CN109195596A

CN109195596A - 组合物及其使用方法

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Publication number: CN109195596A
Application number: CN201680086350.1A
Authority: CN
Inventors: 迈克尔·露西
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2016-04-14
Filing date: 2016-04-14
Publication date: 2019-01-11
Also published as: JP2019513802A; WO2017180127A1; CA3020087A1; EP3442517A1; AU2016402338A1

Abstract

公开了用于治疗疾病或病症的组合物和方法，其包含i)至少一种脂肪酸，和ii)至少一种降低胆固醇的化合物。本公开的组合物和方法降低总胆固醇并维持总胆固醇稳态。

Description

组合物及其使用方法

公开领域

本公开涉及医药学领域，且更具体地，涉及化合物组合用于治疗疾病和调节胆固醇水平的用途。

背景

基于自身免疫和炎症机制的疾病和病症无法治愈。现有疗法将免疫系统抑制到这样的程度，即治疗使患者暴露于其他病症或需要对第一治疗的副作用进行额外的治疗。经开处方用于与自身免疫或炎症无关的疾病的许多药剂可以诱导这些病症作为副作用。本领域长期以来尚未满足对自身免疫和炎性病症进行有效治疗的需要，所述治疗不抑制免疫系统起作用的能力，而是将免疫系统的活性水平重置回到健康稳态(homeostatic)水平。

概述

本公开的组合物和方法通过施用脂肪酸和降低胆固醇的化合物(例如他汀类)的组合建立免疫稳态而在有需要的受试者中减少自身免疫和炎性活性。

本公开提供用于治疗疾病或病症的药物组合物，其包含i)至少一种脂肪酸，和ii)至少一种降低胆固醇的化合物。

本公开提供用于降低总胆固醇和维持总胆固醇稳态的药物组合物，其包含i)至少一种脂肪酸，和ii)至少一种降低胆固醇的化合物。在某些实施方案中，维持总胆固醇稳态包括在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约15%、约10%或约5%的总胆固醇百分比相对范围。在某些实施方案中，维持总胆固醇稳态包括在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约5mg/dL至约25mg/dL或约10mg/dL至约15mg/dL的总胆固醇范围。在某些实施方案中，最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平维持低于200mg/dL，低于175mg/dL，或低于150mg/dL。在某些实施方案中，总胆固醇降低至少5%，至少10%，至少15%，至少20%或至少40%。

本公开的药物组合物包含至少一种脂肪酸。示例性脂肪酸包括但不限于脂肪油、脂肪酸乙酯、脂肪酸甘油三酯、饱和酸、油、酯或甘油三酯，或其组合。示例性脂肪酸可进一步包括但不限于ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸或其衍生物。

本公开的药物组合物包含至少一种降低胆固醇的化合物。示例性降低胆固醇的化合物包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类、依泽替米贝、贝特类、羧酸、Benezafibrate、环丙贝特、吉非贝齐(Gemfbroizil)、非诺贝特、克利贝特、烟酸、胆汁酸螯合剂、考来替泊(Colestipol)、消胆胺、Endur-Acin、考来维仑(Colesevelam)、PCSK9酶抑制剂或其任何组合。在某些实施方案中，至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类可以是阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀或其任何组合。

本公开的药物组合物可以包含至少一种维生素或激素。示例性维生素包括但不限于维生素B、维生素C或维生素D，或其组合。在某些实施方案中，至少一种维生素D可以是维生素D₂或维生素D₃。在某些实施方案中，至少一种维生素C可以是抗坏血酸盐或抗坏血酸。

本公开的药物组合物可以包含至少一种有机化合物、草药或其衍生物。示例性有机化合物、草药或其衍生物包括但不限于假马齿苋、长春西汀、生物碱、利血平、利血胺、阿枯米辛碱、majdine、vinerine、ervine、vineridine、妥包嗪、vincananine、vincanidine、vincamore、阿扑长春胺、vincamore、阿扑长春胺，或vincaminol。

本公开的药物组合物可用于治疗疾病或病症，包括但不限于自身免疫疾病、炎性病症、神经变性病症、细菌感染或病毒感染。在某些实施方案中，所述疾病或病症可以是银屑病、角化病、海绵状牙龈和出血性牙龈疾病、动脉粥样硬化、心脏病、肌病、神经病、感冒、肌炎、关节炎、痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病。在某些实施方案中，角化病可以是光化的、毛发的或脂溢性的。在某些实施方案中，药物组合物可用于治疗感冒。如本文所用，“感冒”包括上呼吸道的一部分的病毒感染。

本公开提供一种药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)和至少10mg降低胆固醇的组合物。在某些实施方案中，该组合物可以配制用于每日口服施用，用于治疗银屑病。

本公开提供一种药物组合物，其包含至少1000mg鱼油、至少667mg EPA、至少333mgDHA和至少10mg降低胆固醇的组合物。在某些实施方案中，该组合物可以配制用于每日口服施用，用于治疗角化病、动脉粥样硬化、心脏病或其任何组合。

本公开提供一种药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少1000mg维生素C。在某些实施方案中，该组合物可以配制用于每日口服施用，用于治疗海绵状牙龈和出血性牙龈疾病。

本公开提供一种药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少3000mg维生素C。在某些实施方案中，该组合物可以配制用于每日口服施用，用于治疗细菌感染、病毒感染或感冒。

本公开提供一种药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少2000IU维生素D。在某些实施方案中，该组合物可以配制用于每日口服施用，用于治疗肌病或神经病。

本公开提供一种药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少250mg假马齿苋。在某些实施方案中，该组合物可进一步包含至少10mg长春西汀。在某些实施方案中，该组合物可以配制用于每日口服施用，用于治疗痴呆、帕金森病或阿尔茨海默病。

本公开提供用于治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含i)至少一种脂肪酸，和ii)至少一种降低胆固醇的化合物，使得所述疾病或病症得到治疗。

本公开提供在有需要的受试者中降低总胆固醇和维持总胆固醇稳态的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含i)至少一种脂肪酸，和ii)至少一种降低胆固醇的化合物，从而降低总胆固醇并维持总胆固醇稳态。在某些实施方案中，维持总胆固醇稳态包括在施用药物组合物时在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约15%、约10%或约5%的总胆固醇百分比相对范围。在某些实施方案中，维持总胆固醇稳态包括在施用药物组合物时在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约5mg/dL至约25mg/dL或约10mg/dL至约15mg/dL的总胆固醇范围。在某些实施方案中，在施用药物组合物时，最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平维持低于200mg/dL，低于175mg/dL，或低于150mg/dL。在某些实施方案中，总胆固醇降低至少5%，至少10%，至少15%，至少20%或至少40%。在某些实施方案中，降低总胆固醇水平包括降低甘油三酯水平。

在本公开的方法的某些实施方案中，药物组合物可以包含至少一种脂肪酸。示例性脂肪酸包括但不限于脂肪油、脂肪酸乙酯、脂肪酸甘油三酯、饱和酸、油、酯或甘油三酯，或其组合。示例性脂肪酸可进一步包括但不限于ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸或其衍生物。

在本公开的方法的某些实施方案中，药物组合物可以包含至少一种降低胆固醇的化合物。示例性降低胆固醇的化合物可以包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类、依泽替米贝、贝特类、羧酸、Benezafibrate、环丙贝特、吉非贝齐、非诺贝特、克利贝特、烟酸、胆汁酸螯合剂、考来替泊、消胆胺、Endur-Acin、考来维仑、PCSK9酶抑制剂或其任何组合。在某些实施方案中，至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类可以是阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀或其任何组合。

在本公开的方法的某些实施方案中，药物组合物可以包含至少一种维生素或激素。至少一种维生素可以包括维生素B、维生素C、维生素D或其组合。在某些实施方案中，维生素D可以是维生素D₂或维生素D₃。在某些实施方案中，维生素C是抗坏血酸盐或抗坏血酸。

在某些实施方案中，本公开的方法包括施用药物组合物和至少一种有机化合物、草药或其衍生物。所述至少一种有机化合物、草药或其衍生物可以包括但不限于假马齿苋(bacopa)、长春西汀、生物碱、利血平、利血胺、阿枯米辛碱、majdine、vinerine、ervine、vineridine、妥包嗪、vincananine、vincanidine、vincamore、阿扑长春胺、vincamore、阿扑长春胺，或vincaminol。

本公开的组合物和方法可用于治疗疾病或病症，包括但不限于自身免疫疾病、炎性病症、神经变性病症、细菌感染或病毒感染。在某些实施方案中，所述疾病或病症可以是银屑病、角化病、海绵状牙龈和出血性牙龈疾病、动脉粥样硬化、心脏病、肌病、神经病、感冒、肌炎、关节炎、痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病。在某些实施方案中，角化病可以是光化的、毛发的或脂溢性的。

本公开提供治疗有需要的受试者的银屑病的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)和至少10mg降低胆固醇的组合物。

根据本公开的组合物和方法，药物组合物可以配制用于口服递送。

根据本公开的组合物和方法，药物组合物可以每天或每周施用。

本公开提供治疗有需要的受试者中的角化病、动脉粥样硬化、心脏病或其任何组合的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含至少1000mg鱼油、至少667mg EPA、至少333mg DHA和至少10mg降低胆固醇的组合物。在某些实施方案中，药物组合物可以配制用于口服递送。在某些实施方案中，药物组合物可以每天或每周施用。

本公开提供治疗有需要的受试者中的海绵状牙龈和出血性牙龈疾病的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少1000mg维生素C。在某些实施方案中，药物组合物可以配制用于口服递送。在某些实施方案中，药物组合物可以每天或每周施用。

