TW200407111A

TW200407111A - MODAFINIL pharmaceutical compositions

Info

Publication number: TW200407111A
Application number: TW092118976A
Authority: TW
Inventors: Piyush Patel; Alpa Parikh; Craig Heacock
Original assignee: Cephalon Inc
Priority date: 2002-07-12
Filing date: 2003-07-11
Publication date: 2004-05-16
Also published as: CY1107714T1; KR101163768B1; JP4902959B2; NO20045533L; WO2004006905A1; CA2491317C; PL216994B1; MXPA05000373A; DE60314265T2; AU2003259128B2; EP1542666B1; PT1542666E; KR20110092361A; EA200500190A1; AU2003259128A1; ES2285189T3; CA2491317A1; DK1542666T3; EA007562B1; PL372615A1

Description

200407111 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於乙醯胺衍生物莫達非尼（m〇dafinil)。莫達非尼（UbNOJ )為2-(二苯甲基亞碾基）乙醯胺 [2-（benzhydrylsulfinyl)acetamide]，亦識作 2-〔（二苯曱基）亞楓基〕乙醯胺{2-[(diphenylmethyl)sulfinyl] acetamide } 〇【先前技術】本發明之背景莫達非尼（Modaf ini 1)被形容成表現出一種“神經精神藥理學藥效範圍，其特徵為過度活躍之興奮感與自動能力增加之存在，以及缺乏刻板症（Stere0fypy )(於高劑量時例外）與可能的阿朴嗎啡（ap⑽〇rphine )和安非他命效應”（美國專利第4,1 77,290號；即下文之“第29〇號專利”，其内容併入本文以作為參考用）。單次莫達非尼投藥即導致小鼠活動力增加和猴子夜間活動性增加〔

Duteil 等人，Eur· J· Pharmacol. 180: 49 ( 1 990)〕。莫達非尼之神經精神藥理學特性使其有別于安非他命〔

Saletu 等人，Int· J· Clin. Pharm· Res. 9: 1 83 ( 1 989) 〕。莫達非尼被認為可調節中央突觸後一 αι型一擬交感神經受态’並無多巴fee能神經系統之參與〔Dutei 1等人，同上述參考文獻〕。莫達非尼已成功地在人體試驗中用來治療原發性嗜睡症（idiopathic hypersomnia )與突發性嗜 200407111 睡症（narcolepsy) 〔Bastu：ji 等人，Pr〇g. Neur〇_psych.

Biol. Psych· 12: 695 (1988)〕。犬發性嗜睡症是種慢性疾病，其特徵為間歇性的睡眠侵襲、連續不斷的過量日間睡眠，及異常的快速眼動（“ REM )睡眠表徵，例如入睡REM週期、猝倒（cataplexy )、入睡麻痺現象（sleep paralysis )與入睡前幻覺（ hypnagogic hallucinations)，或兩者均有〔Assoc, of Sleep Disorders Centers, Sleep 2: 1 ( 1 979)〕。大部分的突發性嗜睡症病患亦有分散之夜間睡眠〔（ Montplaisir ) ； Gui1leminault 等人，Narcolepsy,

Spectrum Pub. New York，pp: 43-56〕。病態性嗜睡，無論是由於突發性嗜睡症或其他原因所導致，會使人無能且具有潛在危險性。導致病態性嗜睡的原因，除了突發性嗜睡症外，尚包括慢性失眠〔Carskadon等人，Sleep, 5: S73 (1982) ， Carskadon 等人，Psychophysiology， 18: 107 (1981)〕；睡眠窒息症（sleep apnea) 〔Kryger 等人，Principle and Practice of Sleep Medicine， W· Β· Saunders Co·，Philadelphia，Pa. ( 1 989)〕；及其他睡眠疾病〔International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorder Association, Rochester, Minn. (1990) 〕。無論是由於突發性嗜睡症或其他原因所導致，病態性嗜睡產生不可預期的睡眠再現症狀、注意力減退與行為失誤。結果，其連結到種種交通與工業意外事故〔Mi tier等 200407111 人’ Sleep 1 1: 1 00 ( 1 988)〕。不僅是為了個別病患，同時也為了公眾健康與安全，可減少或排除病態性嗜睡之治療劑應具有重要意涵。 ϋ 莫達非尼的其他用途已被呈現，美國專利第 5，180,745號才馬露了使用莫達非尼以提供人體之神經保護作用，特別是用於治療帕金森氏症。莫達非尼之左旋形式，即，㈠二苯甲基亞碾基—乙醯胺，可有益於治療憂繫症、嗜睡症及阿兹海默症（美國專利第4,927,855號）。歐洲公開中請案帛547952號Uun. 23, 1 993公開）揭露了使用莫達非尼作為抗腦缺氧藥物。歐洲公開申請案第 594507號（Apr. 27 ’聰公開）揭露了使用莫達非尼以治療尿失禁。吳國專利第RE37,516號揭露具有明確定義的粒子尺寸之醫藥組成物，及於特定的組成物中，其中，在此组成物中累積合計的有效莫達非尼粒子數量之95%，I有小於約200微米之直徑。八’ j 、【發明内容】本發明之概要「，本發明揭露一種組成物’其包括但不侷限於，一種小粒子」、「大粒子」及視需要選用「極大粒子」之子払口物形式的莫達非尼之醫藥組成物。由、ϋ A & 該摻合物错由適當地控使此〇子、大粒子及極大粒子之分佈與數量，商糸組成物之溶解和攝取後吸收達到最佳化，據此 200407111 -..... 一—「 f /、 1有效地改變個體的嗜眠狀態之组成物。具體實例中，本發明包括—種醫藥組成物，其具於—團批之莫達非尼中二或多部分的固體莫達非尼 ::各部分莫達非尼具有限定之粒子尺寸範圍且: 存在於該團批中之—或多個、醫藥組成物中。 &寸車巳圍並不再存在於該 ^另-具體實例中，本發明包括一種醫藥組成物，其 :或多部分的固體莫達非尼粒子。然而，各部分且有限疋的粒子尺+ ^ 八圍間之粒子尺寸^ ，〃介於二或多部分的尺寸範寸乾圍並不再存在於該醫藥組成物。在-具體實例中，本發明為一種醫藥劑型由口服可有效地改變哺乳動物之嘻眠狀態之量的莫達非；一部分成物所製得’其包括至少第，且各刀的呈固體莫達非尼粒子形式之莫達非尼部\ 粒子尺寸分佈。第二部分可來自於鱼第一部分相同團批或者不同團批。當相互結合時二！與弟-部分產生不同於團批粒子尺寸分 = 尺寸分佈的混合物。疋粒子該醫藥組成物亦可包括笫- 子护犬之直、“ 括弟-#分的呈固體莫達非尼粒子形式之莫達非尼，其具有佈之粒子尺寸分佈。 #的粒子尺寸分在另-具體實例中，調配莫達非尼醫包括提供-批莫達非尼的步驟勿之方法 -粒子直徑之分佈。下一牛…:中6亥批内之粒子具有下纟疋將该批莫達非尼之粒 200407111 至V —莫達非尼粒子之分， ®之私2 士 - 八r合刀離群包含限定範广直控的莫達非尼粒子，據此形成至少第,yv 群與第二個分離群。铁一广弟-個分離第二群的全部或—邱、矣 /疋將弟一群的一部分與二群部分之#二物 ’而後形成來自於第-群與第之換合物的莫達非尼之醫藥組成物。另一具體實例中，本發明包括-種醫藥劑型單位，八L 3 —有效量之莫達非尼，之莫这非尸如1 ，、^主乂，勺10%的合計累積、違非尼粒子之直徑小於約？ 5 J U 25 I卡’且多於約5%的合 °T系積粒子之直徑大於220微米。在又另-具體實例中，本發明包括調配莫 :成：之方法，其包括提供第-批與第二批莫達非尼的： :’其中’各批粒子具有一粒子直徑之分佈，將第一批莫達非尼之粒子分成至少二個莫達非尼粒子之分離群，置中各分離群包含明確界定的粒子直徑之莫達非尼，據此形成至少第一個分離群與第二個分離群，再將至少其中一分離群與第二批重組，然後改變第二批粒子之粒子直徑分佈。在又另一具體實例中，本發明包括改變喷乳動物（例如人類）嗜眠狀態之方法，其係藉由施予一有效量之本發明組成物於該哺乳動物。【實施方式】細節說明本發明&因於發現到莫達非尼之粒子尺寸分佈與構成該分佈之粒子尺寸的一致性，會影響含有莫達非尼粒子之 200407111 劑型内莫達非尼的有效溶解與吸收。明確地說，可藉由量身訂作及控制小、大及視需要選用的極大之莫達非尼粒子摻合物之粒子尺寸分佈，使得攝取莫達非尼劑型後的溶解人吸收性貝達至彳最佳化。該最佳化莫達非尼提供之醫藥產 «口，其1)可具有實質上與當前在市場上銷售且經FDA許可之莫達非尼產品類似的溶解特性（dissolution profile) 而且2 ) 了生體4彳貝於當鈿在市場上銷售且經fda許可之莫達非尼產品。設計用來證實醫藥產品是否展現出實質上類似特性之醫藥產品比較研究技術已詳述於FDA/CDER指導文件 “ Dissolution Testing 〇f Immediate Release

