ｐ≦３８０、３８０≦Ｐ≦３９０、３９０≦Ｐ≦４００およびそれらの組み合わせ物を含む。

典型的な非常に大きい粒子の範囲は以下の限定範囲（ミクロンの）内：４００＜Ｐ≦４１０、４１０≦Ｐ≦４２０、４２０≦Ｐ≦４３０、４３０≦Ｐ≦４４０、４４０≦Ｐ≦４５０、４５０≦Ｐ≦４６０、４６０≦Ｐ≦４７０、４７０≦Ｐ≦４８０、４８０≦Ｐ≦４９０および４９０≦Ｐ≦５００の粒子（Ｐ）およびそれらの組み合わせ物を含む。

場合により、保持された粒子の一部が分離スクリーンの開口部より小さいモダフィニルの粒子が分離スクリーン上に保持されることができる。従って、個別ロットは分離スクリーンにより規定されていた粒径より小さい直径を有するモダフィニル粒子の一部を含むことができる。この保持はモダフィニル粒子上の静電気のような多数の因子の結果であることができる。具体的には分離スクリーン上に保持される全モダフィニル粒子の累積総量の約１５％未満が分離スクリーン開口部の直径より小さい直径を有する。分離スクリーン上に保持される全モダフィニル粒子の累積総量の好ましくは約５％未満、そしてもっとも好ましくは約２％未満が分離スクリーンの開口部の直径より小さい直径を有する。

同様に、モダフィニル粒子の不規則な形状のために、そしてとりわけ粒子が真に球形ではないために、場合により、モダフィニルの粒子は以前の分離スクリーンの開口部より大きい理論的直径を有する分離スクリーン上に保持されることができる。本質的には、より大きいモダフィニルの粒子がモダフィニル粒子の理論的直径より小さい開口部直径を有するスクリーンを通過する。従って。次の分離スクリーンは以前の分離スクリーンより大きい直径を有する粒子を保持することができる。具体的には、分離スクリーン上に保持されるすべてのモダフィニル粒子の総累積量の約１５％未満が以前の分離スクリーンの開口部の直径より大きい直径を有する。分離スクリーン上に保持されるすべてのモダフィニル粒子の総累積量の好ましくは約５％未満、そしてもっとも好ましくは約２％未満が以前の分離スクリーンの開口部の直径より大きい直径を有する。

幾つかの態様において、各個別ロット中のモダフィニルの粒子が個別ロット中の他の粒子と実際的にできるだけ一致した直径を有することが好ましい。この目的のためには、個別ロットを前記の方法で繰り返し準分割し、濾過し、そして／もしくはふるうことができる。

前以て決定されたもしくは限定された粒度のロットを形成するために、微粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）、微粉砕（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、重量による分離、密度による分離、等のような他の方法も使用することができる。次に粒子を適当な個別ロット容器中に容れることができる。あるいはまた、小さい、大きいおよび非常に大きい粒子を更に大きい粒子に圧縮することができる。次に圧縮粒子を適当な個別ロット容器に容れることができる。

個別ロットの混合
モダフィニル粒子を粒径により個別ロットに分割した後に、１種もしくは複数の個別ロットの内容物を使用して、本発明の医薬組成物を形成することができる。１態様において、少なくとも２種の個別ロットを合わせて、本発明の医薬組成物を形成することができる。個別ロットからのモダフィニルは以下に更に詳細に説明されるように重量もしくは粒子数のいずれかにより一緒に合わせることができる。

本発明に従うと、本発明の混合物中の大きい（および場合により非常に大きい）モダフィニル粒子に対する小さい粒子の最適な比率（重量によりもしくは粒子の累積総量により）は更に最終医薬組成物中に使用される粒度に左右される。小さい、大きいおよび場合により非常に大きい粒子を適当に混合することにより、混合されたロットの溶解プロファイルは、有効量中の粒子の９５％以上が小さい粒子、すなわち約２００ミクロン未満であるモダフィニル組成物の溶解プロファイルを改善させる（ｓｔｉｍｕｌａｔｅ）ことができる。例えば、約１００ミクロン未満の中間／平均直径を有する，より大量の粒子が医薬組成物中に使用される場合は、その医薬組成物の平衡を形成するモダフィニル粒子の直径は小さい粒子、例えば約２００ミクロン以下の直径をもつ粒子が使用される場合より大きい可能性がある。

本発明の１態様において、少なくとも１種の個別ロットからのモダフィニルの粒子を処理して、ＰＲＯＶＩＧＩＬ^（Ｒ）（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、１００ミリグラム（ｍｇ）もしくは２００ミリグラムの医薬組成物に類似の溶解プロファイルを有する医薬組成物および投与形態、およびとりわけ０．１ＮのＨＣｌ溶液中で４５分間にモダフィニルの少なくとも８０％を放出する医薬組成物を提供する。

本発明はまた、例えば、米国食品医薬品局により定義され、その内容が引用により本明細書に取り入れられている、いわゆる「オレンジブック」（治療的等価性評価を伴なう認可医薬品、米国医療厚生サービス省（ＵＳ Ｄｅｐｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、２２版、２００２年）中で考察されたように、吸収率および程度の双方に関してモダフィニルの利用可能な調製物に生物学的等価である調製物を含む。１態様において、少なくとも１種の個別ロットからのモダフィニルの粒子は処理されてＰＲＯＶＩＧＩＬ^（Ｒ）（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、１００ミリグラムもしくは２００ミリグラム医薬組成物に生物学的等価性を有する医薬組成物を提供する。本発明の１態様は好ましくはＰＲＯＶＩＧＩＬ^（Ｒ）（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、１００ミリグラムもしくは２００ミリグラム医薬組成物と同様な溶解プロファイルをもちそれに生物学的等価性（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）であるような方法で混合されるモダフィニル粒子を含む。