本公开提供治疗有需要的受试者中的细菌感染、病毒感染或感冒的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少3000mg维生素C。在某些实施方案中，药物组合物可以配制用于口服递送。在某些实施方案中，药物组合物可以每天或每周施用。

本公开提供治疗有需要的受试者中的肌病或神经病的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少2000IU维生素D。在某些实施方案中，该药物组合物可以配制用于口服递送。在某些实施方案中，药物组合物可以每天或每周施用。

本公开提供治疗有需要的受试者中的痴呆、帕金森病或阿尔茨海默病的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少250mg假马齿苋。在某些实施方案中，该药物组合物可以配制用于口服递送。在某些实施方案中，药物组合物可以每天或每周施用。

附图简述

图1是描绘在第一时间段(2001年11月至2011年7月)中患者A(表2中提供的数据点)的总胆固醇(mg/dL)随时间变化的图。

图2是描绘在第二时间段(2011年8月至2015年8月)中患者A(表2中提供的数据点)的总胆固醇(mg/dL)随时间变化的图。

图3是描绘在第一时间段(1998年11月至2013年5月)中患者B(表3中提供的数据点)的总胆固醇(mg/dL)随时间变化的图。

图4是描绘在第二时间段(2013年8月至2015年5月)中患者B(表3中提供的数据点)的总胆固醇(mg/dL)随时间变化的图。

图5是描绘本公开组合物的施用的示例性时间线的示意图，具有在收集样品和测量来自例如循环血液的总胆固醇后的示例性数据点。

详述

本公开提供用于治疗疾病或病症的药物组合物，其包含i)至少一种脂肪酸，和ii)至少一种降低胆固醇的化合物。本公开的组合物和方法降低总胆固醇并维持总胆固醇稳态。

一些降低胆固醇的药剂可以建立稳态胆固醇水平。例如，立普妥(Lipitor)和TriCor(非诺贝特)或Vytorin的组合(Zetia和辛伐他汀的组合)作为单一疗法可以建立稳态胆固醇水平。相比之下，当作为单一疗法施用时，立普妥和Zetia都将不会建立稳态胆固醇水平。立普妥和Zetia都需要ω-3鱼油来建立稳态胆固醇水平，如患者A的实验5-15所示。

重要的是，作为单一疗法施用的胆固醇降低剂将不会治疗自身免疫或炎性疾病。胆固醇降低剂需要共引发剂，包括但不限于脂肪酸、维生素、激素、类黄酮、类胡萝卜素、类视黄醇、矿物质或其任何组合。同样，共引发剂需要他汀类、胆固醇降低剂、脂蛋白降低剂、甘油三酯降低剂(例如他汀类、贝特类、PCSK9、单克隆抗体抑制剂、ApoA-1 milano、succinofuco(AG1-1067)和载脂蛋白-B抑制剂Mipomersen)或其任何组合。

例如，ω-3脂肪酸(甘油三酯或乙酯)或维生素D可以作为他汀类的共引发剂。这种脂肪酸、维生素和他汀类的组合可用于有效治疗自身免疫和/或炎性疾病，包括但不限于肌病、肌炎、银屑病、角化病、动脉粥样硬化、神经病和其他相关疾病，如神经退行性疾病。

本公开的组合物和方法可用于治疗具有增加或不受调节的脂肪酸和/或胆固醇水平的共同潜在特点的许多病症，由于疾病或病症本身，或作为对于那种疾病或病症的治疗副作用。本公开的组合物和方法建立稳态胆固醇水平，其独立于稳态胆固醇值的绝对水平(或量级)。因此，稳态胆固醇水平被描述为与疾病状态期间或作为用另一种疗法治疗潜在疾病的结果存在的初始水平相比的相对水平。

本公开的组合物可以包含脂肪酸、脂肪(不饱和或饱和脂肪)、维生素、类黄酮、类胡萝卜素、类视黄醇或激素中的一种或多种与他汀类的组合。本公开的组合物可用于治疗任何自身免疫或炎性疾病。

许多自身免疫疾病是MHC-1类介导的疾病。他汀类抑制T淋巴细胞活化，然而，他汀类对MHC-II类特异，且不涉及MHC-1类表达。降低胆固醇的药剂与自身免疫疾病或其他疾病几乎没有或没有直接关联。因此，单独用他汀类治疗对治疗自身免疫或炎性疾病不是有效的。

因此，该组合物和方法提供降低胆固醇的药剂(例如他汀类)与脂肪酸的组合以治疗疾病且具有出乎意料的优异功效，以降低胆固醇水平并建立健康的稳态胆固醇水平。出乎意料地，本公开的组合物和方法对于治疗自身免疫和炎性病症是有效的。

本公开的组合物和方法可以包括任何他汀类，且因此，不依赖于任何一种特定他汀类的使用。

本文提供通过本发明的组合物和方法治疗八种疾病的描述，其通过工作实施例进一步说明。

银屑病

银屑病是皮肤常见的自身免疫疾病，其特征在于鳞片状块(scaly patch)、丘疹和斑块。银屑病有5种流行形式：斑块、脓疱、斑点、红皮病和反向(invesse)。银屑病可能发生在身体的小区域或整个身体上。更常见斑块银屑病的区域是小的(例如直径0.5英寸)或大的(例如直径1.5-2.0英寸)皮肤斑块，其特征在于银白色表皮细胞形态。

在患有银屑病的受试者中，受试者的免疫系统攻击皮肤细胞，因为皮肤细胞的表皮细胞被不正确地识别为快速生长的病原体(类似于免疫系统识别癌症的方式)。因此，银屑病可被认为是自身免疫疾病。

患有银屑病的受试者也可以在PSOR1基因中具有一个或多个突变。该PSOR1基因位于主要组织相容性复合体(MHC)的6号染色体上。MHC是一种复合物，其部分负责区分自身抗原与非自身抗原并阻止自身免疫病症的发展。寻常型银屑病可能与人类白细胞抗原(HLA)-C变体(包括HLA-CW6)中的其他突变有关。银屑病可能与CD8+T细胞、HLA-CW6、IL-12b、IL-23b、TNFα和NF-KB的丰度增加有关。

角化病

角化病通常表现为角质在表皮或粘膜上的过度积累。一些较常见的角化病类型包括光化、毛发和脂溢性角化病。光化性角化病是一种癌前皮肤症状。光化性角化病的特征通常是厚的、鳞片状和粗糙的皮肤斑块。如果不治疗，光化性角化病细胞可能转变为鳞状细胞癌。毛发性角化病的特征在于围绕毛孔中毛囊的过量角蛋白。被捕获的毛发继续生长，导致略微红色的凸起块。脂溢性角化病是变色皮肤的非癌性生长，通常呈棕色、黑色或浅色。

海绵状牙龈和出血性牙龈疾病

海绵状牙龈和出血性牙龈疾病与牙龈炎和随后的牙周病有关。这两种疾病都与细菌性牙龈感染有关。如果不治疗，细菌牙龈感染可能会破坏牙龈组织和辅助骨。

牙龈炎是一种轻微的细菌性牙龈炎症，导致牙龈软化和出血。随着牙龈炎的进展，它会进展为牙周炎，一种牙齿周围的严重炎症。随着时间的推移，牙龈会从牙齿上脱落并形成被感染的凹穴。如果受试者的免疫系统不能消除细菌感染，则一个或多个牙齿周围的牙龈组织和骨骼可能被损坏或破坏。

患者A患有严重的海绵状牙龈和出血性牙龈疾病，因为他正在服用血液稀释和高血压药物。本公开的组合物和方法可用于治疗由服用血液稀释和高血压药物引起的严重海绵状牙龈和出血性牙龈疾病。

肌病

肌病是用来描述各种肌肉病症的术语。肌病可以是遗传性或获得性。遗传性肌病包括营养不良、肌强直、先天性肌病、线粒体肌病、家族性周期性麻痹，和炎性和代谢性肌病。获得性肌病包括物质诱导肌病、糖皮质激素性肌病、皮肌炎、包涵体肌炎、多发性肌炎、骨化性肌炎、横纹肌溶解症和肌红蛋白尿。

他汀类诱导的肌病(即获得性肌病)通常呈现三种形式中的一种：肌痛、肌炎和横纹肌溶解症。肌痛或肌肉疼痛是许多疾病的症状。肌炎或肌肉炎症可能导致肌酸激酶(一种在血液中发现的肌肉酶)升高。横纹肌溶解症是受损肌肉(骨骼横纹肌)分解的病症。患有横纹肌溶解症的受试者通常在其血流中具有肌肉蛋白质，其可能导致严重的肾损伤并最终死亡。

与肌炎(肌病)和神经病(例如神经衰退，特别是在牙龈疾病的情况下)相关的疼痛可以用本公开的组合物治疗，所述组合物包含鱼油、维生素D₃(激素)和他汀类。当与鱼油一起服用时，维生素D还部分地控制肝脏中制造的胆固醇的量，而不会对活性他汀类的浓度产生负面影响。

动脉粥样硬化

心血管疾病是全球死亡的首要原因。动脉粥样硬化(即血管内发生的动脉硬化)通常由血流中不饱和脂肪的氧化引起。不饱和脂肪不能通过动脉和静脉细胞壁的内皮细胞衬里；然而，氧化脂肪可以自身穿过内皮细胞膜。氧化脂肪穿过血管壁的运输引发自身免疫反应，其中受试者的免疫系统将氧化脂肪识别为病原体并攻击它。非氧化脂肪和非氧化胆固醇不会引起心脏病。