Solid Oral Dosage Forms (Aug 1 997)” 中，其内容併入本文以作為蒼考用。其他適合的參考文獻尚包括v. p. Shah 等人所著之 “in Vitro Dissolution Profile Comparison-Statistics and Analysis of the Similarity Factor， f2 ”，於Pharmaceutical Research (1998)第十五卷’第六號，頁數：889-896 ;以及另一份FDA/CDER指導

Scale-up and Post Approval Changes (SUPAC-IR ): Chemistry， Manufacturing and Controls， In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (Nov 1 995)” ，其内容併入本文以作為參考用。通常用來製造含有莫達非尼之劑型，如普羅維吉爾〔Provigil® (莫達非尼）〕之團批莫達非尼，可根據一般技藝人士瞭解之方法製造而得，包括第，290號專利中之 11 200407111 描述。這些團批莫達非尼可包含具有自小於ι〇微米至大於1 500微米的粒子直徑分佈之粒子。第！圖展示六個團批莫達非尼之粒子尺寸分佈，其可用於製造本發明之組成物。如第1圖之進一步展示，六個團批各包含小、大，及某些例子中極大的粒子；而且各團批具有相對於另外五個團批不同的粒子尺寸分佈曲線。接著發生的{，從這些團批製造而得之劑型通常與該劑型來源之團批具有類似的粒子尺寸分佈曲線。於該六個團批中，L_2和L]與當前在市場上銷售且'‘ FDA δ午可之莫達非尼產品，如普羅維吉爾⑧（莫達非尼）之粒子尺寸分佈最為接近。如本文之揭露及如使用於本發明之組成物與方法中，莫達非尼化合物可包括消旋性混合物；且可視需要選用為酸式，例如莫達非尼之代謝酸或 f苯甲基亞楓基乙酸，楓式，經基化形式，共輛形式，例如莫達非尼化σ物與蛋白質、多醣、葡萄糖醛酸或硫酸根共軛 ’或呈多晶型物’可包括含有莫達非尼的苯基之同型空間配位置換化合物，及莫達非尼的多晶型種類或類似物，或其同成因物（c〇geners)與前驅藥物之衍生物。於較佳的具體實例中，莫達非尼化合物即為莫達非尼。前㈣物為此領域習之化θ物其係在個體體内會轉換成活性劑（即莫達非尼如以上所述，本發明之一尼粒子分佈之粒子尺寸一致性型的溶解與吸收。因此，本發成物和/或劑型中的粒子引至態樣包含發現到構成莫達非 ’會影響含有莫達非尼之劑明將含有莫達非尼之醫藥組更具一致性的粒子尺寸分佈 12 200407111 。為達到此目的，一團批中的粒子可分成分離群，其具有與該團批相較更狹窄地限定的和/或一致的粒子尺寸分佈 0 蓋之分離fe子尺寸君為了使莫達非尼粒子達到更一致的粒子尺寸分佈，以用來製k本發明之醫藥組成物和/或劑型，可將團批之粒子通過一系列的分離筛或過濾器。每個分離筛具有從直徑 :5°:微米或更多到直徑約10微米或更少之孔洞。較佳的疋每一個分離篩具有一致尺寸孔洞之孔洞，如此，實質上所有篩孔為相同大小。、、 &粒子可先通過具有最大孔洞的分離筛，接下來的分離師孔徑可以直徑5微米、i。微米、2〇微米或微米逐量 :少。然巾’對熟悉該項技術者而言顯而易見的是，分離 =孔洞直徑能以任何適當的量減少（相較於前—個分離師）以達到該技藝人士之特殊需求。更進一步地，在另力具體貝例中，可明白到將粒子先二、帛小孔洞的分離篩’筛掉直徑較小的粒子而保留 =的::：。將該等較大粒子移到比前一個筛子孔洞稍大來或額外的篩子），以篩掉較大粒子。-般 20°二二分離綿孔洞通常會以直徑5微米、10微米、團批雖然使用逐量增加之孔洞將後s f疋切貝可仃的，且經由本文教示傻為4悉该項技術者能Λ所男矛丨ΠΓ Μ 具有逐量減少尺寸孔m 的揭示係關於使用尺寸孔网的師子逐步將粒子分成分離群。 13 200407111 於是，被留在分離篩上的粒子具有比分離篩孔洞直徑大或相等的直徑，但比前一個分離筛孔洞小的直徑。 ―被留在各個分離篩的莫達非尼粒子隨後保存於合意的今益内’形成具有限定之粒子直徑範圍的分離尺寸粒子群 (即^文之「分離群（discrete lGts)」）。實施例！進 -步詳細說明分離群的形成。容器較佳具有指示容哭内莫達=尼粒子直徑的標籤，藉由滞留筛與前一個筛子的直徑來定義’據此定出内含的粒子直徑界限。舉例來說 8 = 2達非尼粒子具有直徑為「小於或等於微米一大於或專於18〇微米」或「18〇。副」，如以下之進 -步砰述。分離群中的粒子總數與各粒子直徑亦可使用該領域習知技術測量得到， ^ ^ 乂捉仏更夕砰細統計資料，例如，但不侷限於：平均粒子尺寸，之俨進值笔、 ^及侍自於平均粒子尺寸 ”離群亦可被指定為「預測之平均粒子直f 」，，、係為用於分出該莫達非二於或等於180 η半夕P 200微米’大 180 I卡」之直徑’會具有190微米…ιτ 粒子直徑。此預測之平均粒子預測平均分離群實際的平均粒子直徑。相4於或不相等於該而且根據此作法，可容易地時分成分離群。各含有限…^處理夕個圏批，並同 ^ ν 有良疋粒子直徑範圍内之苴、去# 子为離群，隨後可用於本文敘述之作法、非尼粒批間粒子尺寸不一致在形铷而減少因各團難題。 ^成物與劑型時所造成的 14 200407111 此分離群可分成小粒子分離群、大粒子分離群，與極 ^粒子分離群。典型的小粒子分離群包括大約在下列限定範圍内的粒子（P) ( “P” ft是單位為微米之粒子直徑） :0·01$Ρ^ 200，0·01$Ρ^40，慰 P$80，嶋 Μ 12〇 5 120^P^l6〇 , 16〇^p^2〇〇 , 〇.〇i^P^1〇 , 1〇^p^2〇 5 20^ 30 , 30^ 40 5 40^P^50 ^ 50^p^6〇 , 6〇^p ^ 70 ^ 70^ 8〇 , 8〇^ go , 90^ loo , i〇〇^P^ 11〇 ^ 110^ 1 20 , 1 20 ^ 130 ^ 130^ i4〇 , i4〇^ 150 ’ 150$ 160，160‘ PS 170，170^ Pg 180，18〇^ p · $190 ’ 19〇$p$2〇〇，以及其組合。典型的大粒子範圍包括下列限定範圍内（單位為微米 )的粒子（P) : 220 < PS 400，220 < PS 310，310$ PS 400 ’ 220 <P$ 230，230 SP$ 240 與 240 SPS 250，限定範圍尚包括大約：250 $ PS 260，260 $ PS 270，270 $ 280 ’ 280 $ 290，290 $ PS 300，300 $ Pg 310，310$ 320 ’ 330 $ 340，34〇$ pm 35〇$ 36〇，36〇$ p $ 370 ’ 370 $ 380，38〇$ 39〇，39〇$ 4〇〇，以及其組合。