もう１種の態様において、本発明は経口投与時に哺乳動物の睡眠状態を変えるのに有効なモダフィニル量を有するモダフィニルの医薬組成物もしくはモダフィニルを含む投与形態を含む。モダフィニルの有効量はバルクバッチからの少なくとも１種の個別ロットそして具体的には少なくとも２種の個別ロットからのモダフィニルを含む。特定の態様において、その成分は：
ａ）限定された粒度分布、平均粒度（予測された平均粒径に等しくても等しくなくてもよい）を有するバルクバッチからの固形モダフィニル粒子の形態にあるモダフィニルの第１の部分、および
ｂ）限定された粒度分布を有する、第１の部分と同一バルクバッチからのものであってもなくてもよい、固形モダフィニル粒子の形態にあるモダフィニルの、場合による第２の部分、を含む。

１態様において、第１の部分と第２の部分の組み合わせ物は、バルクバッチおよびその他のバルクバッチ（第２の部分が第１の部分のバルクバッチと異なるバルクバッチから由来する場合）の粒度分布と異なる、限定された粒度分布をもたらす。

１態様において、医薬組成物はモダフィニルのバルクバッチからの固形モダフィニル粒子の２種以上の部分を含む。組成物中において、各部分は限定された粒度範囲を有し、バルクバッチ中に存在する１種以上の粒度範囲は医薬組成物中に表わされない。

もう１つの態様において、医薬組成物は２以上の部分の固形モダフィニル粒子を含む。この具体的な態様において、各部分は限定された粒度範囲を有し、医薬組成物中に表わされない２種以上の部分中に表わされた粒度範囲の間に１粒度範囲が存在する。

本発明の１態様において、組成物中の粒子の約５％より多くが約２００ミクロンより大きい直径を有する。もう１つの態様において、組成物はモダフィニルの有効量中の少なくとも約９５％の粒子が約２００ミクロン未満の直径を有するモダフィニル組成物とほぼ同様な溶解プロファイルを有する。更にもう１つの態様において、組成物はＰＲＯＶＩＧＩＬ^（Ｒ）（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）とほぼ同様な溶解プロファイルを有し、好ましくは、少なくとも８０％のモダフィニルが０．１ＮのＨＣｌ溶液に４５分後に溶解する。

もう１つの態様において、本発明の組成物はモダフィニルの有効量中の少なくとも約９５％の粒子が約２００ミクロン未満の直径を有するモダフィニル組成物と生物学的等価であり、好ましくは本発明の組成物はＰＲＯＶＩＧＩＬ^（Ｒ）（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）に生物学的に等価である。

本発明の混合物の幾つかの態様において、約８５％未満の粒子が小さい、すなわち約２００ミクロン未満の直径の粒子であることができる。他の態様において、約７５％未満の粒子が小さい粒子であることができる。更に他の態様において、約６５％未満の粒子が小さい粒子であることができる。更に他の態様において、約５０％未満の粒子が小さい粒子であることができる。

幾つかの態様において、小さい粒子は約１７５ミクロン未満、具体的には約１５０ミクロン未満、そして更に具体的には約１２５ミクロン未満の直径を有することができる。他の態様において、小さい粒子は約１００ミクロン未満、具体的には７５ミクロン未満の直径を有することができる。更に他の態様において、小さい粒子は約５０ミクロン未満、具体的には約２５ミクロン未満であることができ、そして約１０ミクロンもしくは０．０１ミクロン以下のような小さい直径をもつことができる。

本発明の医薬組成物は、第１の部分が前以て決定された粒度範囲を有し、第２の部分が第１の部分の粒度範囲と異なる前以て決定された粒度範囲を有する、第１および第２の部分の固形モダフィニル粒子を混合する工程により調製されるモダフィニルを含むことができる。

固形モダフィニル粒子の形態にあるモダフィニルの更なる部分も使用して、第１および第２の部分に添加することができる。各更なる部分もまた、限定された粒度分布を有し、第１および／もしくは第２の部分に使用された個別ロットと異なる個別ロットから選択される。合わせると、組成物は１種もしくは複数のバルクバッチの粒度分布と異なる粒度分布を提供することができる。

本発明の更にもう１つの医薬組成物もしくは投与形態において、組成物もしくは投与形態は経口投与時に哺乳動物の睡眠状態を変更するのに有効なモダフィニル量を含み、バルクバッチを調製し、バルクバッチから、限定された粒度範囲を有する少なくとも１種の個別ロットの粒子を除去することにより製造される。

前記のように個別の部分からモダフィニルの医薬組成物を製造することに加えて、粒度分布を有し、１種もしくは複数の個別ロットから選択される固形モダフィニル粒子の形態にあるモダフィニルはバルクバッチからのモダフィニルと合わせて、バルクバッチの粒度分布を調整することができる。とりわけ、１種もしくは複数の個別ロットを粒度分布を有するモダフィニルのバルクバッチに添加して、それによりバルクバッチの粒度分布を高めることができる。

あるいはまた、バルクバッチからのモダフィニルを前記の方法に従って処理して、バッチから特定の直径の粒子を除去することができる。具体的には、最初にバルクバッチを個別ロットに分割し、望ましくない粒子を含むロットを除去する。残りの個別ロットを再度合わせて、最初のバルクバッチの粒度分布と異なる粒度分布を有する混合物を形成することができる。