氧化脂肪和氧化胆固醇吸引称为T淋巴细胞和巨噬细胞的白细胞。由于白细胞摄取氧化脂肪和胆固醇，它们形成与动脉粥样硬化、中风和心脏病发作相关的斑块。巨噬细胞形成泡沫细胞，其将有害分子释放到血流中。泡沫细胞发现于动脉粥样硬化和心脏病中。

过氧化物和自由基氧化脂肪和胆固醇，诱导氧化应激。氧化应激损害细胞的任何和所有组分，包括但不限于蛋白质、脂质和DNA。

动脉粥样硬化的特征在于稳定和不稳定的斑块的积聚。硬纤维鞘可以包封由自身免疫反应形成的斑块。当身体成功地包封自身免疫反应时，形成的斑块称为稳定斑块。当身体不能包封自身免疫反应(即形成不稳定的斑块)时，不稳定的斑块可能会逃脱。因此，来自反应的炎性细胞在血液内扩散，导致血液凝结。凝血被称为血液凝块。阻塞血液流过血管的血液凝块可能导致心脏病发作。

ω-3油(脂肪酸)和他汀类的组合可稳定脂蛋白(脂肪沉积)中的胆固醇。此外，ω-3油和相关的高浓度EPA、DHA和DPA是造成血管中发现的血管扩张作用的原因。结果血管变宽；从而，放松平滑肌和降低血压。

通过预防导致动脉粥样硬化发展的自身免疫反应，本公开的组合物和方法降低动脉粥样硬化风险并降低未来心脏病发作和中风的风险。

神经病

神经病是描述神经的损伤或疾病的术语。与中枢神经系统(CNS)相反，神经病更常用于描述周围神经系统(PNS)的损伤或疾病。神经病可由全身性疾病、药物、损伤、炎症、自身免疫疾病、细菌感染和/或病毒感染引起。

神经病和肌病具有共同的特点，因为分别对神经和肌肉的损伤导致炎症反应。在某些情况下，分别对神经和肌肉的损伤可能是由对自身抗原的自身免疫反应引起的。本公开的组合物和方法可以至少部分地用于治疗神经病，因为本公开的组合物和方法减少自身免疫和炎症反应。

感冒

感冒包括上呼吸道的病毒感染性疾病，其影响受试者的鼻子、鼻窦和喉咙。有200多种不同的病毒株引起感冒，且每种病毒株都有一系列不同的症状。通常人会在大约1-2周内恢复，除了少数人群需要3-4周才使症状消退。婴儿和学龄前儿童易感冒，因为他们没有对许多病毒产生免疫系统。年龄较大的儿童和成年人会对导致感冒的许多病毒产生免疫力。然而，由于免疫系统的弱化(通过例如疾病、免疫抑制治疗或年龄(非常年轻或年老))，感染感冒病毒时仍可感冒。

本公开的组合物可用于治疗感冒。特别地，包含他汀类、ω-3脂肪酸或多不饱和油和维生素C的本公开的那些组合物可用于治疗感冒。患者A(参见实施例)感染感冒。在该研究中，在用本公开的组合物开始治疗的3天内感冒消失。由于感冒否则可能持续数周，根据本公开的组合物和方法的治疗显示出相对于常规疗法的显著改善。

痴呆

痴呆(也称为衰老)代表广泛的脑疾病，其导致短期轻度认知障碍(MCI)并最终严重损害受试者的基本认知功能。记忆与具有至少一种额外认知功能的慢性下降表示痴呆的发作。除记忆外，还可能影响认知功能，包括但不限于失语症(交流)、apartia (运动执行)、认识不能(agnosiax)(识别)和执行功能(合成)。

痴呆可分为血管性痴呆、阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、额颞叶痴呆和路易体痴呆。本公开的组合物和方法保持受试者的认知功能并防止记忆的进一步恶化。

患者A长期使用他汀类对他记忆名字和组织日常事务的能力产生巨大的负面影响。患者A服用假马齿苋，一种在印度使用的阿育吠陀草药(ayurveda herb)，用于改善精神警觉、理解、记忆和回忆。当时，在他的心脏病发作之前和在他进行四重心脏搭桥之后，假马齿苋对记忆或回忆没有影响；然而，在患者A服用ω-3鱼油和他汀类后，假马齿苋的作用被放大。他没有记忆丧失或组织日常事务的问题。

与ω-3鱼油和他汀类组合，向患者A施用长春西汀。长春西汀是长春花属植物的提取物，是一种有效的血管扩张剂和益智药(nootropic)，用于改善记忆和脑代谢。

患者B于2004年10月开始癫痫发作，且在癫痫发作强度和持续时间开始增加之前一直持续轻微癫痫发作至2010年9月。因此，她的抗癫痫药物增加到其最大剂量。2015年1月，她经历了一些先兆(aura)或发作前(preictal)事件，立即开始癫痫发作。直到2015年4月，发作前事件每隔一天发生一次。2015年5月，她停用作为发作前事件可能原因的Crestor，但事件仍然发生。2015年6月，她服用长春西汀。服用长春西汀后，先兆停止且没有复发。

大鼠的激发模型(kindling model)以及患者B的发作前事件表明长春西汀表现出抗惊厥性质。此外，长春西汀可以抑制TNF2对NF-kB的上调，从而预防炎症。

本公开的组合物，且特别是包含长春西汀的组合物还显著改善患者A中的记忆保持和肌肉协调。

除了上述疾病和病症之外，本公开的组合物和方法可用于治疗以下疾病和病症中的任何一种或多种。

表1：疾病和病症

定义

ω脂肪酸和ω油：ω-3脂肪酸包括天然、制造或药用脂肪酸和脂肪酸酯以及其他衍生物，如天然油、聚集体或盐。脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸油或乙基脂肪酸或脂肪酸醇或脂肪酸二醇或脂肪酸甘油三酯，包括但不限于：具有脂族尾部少于6个碳原子的ω-3多不饱和短链脂肪酸；具有6-12个碳原子的脂族尾部的多不饱和中链脂肪酸；具有13-21个碳原子的脂族尾部的多不饱和长链脂肪酸和具有大于22个碳原子的脂族尾部的非常长链脂肪酸。短链和非常长链脂肪酸或酯包括：肉豆蔻烯酸，棕榈油酸，十六烯酸(sapienic)，油酸，反油酸，异油酸，亚油酸，反亚油酸，α-亚麻酸，花生四烯酸，二十碳五烯酸(EPA)，α-亚麻酸，芥酸和二十二碳六烯酸(DHA)。还包括饱和脂肪酸，其包括：辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，花生酸，二十四烷酸和蜡酸。ω-3脂肪酸与他汀类对自身免疫疾病有深远的影响。同样，ω-6脂肪酸和ω-9脂肪酸与他汀类(以及ω-3脂肪酸)对自身免疫疾病具有类似的作用。ω-6脂肪酸包括花生四烯酸和α-亚油酸。ω-9脂肪酸包括油酸，芥酸，反油酸，二十碳三烯酸(mead acid)和神经酸。

当施用他汀类时，ω-3、ω-6和ω-9可有效治疗自身免疫疾病。不同脂肪酸的比率通常至少为1:1。即EPA与DHA的比率优选为1:1；然而，该比率可以等于1:0或0:1或2:1。大多数非处方ω-3脂肪酸为2:1；然而，其他ω-3脂肪酸是1:2 EPA与DHA。例如，在患者A中银屑病需要180mg的EPA和120mg的DHA与600mg的鱼油浓度和他汀类。然而，为了有效治疗各种形式的角化病，患者A需要1000mg的ω-3脂肪酸，其包括667mg的EPA和333mg的DHA。这是患者A的最小值。增加脂肪酸或脂肪油或脂肪酯或脂肪甘油三酯或脂肪酸醇的浓度并不能减轻疾病的症状，因为疾病是在较低浓度下治疗的。浓度越高，总胆固醇就越低。当ω-3或ω-6或ω-9与他汀类组合使用时，建立总胆固醇稳态。单独的ω脂肪酸没有有效地治疗疾病，而是ω脂肪酸或ω油和他汀类的组合，它们有效地治疗这些疾病。

降低胆固醇的药剂：他汀类也被称为HMG-CoA还原酶抑制剂。它们是用于通过抑制负责在肝脏中制备胆固醇的酶HMG-CoA还原酶来降低胆固醇水平的药物。本文使用的他汀类以及其他包括阿托伐他汀(立普妥或Torvast)、氟伐他汀(Lescol)、洛伐他汀(Mevacor、Altocor或Altoprev)、匹伐他汀(Livalo或Pitava)、普伐他汀(Provachol、Selektine或Lipostat)、瑞舒伐他汀(Crestor)和辛伐他汀(Zocor或Lipex)。有几种非常有效的他汀类组合，一种这样的组合包括依泽替米贝/辛伐他汀(Vytorin)或他汀类和维生素的组合，如洛伐他汀/烟酸(Advicor)，辛伐他汀/烟酸(Simcor)或2种不同功能药物的组合，如阿托伐他汀/苯磺酸氨氯地平(Caduet)。还有其他降低胆固醇的药剂，其通过降低小肠中的胆固醇起作用，这样的药物是依泽替米贝(Zetia或Ezetrol)。任何降低胆固醇的药剂都是用另一种药物治疗疾病的主要候选物。降低胆固醇的药物或药剂不能作为单一疗法有效地治疗疾病；他们需要另一种药剂来帮助治疗疾病。

其他降低胆固醇的药剂包括贝特类，两性羧酸，如苯扎贝特(Bezalip)，环丙贝特(Modalim)，吉非贝齐(Lopid)，非诺贝特(Tri Cor)或克利贝特(Lipoclin)。其他降低胆固醇的药剂以及维生素包括烟酸和胆汁酸螯合剂，例如考来替泊(Colestid)，消胆胺(Questran)，Endur-Acin和考来维仑(Welchol)。