典型的極大粒子分離群包括下列限定範圍内（單位為微米）的粒子（p) : 4〇〇<p$410，410SP$420，420$P $430 ’ 430$Ρ$ 440，44〇$P$450，450$P$460，460$ PS 470，470 $ 480，480 $ 490 與 490 $ PS 500，以及其中之組合。在某些實例中，莫達非尼粒子可能滯留於分離篩上， 15 200407111 印遠粒子比分離篩的孔洞小。於是，_ 可能包括一邻八替、去u 刀離群刀矣違非尼粒子其直徑小於由分離篩定義的粒子直t。此滞留可能導因於許多因素，例如莫達非尼粒子上的參雷夕务 °7 般來說，全部累積合計之留在分離篩上的:達非尼粒子中少於約15%具有小於分離筛孔洞之直徑 α車又^的疋，少於約5%，且最佳的是，少於約2%之全 ^積。4留在分離篩上的莫達非尼粒子具有小於孔洞之直徑。 1 類似地，因兔曾、去μ 马莫達非尼粒子的不規則形狀，而且尤苴疋粒子並非為直正的卡可处冰& + ”的球形，在某些實例中，莫達非尼粒子 :印理論直徑較前一個分離筛孔洞大的分上。貝質上，較大的曾、去 μ 莫達非尼粒子會通過孔洞直徑小尼粒子的理論直#之分龍阳l 於冥達非刀離師。因此，下-個分離篩可保留直…-個分離筛大的粒子。一般來之留在分離篩上的莫達非尼# + φ丨 I系積口计一連非尼粒子中少於約15%具有大於前個为離篩孔洞之直徑。、 e丨車乂佳的疋，少於約5%，且最佳的疋，少於約2% 取住尼舱早呈古I _ σΡ累積合計留在分離筛上的莫達非广〆、有大於前—個分離篩孔洞之直徑。在某些具體實例中，較· ρ』7 彳的疋，於各分離群之莫if非尼粒子具有與該分離、達非 A 了、去u 3 一他拉子可貫行地一致的直徑。 …了達到此目的，該分離群可根分離、過遽和/或篩選。 a之法重複地一广也方法，例如研磨、微米化、藉由重量分離，获由密度分離等等，亦里刀離，错由士成具有預定的或限定的粒子尺 16 200407111 寸之分群。此粒子隨後可置於適當的分離群容器内。或者 J大與極大粒子可被麼縮成更大的粒子。此廢縮粒子隨後可置於適當的分離群容器内。分離群之在莫達非尼粒子以粒子直徑被分成分離群後，一或多個分離群内含物可用來創造本發明之醫藥組成物。在一具體實例中，至少兩個分離群可被結合以創造本發明之醫藥組成物。來自於分離群之莫達非尼可藉由重量或粒子數目結合在一起，如下文更詳細之敘述。馨根據本發明，本發明摻合物内自小至大（及視需要選用之極幻的莫達非尼粒子之最佳比例（根據重量或根據累積合计的粒子）進一步地視用於最終醫藥組成物之粒子尺寸而疋。藉由適當地摻合小、大及視需要選用之極大粒子、，此摻合群之溶解特性可被製造成模擬莫達非尼組成物之溶解特性，其中大於或等力95%之有效量的粒子是小粒子，即，小於約200微米。舉例來說，假使運用較多量之具有平均（mean) /平均（average)直徑小於約1〇◦微米參的粒子於醫藥組成物中’而後彌補該醫藥組成物均衡狀態之莫達非尼的粒子直徑可較如果使用小粒子（例如，直徑小於或等於約200微米）時為大。在本發明之一具體實例中，處理來自於至少一個分離群之莫達非尼粒子以提供一醫藥組成物及劑型，其具有與 :羅維吉爾②（莫達非尼）之1〇〇毫克（mg)或_、毫^ 醫藥組成物相似的溶解特性，特別是於〇 · 1N的HC1溶液、 17 200407111 45分鐘後釋放至少80%莫達非尼之醫藥組成物。本發明亦延伸至調配物，其在吸收速率及程度方面，係生體等價於可取得的莫達非尼調配物，如同美國食品藥物管理局之定義及論述於所謂的“ 〇咖代Β_”（ Amoved ㈣ Products 咖 £一*動

Evaluations ’吳國健康與公共服務部，第22版，⑼⑽） ,、内今併人本文以作為參考用。在—具體實例中，處理 =…分離群之莫達非尼粒子以提供-種醫藥組成物及劑型’其生體等價於普羅維吉爾⑧（莫達非尼）之100 f克或聊毫克醫藥組成物。較佳的是，本發明之一具體貝例3有依此方法摻合之莫達非尼粒子，其具解特性及生體箄僧於並；^ ^丄 ^ ； ^ 體Μ於普羅維吉爾⑧（莫達非尼）之1〇克或200毫克醫藥組成物。在另-具體實例中，本發明包括莫達非尼之μ 物或劑型，苴且右妳山首未、、且成狀態之量的莫達打服可有效地改變哺乳動物之啃眠 -團批中至此有效量之莫達非尼包括來自於卜分離群’且通常為至少二分離群的莫達非尼。在某些具體實例中，虹成分包括： a)第一部分之莫達非尼争，其係來自於一且有p二係呈固體莫達非尼粒子形式可相等或不相等於i 寸分佈與平均粒子尺寸（ M , 、員'則之平均粒子直徑）之團批丨以及視而要選用地第二部分 ..σ 非尼粒子形式，其 =之莫達非尼’係主固體莫達團批，且有…工或不來自於與第-部分相同之有限定粒子尺寸分佈。 18 200407111 在一具體實例中，結合第一部分及第二部分產生一限定的粒子尺寸分佈’其不同於該團批以及其他團批之粒子尺寸刀佈’ jM吏第二部分來自於與第一部分不同的團批。在-具體實例中，醫藥組成物包括來自於一團批莫達 t匕之一或夕部分的固體莫達非尼粒子。於此組成物中，各部分具有限定的粒子尺寸範圍，且存在於該團批之—或夕個粒子尺寸範圍並不再存在於該醫藥組成物中。 *在另具體貫例中’醫藥組成物包括二或多部分的固體莫達非尼粒子。在這特定的具體實例中，各部分具有限疋t子尺寸祀圍，且其中再存在於介於該二或多部分的尺寸乾圍間之粒子尺寸範圍並不再存在於該醫藥組成物中。 ^本發明之-具體實财，組成物"於約5%的粒 ::大於200楗米。在另一具體實例中，組成物具有與、達非尼組成物近乎㈣的溶解特性，其中有效量 :尼中至少約糊粒子，具有小於約200微米之直徑。非尸）：體貫例中’組成物具有與普羅維吉爾® (莫達 =尸ΓΓ、的溶解特性，而且較佳的是，至少_的莫達非尼在45分鐘後溶於〇.以的HC1溶液。 =成：，其中有效量之莫達非尼中至少…： =於約200 ^米’而且較佳的是，本發明之组成物生體等價於普羅維吉_⑧（莫達非尼）。 '' 子可=Γ些摻合物的具體實例中，少於、約8_粒了為小粒子，即，直徑小於約20。微米。在另外的具體 19 200407111 於約讓粒子可為小粒子。在更另外的具體 …”於約65%的粒子可為小粒子。在又另外的具體貫例中，少於約50%的粒子可為小粒子。 :某些具體實例中’小粒子之直徑可小於約175微米 ’通*小於約⑽微米，且更常小於約125微米。在另外 =具體：例中，小粒子之直徑可小於約1〇〇微米，通常小、5锨米小粒子。在又另外的具體實例中，小粒子之直小於約50微米，通常小於約25微米，而且可小到約 10被米或〇· 01微米或更小。本發明之醫藥組成物可包括由摻合第一 :莫達非尼粒子之方法製備的莫達非尼，其中第一部預：之粒子尺寸範圍，且第二部分具有不同於第一部分之預定粒子尺寸範圍。壬固體莫達非尼粒子形式之添加部分的莫達非尼，亦 ::用及添加於第一及第二部分。各添加部分亦具有限定 ::尺寸分佈，而且選自於-不同於用作第-及/或第二 W的分離群之分離群。當相互結合時，此組成物可提供不同於-或多個圏批之粒子尺寸分佈的粒子尺寸分佈。在^發明又另一醫藥組成物或劑型中，此組成物或劑匕括一經由口服可有效地改變哺乳動物之嗜眠狀態之量 _莫達非尼，且其係藉由製備一團批及自該團批移除至少 /、有限定粒子尺寸範圍之分離群粒子而製得。 Μ、，刀離群製造莫達非尼醫藥組成物，如同以上所 ;L /、；、子尺寸分佈及選自於一或多個分離群之呈固體 20 200407111 莫達非尼粒子形式之莫達非尼，可與來自於一團批之莫達非尼相結合’以調整該團批之粒子尺寸分佈。特別是可將 -或，多的分離群加人具有—粒子尺寸分佈之莫達非尼團批’藉以增進該團批之粒子尺寸分佈。或者，來自於-團批之莫達非尼可以根據上述之技術處理，以自該批移除某些直徑的粒子。明確地說，首先該團批被分成分離群，而後移除含有不欲粒子之群。剩下的