幾つかの態様において、粒子は前記の方法でバルクバッチから除去することができ、次に除去された粒子と異なる限定直径範囲を有する更なる粒子を含む個別ロットからの一部をバッチに添加することができる。この方法で、幾つかの態様において、本発明の医薬組成物はバルクバッチ中に存在したものと同一の割合では存在しない粒子を含む。

一旦合わせると、本発明の医薬組成物中の粒子の分析により図２に示される曲線（以下に更に詳細に説明される）のような累積粒度分布曲線を作成することができる。本発明の医薬組成物が通常の化学合成経路により達成できない粒度分布曲線を示すことができるのは粒子の機械的分離および再組み合わせのためである。これは図１および図２に示す曲線の比較により示される。更に、本発明の医薬組成物は、個別ロットを形成するために使用されるバルクバッチのいずれか１種もしくは複数の（２種以上のバルクバッチが使用される場合）に起因される少なくとも１本、そして好ましくはすべての粒度分布曲線と異なる粒度分布曲線を示すことができる。

賦形剤およびその他の成分
本明細書に開示された組成物および方法は特定の好ましい態様について説明されてきたが、本明細書に記載のモダフィニル化合物は例えば不活性希釈剤もしくは吸収できる食用担体とともに経口投与できることは理解される。組成物はまた、硬いもしくは軟らかいシェルのゼラチンカプセル中に封入し、錠剤に圧縮し、もしくは食餌の食品とともに直接摂取することができる。経口治療投与のためには、モダフィニルのような有効化合物は賦形剤とともに取り込み、錠剤がモダフィニルを投与する一般的に好ましい方法であるが、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ剤、ウェファー、等の形態で使用することができる。これらの組成物および調製物は少なくとも０．１％の有効化合物を含まなければならない。組成物および調製物の百分率はもちろん、変動することができ、便利には単位重量の約２％と約６０％の間であることができる。

錠剤、トローチ、ピル、カプセル、散剤、液剤／懸濁剤もしくはエマルション等はまた、例えば以下のいずれか：結合剤（例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチン）、賦形剤（例えばジカルシウムホスフェート）、崩壊剤（例えばコ−ンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等）、潤滑剤（例えばマグネシウムステアレート）および甘味剤（例えば蔗糖、乳糖もしくはサッカリン）もしくは着香剤（例えばペパーミント、冬緑油もしくはチェリー着香剤）、を含むことができる。投与単位形態がカプセルである時は、それは前記の種類の物質に加えて液体の担体を含むことができる。様々なその他の物質が被膜として、もしくは投与単位の物理的形態を修飾するために存在することができる。例えば錠剤、ピルもしくはカプセルはセラック、糖もしくは双方で被覆することができる。シロップもしくはエリキシルは有効化合物、甘味剤としての蔗糖並びに保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料および、チェリーもしくはオレンジフレーバーのような着香剤を含むことができる。もちろん、あらゆる投与単位形態を調製するのに使用されるあらゆる物質は製薬学的に純粋で、使用される量において実質的に無毒でなければならない。更に、有効化合物を徐放性調製物および処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）中に取り込むことができる。

特定の態様において、開示組成物は皮膚パッチもしくは経皮的配送系の使用により投与されるように調製することができる。本明細書に記載されたモダフィニル組成物の経皮的投与は当該技術分野で知られたあらゆる数の系により実施することができる。

これらの方法には具体的には、接着性マトリックスもしくは薬剤レザーボア系が含まれ、エタノール、ポリエチレングリコール２００ジラウレート、イソプロピルミリステート、グリセロールトリオレエート、リノレン酸飽和エタノール、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、ｎ−デシルアルコール、カプリン酸並びに特定の飽和および不飽和脂肪酸およびそれらのエステル、アルコール、モノグリセリド、アセテート、ジエタノールアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミドのような皮膚透過性促進剤が含まれることができる。

医薬組成物の反復試験
前記のように、本発明の混合物中の大きい（および場合により非常に大きい）モダフィニル粒子に対する小さい粒子の最適な比率は、最終医薬組成物中に使用される粒度に左右される。本発明の医薬組成物は一旦投与形態（錠剤のような）に加工された後は、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ^（Ｒ）（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）に類似の溶解プロファイルを示すことができ、本発明の投与形態は好ましくはモダフィニルの市販形態のＰｒｏｖｉｇｉｌ^（Ｒ）（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）に生物学的等価性である。しかし、医薬組成物中の小さい粒子、大きい粒子および非常に大きい粒子の組み合わせ物がすべてこれらの望ましい特徴の片方もしくは両方を示すであろうとは限らないことを当業者には理解される。従って、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ^（Ｒ）（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）に類似の溶解プロファイルを示しそして／もしくは生物学的等価性である混合物の最適な粒度構成および割合を決定するために通常の実験が望ましいであろうことは期待することができる。

幾つかの態様において、消費後に錠剤の崩壊を補助し、それにより有効成分を放出させる崩壊剤を調製物に添加する。幾つかの一般的な崩壊剤には、幾つかの修飾セルロース誘導体、例えばクロスカルメロースナトリウムおよびその他の修飾デンプン誘導体、例えばナトリウムデンプングリコレートが含まれる。更に、その他の成分、結合剤および潤滑剤が投与形態の溶解プロファイルに更に影響を与えることができることは当業者により理解されるであろう。