存在另一种降低胆固醇的药剂，其抑制与低密度脂蛋白(LDL)胆固醇受体结合的酶PCSK9的合成，从而使LDL受体更有效地从血液中除去LDL。新药物是Alirocumab和Evolocumab。任何降低胆固醇的药剂与脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油三酯等组合将治疗疾病。本文证明降低胆固醇的药剂或脂肪酸的浓度不重要且仅需要最小量。降低胆固醇的药剂或脂肪酸的类型也不重要，因为总胆固醇稳态水平将处于治疗该疾病所必需的水平。

维生素：维生素是生物体生存所需的必需有机化合物，但生物体不能制造足量的该有机化合物；就像需要日晒的维生素D一样。通过其生物和化学活性分类有13种维生素。维生素具有许多不同的生化功能。如本文所示，维生素的功能尚不清楚。

例如，维生素D可被归类为激素，且可作为矿物质代谢的调节剂，治疗儿童佝偻病和老年人的骨质疏松症；但是，在本文中，已表明它治疗肌病和神经性疼痛。采用脂肪酸、降低胆固醇的药剂和维生素D的新组合，所治疗的疾病范围扩展到另外的和各种炎性疾病。

维生素D是一种包含维生素D₃(胆钙化醇)和维生素D₂(麦角钙化醇)的开环类固醇。维生素D的任一形式都有益于治疗肌病、肌炎和神经病。本文使用的维生素D是维生素D₃，且最小浓度为2000IU，导致血浆维生素D₃ 25-OH水平大于30ng/ml。然而，在维生素D₃摄入量为12,000 IU下，总胆固醇水平增加，但肌病、肌炎或神经病没有复发；相反，疾病仍在减轻。

像维生素D一样，维生素C是人类脊椎动物的必需品。自然界中发现2种形式的维生素C，抗坏血酸盐作为L-抗坏血酸盐，且抗坏血酸作为L-抗坏血酸。两者都存在于人类脊椎动物中且是构象异构体。在本文中，维生素C以L-抗坏血酸的形式使用。维生素C本身在生物反应中具有波动作用。治疗特定疾病需要一定的浓度，而治疗另一种疾病则需要不同的浓度，且同样，治疗病毒感染，感冒需要非常不同的浓度。

治疗特别需要使用维生素C的疾病和病毒感染之间的联系也需要脂肪酸和降低胆固醇的药剂。控制总胆固醇是组合脂肪酸和降低胆固醇的药剂的因果结果。向基质中添加维生素C可以增强自身免疫疾病和病毒感染的治疗。海绵状牙龈疾病需要至少1000mg/天的维生素C；而感冒，一种病毒性疾病，需要8000mg/天。

有机化合物：假马齿苋(Bacopa)是属于车前科(Plantaginaceae)的水生植物。它是一种在印度文化中用作治疗焦虑和记忆障碍的阿育吠陀药物的草药。假马齿苋(Bacopamonnieri)在本文专门使用；然而，任何Plantal界都在考虑之中。最低为250mg/天；然而，对于更强的认知觉醒，优选500mg/天。

据报道长春西汀在认知功能和脑代谢中具有血管舒张和益智改善。它还被报道为治疗帕金森病和阿尔茨海默病的主要消炎药。

患者B中30mg/天的长春西汀抑制习惯于癫痫发作的患者的发作前事件。在患者A中，假马齿苋扩展记忆和学习能力，且长春西汀改善认知功能以及脑代谢。所有这些都是通过附加同时施用脂肪酸和降低胆固醇的药剂来实现的。作为长春胺或任何其他生物碱衍生物的半合成衍生物生物碱，包括但不限于利血平、利血胺、阿枯米辛碱、majdine、vinerine、ervine、vineridine、妥包嗪、vincananine、vincanidine、vincamone、阿扑长春胺、vincaminol和perivincine是认知增强药剂的实例。

赋形剂：赋形剂是与药物的活性成分一起使用的物质。它们的目的主要来自诸如活性成分的吸收和溶解度对粘度降低、整个药剂的保质期和制造过程的增强等的重要增强。赋形剂的类型包括但不限于：抗粘附剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、包封剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和甜味剂。本公开的组合物和方法可以作为固体片剂或凝胶胶囊或注射剂或蒸发器施用。

术语“总胆固醇百分比相对范围”旨在描述：

[(最大总胆固醇水平-最低总胆固醇水平)/((最大总胆固醇水平+最低总胆固醇水平)/2)]×100。

术语“总胆固醇相对范围”旨在描述：

(最大总胆固醇水平-最低总胆固醇水平)/((最大总胆固醇水平+最低总胆固醇水平)/2)。

收集至少两个数据点以确定总胆固醇值。可以在施用本公开的组合物之前收集第一数据点，且可以在施用本公开的组合物之后收集第二数据点。或者，或另外，可在组合物的组分的治疗变化、组合物的组分的一种或多种剂量/给药方案或组合物的一种或多种组分的制剂变化后收集第三或后续数据点。由于用本公开的组合物治疗可以降低测量之间受试者的胆固醇水平，第一或更早的数据点可以代表最大总胆固醇，且第二、第三、后续或最新数据点可以代表最小总胆固醇。或者，如果用本公开的组合物治疗可以增加测量之间受试者的胆固醇水平，则第一或更早的数据点可以代表最小总胆固醇，且第二、第三、后续或最新数据点可以代表最大总胆固醇。

在某些实施方案中，可以在每日施用本公开的组合物至少三个月之后收集第一数据点，且可以在其后每周或每月收集额外的(第二、第三和后续的)数据点，持续至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的时间。图5提供说明这些实施方案的示例性时间线。从收集和分析的样品，确定最大总胆固醇(或最高胆固醇测量)，且从相同样品确定最小总胆固醇值(或最低胆固醇测量)。

在某些实施方案中，应当每月测量/收集至少两个数据点，持续至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的时间。在某些实施方案中，应当相隔两个月测量/收集至少两个数据点。在某些实施方案中，应当在例如治疗方案或临床试验期间对药物治疗进行所有改变之后测量/收集至少两个数据点中的最后一个。在临床试验的情况下，个体受试者数据可以分开保存或可以在数据分析之前合并。

如贯穿本公开所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数对象，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种方法”包括多种这样的方法，且提及“剂量”包括提及一种或多种剂量及其本领域技术人员已知的等同物，等等。

术语“约”或“大约”意指在本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分地取决于如何测量或确定该值，例如，测量系统的限度。例如，“约”可以表示在1个或更多个标准偏差内。或者，“约”可表示给定值的至多20%，或至多10%，或至多5%，或至多1%的范围。或者，特别是对于生物系统或过程，术语可以表示在数值的一个数量级内，优选地在5倍内，更优选地在2倍内。在本申请和权利要求中描述特定值的情况下，除非另有说明，否则应当假设术语“约”表示在特定值的可接受误差范围内。

术语“包含”旨在表示组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其他要素。“基本上由......组成”在用于定义组合物和方法时，应当意味着在用于预期目的时排除对该组合具有任何重要意义的其他要素。因此，基本上由本文定义的要素组成的组合物将不排除痕量污染物或惰性载体。“由......组成”表示排除其他成分的多于痕量的要素和实质性方法步骤。由这些过渡术语中的每一个定义的实施方案都在本发明的范围内。

如本文所用，“表达”是指多核苷酸转录成mRNA的过程和/或转录的mRNA随后被翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。如果多核苷酸源自基因组DNA，则表达可以包括在真核细胞中剪接mRNA。

“基因表达”是指基因中包含的信息转化为基因产物。基因产物可以是基因的直接转录产物(例如，mRNA，tRNA，rRNA，反义RNA，核酶，shRNA，微RNA，结构RNA或任何其他类型的RNA)或通过mRNA翻译产生的蛋白质。基因产物还包括通过诸如加帽、聚腺苷酸化、甲基化和编辑的方法修饰的RNA，以及通过例如甲基化、乙酰化、磷酸化、遍在蛋白化、ADP-核糖基化，十四烷基化(myristilation)和糖基化修饰的蛋白质。

基因表达的“调节”或“调控”是指基因活性的变化。表达的调节可以包括但不限于基因激活和基因抑制。

本文所用的术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指症状的严重性和/或频率的降低、症状和/或潜在病因的消除，和损伤的改善或矫正。短语“施用到受试者”是指经由本领域公认的引入手段将本发明的组合物或剂型引入到受试者(例如人或其他哺乳动物受试者)的过程。

本发明的试剂、化合物、药物、组合物或组合的术语“有效量”和“治疗有效量”，对于施用到受试者或患者(例如人受试者或患者)时产生一些所需的治功效果是无毒的和有效的。

药物制剂

包含至少一种脂肪酸和至少一种降低胆固醇的化合物的本公开的组合物可以以任何制剂或任何施用途径提供。在某些实施方案中，本发明的组合物配制用于口服施用，例如作为液体，片剂，胶囊，囊片或颗粒(液体悬浮液、固体剂型或包封形式)。

制剂的非限制性实例提供如下。

片剂可以使用标准片剂加工程序和设备制造。直接压缩和造粒技术是优选的。除活性剂外，片剂通常还将含有无活性的药学上可接受的载体物质，如粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等。

胶囊也是优选的口服剂型，在这种情况下，含活性剂的组合物可以以液体或固体(包括颗粒，如粒子，珠粒，粉末或丸粒)的形式包封。合适的胶囊可以是硬的或软的，且通常由明胶、淀粉或纤维素材料制成，优选明胶胶囊。优选将两片硬明胶胶囊密封，例如用明胶带等密封。例如参见本文前面引用的Remington: The Science and Practice ofPharmacy，其描述制备包封药物的材料和方法。