分離群可重組成具有粒子尺寸分佈不同於來源團批之粒子尺寸分佈的摻合物。在某些具體實例中’粒子可根據上述方法自該團批移除，而後來自於含有具不同於那些被移除粒子之限定直徑範圍的3夕卜的粒子之分離群的一料，可被加A於該批；。依此方法，纟某些具體實例中，本發明之醫藥組成物含有之粒子，其不以存在於團批之相同比例存在。

一旦相互結合，分析本發明醫藥組成物内粒子可產生一累積粒子尺寸分佈曲線，如第2圖所示曲線（詳述如下）。因機械分離與粒子重組，本發明之醫藥組成物可展現經由正常化學合成途徑無法達到的粒子尺寸分佈曲線。可舉比較第 1圖與第2圖所示曲線為例證明。更進一步地，本發明之醫藥組成物可展現一粒子尺寸分佈曲線，其不同於至少一，最佐疋全部的基於用來產生分離群之任一或更多的團批（假如多於一個團批被使用）之粒子尺寸分佈曲線。劑及其他忐份雖然本文揭露之組成物和方法已敘述於某些較佳實施 21 例中，但可理解的是本文 ... 述之莫達非尼化合物可以妳由伴紋例如情性稀釋劑或可 τ ''Λ 此組成物亦可包覆於-硬^ Γ用載體之口服方式給藥。，十古、，、 3孝人喊明膠膠囊中，壓縮成片劑，或直接併入飲食的食物中。、、人。作為口服治療給藥，活性化合物例如莫達非尼可併入賦梁入μ 、❿W十，以可攝取片劑、口内

各片、錠劑、膠囊、酏劑、W 似物> π 4 良/于液、糖漿、乾膠片或其類似物之形式使用，儘管片劑 Λ d马莫達非尼給藥之一般較佳方法。廷種組成物及製劑應包括踩所A处， υ·1 /之活性化合物。所虽然地，組成物及製劑的百分比率可以改變，且可合宜地介於單位重量約2到約60%間。膠囊、叔末、液體/懸浮液或乳化片J及其類似物亦可包含下列任一 _ 列如黏結劑，例如黃耆 ':拉伯樹膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如磷酸風、巧，崩解劑，例如玉米殿粉、馬鈐薯殿粉、㈣酸及里相_;㈣劑，例如硬脂酸鎮；以及可加入甜味劑，例如庶糖、乳糖或糖精，或加味劑，例如薄荷、冬青油或樓桃^未。當單位劑型為膠囊，除以上種類材料外又可包含液態载，。各式各樣其他的材料可作為外覆層或以別的方法t飾早位劑型的物理形式。舉例來說，片劑、丸劑或膠囊可外復蟲膠（Shellac)、糖或兩者。糖漿或酏劑可包含活，化合物，作為甜味劑的嚴糖，以及作為防腐劑的對: 基苯甲酸甲酯與對羥基苯甲酸丙酯，染料和加味劑，如樓桃或柳橙香味。當然，製備任何劑量單位形式的任何材料應4為藥學上純的，且於使用量之内實質上為無毒。此外 22 200407111 ’活性化合物可：入持續釋放之製劑和調配物中。在某些具體貫例中，揭霞夕4 ^ , u 、、且成物可調配成經由皮膚貼布或經皮傳遞糸統施予。本 r ^ ^ 不又所不之莫達非尼組成物的經皮給樂方式可藉由任何數 ^ j数目的4領域習知系統達成。這些方法通常包括黏著性基 ^ ^ ^ ^ ^ 貝4条物儲存系統，且可包括滲透皮膚增強劑，例如醇、 ^ J t乙二醇200二月桂酸酯、肉莖謹酸異丙S旨、三油酸 ^ ^ 甘油知、次亞麻油酸飽和乙醇、早油酸甘油酯、單貝杜早月枝酸甘油酯、正癸醇、癸酸，盥某些飽和及不飽和脂肪酸， ^ 汉/、寺之s日類、醇類、單甘油酉曰、乙酸酯、二經乙美脸B κ ，Ν—二甲醯胺。羞組合· 要選本發明糝合物中自小到大的（及視需 A 、，、達非尼粒子之最佳比例視使用於最終醫条組成物之粒子尺寸而定。本發明之醫藥組成物，一旦加工成劑型（如>!劑>1 ，p d ) 可展現與普羅維吉爾⑧（莫達非尼 )類似的溶解特性，& R ^ u 且李父佳的是，本發明之劑型生體等饧方、商業形式之莫達非尼，即普羅維吉爾⑧（莫達非尼）。然而，熟悉該項技術者能理解到並非所有小、大與極大粒子在醫藥組成物巾、〒之、、且a均會展現這些所欲的特性之一或兩者。因此，可箱地曰 ^ 預J的疋例行貫驗是合意的，用以決定最佳化之粒子尺4蓉> a α ^ 了構成一摻合混合物比例，以展現類似的岭解特1±及/或生體等價於普羅維吉爾⑧（莫達非尼）。 #在某些具體貫例中’將崩解劑加入於調配物中以幫助藥片在服用後崩敵，m 解口而釋放出活性成分。一些習知的崩 23 200407111

解劑包括幾個經修飾之總祕：本lL 巾、截、准素何生物，例如交錯羧甲醚纖隹素鈉（crosscarmellose s〇dium)與其他經修飾之澱粉订生物例如甘酉子酸殿粉納（s〇di關 0 一般技藝人士亦可5丨甘 J』里解到其他成分，黏結劑及潤滑劑能進一步地影響劑型的溶解特性。更進一步地，界面活性劑，如離子性、非離子性及/ 或膽鹽界面活性劑’亦可包括在本發明中。陰離子界面活 I4生诏包括但不侷限於：焼基硫酸鈉（十二烷基硫酸鈉⑧）及石頁基琥ίό酸鹽;生物，如多庫（dQcusate sQdi·) # 。非離子界面活性劑包括但不侷限於：聚氧乙烯山梨糖醇酑脂肪酸醋（聚山梨糖醇酯），如：Tween 20®，Tween 80® ’ Tween 40®，Span 20®，聚乙二醇脂肪酸酯，諸如：

Gelucire 44/14®，Gelucire 50/13®，飽和聚乙二醇（包括單、二或三）甘油酯，中鏈單甘油酯（從6.到1 〇個碳原子長）’如：單辛酸甘油酯（Imwi tor 308® )，單己酸甘油酉日（Capmu 1 MCM C — 8® )，辛酸/癸酸甘油醋（Capmu 1 MCM® )’聚氧乙烯辛酸甘油酯與聚氧乙烯己酸甘油酯（@ Labrasol⑧），中鏈脂肪酸酯，如：三癸酸甘油酯與三卡力雷酸甘油酯（glyceryl trie aril ate，Miglyol 61 2® )，環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段聚合物，聚氧乙烯•聚氧丙烯嵌段共聚物，如：Poloxamer 188 ( Pluronic F-68® )， Poloxamer 237 ( Pluronic F-87® ) ， Poloxamer 338 (

Pluronic F-108⑧），Poloxamer 407 (Pluronic F-127®) ，Poloxamer 124 (Pluronic L-44®)聚烴氧基硬脂酸S旨- 24 200407111 聚乙氧基化（40)硬酯酸（Myri 52®) ’乙氧基化蓖麻油 -聚乙氧基化（60)氫化蓖麻油（Cremophor EL⑧），乙氧基經基硬脂酸-聚乙二醇660經基硬脂酸酯（ethoxylated hydrostearic acid polyethylene glycol 660 hydroxystearate) (Solutol® HS 15)，聚氧乙浠燒基醚類（從12到18個碳原子長），如：聚烴氧基20十六醚十八醚混合物（polyoxy 1 20 cetosteary 1 ether )( A11as G-371 3® ) ’ 聚煙氧基 1 〇油基鍵（p01 y〇xy 1 1 〇

oleyl ether) (Brij 96 ®，Brij 97,01eth 10®)，聚乙二醇醚（Triton X-100®，Triton X-l 14®，Triton X-405® ，Triton N-l 01®)及卵磷脂，如：磷脂質（二肉豆蔻醯 DL- α -碟月曰醯膽鹼）。膽鹽界面活性劑，包括但不侷限於 •去氧膽酸、去氧膽酸鈉、膽酸與牛磺膽酸鈉。調配物及措蘿〃有限疋粒子尺寸之莫達非尼的適當劑量為介於約1 〇亳克與約800毫克莫達非尼門 θ >