更に、イオン、非イオンおよび／もしくは胆汁酸塩界面活性剤のような界面活性剤もまた、本発明中に含まれることができる。アニオン界面活性剤には、それらに限定はされないが、ナトリウムアルキルスルフェート（Ｓｏｄｉｕｍ Ｌａｕｒｙｌ Ｓｕｌｐｈａｔｅ^（Ｒ））並びにスルホスクシネート誘導体（例えばドキュセートナトリウム）が含まれる。非イオン界面活性剤にはそれらに限定はされないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、例えばＴｗｅｅｎ ２０^（Ｒ）、Ｔｗｅｅｎ ８０^（Ｒ）、Ｔｗｅｅｎ ４０^（Ｒ）、Ｓｐａｎ ２０^（Ｒ）、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４^（Ｒ）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３^（Ｒ）、飽和ポリグリコール化（モノ、ジもしくはトリを含む）グリセリド、中間鎖長のモノグリセリド（６〜１０炭素原子の長さ）、例えばグリセリルモノカプリレート（Ｉｍｗｉｔｏｒ ３０８^（Ｒ））、グリセリルモノカプロエート（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ−８^（Ｒ））、グリセリルカプリレート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ^（Ｒ））、ポリオキシエチレングリセリルカプリレートおよびポリオキシエチレングリセリルカプロエート（Ｌａｂｒａｓｏｌ^（Ｒ））、中鎖長の脂肪酸エステル、例えばグリセリルトリカプレートおよびグリセリルトリカリレート（Ｍｉｇｌｙｏｌ ６１２^（Ｒ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８^（Ｒ））、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ２３７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−８７^（Ｒ））、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１０８^（Ｒ））、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７^（Ｒ））、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １２４（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ−４４^（Ｒ）），ポリオキシステアレート−ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸（Ｍｙｒｊ ５２^（Ｒ））、エトキシル化ヒマシ油−ポリエトキシル化（６０）水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ^（Ｒ））、エトキシル化ヒドロステアリン酸ポリエチレングリコール ６６０ ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ^（Ｒ）ＨＳ １５）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（１２〜１８炭素原子の長さ）、例えばポリオキシル ２０ セトステアリルエーテル（Ａｔｌａｓ Ｇ−３７１３^（Ｒ））、ポリオキシル１０ オレイル エーテル（Ｂｒｉｊ ９６^（Ｒ）、Ｂｒｉｊ ９７^（Ｒ）、Ｏｌｅｔｈ １０^（Ｒ））、ポリエチレングリコールエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００^（Ｒ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４^（Ｒ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−４０５^（Ｒ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｎ−１０１^（Ｒ））およびレシチン、例えばリン脂質（ジミリストイル ＤＬ−アルファ−ホスファアチジルコリン）が含まれる。胆汁酸塩の界面活性剤にはそれらに限定はされないが、デオキシコール酸、デオキシコール酸ナトリウム、コール酸、タウロコール酸ナトリウムが含まれる。

調製および投与
明確な粒度を有するモダフィニルの適当な投与量はモダフィニル約１０ミリグラムと約８００ミリグラムの間、より具体的にはモダフィニル約１５ミリグラムと８００ミリグラムの間である。

本明細書に記載された医薬組成物はもっとも好ましくは錠剤、カプセル、散剤、ピル、液剤／懸濁液もしくはエマルションのようなビヒクルの形態で経口投与される。投与ビヒクルは医薬として−許容できる担体を含んで成ることができる。担体はビヒクルもしくはその内容物の溶解度、吸収、フレーバー、色彩もしくはきめ（ｔｅｘｔｕｒｅ）を補助する物質を含んで成ることができる。表皮パッチ等による局所投与もしくは薬剤の直接注射による投与も許容できる。

本発明のビヒクルはビヒクルの製造誤差（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）およびモダフィニルの期待保存寿命のような因子により＋もしくは−１０〜１５％のモダフィニル粒子を含むことができる。例えば、５０ミリグラムを含むように表示されたビヒクルは、１カ月から２年の保存後にその中の有効なモダフィニルの量が減少することを期待して最初に、例えば５５もしくは５８ミリグラムのモダフィニルを含んで調製することができる。薬剤の期待される劣化を補うためのこのような調整を伴なって調製されるビヒクルは本発明の範囲内に入る。

医薬組成物および投与単位の具体的な例の態様
Ｐｒｏｖｉｇｉｌ^（Ｒ）（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）のようなＦＤＡ認可モダフィニル製品に類似の溶解プロファイルをもちそして／もしくはそれらに生物学的等価性であり、そして／もしくは少なくとも傾眠もしくは嗜眠状態を処置するのに有効なモダフィニル量を含むモダフィニル基剤の製品を開発するためにはモダフィニル混合物を調整することが望ましい。１態様において、モダフィニルのすべての部分を約２００ミクロン以下の平均（ｍｅａｎ）粒径をもつ（小さい粒子）個別ロットから採取する。もう１つの態様において、全医薬組成物中のモダフィニル粒子の累積総量の少なくとも９５％が約２００ミクロン以下の直径をもつ小さい粒子である。更にもう１つの態様において、医薬組成物は約１０ミクロン以下から約８０ミクロンの直径の平均粒度を有する個別ロットから採取された少なくとも１５ミリグラムのモダフィニルを含み、医薬組成物の残り（重量による）は更なる小さい粒子および／もしくは大きい粒子および／もしくは非常に大きい粒子のモダフィニルを含む。