如果需要，可以配制口服剂型，无论是片剂、胶囊、囊片或颗粒，以便从剂型提供本公开的组合物在延长的时间段内控制释放和/或持续释放，即逐渐释放到患者的身体，通常提供在特定时间段内(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、24、36或72小时或其间的任何时间段)至少一种脂肪酸或至少一种降低胆固醇的化合物的基本恒定的血液水平。组合物的释放也可能会延迟；也就是说，在组合物施用和释放开始之间存在时间滞后。

通常，如本领域普通技术人员所了解的，可以通过将活性剂分散在可逐渐水解的材料(例如亲水性聚合物)的基质内，或通过用这种材料涂覆含药物的固体剂型来配制持续释放的剂型。用于提供持续释放包衣或基质的亲水性聚合物包括，例如：纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，乙酸纤维素和羧甲基纤维素钠；优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯等形成的丙烯酸聚合物和共聚物，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯的共聚物；和乙烯基聚合物和共聚物，如聚乙烯吡咯烷酮，如聚维酮K30，聚乙酸乙烯酯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。本文优选的持续释放聚合物包括可从Dow Chemical获得的“Methocel”聚合物，特别是Methocel^TM A组中的甲基纤维素醚聚合物，其粘度等级为约4,000cps，且甲氧基含量为约27.5%至31.5%，例如Methocel™ A 15LV，Methocel™ A15C和Methocel™A4M。

当制备持续释放制剂时，可以在添加赋形剂后根据常规方法生产片剂、粒子、粉末、胶囊等，且根据需要，可以制备粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、味道改良剂、调味剂等。这些添加剂可以是本领域通常使用的添加剂，且例如作为赋形剂的乳糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素和硅酸、作为粘合剂的水、乙醇、丙醇、简单糖浆、明胶溶液、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙和聚乙烯吡咯烷酮、作为崩解剂的琼脂粉末、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠和硬脂酸单甘油酯、作为润滑剂的纯化滑石、硬脂酸盐、硼砂和聚乙二醇、作为着色剂的β-胡萝卜素、黄色三氧化二铁、和焦糖、和作为味道改良剂的蔗糖和橙皮可列举作为实例。应当注意，各种等级的微晶纤维素是本文优选的填料，例如Avicel®PHlOl、Avicel® PH 102和Avicel® PH200 (FMC)，粒度分别为约50微米、100微米和190微米。本文优选粒度为约50微米至200微米范围的微晶纤维素。

剂型还可以提供有延迟释放包衣，例如由丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯共聚物组成。这种聚合物的实例是可从Rohm Pharma(德国)以商品名“Eudragit”获得的那些。Eudragit系列E，L，S，RL，RS和NE共聚物可作为溶于有机溶剂、水性分散体中或作为干粉获得。优选的丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如Eudragit L和Eudragit S系列聚合物。其他优选的Eudragit聚合物是阳离子的，例如Eudragit E，RS和RL系列聚合物。Eudragit ElOO和E PO是甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸甲酯)的阳离子共聚物，而Eudragit RS和Eudragit RL聚合物是类似的聚合物，由中性甲基丙烯酸酯和小比例的甲基丙烯酸三甲基铵乙酯组成。

根据本发明的用于肠胃外施用的制剂包括无菌水性溶液和非水性溶液、悬浮液和乳液。可注射的水溶液含有水溶性形式的活性剂。非水性溶剂或载体的实例包括脂肪油，例如橄榄油和玉米油，合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，低分子量醇，例如丙二醇，合成亲水聚合物，例如聚乙二醇，脂质体等。肠胃外制剂还可含有佐剂，如增溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂和稳定剂，且水性悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和葡聚糖。通过掺入灭菌剂，通过细菌截留过滤器过滤，照射或加热使可注射制剂无菌。它们也可以使用无菌注射介质制造。活性剂也可以是干燥的，例如冻干的形式，可以恰在经由注射施用之前用合适的载体再水合。

本公开的组合物还可以使用常规的透皮药物递送系统通过皮肤施用，其中活性剂包含在层状结构内，该层状结构用作固定到皮肤的药物递送设备。在这种结构中，药物组合物包含在上背衬层下面的层或“储存器”中。层压结构可以包含单个储存器，或它可以包含多个储存器。在一个实施方案中，储存器包含药学上可接受的接触粘合剂材料的聚合物基质，其用于在药物递送期间将系统固定到皮肤。或者，含药物的储存器和皮肤接触粘合剂作为单独且不同的层存在，其中粘合剂位于储存器下面，在这种情况下，其可以是如上所述的聚合物基质，或它可以是液体或水凝胶储存器，或可能呈现一些其他形式。透皮药物递送系统可另外含有皮肤渗透增强剂。

除了先前描述的制剂之外，组合物可以配制成长效制剂，用于控制释放至少一种脂肪酸或至少一种降低胆固醇的化合物，优选在延长的时间段内持续释放。这些持续释放剂型通常通过植入(例如，皮下或肌肉内或通过肌内注射)施用。

尽管本发明的组合物通常口服、胃肠外、透皮或经由植入的贮库施用，其他施用方式也是合适的。例如，施用可以是透粘膜的，例如直肠或阴道，优选使用除活性剂外还含有赋形剂如栓剂蜡的栓剂。还用本领域熟知的标准赋形剂制备用于鼻或舌下施用的制剂。本发明的药物组合物还可以配制用于吸入，例如作为盐水溶液、干粉或气溶胶。

术语“剂型”表示任何形式的药物组合物，其含有足以用单次施用获得治功效果的量的活性剂。当制剂是片剂或胶囊时，剂型通常是至少一种这样的片剂或胶囊。在没有过量给药的情况下以有效方式提供最有效结果的施用频率将随特定活性剂的特征而变化，包括其药理学特征和其物理特征，例如亲水性二者。

“药学上可接受的”是指并非是生物学上或其他方面不合乎需要的材料，即，该材料可以掺入施用到患者的药物组合物中，而不会引起任何不期望的生物学效应或与其中包含的组合物的任何其他组分以有害的方式相互作用。当术语“药学上可接受的”用于指药物载体或赋形剂时，暗示载体或赋形剂满足所要求的毒理学和制造测试标准，或它包含在由美国食品和药物管理局制备的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。如“药理上活性”(或“活性”)衍生物或类似物中的“药理上活性”(或简称“活性”)是指与母体化合物具有相同类型药理活性且其程度大致相当的衍生物或类似物。

如本文所用，“受试者”或“个体”或“患者”是指任何需要治疗的受试者，且通常是指根据本发明实施的治疗的接受者。受试者可以是任何脊椎动物，但将通常是哺乳动物。如果是哺乳动物，则在许多实施方案中，受试者是人，但也可以是家畜、实验室受试者或宠物。

除非另有说明，否则所有百分比和比率均按重量计算。

除非另有说明，否则所有百分比和比率均基于总组合物计算。

贯穿本公开给出的每个最大数值限制包括每个较低的数值限制，如同这些较低的数值限制在本文中明确写出一样。贯穿本公开给出的每个最小数值限制将包括每个更高的数值限制，如同这样的较高数值限制在本文中明确写出一样。贯穿本公开给出的每个数值范围将包括落入这种更宽数值范围内的每个更窄的数值范围，如同这些更窄的数值范围都在本文中明确写出。

本文公开的值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另有说明，否则每个这样的值旨在表示所列举的值和围绕该值的功能等效范围。例如，公开为“20mg/dL”的值意指“约20mg/dL”。

除非明确排除或以其他方式限制，否则本文引用的每篇文献，包括任何交叉引用的或相关的专利或申请，均在此通过引用整体并入本文。任何文件的引用并不是承认：它是关于本文公开或要求保护的任何发明的现有技术或它单独，或与任何其他一个或多个参考文献的任何组合，教导、暗示或公开任何此类发明。此外，在本文件中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中的相同术语的任何含义或定义相冲突的程度上，以本文件中赋予该术语的含义或定义为准。

虽然已经图示和描述本公开的具体实施方案，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以进行各种其他改变和修改。所附权利要求的范围包括在本公开范围内的所有这些改变和修改。

实施例

为了可以更有效地理解本文公开的发明，下面提供实施例。应当理解这些实施例仅用于说明目的，且不应被解释为以任何方式限制本发明。在这些实施例中，分子克隆反应和其他标准重组DNA技术根据Maniatis等，Molecular Cloning-A Laboratory Manual，第二版，Cold Spring Harbor Press (1989)中描述的方法，使用市售可得的试剂进行，除非另有说明。

实施例1：患者人口统计学

本文呈现的数据是在14年期间从69岁的白人男性(患者A)和72岁的白人女性(患者B)收集的。

患者A在1991、1995和2001年有几次心脏病发作。1991年的心脏病发作导致施用球囊血管成形术。1995年的发作导致在冠状动脉中放置支架。2001年，心脏病发作导致四重心脏搭桥。多年没有心脏病发作后，患者A于2010年3月患上动脉纤维性颤动。患者A在左上胸部植入除颤器以及心脏消融。

从2001年开始，为患者A开出了一些他汀类药方，立普妥、Vytorin、Provachol和Zetia。他汀类不断变化，因为保险提供者不再在其处方集上列出特定的他汀类。唯一的非他汀类是Tricor，一种非诺贝特，其降低胆固醇和甘油三酯。