天咬升尼之間，更通常是介於約15毫克與約800毫克莫達非尼之間。本文所述之醫藥組成物最佳是以下列載體（vehici< 形式口服給藥，如只_ 聊為 , J、骖囊、粉狀、丸劑、液狀/懸 /夜或乳化劑〇投藥截触 .、条载體可包含-藥學上可接受的載劑

carrier )，載齋1白人士 L n 土 A 合有助於載體或其成分之溶解、吸收風味、色彩或質地之#剜女 ^ ^ 似物局部投藥，或者細m 工由表皮貼布或其、、二由直接注射藥物投藥。本發明之载體可包括 ’、飞 10 —丨5%之莫達非尼粒 25 407111 ’導因於如載體製造耐受。舉例來說，-桿示為:：保存期等因素 Λ 有50毫克之載體初始可以勢借即，55或58毫克莫達非尼，預測：放後，内含莫達非尼之活性旦固月到兩年存物降解而且古+哲里S 4 ^。為了補償預期之筚 “解而具有此等調整而製備之載體係落為了發展以莫達非尼為基礎之產品證許可之草i隶非F立σ 八”有與FDA認 :τ之莫達非尼產品如普羅維吉爾⑧（的浴解特性及生體等、 ”員似想睡狀態之至少最低量莫達非尼 I眠或所欲的。在一且Ρ本〆、達非尼摻合物為在I體貫例中，所有莫達非尼部均粒子直徑小於或等於約 ’、、平在另目躺一心0械米（小粒子）之分離群0 =具體貫例中，占全部醫藥組成物累積合群子。在又另呈t 約200微米直徑之小粒 :粒子尺寸小於或等於約10微米到：： ^ 笔克，剩餘的醫藥組成物（以重量计）包括另外的小粒子和/ 垔里達非尼。成大粒子和/或極大粒子之莫 9ς0/在另4體實例中’第一部分的累積合計粒子中至少 °〇%具有小於或等於約2。微米之直徑。在 :體實例中，第一部分包含呈固體粒子形式的莫=了 :二粒子中至少5〇%到職具有小於或等於也卡之直徑。在另-具體實例中，第-部分包含呈 26 200407111 。固體粒子形式的莫達非尼，其中第—部分的粒子中至少70 义到具有小於或等於約40微米之直徑㈣中，第-部分包含呈固體粒子形式的莫達非尼、他二 =2的粒子中至少75%到100%具有小於或等於約在又另—具體實例I第-部分包呈含固體〇Λ有尼，其中第一部分的粒子中至少、_到有小於或等於約60 «之直徑。在再另—且體實例中，第一部分包含呈固體粒子形式的莫達非尼，:中第粒子中至少85%到職具有小於或等於約70微

St、:在另—具體實例中，第一部分包含呈固體粒子、#尼’其中第-部分的粒子中至少90%到1〇〇 /八有小於或等於約8〇微米之直徑。 ::上所述’第二和/或添加部分可包含小粒子。然而’弟一和/或添加部分亦可包含大莫達非尼粒子，及特別^具有直徑大於220微米且小於或等於440微米之粒子二他具體實例中’第二部分包含具有直徑大於22〇微中於約350微米之莫達非尼粒子。在再其他具體實例半’弟—部分包含具有直徑大於220微未且小於約3〇〇微 μ之莫達非尼粒子。在又另一具體實例中，第二部分包含具有直徑大於220微米且小於約25〇微米之莫達非尼粒子 2進-步地’於某些具體實例，累積合計之莫達非尼粒中，較佳的是不多於5〇% ’且更佳的是不多於_，可 ”、、極大粒子（具有直徑大於44〇微米之粒子）。在本發明醫藥組成物之—具體實例中，醫藥組成物内 27 200407111 2子n分包括少於9G%之累積合計莫達非尼粒子本發明醫樂組成物之另一具體實例中，醫藥組成物内大粒：之第二部分（或任何更多部分）包括多於10 第。一=合：莫達非尼粒子’如此-來，此醫藥組成物内合計莫達非尼粒子。 …）總和至職之累積 ^具體實例中，本發明之醫藥劑量單位包含一有效二非尼，其中累積合計之莫達非尼粒子中至少約5 具？、於或等於…米之直徑，且= 。在另-二：二Γ為具有直徑大於220微米之大粒子 10%到30%具有小等十4達非尼粒子中至少約具體實例中，累積Λ 1G微米之直徑。在再另一 %且有J …十之莫達非尼粒子中至少約15%到30 …直彳"又另-具體實例累積合計之莫達非 k以及在另—具體實例中，或等於約㈣米之直徑少約25%到約30%具有小於量之莫達非尼'：：二：明之醫藥劑量單位含有-有效 %到約30%具有小於或等=之===中至^約5 計之粒子中多於約 ”5也卡之直徑’且累積合在另-具體實例中，有直徑大⑨22G微米之粒子。 %到3〇%具有小於或等於合计之莫達非尼粒子中至少·約1〇一；、力15微米之直徑。在再另一具 28 體實例中，累積合計之莫具有小於或等於約15微=粒子中至少約⑽到滅，累積合計之莫達非am 在又另—具體實例中於或等於約15微“心//2G%到約鄕具有小計之莫達非尼粒子中至少另—具體實例中，累積合約15微米之直徑。、购到約鄕具有小於或等於有效量之：達：：貫例中’本發明之醫藥劑量單位含有-約中累積合計之莫達非尼粒子中至少人4 〇、”、〇%具有小於或等於約2〇微米之直徑，且累積二:粒子中多於約5%為具有直徑大於220微米之粒子 _到_具有小於^計之莫達非尼粒子中至少約八；或專於約20微米之直徑。在再另一具體實例中，累積合外夕曾、去& 丹另计之莫達非尼粒子中至少約15%到30 綱小於或等於$2〇微米之直徑。在又另-具體實例中累積° S十之莫達非尼粒子中至少約20%到約30%且有小於或等於約微米之直徑。以及在另一具體實例中、有累積合計之莫達非尼& ; 士或等於約2◦微米之直至少約⑽到約_具有小於在又另-具體實例中，本發明之醫藥劑量單位含有A里之莫達非尼’其中累積合計之莫達非尼粒子中至少約5%到約30%具有小於或等於約⑽ 合計之粒子中多於約5%為具有直徑大於⑽微米。在另一具體貫例中，累積合計之莫達非尼粒子中至少約 10%到30%具有小於或等於約25微米之直徑。在再另: 29 200407111 具體實例令 g %具有小積合計之莫達非尼粒子中至少約1596到30 申，累、'《等於㊅25微米之直徑。在又另-具體實例小於赤楚° 、達非尼粒子中至少約20%到約30%具有累積合計之政未之直徑。以及在另一具體實例中，成箄、達非尼粒子中至少約25%到約3G%具有小於次專於、約25微米之直徑。，本發明再另—具體實例令，醫藥劑量單位（包括莫 U、丸劑或膠囊）含有莫達非尼粒子，其中累在^之粒子數目中約5%到約35%直徑大於220微米。到·/些具體實例中’累積合計之粒子中通常介於約10% 〇之間’更通常介於15_ 3〇%之間，而在某些具丑戸/ ，介於2〇%到3〇%之間，甚至介於25%到30% ::’：有大於220微米之直徑。更進_步地，於此等劑里早位中，莫達非尼總量可為約1G毫克到約_毫克，更通常為約15毫克到約議毫克，而在其他具體實例中，此劑量單位之莫達非尼總量可為至少約⑽毫克到約毫 ^。在較佳的具體實例中’劑量單位包含1〇〇毫克或2⑽ 毫克之莫達非尼。，醫藥組成物内之莫達非尼總重量，其包含來自於分離群之第一部分與視需要選用的添加部分之莫達非尼，如以上所述，可含有介於約10毫克和約8〇〇毫克之間的莫達非尼’更通常為介於約15毫克和約800毫克之間，較佳的是介於約50毫克和400毫克之間，且最佳的是介於約1〇〇 $ 克和2 0 0毫克之間的莫達非尼。 30 200407111 在莫達非尼係呈單位劑型薤细占从1入 d尘之具體貫例中，本發明之醫枭、、且成物可含有介於約1〇酉尼，更通常為介"15二 "克之間的莫達非 I D 15笔克和約800毫克之間，較佳 "於約50毫克和4〇〇毫龙之門 „ 、疋克和200毫克之門的草… 的是介於約100毫與至少第二部分之具體實例，如同以上所述，第占早位她全部莫達非尼總重量之至少，通常至少為50%，更诵堂Α οη〇/ ^私 /〇至少為99%。更…9以，而在某些具體實例中雖然本案中主要描述關於「累積合計之粒子數目， =二上敛述’依據來自於各個分離群所使用之部分的重里u造摻合物亦為熟悉該技術者能力所及。特別地達非尼密度為每立方公分約0.50克（體密度），及每立$ 9 〇.60克（振實密度tap density)。使用本案中述之統計資訊，密度資訊’且假設莫達非尼粒子為球形7 就可以精確地決定各分離群内粒子之合適重量的表面積亦可作類似的計算。自於拉子 K官有類似的溶解性和/或生體等價於已許可之莫達『尼產品’為了要證實於人體内之安全性，包括多於約1 %的大或極大粒子之組成物應該被謹慎地測人體臨床試驗中。佳係於雖然本案中呈現之具體實施例係關於具有限定粒子尺寸之莫達非尼’其他莫達非尼用途（例如用以治療帕金森 31 200407111 氏症、尿失禁、阿兹海默症等等）已於先前技術中呈現，而那些用途可適當地與揭示於本文之發明結合。因此，本發明亦包括一種改變哺乳動物（如邊眠狀態之方法，其係藉由施予該哺乳動物一有效旦曰乂明組成物。里 < 不镑期進一步地，本發明包括一種提高警覺或增加睡眠週期規律性的方法，其係藉由施予一有效量之本發明組成物本發明範嘴内亦包括一種治療經診斷具有易受莫尼=響的疾病或症狀之哺乳動物的方法，包括但不偈限於的大發性嗜睡症、嗜睡、過度嗜睡、與突發性嗜的日間過度嗜睡、帕金森氏症、 atn a天不多發性硬化疲勞真肋、阿，海默症、睡眠窒息症、阻塞性睡眠窒息症、症及局部缺氧’其係藉由施^ _莫達非尼的量，以一