もう１つの態様において、第１の部分の粒子の累積総量の少なくとも２５％〜１００％が約２０ミクロン以下の直径を有する。更にもう１つの態様において、第１の部分が第１の部分の粒子の少なくとも５０％〜１００％が約３０ミクロン以下の直径を有する固形粒子の形態のモダフィニルを含む。もう１つの態様において、第１の部分が第１の部分の粒子の少なくとも７０％〜１００％が約４０ミクロン以下の直径を有する固形粒子の形態のモダフィニルを含む。その他の態様において、第１の部分が第１の部分の粒子の少なくとも７５％〜１００％が約５０ミクロン以下の直径を有する固形粒子の形態のモダフィニルを含む。更にもう１つの態様において、第１の部分が第１の部分の粒子の少なくとも８０％〜１００％が約６０ミクロン以下の直径を有する固形粒子の形態のモダフィニルを含む。更にもう１つの態様において、第１の部分が第１の部分の粒子の少なくとも８５％〜１００％が約７０ミクロン以下の直径を有する固形粒子の形態のモダフィニルを含む。もう１つの態様において、第１の部分が第１の部分の粒子の少なくとも９０％〜１００％が約８０ミクロン以下の直径を有する固形粒子の形態のモダフィニルを含む。

前記のように、第２のおよび／もしくは更なる部分が小さい粒子を含むことができる。しかし、第２のもしくは更なる部分はまた、モダフィニルの大きい粒子、そしてとりわけ２２０ミクロンより大きい、そして４４０ミクロン以下の直径を有する粒子を含むことができる。他の態様において、第２の部分が２２０ミクロンより大きく、約３５０ミクロンより小さい直径を有するモダフィニル粒子を含む。更に他の態様において、第２の部分が２２０ミクロンより大きく、約３００ミクロンより小さい直径を有するモダフィニル粒子を含む。更にもしくは１つの態様において、第２の部分が２２０ミクロンより大きく、約２５０ミクロンより小さい直径を有するモダフィニル粒子を含む。更に、幾つかの態様において、好ましくは、モダフィニル粒子の累積総量の５０％以下、そしてより好ましくは２０％以下が非常に大きい粒子（４４０ミクロンを超える直径を有する粒子）であることができる。

本発明の医薬組成物の１態様において、小さい粒子の第１の部分は医薬組成物中のモダフィニル粒子の累積総量の９０％未満を含む。本発明の医薬組成物のもう１つの態様において、大きい粒子もしくは非常に大きい粒子の第２の部分（およびあらゆる更なる部分）は、第１および第２の部分（およびあらゆる更なる部分）が医薬組成物中のモダフィニル粒子の累積総量の１００％までになるように医薬組成物中のモダフィニル粒子の累積総量の１０％より多くを含む。

１態様において、本発明の医薬投与単位は、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約５％〜約３０％が約１０ミクロン以下の直径を有し、全累積粒子の約５％より多い量が２２０ミクロンを超える直径を有する大きい粒子である、有効量のモダフィニルを含む。もう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約１０％〜３０％が約１０ミクロン以下の直径を有する。更にもう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約１５％〜３０％が約１０ミクロン以下の直径を有する。更にもう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約２０％〜約３０％が約１０ミクロン以下の直径を有する。そしてもう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約２５％〜約３０％が約１０ミクロン以下の直径を有する。

１態様において、本発明の医薬投与単位は、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約５％〜約３０％が約１５ミクロン以下の直径を有し、そして総累積粒子の約５％を超える量が２２０ミクロンを越える直径を有する、有効量のモダフィニルを含む。もう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約１０％〜３０％が約１５ミクロン以下の直径を有する。更にもう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約１５％〜３０％が約１５ミクロン以下の直径を有する。更にもう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約２０％〜３０％が約１５ミクロン以下の直径を有する。もう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約２５％〜３０％が約１５ミクロン以下の直径を有する。

更にもう１つの態様において、本発明の医薬投与単位は、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約５％〜約３０％が約２０ミクロン以下の直径を有し、そして総累積粒子の約５％を越える量が２２０ミクロンを超える直径を有する、有効量のモダフィニルを含む。もう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約１０％〜３０％が約２０ミクロン以下の直径を有する。更にもう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約１５％〜３０％が約２０ミクロン以下の直径を有する。更にもう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約２０％〜３０％が約２０ミクロン以下の直径を有する。もう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約２５％〜３０％が約２０ミクロン以下の直径を有する。

更にもう１つの態様において、本発明の医薬投与単位は、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約５％〜約３０％が約２５ミクロン以下の直径を有し、そして累積総量の約５％を越える量が２２０ミクロンを越える直径を有する、有効量のモダフィニルを含む。もう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約１０％〜３０％が約２５ミクロン以下の直径を有する。更にもう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約１５％〜３０％が約２５ミクロン以下の直径を有する。更にもう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約２０％〜３０％が約２５ミクロン以下の直径を有する。もう１つの態様において、モダフィニル粒子の累積総量の少なくとも約２５％〜３０％が約２５ミクロン以下の直径を有する。