在患有动脉纤维性颤动后，给患者A开出一系列药剂来控制纤维性颤动、血压和水保留。开出的药剂包括赖诺普利(Lisinopril)，地高辛(Digoxin)，华法林(Warfarin)，Metroprolo和Lasix。

已知单独的药剂Metroprolol会引起银屑病且已知美托洛尔(Metoprolol)和他汀类的组合会引起银屑病和其他自身免疫疾病。

一名72岁的白人女性，患者B，没有心脏病或任何自身免疫疾病；然而，她从2004年开始癫痫发作。磁共振成像(MRI)显示海马区域有小疤痕，且认为可引起她的癫痫发作。癫痫由两种药物Depakote和Keppra控制。

将患者B纳入本研究的原因是因为患者B和患者A是配偶，且一起工作和进餐。患者A消耗什么，患者B也一样。两名患者在相同条件下服用维生素、激素、脂肪酸和矿物质。患者B成为基线(阴性对照)以测量在没有他汀类时服用的维生素、激素、脂肪酸、有机化合物和矿物质的影响。

使用患者B作为阴性对照，在患者A中测量在服用他汀类或其他降低胆固醇的药物的同时服用脂肪酸、激素、维生素或有机化合物的效果。患者A和B都服用相同的脂肪酸、激素、维生素、矿物质、有机化合物和抗氧化剂。而且，他们每周7天，每天都吃同样的饭食。图1(患者A)和图3(患者B)的比较揭示本文提供的惊人结果。

药剂的浓度将根据许多因素而变化，例如疾病的严重性；使用其他药物；受试者生理学；其他共病症；药剂制备，例如丸剂与凝胶胶囊；药物施用和所治疗的疾病类型。

实施例2：实验1

患者B的病史始于2001年7月。她的总胆固醇是217mg/dL。2004年10月，总胆固醇增加至259mg/dL。但在2004年12月，总胆固醇降至174mg/dL，总降幅为32.8%。当时，患者B受到自然疗法医生的护理和指导，该医生建议患者B进行身体排毒。表6中描述排毒过程。目标是服用2周：greens和嗜酸乳杆菌(每日2次)，Ultra Clear或Plus(每日3次)和Meta纤维或亚麻籽(每日2次)。目的是消除身体细胞的废物和毒素。结果是总胆固醇降低了32.8%，这是一个非常令人印象深刻的降低。给予患者B 3个月以从排毒复原，之后她再次经受排毒程序，持续另外2周。

2005年4月，测量患者B的总胆固醇水平。从2004年10月，她的总胆固醇值下降了38%。也就是说，从2004年12月，她的总胆固醇又下降了5.2%。只需服用少量greens、嗜酸乳杆菌、矿物质、维生素、亚麻籽和纤维，就可以显著降低总胆固醇、脂蛋白和激素。

一旦排毒结束，血液的总胆固醇、脂蛋白和激素恢复到正常值。这种振荡胆固醇值从2005年5月持续到2012年6月，超过7年，如图3和图4所示。

实施例3：实验2

表3具有两个有趣的数据点，稍后将用于确定维生素D的含义。这些数据点分别是2010年9月和2012年6月。总胆固醇增加且总维生素D的血浆浓度增加。从2个数据点和维生素D的高血浆浓度，可以得出结论，血清中非常高浓度的维生素D会增加总胆固醇。

对于下一年，2013年8月，当患者B服用含有EPA-800mg和DHA-400mg的具有2100mg鱼油浓度的鱼油、ω-3脂肪酸乙酯时，胆固醇水平降至179mg/dL。在2013年8月服用的混合物中是维生素C、维生素E、钙、镁和维生素D的成分。

如表3所示，较低胆固醇是由于ω-3脂肪酸和低浓度的维生素D。从2013年8月，图4，到2014年9月，总胆固醇从最大237mg/dL不断振荡至最少179mg/dL，总变化为32.4%。如此大的波动不是稳态控制限度。

实施例4：实验3。

从2013年8月到2014年9月，没有治疗疾病、自身免疫或其他疾病的迹象。给予患者B Crestor(20mg)，导致胆固醇显著降低。总胆固醇在最大179mg/dL和最小173mg/dL下是稳态的，百分比相对范围为3.4%，这是一个非常紧凑的总胆固醇范围。

实施例5：实验4

实验4是实验3的子集。给予患者B Crestor(20mg)，且从2015年1月到2015年4月测量她的胆固醇水平。在实验期间，她经历先兆(发作前事件)，短暂的时刻，她无法形成口头的句子。通常情况下，她在大癫痫发作之前出现发作前事件。起初她的先兆每月发生。4月份先兆增加到每隔一天发生，没有大癫痫发作。5月，她停止Crestor，但是先兆以相同的频率继续。接下来的一个月，6月，给予她长春西汀和辅酶Q10(反式)。先兆第二天就停止。

在来自图3-4和表3中所示的患者B的数据的总结中，我们得出结论：(1)总胆固醇在宽范围内连续振荡；(2)饮食的显著变化，例如，排毒一周，显著降低总胆固醇和减少总胆固醇数年，在该病例中为约7年；(3)加入ω-3脂肪酸最初会类似于排毒冲击人体系统，但持续施用脂肪酸(甘油三酯或乙酯脂肪酸)或激素或维生素不能稳定总胆固醇；(4)向ω-3鱼油和激素或维生素(现称为药剂)加入他汀类可将总胆固醇稳定在很窄的限度内。

实施例：实验5

患者A对治疗自身免疫疾病和其他疾病提供许多深刻见解。这些数据在14年期间收集。实验5从2001年1月开始，到2009年11月结束。根据健康保险处方集修改、添加、更改、替换、消除和调整在此期间施用的他汀类。添加和修改在图1-2中以图形表示，并在表2中示出。

患者A于2001年5月接受四重心脏搭桥。向他开出表2中显示的立普妥和Lopressor。这在2003年3月改为立普妥和美托洛尔。为了降低患者A的总胆固醇，2004年2月立普妥浓度从40mg/天增加到80mg/天。

2004年8月完成的血液工作给出129mg/dL的总胆固醇，比目前2月的198mg/dL读数降低69%；然而，继续用相同的他汀类浓度无助于维持相同或类似的总胆固醇水平。事实上，总胆固醇显著增加至183mg/dL。他汀类水平增加会导致总胆固醇水平显著下降，但变化不是永久性的，且病症会恢复到以前的状态。

2005年5月，通过加入Tricor增强药物。总胆固醇降至156mg/dL。

2006年1月，患者A开始2周的排毒计划，如表6中所示(2004年12月和2005年4月由患者B开始的相同计划)。患者A和患者B的结果类似；总胆固醇显著下降。对于总胆固醇为187mg/dL的患者A，每天摄入40mg立普妥，排毒将总胆固醇降低至108mg/dL，变化为-42.2%。通过身体排毒，总胆固醇降低42%。

不服用任何他汀类，患者B对排毒有类似的反应。讨论排毒的目的是它对整体激素合成的巨大影响。不管排毒是否有助于治疗自身免疫疾病；它对人体的影响是重要的。对于患者A和患者B消耗的ω-3脂肪酸，观察到相同的效果。随着ω-3脂肪酸或油的消耗，总胆固醇将显著减少，且随着ω-3脂肪酸和他汀类的消耗而降低，但在ω-3脂肪油和他汀类的情况下，结果是降低总胆固醇并在相当长的时间内维持该水平在一个较窄的耐受范围内，建立总胆固醇稳态。

油和他汀类的组合导致稳态。将ω-3脂肪酸或油和他汀类组合的另一个结果是治疗自身免疫疾病。正如将要讨论的，其他维生素、激素、有机化合物、酶、蛋白质和抗体将治疗其他自身免疫疾病或其他疾病，并在此过程中建立总胆固醇稳态。

此外，总胆固醇(TC)将通过Friedwald方程TC = HDL+LDL+(0.2TG)影响高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)。控制总胆固醇调节极低密度脂蛋白(VLDL)、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、中密度脂蛋白(IDL)、载脂蛋白、乳糜微粒、酶、维生素、激素、脂肪、蛋白质、脂类、甘油等。

排毒后，立普妥和Tricor施用将总胆固醇恢复到2005年5月的先前水平。

2006年11月，患者A服用Vytorin。结果稳定总胆固醇。再次，如前文，由于保险处方集，患者A停止服用Vytorin，且他服用Provachol(80mg)和Zetia(10mg)。总胆固醇略有下降。

在2009年8月，将Tricor加入到立普妥，试图更具体地降低总胆固醇和甘油三酯，以降低LDL和VLDL以及增加HDL。立普妥和Tricor组合是令人沮丧的失败。

2010年1月尝试一种新的组合，效果很好。总胆固醇从其175mg/dL降至138mg/dL，总变化为-21.1%。2010年3月，总胆固醇进一步下降至116mg/dL。再次将8月数据与3月数据进行比较，总变化为-33.7%。结果显示总胆固醇显著下降。

实施例7：实验6

2010年4月，患者A的心脏出现动脉纤维性颤动。决定在左胸部植入除颤器。

此后，除立普妥和Zetia外，还向患者A开出许多药物。其他药物包括赖诺普利(Lisinopril)、地高辛、华法林、美托洛尔和后来的Lasix。表4列出药物及其浓度，单位为毫克/天(mg/天)。

植入后，服用立普妥和Zetia并不像2010年1月那样表现出色。总胆固醇值从2011年8月的高点190mg/dL振荡至2012年9月的低点139mg/dL，百分比相对范围为164.5%。该值不在稳态范围内。