$更多的口服單位劑量，其中該單位劑量包含本發明組成物。 β >又里I 實施例 H知方法製傷—團批具有粒子尺寸分佈介於約1〇微篩、達非匕。將此團批粒子通過具有直徑為440微米、3〇〇微米、22η %上微米，米及1。微米之酬21❹、100微米、30 有用來容納任何通過〗。彳二：。在10微米篩子之後’ I。。 10镟未師子的莫達非尼粒子之保有 D莫達非尼通過漸減直徑的順序的筛子。筛子被設 32 計成用來保留不能通㈣孔之部分的莫達非尼。二邛分隨後被置於合適的容器内。每個容器上指出内容物的粒子直徑。

^上弟一個容器有「大於或等於44C 被米」的標籤。第二個 ^ ^ 〇 °。有小於440微米，且大於或 ;〇〇 ,米」的軚籤。第三個容器有「小於300微米，二大於或等於22〇微米」的標籤。第四個容器有「小於古「微米’且大於或等於⑽微米」的標藏。第五個容器 _ ' 100 U米，且大於或等於30微米」的標籤。第六

個谷器有「小於別彡外伞以、U未，且大於或等於20微米」的標籤弟七個谷斋有「小於20微米，且大於或等於1 0微米」的標籤：第八個容器有「小於微米」的標鐵。合併來自於實施令"中第八個容器之第一部分、來自 :實施例1中第六個容器之第二部分、來自於實施例i中 =四個谷态之第三部分、來自於實施合"中第二個容器之弟四個部分形成本發明之醫藥組成物。

第一部分包含此醫藥組成物内之累積合計莫達非尼粒子之、、々40%。第二部分包含此醫藥組成物内之累積合計莫達非尼粒子之約30%。第三部分包含此醫藥組成物内之累積合计莫達非尼粒子之約27%。第四部分包含此醫藥組成物内之累積合計莫達非尼粒子之& 3%。因此，此醫藥組成物内累積合計莫達非尼粒子之約97%的直徑小於或等於約200微米。本發明之此實施例的粒子尺寸分佈曲線展示於第2圖。 33 200407111 實施例3-42 : 於本發明中，較佳為沒有，或實質上沒有直徑超過 600到1 500微米之粒子。本發明之特定說明實施例包括但不侷限於，包含約100毫克莫達非尼之片劑，其中莫達非尼之粒子尺寸分佈如下：

34 200407111

/^Ν /^\ 次次 \^y <N o t-H (N (N ο τ-Η CM m O T-H X w JO un (N w (Ν ω JO (N X PQ jn ^T) 次 T—H 〇 /^N v Ή (N Ο 1-Η τ—Η m 〇 l—H /^N 次 t-H 寸 W S 1 tn 〇\ ω S 1 σ\ X W g 1 C\ S ON /^N 次 Sw/ 次 Nw^ r^\ 次 /"Ν 次 V_y 〇 r-H O ο τ*Η O 〇 W o iT) ^T) Os W O σ\ w o in ιΛ W O O /-N /^N y^N 次 Os 〇 ^H σ\ 1—H ο Q\ (N o T-H On cn ω S ίη ON ι〇 0's ω ιΛ C\ W ό ^H /^N r^\ 次 'Nw/ 00 o r-H 00 r-H ο r-H 00 (N o T-H OO m w O 〇\ W ο 1 ν〇〇\ o 1 c^ W s 次 /^N |> o ^-H r- t-H ο r-H CS o o r—H X w o w ο W o W 〇 T—H /^\ /^\ v〇 o r—^ Ό ^-H Ο ^-Η Ό (N o T-H VO m 〇 X ω w 沄沄沄沄 /^\ 次 r^\ 次 /^N IT) tn ^-H ^T) <N X w 〇 1—H tn rn w 00 to 〇 ▼-H w 00 yn Ο to oo W oo ^"H 〇 t-H /^\ /^N 次 /^N 次寸〇 ▼-H 寸 r—H Ο Τ—4 s 〇 r-H Ά 〇 o m to ON ω ο in α\ ω o VO CTn ω O ON /^N /^N /^S ro o t-H m T-H ο r-H s O r—4 m m o w o 1〇 ω ο ^Τ) ω o r-H ω o to t7 ^ E米屮鍪 o ^—4 II V o II Λ 〇 f V ι-Η II V ο (Ν Λ Ο ▼ V II V o CN Λ O γ V vn V V o <N Λ 〇 ▼ V /111 實施例43 ··溶解性將莫達非尼分成二分離群，1 一俨大於士笙认从 /、刀離群具有粒子直仏大於或專於約250微米，第二分離群或等於約200微米之粒子直經。第二分離群部& 寻於200微米）再進一步地分成三分離二於0微米和10微米之間，（b) 、仫（a)" m , α Ά ( 、〇镟米和1 〇〇微米之 1 及（C)介於100微米和200微乎彳M y土 Μ淼a _ n h A 倣木之間。使用該等分 w備兩摻合物，一摻合物具彳陳粒子的直徑介於 10微米和1〇〇微米之間及2〇% 位一 „ A /〇祖于的直徑大於250微米。弟二播“匆含有_子的直徑小於或等於約·微米，以及·粒子有大於或等於約25〇微米之直徑。進一步地使用挪（十二烧基硫酸納）將摻合物的各部分結合在一起，如以下所詳述’而後形成片劑。活體外之比較溶解性研究隨後對片劑進行。第3圖所示，將FDA許可之100毫克普羅維吉爾® (莫達非尼）片劑的溶解特性與莫達非尼片劑比較，其中此片劑80%粒子的直徑介於約10微米# 1〇〇微米之間，及20%粒子的直徑大於約25〇微米。如第3圖所示，這三個比較片劑含有以重量計之無SDS、〇 2%sds或〇 5%sds

。第3圖所示之溶解實驗結果指出在某些具體實例中，片劑内有越多量的SDS，摻合物的溶解曲線就越近似於FM 許可之普羅維吉爾® (莫達非尼）片劑的曲線。名詞定義本文所使用之「粒子（par t丨c丨e )」，係指乙醯胺化 36 200407111 合物之初級物理單位或集合物理單位，醯胺。月或—粒乙本文所使用之名詞「平均（mean) 告非尼粒子時，俜沪所右可、目丨日^ 田關係到莫達係私所有可測量粒子之尺寸測量所有被測量粒子的總數。舉例來說，對：;：以，其可被測量，並經測定具有2G微米、23財=粒子、35微米與2。微米之直徑，其平均 2、微米本文所#用$ # #々Μ「『马23· β微米。文斤使用之統叶名§§)「平均（請叫平均（mean)」。我於名㈣「本文所使用之名詞「直徑」，論球形之趙積測量值。具體地說，莫；非粒子理子的體積可定義成：體積（v) = (4 ^ 球形粒 7Γ Β0 1-Ι- ，理論直徑可定義成：直徑⑻因此 4CS , , ( 3 · V/4/ 死）1/3 。類似地，粒子表面積亦可由理方鞀彳、五七·生 K仏粒子之直徑以下列方私式決疋·表面積（SA) =4…（"I) 2。二文：使用之「約」，表示所指數值加或減例如約2〇微米」係指18到22微米。粒子之尺寸^ 例如藉由以下提供之方法，及藉由复他尺寸可習用方法測定。白〇 5亥項技術者之本文所使用之名詞「小粒子」等於约？00 η半》』7 糸才曰具有直徑小於或 mo ι卡之粒子。本文所使用之名係指具有直徑大於220微米，及 ’、」，粗子。本文所使用之名詞「極大粒子次寺微米之於440微米之粒子。」係札具有直徑大 37 200407111 本文所使用之「實質上由···組成」，係指排除其他活性成分，但包括賦形劑及補償降解或其他情況之活性成份的添加量。生體等價」《「生體等價性」詞句為專門術語，並欲根據 APproved Drug Pr〇ducts 们讣