本発明の更にもう１つの態様において、医薬投与単位（モダフィニルの錠剤、ピルもしくはカプセルを含む）は、粒子の累積総量の約５％〜約３５％が２２０ミクロンを超える直径を有するモダフィニル粒子を含む。他の態様において、具体的には粒子の累積総量の約１０％〜３０％の間、より具体的には１５％〜３０％、そして幾つかの態様においては２０％〜３０％、そして更に２５％〜３０％が２２０ミクロンを超える直径を有する。更にこのような投与単位において、モダフィニルの総量は約１０ミリグラム〜約８００ミリグラム、より具体的には約１５ミリグラム〜約８００ミリグラムであることができ、そして他の態様において、投与単位のモダフィニルの総量は少なくとも約１００ミリグラム〜約２００ミリグラムであることができる。好ましい態様において、投与単位は１００ミリグラムもしくは２００ミリグラムのモダフィニルを含む。

前記のように個別ロットからのモダフィニルの少なくとも第１の部分および場合により更なる部分を含む医薬組成物中のモダフィニルの総重量は約１０ミリグラム〜約８００ミリグラムの間のモダフィニル、より具体的には約１５ミリグラムと約８００ミリグラムの間、好ましくは約５０〜４００ミリグラムの間、そしてもっとも好ましくは約１００ミリグラム〜２００ミリグラムのモダフィニルを含むことができる。

モダフィニルが単位投与形態にある態様において、本発明の医薬組成物は約１０ミリグラムと約８００ミリグラムの間のモダフィニル、より具体的には約１５ミリグラムと約８００ミリグラムの間の、好ましくは約５０〜約４００ミリグラムの間の、そしてもっとも好ましくは約１００ミリグラム〜約２００ミリグラムのモダフィニルを含むことができる。前記のように第１および少なくとも第２の部分を有する態様の単位投与形態において、固形粒子の第１の部分は少なくとも１５％、具体的には少なくとも５０％、より具体的には少なくとも９０％、そして幾つかの態様においては単位投与形態の全モダフィニルの総重量の少なくとも９９％であることができる。

本明細書には主として「粒子の累積総数」に関して説明されたが、前記に詳述されたように個別の各ロットから使用される部分の重量に基づいて混合物を製造することも当業者の能力内にある。とりわけモダフィニルの密度は１立法センチメーター当り約０．５０グラム（バルク密度）であり、そして１立法センチメーター当り約０．６０グラム（タップ密度）である。密度情報、本明細書に記載の統計情報を使用することによりそして、モダフィニル粒子が球状であると推定すると、各個別ロット中の粒子の適当な重量の正確な決定を実施することができる。粒子の表面積についても同様な計算を実施することができる。

認可されたモダフィニル製品に類似の溶解および／もしくは生物学的等価性にもかかわらず、約５％を超える、大きい粒子もしくは非常に大きい粒子を含む組成物はヒトにおける安全性を証明するために、好ましくはヒトの臨床試験において注意深く試験しなければならない。

処置法
本明細書に提示された具体的な例は明確な粒度のモダフィニルに関するが、モダフィニルの他の用途（例えばパーキンソン氏病、尿失禁、アルツハイマー氏障害、等の処置のため）が当該技術分野に提案され、これらの用途は本明細書に開示された本発明と関連して適当である。

従って、本発明は更に、有効量の本発明の組成物を哺乳動物に投与することにより、ヒトのような哺乳動物の睡眠状態を変える方法を含む。

更に、本発明は有効量の本発明の組成物を投与することにより覚醒を高めもしくは睡眠リズムの規則性を増加するための方法を含む。

本発明はまた、単位投与量が有効量の本発明の組成物を含む、１もしくは複数の経口単位投与量としてのモダフィニルの量を投与することにより、それらに限定はされないが、ナルコレプシー、眠気、過剰な眠気、ナルコレプシーに関連する過剰な日中の眠気、パーキンソン氏病、尿失禁、多発性硬化症疲労、ＡＤＨＤ、アルツハイマー氏障害、睡眠時無呼吸症、閉塞性睡眠時無呼吸症、鬱病および虚血を含むモダフィニル−反応性の疾患もしくは状態をもつと診断された哺乳動物を処置する方法をその範囲内に含む。

［実施例１］個別ロットへのモダフィニルのバッチの分割
約１０ミクロンと５００ミクロンの間の粒度分布を有するモダフィニルのバルクバッチを通常の方法で調製する。バルクバッチの粒子は４４０ミクロン、３００ミクロン、２２０ミクロン、１００ミクロン、３０ミクロン、２０ミクロンおよび１０ミクロンのスクリーンの開口部の直径を有する一連の粒子分割スクリーンを通過する。１０ミクロンのスクリーンの後に、１０ミクロンのスクリーンを通過するモダフィニルのあらゆる粒子を含むための保持容器がある。モダフィニルは減少していく直径の順にスクリーンを通過する。スクリーンはスクリーンの開口部を通過できないモダフィニルの部分を保持するようになっている。

次にその部分を適当な容器に容れる。各容器上のラベルが内容物の粒径を表わす。第１の容器は「４４０ミクロン以上」のラベルを有する。第２の容器は「４４０ミクロン未満、３００ミクロン以上」を有する。第３の容器は「３００ミクロン未満、２２０ミクロン以上」のラベルを有する。第４の容器は「２２０ミクロン未満、１００ミクロン以上」のラベルを有する。第５の容器は「１００ミクロン未満、３０ミクロン以上」のラベルを有する。第６の容器は「３０ミクロン未満、２０ミクロン以上」のラベルを有する。第７の容器は「２０ミクロン未満、１０ミクロン以上」のラベルを有する。第８の容器は「１０ミクロン未満」のラベルを有する。

［実施例２］個別ロットからの医薬組成物
実施例１の第８の容器からの第１の部分、実施例１の第６の容器からの第２の部分、実施例１の第４の容器からの第３の部分および実施例１の第２の容器からの第４の部分を合わせると、本発明の医薬組成物を形成する。