向患者A开出许多药物。其中一个是美托洛尔。作为不良副作用，已知美托洛尔会引起银屑病。

服用美托洛尔后10个月，患者A在左右小腿上患有银屑病。到2011年8月，银屑病包括小腿和整个背部。华法林每日服用作为血液稀释剂，由于真皮皮肤层开裂并从表皮层分离，导致小腿上的银屑病过度出血。

到2012年3月，银屑病已经发展到头皮。银屑病的直径测量为1-1.5英寸，且当通过刮擦头皮或剧烈摩擦头皮除去表皮层时，将除去大面积的头发。

到2012年9月，耳朵接下来受到影响，导致皮肤过度脱落。每个表皮层都会从耳朵上剥落。2013年2月后期，银屑病出现在脸上，3个点作为斑块银屑病的前兆。

实施例8：实验7

2013年3月，患者A服用ω-3鱼油、维生素D₃、维生素C和维生素B复合物。银屑病的瘙痒在2周内消失。没有小腿出血和牙龈出血。在同一时间期间，肌炎消失。在接下来的2周内，总共一个月，所有银屑病都消失。2012年9月的总胆固醇为139mg/dL。

9月的胆固醇读数是服用立普妥(80mg)和Zetia(10mg)的结果。从2010年1月到2012年9月服用的相同浓度导致平均总胆固醇为149mg/dL。将上面计算的平均总胆固醇数据(149mg/dL)与2013年3月的116mg/dL数据进行比较，观察到总胆固醇变化为-22.1%，这是一个非常显著的下降。

总胆固醇在许多情况下显著降低。它们是患者B和患者A的排毒且这时患者A服用高浓度的新他汀类或多种他汀类；然而，总胆固醇恢复到其之前的高值并之后继续振荡。但是，从2013年5月到2013年7月，总胆固醇的范围为5.0mg/dL，且百分比相对范围为3.9%，范围非常窄。在患者B的实验3中得到类似的观察结果。

实施例9：实验8

重要的是，要理解患者A在2013年3月收集他的血液样本和评估综合代谢组和脂质组之前30天服用药剂。摄入药剂后七天，皮肤和表皮皮肤表面的瘙痒停止。又过了7天，脸上的银屑病消失。

在此后的14天内，小腿、背部、头皮和耳朵上的所有银屑病都消失；因此，患者A需要30天的时间来评估归因于药剂的有效治疗。在2013年3月之后大约每30天对血液工作进行评估。

2013年3月之后，维生素C是第一种被除去的药剂。服用维生素C 2个月足以阻止牙龈出血并强化牙龈组织。因此除去维生素C没有效果。此外，对总胆固醇没有影响。

更换维生素C并除去ω-3鱼油。在2013年8月的2周内，银屑病以及另一种称为角化病的皮肤病，包括毛发和脂溢性角化病复发。给患者A施用2000mg ω-3鱼油，如表2所示，并在表4中交叉引用。在2周内，银屑病和毛发性角化病消失。脂溢性角化病需要4-6个月才能消失。

在2013年5月至2013年10月的整个时间间隔内，即使将ω-3鱼油除去2周，总胆固醇仍保持在非常窄的范围内。高达138mg/dL的总胆固醇不包括在实验7的百分比相对范围内，因为ω-3鱼油对总胆固醇有很强的影响。这将在以后的实验中显而易见。

对实验8存在一个例外。2013年9月，总胆固醇为158mg/dL。表2表明唯一显著的变化是维生素D₃剂量。它是12,000 IU单位。

从先前几个月，维生素D₃的剂量范围从3000 IU至5000 IU且至6000 IU，对总胆固醇水平没有明显影响。在5000 IU的维生素D₃消耗下，血清中的总维生素D，25-OH测量为44.6 ng/mg；然而，在非常高浓度的维生素D₃下，为12,000 IU；测得的总维生素D，25-OH为89.3ng/ml；总胆固醇水平增加，但自身免疫疾病特征或其他疾病特征没有变化。

维生素D₃可能会降低活性他汀类的代谢产物。因此，增加维生素D₃浓度可能会降低阿托伐他汀的功效。

患者A在2013年10月恢复到其正常药剂浓度，并返回到总胆固醇值132mg/dL。

在2013年11月和12月，维生素D₃被分为维生素D₃，1000 IU功效片和维生素D₃，1000IU凝胶胶囊。总胆固醇略微增加至150mg/dL。银屑病和角化病没有复发。肌病很轻微。在0-10的标度上，0为无疼痛，且10为剧烈疼痛，患者A的疼痛为约1。患者A自2001年6月开始服用他汀类后患有肌炎。多年来，疼痛水平逐渐增加，在2013年3月达到4级。此后肌炎消失。

表明粉末维生素D₃对总胆固醇没有影响，也对肌病没有影响；另外还表明，需要超过1000 IU的维生素D₃作为液体凝胶来控制患者A的肌病。

实施例10：实验9

2014年1月，患者A停用立普妥，且给予辛伐他汀40mg。Zetia(10mg)和辛伐他汀(40mg)也称为Vytorin。同时患者A停止服用维生素D3。服用Zetia/辛伐他汀组合减去维生素D3后的第一个晚上，他经历疼痛水平为8/10的严重肌炎。整个清晨疼痛持续存在。运动将全天疼痛水平降低到2。

辛伐他汀导致高水平的疼痛。第二天，给予他另外40mg辛伐他汀以及Zetia，没有维生素D。患者A度过另一个痛苦的夜晚。疼痛水平再次为8。给予患者A固体片剂的维生素D₃1000IU和加入到ω-3鱼油的维生素D₃ 1000IU。疼痛持续。维生素D₃粉末几乎没有提供至没有提供任何益处，且加入到ω-3鱼油的维生素D₃ 1000 IU还不够。总维生素D，25-OH为35ng/ml。

由于高疼痛水平，施用大得多的维生素D₃浓度。维生素D₃增加至3000 IU。再次施用相同的他汀类，如前所述，没有任何肌炎(肌病)。患者A没有银屑病，没有角化病，没有牙龈出血，且没有肌病，持续3个月。然而，因为Zetia/辛伐他汀的他汀类组合不如他汀类组合Zetia/立普妥有效，总胆固醇增加，但仍保持在狭窄的范围内。总胆固醇范围为23mg/dL，且百分比相对范围为13.1%，高于立普妥/Zetia组合。

图2中有两个区域说明ω-3鱼油和他汀类之间的关系。1区从2013年5月开始到2013年10月。2区从2014年1月开始到2014年3月。1区受立普妥/Zetia和ω-3鱼油的影响。2区受辛伐他汀/Zetia和ω-3鱼油的影响。每个区域具有不同总胆固醇含量。立普妥的剂量范围低于辛伐他汀，但立普妥的浓度是辛伐他汀的两倍。在相同浓度下，每种他汀类将以类似的方式进行。1区具有132mg/dL的平均总胆固醇。

2区的平均总胆固醇为175mg/dL。两个区域的总胆固醇相差43mg/dL，考虑到冠心病患者的总胆固醇低于200mg/dL，这是相当大的量。通过后来用不同的他汀类和不同的ω-3鱼油进行的实验也可以得到同样的类比。

无论总胆固醇水平如何，患者A都没有银屑病复发，没有角化病复发，没有牙龈出血复发，没有神经病复发，且没有肌炎复发。总胆固醇水平与治疗自身免疫疾病无关。ω-3脂肪油负责较窄的总胆固醇范围，且与他汀类一起负责治疗自身免疫疾病和其他疾病。

除自身免疫疾病外，其他有机化合物也将治疗其他疾病。此外，其他有机化合物将缩小并仍然再降低总胆固醇。维生素D₃是治疗肌病的有效成分，需要ω-3鱼油和他汀类的组合以获得优越的治功效果。

实施例11：实验10

2014年4月，向患者A施用Crestor(40mg)作为立普妥(80mg)的替代品。对于任一他汀类，总胆固醇的差异非常小；然而，Crestor的浓度是立普妥的一半。同样，用ω-3鱼油和Crestor和ω-3鱼油，Crestor和维生素D₃抑制自身免疫疾病。

向患者A施用浓度为3000mg的ω-3鱼油。鱼油EPA(二十碳五烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)现在是它们前几个月的3倍。结果是总胆固醇显著下降。百分比变化为-20%；它代表2014年4月的137mg/dL的总胆固醇至2014年5月的109mg/dL的总胆固醇。在自身免疫疾病中没有变化。

实施例12：实验11

设计实验11以检查实验10中发现的结果。将患者A的Crestor(40mg)更换为立普妥(80mg)。总胆固醇显著增加，因为Crestor是HMG-CoA还原酶的更有效的抑制剂。自2014年7月至2014年10月，立普妥/Zetia他汀类保持非常紧凑的总胆固醇范围。

2014年11月，向患者A施用Crestor(40mg)作为立普妥(80mg)的替代品并施用3000mg ω-3鱼油。总胆固醇从之前的总胆固醇值136mg/dL显著下降至103mg/dL，下降约24%。先前的药剂与表2中所示的相同。此外，患者A经历根管拔除。在根管的修复中没有问题；然而，由于维生素D治疗，患者A在根部腐烂时，几个月没有经历疼痛。

实施例13：实验12

2014年12月，向患者A继续施用Crestor和Zetia，但他向他的药剂补充姜黄素、槲皮素、假马齿苋、bioperine和磷脂酰胆碱。对痴呆症，短期和长期记忆存在确定的影响。

实施例14：实验13

试图找到治疗自身免疫疾病银屑病、角化病和肌病所必需的浓度下限；维生素D₃降至1000 IU，且ω-3鱼油降至600mg。在2015年1月期间，患者A注意到臀部和下背的肌肉轻微疼痛。维生素D₃在血液中测量为总维生素D，25-OH为31.4ng/ml。