Equivalence Evaluati藝，第22版，其係由美國健康斑公共服務部所出版，—般識做為“ 〇削geBGQk，，加以定義通书’生體等價性可定義為，在—合宜設計的研究中，於類似條件下施予相同莫耳劑量日夺，醫藥等效物或醫藥替換物的活性成分或活性部分於藥物作用之位置變為可利用之速度及f王度間無重大差別。相同藥物物質的不同調配物之生體等彳貝性涉及到藥物吸收速度與程度之等效性。將測試調配物的吸收程度及速度與—參考調配物比較，以決定 μ周_物疋否為生體等價。標準的生體等價性研究係藉由 >規模的乂又方式貫施’其包括將單劑之測試及參考藥物也予群w願者’通常是i 2到24個健康正常成人，而後 P:牯間測$樂物於全血或血漿中濃度。濃度—時間曲線之藥物動力學特徵，諸如：最大觀察血漿濃m)、到達C:的時間及血漿濃度對時間曲線下的面積（AUC)，其係措由藥物動六興ka 0 ώ 動力予領域已良好建立的統計程序檢查之。兩吸收速度與程声盔〇no/ / , a 枉度為一 20% / + 25%或更少不同的調配物 k <被 < 為生體等價。為建立相較於參考調配物的調配物之生版等彳貝性，詳細的指導原則已由fDa生體等價性部門之學名藥辦公室出版。 38 200407111 本文所使用之「右％旦土 ^ ^ m ^ ^ ^ db 夕里」，為可有效地治療嗜眠或想睡狀悲之莫達非尼的奮， At .p 0 P，犯減低或消除想睡狀態症狀之莫達非尼$。本發明醫華 ^ ^ ^ ^ _ -枭、成物之有效量可使用於提高警覺或增加睡眠週期規律性。 π 本文所使用之「醫 ό 西柰組成物」，係指一用於治療哺51 動物之藥物，其包含草诖非ρ 用趴…縻南礼方φ，偌。、匕根據適合施予哺乳動物之方法製備。根據本發明之醫華卜主^ — 酉桌組成物亦可但非為必要包括一無毋性之樂學上可技為从讲子上了接叉的載劑。醫藥組成發明之團塊莫達非尼粒子（㈣括本 ^ ^ bulk modafinil particles) ，以使用於製備劑量單位。 eS；本文所使用之名詞「限宕6 ^ 、」’係指莫達非尼粒子直從之上限與下限。舉例來說，一實钊5 η艸氺从古/- 、貝上所有粒子具有10 到50被未的直徑之莫達之限定粒子尺寸範圍。 h離群具有1G到50微米雖然本發明揭露特定的#體# 地，本發明之其他具體實例及變更可由且：；：之用，明顯不違背本發明之真正精神盘料下：：其他热悉該技術者在 :可被理解為包括所有此種具體實例及等效之變本文引用之所有文盧夫内^ /τ名又馱内合併入本文以做為參考之用。【圖式簡單說明】 =1圖描述六批莫達非尼之粒子尺寸分佈。第2圖描述可根據本發明製備之摻的粒子尺寸分佈。、達非尼組成物第3圖描述可根據本發明製禋片劑的溶解特性。 39

Claims

ZUU4U/111 拾、申請專利範圍： 1.-種醫藥組成物，纟包含二或多部分之來自於一g 批莫達非尼之固轉I、去μ 子尺寸r鬥曰！子，其中各部分具有限定* … 其中存在於該團批中之-或多個粒子尺4 犯圍並不再存在於該醫藥組成物。 2·一種醫藥組成物，纟包含二或多部A之固體莫達非尼粒子’其中各部分具有限定粒子尺寸範圍，且JL中再存在於介於二或多部分的尺寸範圍間之-個粒子尺寸範圍並不再存在於該醫藥組成物。圍立 3·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中組成物内夕於約5%之粒子大於約200微米。 4 ·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該組成物具有實質上相同於其中至少約95%粒子小於約2〇〇微米勺莫達非尼組成物之溶解特性（diss〇iuti〇n 。 5 ·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該組成物具有貝負上相同於普羅維吉爾⑧（莫達非尼）之溶解特性0 •如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中至少約 80%之莫達非尼於約45分鐘後溶解。 7 ·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該組成物生體等價（80-1 25 % )於其中至少約95%粒子小於約 20 0微米的莫達非尼組成物。 8·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該組成々勿生月豆專貝（80 -125%)於普羅維吉爾⑧（莫達非尼）。 200407111 9 ·如申請專利範圍第4、5、6、7或8項之醫藥組成物，其中少於約85%之粒子為小粒子，即，小於約200微米。 I 0 ·如申請專利範圍第4、5、6、7或8項之醫藥組成物，其中少於約75%之粒子為小粒子，即，小於約200微米。 II ·如申請專利範圍第4、5、6、7或8項之醫藥組成物，其中少於約65%之粒子為小粒子，即，小於約200微米。 1 2 ·如申請專利範圍第4、5、6、7或8項之醫藥組成物，其中少於約50%之粒子為小粒子，即，小於約200微米。 1 3 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該小粒子小於約175微米。 ♦ 1 4 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該小粒子小於約150微米。 1 5 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該小粒子小於約125微米。 1 6 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該小粒子小於約100微米。 1 7 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該小粒子小於約75微米。 1 8 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該小粒子小於約50微米。 41 2UU407111 19 ·如申請專利範圍第9 粒子小於約25微米。、之西樂組成物，其中該小 20·如申請專利範圍第9項之粒子小於約1 0微米。 /、T 3 j 21 · —種醫藥組成物，放固體莫達非尼粒子之方”備^由摻合第-與第二部分十且有一箱備而得之莫達非尼，其中該第同於第一部分之預定粒子尺Γ 該第二部分具有一不刀〈頂疋粒子尺寸範圍。 22 · —種醫藥組成物，1 莫達非尼，#中：〃 s至少第一與第二部分之 a) 第一部分莫達非尼，係來自於—團& * 口體莫達非尼粒子形式，其 b) 第二批，並具有限定之粒子尺寸分佈’·以及係來自以；'。卩分莫達非尼，呈固體料非尼粒子形式，其其Γ第ί另—團批’並具有限定之粒子尺寸分佈；分佈，其不/分與第二部分之結合產生-限定粒子尺寸該另—抵2於該團批與另—團批之粒子尺寸分佈，假使係不同於第一團批。 23· 成物中累專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該組。、°叶粒子之95%的直徑小於或等於、約微米 24 · 部分包含+ 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中至+ 粒子 25 如申請專另一部分包含大粒利範圍第24項之醫藥組成物，其中至少子0 42 200407111 其中至少 26·如申請專利範圍第24項之醫藥組成物一另一部分包含極大粒子。其中第 27·如申請專利範圍帛24項之醫藥組成物部分包含一有效量之莫達非尼。 28 ·如申胡專利範圍第24項之醫藥組成物，其中第一與第二個部分共同包含一有效量之莫達非尼。 29·如中請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中第一與第二部分包含至少15毫克之具有粒子直桎介於約10微米到80微米間之莫達非尼。 30.如中請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該組成物於0.1N HC1溶液中，45分鐘内釋放至少、㈣之非尼。 31 · —種調配莫逵非尼έ # • 夫逯羿尼組成物之方法，其包含下列步驟：直徑=佈提供—批莫達非尼，其中該批之粒子具有—粒子之分：群將：：莫達非尼粒子分成至少兩個莫達非尼粒子因:二二各t離群含有限定粒子直徑之莫達非尼，成至^弟一分離群與第二分離群；合Λ)及將—部分的第—分離群與—部分μ:分離群# =自^群與第二群掺合物形成—莫達非尼組成物。 •如申請專利範圍第31項之方法，另命人物中調整第一雜伤结 3於该組成 ^弟群與弟二群比例之步驟，以锏1 I W 一在 0. 1N 43 ZUU4U/111 33·—種醫藥劑、匕之组成物。，其中至少約_之…藉：包3—有效量之莫達非尼 25微米，且多於約5::二=達非尼粒子為直徑小於約微米。叙合〇積粒子為直徑大於約_ 3 4 ·如申請專利範少約15%之合計累積、之酉樂劑1早位，其中至微米，且多於約5%之1=稽粒4子為直徑小於或等於約2! 口 σ十累積粒子為大於約200微米。