第１の部分は医薬組成物中のモダフィニルの総累積粒子の約４０％を含む。第２の部分は医薬組成物中のモダフィニルの総累積粒子の約３０％を含む。第３の部分は医薬組成物中のモダフィニルの総累積粒子の約２７％を含む。第４の部分は医薬組成物中にモダフィニルの総累積粒子の約３％を含む。従って、医薬組成物中の総累積粒子の約９７％が約２００ミクロン以下の直径を有する。本発明のこの実施例の粒度分布曲線は図２に示す。
［実施例３〜４２］
本発明において、好ましくは粒子のどれも、もしくは実質的にどれも６００〜１５００ミクロンを超える直径をもたない。本発明の具体的な例示的例はそれらに限定はされないが、モダフィニルの粒度分布が以下であるモダフィニル約１００ミリグラムを含んで成る錠剤を含む：

［実施例４３］溶解
モダフィニルを一方の個別ロット中には約２５０ミクロン以上、そして第２の個別ロット中には約２００ミクロン以下の粒径を有する２種の個別ロットに分割する。第２の個別ロット（２００ミクロン以下）の一部を更に３種の個別ロット：（ａ）０ミクロンと１０ミクロンの間、（ｂ）１０ミクロンと１００ミクロンの間、そして（ｃ）１００ミクロンと２００ミクロンの間の直径、に更に分割する。２種の混合物を個別ロットを使用して調製し、１つの混合物は１０ミクロンと１００ミクロンの間の粒子を８０％、および約２５０ミクロンより大きい直径をもつ粒子を２０％含む。第２の混合物は約２００ミクロン以下の粒子を６０％、そして約２５０ミクロン以上の直径を有する粒子４０％を含む。混合物の部分を更に以下に詳述するようなＳＤＳ（ナトリウムドデシルスルフェート）と合わせ、次に錠剤に成型する。次にその錠剤につきインビトロの比較溶解研究を実施する。

図３に示すように、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ^（Ｒ）（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）のＦＤＡ認可１００ミリグラムの錠剤の溶解プロファイルを、錠剤中の粒子の８０％が約１０ミクロンと１００ミクロンの間の直径をもち、そして２０％粒子が約２５０ミクロンより大きい直径をもつモダフィニルの錠剤と比較した。３種の比較錠剤は図３に示すようにＳＤＳを０％、ＳＤＳ０．２％もしくはＳＤＳ０．５％のいずれかを含んでいた。図３に示した溶解実験の結果は、幾つかの態様において、錠剤中のＳＤＳの量が多いほど、混合物の溶解曲線がＰｒｏｖｉｇｉｌ^（Ｒ）（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）のＦＤＡ認可錠剤の曲線により近かったことを示す。

定義
本明細書で使用される「粒子」はアセトアミド化合物の主要な物理単位もしくは塊状の物理単位、すなわち１片もしくは１粒のアセトアミドを意味する。

モダフィニル粒子のサイズに関して使用される場合、本明細書で使用される「平均（ｍｅａｎ）」は測定された粒子の総数で割られた、測定されたすべての測定可能な粒子のサイズ測定値の合計を意味する。例えば測定することができ、そして２０ミクロン、２３ミクロン、２０ミクロン、３５ミクロンおよび２０ミクロンの直径を有すると決定された５個の測定可能な粒子に対して、平均直径は２３．６ミクロンであると考えられる。本明細書で使用される統計用語の「平均（ａｖｅｒａｇｅ）」は「平均（ｍｅａｎ）」の用語と同義である。

本明細書で使用される用語「直径」はモダフィニル粒子の理論的球状の形状に基づく容量測定値である。具体的にはモダフィニルの理論的に球状粒子の容量は：容量（Ｖ）＝（４／３）×π×ｒ^３により定義することができる。従って、理論的直径は：直径（Ｄ）＝２×（３×Ｖ／４／π）^１／３により定義することができる。同様に、粒子の表面積はまた、等式：表面積（ＳＡ）＝４×π×（０．５×Ｄ）^２により理論的球状粒子の直径から決定することもできる。

本明細書で使用される「約」は記載の値のプラスもしくはマイナス１０パーセントを意味し、従って「約２０ミクロン」は１８〜２２ミクロンを示す。粒度は例えば、以下に提供される方法により、そして当業者に周知の他の通常の方法により決定することができる。

本明細書で使用される「小さい粒子」は約２００ミクロン以下の直径を有する粒子を意味する。本明細書で使用される用語「大きい粒子」は２２０ミクロンより大きく、約４００ミクロン以下の直径を有する粒子を表わす。本明細書で使用される用語「非常に大きい粒子」は４４０ミクロンを超える直径を有する粒子を表わす。