少二ti:範圍第33項之醫藥劑量單位，其中至 '、，、積莫達非尼粒子為直徑小於或等於約25 "、夕“約5%之合計累積粒子為大於約200微米。 + 士申明專利靶圍第33項之醫藥劑量單位，其中至 ^ 25%之° 4累積莫達非尼粒子為直徑小於或等於約25 H且多於約5%之合計累積粒子W於約·微米。口口 37如申0月專利範圍第33— 36項中任一項之醫藥劑量卓位’其中至少約q ^ y 〇之a計累積莫達非尼粒子為直徑小

於400微米。 ⑽38 ·如申請專利範圍第33— 37項中任一項之醫藥劑量單位’其中莫達非尼的量為約100 mg。抑39 ·如申請專利範圍第33— 37項中任一項之醫藥劑量單位’其中莫達非尼的量為約200 mg。 40如申叫專利範圍第37項之醫藥劑量單位，其中多方、'力10/6之合计累積粒子大於約2〇〇微米。 4卜如申請專利範圍第37項之醫藥劑量單位，其中多 44 200407111 於約15 %之合計g接，口 ^系積粒子大於約2〇0微米。 42 ·如申請專利範圍第37項之醫藥劑量單位，其中多於約2 0 %之合計g接， σ卞系積粒子大於約2〇〇微米。 43 ·如申請專利範圍第37項之醫藥劑量單位，其中多於約2 5 %之合計累籍 τ系積叔子大於約2〇〇微米。 44 ·如申請專利範圍第37項之醫藥劑量單位，其中多於約3 0 %之合計累錯斗 τ糸積粒子大於約2〇〇微米。申月專利範圍第4 0 — 4 4項中任一項之醫藥劑量早位’其中莫達非尼的量為約100 mg。 · 申明專利範圍第40 — 44項中任一項之醫藥劑量早位’其中莫達非尼的量為約200 mg。 47 種5周配莫達非尼組成物之方法，其包含下列步驟： a ) 提供第一批盘第-祕^•、去A p 4 /、弟一批莫達非尼，其中各批一私J2- 士人二… 具有一粒子直徑分佈；八二）=!—批莫達非尼粒子分成至少二莫達非尼粒子 :升:至:分離群含有限定粒子直徑之莫達非尼，因此形成至少第一分雜我作> M 刀離群與第二分離群； C ) 將該等分Μ雜> =I 夕一者與第二批重組；以及卜變弟二批粒子之粒子直徑分佈。 48 · —種醫藥組成物，复莫達非尼，H ” u >、弟一與第二部分之 a)第一部分莫達非尼，係來自於1 α肢莫達非尼粒子形式，其圓批’Μ具有限定之粒子尺寸分佈；以及 45 200407111 /㈨第二部分莫達非尼’呈固體莫達非尼粒子形式，其係來自於相同或另一團批，並且有八 /、有限疋之粒子尺寸分佈； /、中弟一部分與第二部分之結合產生-限定粒子尺寸分佈，其不同於該團批與另1批之粒子尺寸分佈，假使該另一團批不同於第一團批，而且其中第-批的粒子尺寸分佈為至少_選自自Q ^ 200 > 0.01^P^ 40 . 40 ^ 8〇 , 8〇^P^12〇 , 12〇^p^ 160^ 160,P. 200, 〇.〇^p^〇,1〇^p^2〇> 2〇^p^-〇，30SPS 40, 40 仏 50’ 50 仏 6〇, 6〇化7〇, 7〇g 謂 ’ 80 仏 90’ 90_1〇〇, 1〇〇化11〇, ii〇化 120 ’ 120SPS 130，130$Ρ$ 140 ’ 14〇gpg 15〇，i5〇gp ‘⑽’⑽mno’ 170仏180, 18〇仏 19〇與 i9〇 $ P S 2 0 0組成的群組之粒子尺寸分佈。 49 ·如申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其中第二批的粒子尺寸分佈為至少一選自由22〇< 4〇〇，22〇< p ^ 310 ’ 310^ 400 ’ 220 < PS 230，230^ 240 及 240 SPS250 ’ 250$P$260，260$P$270，270SPS280， 280SPS290’ 290^Ρ$3〇〇，300$ρ^3ΐ〇，31〇^ρ^32〇，330SPS340，340gp$350，350gp^360，360gPg 370 ’ 37〇SP$38〇，380 $P$ 390 與 390 gP$ 400 組成的群組之粒子尺寸分佈。 50 · —種醫藥組成物，其係由下列步驟所製造，包含： a) 製備一團批；以及 b ) 自該批移去至少一具有限定粒子尺寸範圍的分離 46 200407111 群之粒子。 51 · —種得自於一團批莫達非尼之醫藥組成物，其中該醫藥組成物具有不同於該團批粒子尺寸分佈之粒子尺寸分佈。 52 ·如申請專利範圍第48項之醫藥組成物，另包含一界面活性劑。 53 ·如申請專利範圍第52項之醫藥組成物，其中該界面活f生劑係選自於非離子、離子與膽鹽界面活性劑構成之群組。 54·如申請專利範圍第52項之醫藥組成物，其中該界面活性劑為離子界面活性劑，十二烷基硫酸鈉。 55 ·如申請專利範圍第52項之醫藥組成物，其中咳界面活性劑為非離子界面活性劑，其係選自由聚氧乙稀硬脂 1 a曰以及％氧乙烷與環氧丙烷嵌段共聚合物組成之群組。 56 ·如申請專利範圍第52項之醫藥組成物，其中該界面活性劑為膽鹽界面活性劑，其係選自由膽酸鈉、牛碏膽酸鈉與去氧膽酸鈉組成之群組。〃。 57 一種改變哺乳動物嗜眠狀態之方法，該方法包含施予一有效量之如專利申請範圍第i、2、21、22或= 之組成物於該哺乳動物。、 58 · 的方法，、2 、 21 、 59 · —種於哺乳動物提高警覺或增加睡眠週期規律性該方法包含施予一有效量之如專利申請範圍第i 22或33項之組成物於該哺乳動物。一種可用於治療哺乳動物經診斷具有易受莫達非 47 200407111 尼影響的疾病或症狀之醫藥組成物，其選自由突發性嗜症、嗜睡、過度啥睡、與突發性嗜睡症有關的日間過二睡、帕金森氏症、尿失禁、多發性硬化疲勞、觸、^ 海默症、at眠窒息症、阻塞性睡眠窒息症、憂鬱症及局：缺氧組成的群組，該組成物包含—莫達非尼的^，以多個口服單位劑量，該口服單位劑量包含一有效量之如： =明犯圍第1、2、21 4 22項之組成物或如申請專利範圍弟33項之醫藥劑量單位。

、6〇 · 一種組成物，其包含來自於一團批莫達非尼之二或夕個口B的固體莫達非尼粒子，其中各部分具有限定粒 :尺寸範圍，且其中存在於該團批中之—或多個粒子尺寸 I巳圍並不再存在於該醫藥組成物。 61 · —種組成物’其包含二或多部分之粒子，其中各部分具有限定粒子尺寸範圍，且其存在於二或多部分的尺寸範圍間之粒子尺寸範圍並不再存在於該醫藥組成物。夕62·如申請專利範圍第6〇項之組成物，其中組成物内夕於約5%之粒子大於約2〇〇微米。 63 ·如中請專利範圍第62項之組成物，其中該組成物具有實質上相同於其中至少、約95%的粒子小於約微米的莫達非尼組成物之溶解特性。 ^4 ·如中請專利範圍第62項之組成物，其中該組成物具有實質上相同於普羅維吉爾⑧（莫達非尼）之溶解特性。 65 ·如申請專利範圍第i、2、3、6〇或6ι項之組成物 48 200407111 ，其中莫達非尼為R-(-)2-〔（二苯曱基）亞硼基〕乙醯胺 { R-(-)2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide} 〇 66 ·如申請專利範圍第1、2、3、60或61項之組成物，其中莫達非尼為（-)二苯甲基亞硼基一乙醯胺[(-)benzhydrylsulfinyl-acetamide] 〇拾壹、圖式：如次頁。

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