本明細書で使用される「本質的に〜から成る」はその他の有効成分を除外するが、賦形剤および劣化等の原因となる有効成分の更なる量を含むことを意味する。

表現「生物学的に等価である」もしくは「生物学的等価性」は当該技術分野の用語であり、米国医療厚生サービス省（ＵＳ Ｄｅｐｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）により発行され、「オレンジブック」として一般に知られている「治療的等価性評価を伴なう認可薬品、２２版」に従って定義されることが意図される。概括的に生物学的等価性は、医薬同等物もしくは医薬代替物中の有効成分もしくは有効部分が適当に計画された研究において同様な条件下で同一モル量で投与される時に薬剤の作用部位で利用可能になる速度および程度に有意な差がないことと定義することができる。同一薬剤物質の異なる調製物の生物学的等価性は薬剤吸収の速度および程度についての等価性に関与する。２種の調製物が生物学的等価であるかどうかを決定するために試験調製物の吸収の程度および速度を対照調製物に比較する。標準の生物学的等価性の研究は多数のボランティア、通常、１２〜２４人の健康な正常の成人に試験薬剤および対照薬剤の１回量を投与し、次に経時的に薬剤の血中もしくは血漿レベルを測定することを含む広範囲に渡る試験による公差法で実施される。最大測定血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘに達する時間および時間曲線に対する血漿濃度下の面積（ＡＵＣ）のような濃度−時間曲線の薬物動態学的特徴を薬物動態学の分野で十分に確立された統計的方法により検討する。吸収速度および程度が−２０％／＋２５％以下だけ異なる２種の調製物は概括的に生物学的等価であると考えられる。対照調製物による調製物の生物学的等価性を確立するための詳細な指針はＦＤＡの一般的薬剤局、生物学的等価性部（ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｇｅｎｅｒｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）により発行された。

本明細書で使用される「有効量」は傾眠もしくは嗜眠状態を処理するのに有効なモダフィニルの量、すなわち嗜眠状態の症状を減少もしくは除去することができるモダフィニルの量である。本発明の医薬組成物の有効量は、覚醒を高め、もしくは睡眠リズムの規則性を増加するために有用である。

本明細書で使用される「医薬組成物」は、哺乳動物への投与に適した方法で調製されたモダフィニルを含んで成る、哺乳動物を処置する際に使用のための医薬を意味する。本発明に従う医薬組成物はまた、必ずしもそうではないが、無毒の、医薬として許容できる担体を含むことができる。医薬組成物はまた、投与単位を調製する際に使用のための本発明のバルクのモダフィニル粒子を含むことができる。

本明細書で使用される用語「限定された」はモダフィニルの粒径の上限および下限を意味する。例えば実質的にすべての粒子が１０〜５０ミクロンの直径を有するモダフィニル粒子の個別ロットは１０〜５０ミクロンの限定された粒度範囲を有する。

本発明は具体的な態様につき開示されてきたが、本発明の他の態様および変化物が本発明の真の精神および範囲から逸脱せずに当業者により考案されることができることは明白である。付記の請求の範囲はこれらすべての態様および同等な変化物を含むと解釈されることが意図される。更に、本明細書に引用されたすべての参考文献の内容は引用により本明細書中に取り込まれている。

６バッチのモダフィニルに対する粒度分布を表わすグラフである。 本発明に従って調製することができる混合モダフィニル組成物の粒径分布を表わすグラフである。 本発明に従って製造することができる４種の錠剤に対する溶解プロファイルを表わすグラフである。

Claims (14)

1. モダフィニルを有する医薬組成物であって、
   モダフィニルの総累積粒子の少なくとも１０％は２５ミクロン未満の直径を有し、且つ前記総累積粒子の１０〜３０％は２２０ミクロンを超える直径を有するものであり、
   この組成物は、さらに、界面活性剤を有するものであり、前記組成物はＰＲＯＶＩＧＩＬ（登録商標）のモダフィニルと同様の溶解プロファイルを有するものである、
   医薬組成物。
2. 請求項１記載の医薬組成物において、
   モダフィニルの総累積粒子の少なくとも１５％は２５ミクロン未満の直径を有するものである、医薬組成物。
3. 請求項１記載の医薬組成物において、
   モダフィニルの総累積粒子の少なくとも２０％は２５ミクロン未満の直径を有するものである、医薬組成物。
4. 請求項１記載の医薬組成物において、
   モダフィニルの総累積粒子の少なくとも２５％は２５ミクロン未満の直径を有するものである、医薬組成物。
5. 請求項１〜４のいずれか記載の医薬組成物において、
   モダフィニルの総累積粒子の少なくとも９５％は４００ミクロン未満の直径を有するものである、医薬組成物。
6. 請求項１〜４のいずれか記載の医薬組成物において、
   モダフィニルの量は１００ｍｇである、医薬組成物。
7. 請求項１〜４のいずれか記載の医薬組成物において、
   モダフィニルの量は２００ｍｇである、医薬組成物。
8. 請求項５記載の医薬組成物において、
   前記モダフィニル粒子の２０％は２５０ミクロンより大きい直径を有し、且つ前記モダフィニル粒子の８０％は１０〜１００ミクロンの直径を有するものである、医薬組成物。
9. 請求項１〜８のいずれか記載の医薬組成物において、
   前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、及び胆汁酸界面活性剤からなる群から選択されるものである、医薬組成物。
10. 請求項９記載の医薬組成物において、
    前記界面活性剤はイオン性界面活性剤である、医薬組成物。
11. 請求項１０記載の医薬組成物において、
    前記イオン性界面活性剤はドデシル硫酸ナトリウムである、医薬組成物。
12. 請求項９記載の医薬組成物において、
    前記界面活性剤は、ステアリン酸ポリオキシエチレン、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体からなる群から選択される非イオン性界面活性剤である、医薬組成物。
13. 請求項９記載の医薬組成物において、
    前記界面活性剤は、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、及びデオキシコール酸ナトリウムからなる群から選択される胆汁酸界面活性剤である、医薬組成物。
14. 請求項１〜１３のいずれか記載の医薬組成物において、
    前記モダフィニルは、Ｒ−（−）２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドである、医薬組成物。

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