2015年2月，维生素D₃每天增加到2000 IU。与肌炎相关的疼痛很快就消失；然而，由于ω-3浓度低，出现小皮疹或脂溢性角化病。2015年5月初，ω-3鱼油增加至1600mg(600+1000 mg)，其EPA浓度为847 mg，且其DHA浓度为453 mg。在施用药剂ω-3油之后，皮肤病症消失。

实施例15：实验14

2015年4月底，患者A的ω油增加至2980mg，但这次加入ω 6和ω 9油，如表2所示。

ω-3油被分解为：EPA-800mg，DHA-400mg，ω 6-276mg和ω 9-170mg。在接下来的一个月，即2015年7月，脂溢性角化病恢复，且相信是由于ω 6油。除去维生素C和维生素B复合物，对疾病模式没有任何不利影响。在牙龈坚硬且没有出现出血的地方修复软牙龈和牙龈出血。

对于2015年9月，ω 6和ω 9作为药剂被消除，且脂溢性角化病消失。2015年6月，还加入30mg长春西汀作为药剂。总胆固醇下降大约10%，这不是显著的量；然而，从6月到8月，总胆固醇耐受性间隔非常窄；因此，长春西汀稳定胆固醇并降低总胆固醇。用ω-3鱼油观察到结果。再次发现另一种有机化合物与他汀类有效。

在类似时间，患者B在她每隔一天具有轻微发作前事件时给予长春西汀。长春西汀消除轻微的先兆。患者A报告在包括假马齿苋时，长记忆和短记忆增强。

实施例16：实验15

在2015年8月后期和9月初，ω-3油作为患者A的药剂被除去。在几天内，患者A在右前胸和右上背和下背上完全覆盖有毛发性角化病。以2100mg的浓度引入ω-3油，且毛发性角化病在2周内消失；因此，长春西汀将不会治疗角化病的自身免疫疾病；然而，它对控制施用ω-3油后总胆固醇和控制痴呆具有强作用。

数据表

表2是患者A的总胆固醇数据的累积，说明为总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、药物类型及其浓度以及与药物、维生素、激素、油、鱼油、他汀类、有机化合物、维生素D、维生素D3血液浓度和吸附参数相关的注释。

表2：患者A数据

表3是患者B的总胆固醇数据的累积，说明为总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、药物类型及其浓度以及与药物、维生素、激素、油、鱼油、他汀类、有机化合物、维生素D、维生素D3血液浓度和吸附参数相关的注释。

表3：患者B数据

表4描述施用到患者A的药物和有机化合物以及每种药物和有机化合物的浓度。

表4：患者A药物类型和剂量

表5描述施用到患者B的药物和有机化合物以及每种药物和有机化合物的浓度。

表5：患者B的药物类型和剂量

表6描述患者A的排毒时间表(也见图1)。

表6：排毒时间表

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表7列出可用于识别具有一种或多种这些病症的患者的自身免疫疾病和细胞和细胞因子特征/标记物。

表7：自身免疫疾病标志物

表8示出从患者A的血清测量的各种脂肪酸及其作为脂肪酸甘油三酯和脂肪酸乙酯的浓度。还显示维生素D₃作为其粉末和凝胶形式的胆钙化醇D₃以及总维生素D和25-OH的浓度。

表8：患者A治疗数据

表9：脂质修饰作用10mg和20mg Crestor(AstraZeneca Pharmaceuticals)在原发性异常β脂蛋白血症(Primary Dysbetalipoproteinemia)(III型高脂蛋白血症)中的自基线(N=32)的变化(95% C1)的副本

Claims

1.一种用于治疗疾病或病症的药物组合物，其包含i)至少一种脂肪酸，和ii)至少一种降低胆固醇的化合物。

2.一种用于降低总胆固醇和维持总胆固醇稳态的药物组合物，其包含i)至少一种脂肪酸，和ii)至少一种降低胆固醇的化合物。

3.任何前述权利要求的药物组合物，其中维持总胆固醇稳态包括在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约15%的总胆固醇百分比相对范围。

4.任何前述权利要求的药物组合物，其中维持总胆固醇稳态包括在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约10%的总胆固醇百分比相对范围。

5.任何前述权利要求的药物组合物，其中维持总胆固醇稳态包括在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约5%的总胆固醇百分比相对范围。

6.任何前述权利要求的药物组合物，其中维持总胆固醇稳态包括在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约5mg/dL至约25mg/dL的总胆固醇相对范围。

7.任何前述权利要求的药物组合物，其中维持总胆固醇稳态包括在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约10mg/dL至约15mg/dL的总胆固醇相对范围。

8.任何前述权利要求的药物组合物，其中最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平保持低于200mg/dL。

9.任何前述权利要求的药物组合物，其中最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平保持低于175mg/dL。

10.任何前述权利要求的药物组合物，其中最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平保持低于150mg/dL。

11.任何前述权利要求的药物组合物，其中总胆固醇降低至少5%。

12.任何前述权利要求的药物组合物，其中总胆固醇降低至少10%。

13.任何前述权利要求的药物组合物，其中总胆固醇降低至少15%。

14.任何前述权利要求的药物组合物，其中总胆固醇降低至少20%。

15.任何前述权利要求的药物组合物，其中总胆固醇降低至少40%。

16.任何前述权利要求的药物组合物，其中所述至少一种脂肪酸是脂肪油、脂肪酸乙酯、脂肪酸甘油三酯、饱和酸、油、酯或甘油三酯，或其组合。

17.任何前述权利要求的药物组合物，其中所述至少一种脂肪酸是ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸或其衍生物。

18.任何前述权利要求的药物组合物，其中所述至少一种降低胆固醇的化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类、依泽替米贝、贝特类、羧酸、Benezafibrate、环丙贝特、吉非贝齐、非诺贝特、克利贝特、烟酸、胆汁酸螯合剂、考来替泊、消胆胺、Endur-Acin、考来维仑、PCSK9酶抑制剂或其任何组合。

19.任何前述权利要求的药物组合物，其中所述至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类是阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀或其任何组合。

20.任何前述权利要求的药物组合物，还包含至少一种维生素或激素。

21.任何前述权利要求的药物组合物，其中所述至少一种维生素是维生素B、维生素C或维生素D，或其组合。

22.任何前述权利要求的药物组合物，其中所述至少一种维生素D是维生素D₂或维生素D₃。

23.任何前述权利要求的药物组合物，其中所述至少一种维生素C是抗坏血酸盐或抗坏血酸。

24.任何前述权利要求的药物组合物，还包含至少一种有机化合物、草药或其衍生物。

25.任何前述权利要求的药物组合物，其中所述至少一种有机化合物、草药或其衍生物是假马齿苋、长春西汀、生物碱、利血平、利血胺、阿枯米辛碱、majdine、vinerine、ervine、vineridine、妥包嗪、vincananine、vincanidine、vincamore、阿扑长春胺、vincamore、阿扑长春胺，或vincaminol。

26.任何前述权利要求的药物组合物，其中所述疾病或病症是自身免疫疾病、炎性病症、神经变性病症、细菌感染或病毒感染。

27.任何前述权利要求的药物组合物，其中所述疾病或病症是银屑病、角化病、海绵状牙龈和出血性牙龈疾病、动脉粥样硬化、心脏病、肌病、神经病、感冒、肌炎、关节炎、痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病。

28.任何前述权利要求的药物组合物，其中所示角化病是光化的、毛发的或脂溢性的。

29.一种药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)和至少10mg降低胆固醇的组合物。

30.权利要求29的药物组合物，其中所述组合物配制用于每日口服施用，用于治疗银屑病。

31.包含至少1000mg鱼油、至少667mg EPA、至少333mg DHA和至少10mg降低胆固醇的组合物的药物组合物。

32.权利要求31的药物组合物，其中所述组合物配制用于每日口服施用，用于治疗角化病、动脉粥样硬化、心脏病或其任何组合。

33.一种药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少1000mg维生素C。

34.权利要求33的药物组合物，其中所述组合物配制用于每日口服施用，用于治疗海绵状牙龈和出血性牙龈疾病。

35.一种药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少3000mg维生素C。

36.权利要求35的药物组合物，其中所述组合物配制用于每日口服施用，用于治疗细菌感染、病毒感染或感冒。

37.权利要求36的药物组合物，其中所述感冒包括上呼吸道的一部分的病毒感染。

38.一种药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少2000IU维生素D。

39.权利要求38的药物组合物，其中所述组合物配制用于每日口服施用，用于治疗肌病或神经病。

40.一种药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物，和至少250mg假马齿苋。

41.权利要求40的药物组合物，还包含至少10mg长春西汀。

42.权利要求40或41的药物组合物，其中所述组合物配制用于每日口服施用，用于治疗痴呆、帕金森病或阿尔茨海默病。

43.一种治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含i)至少一种脂肪酸，和ii)至少一种降低胆固醇的化合物，使得所述疾病或症状被治疗。

44.一种在有需要的受试者中降低总胆固醇和维持总胆固醇稳态的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含i)至少一种脂肪酸，和ii)至少一种降低胆固醇的化合物，使得总胆固醇减少并维持总胆固醇稳态。

45.任何前述权利要求的方法，其中维持总胆固醇稳态包括在施用所述药物组合物时在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约15%的总胆固醇百分比相对范围。

46.任何前述权利要求的方法，其中维持总胆固醇稳态包括在施用所述药物组合物时在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约10%的总胆固醇百分比相对范围。

47.任何前述权利要求的方法，其中维持总胆固醇稳态包括在施用所述药物组合物时在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约5%的总胆固醇百分比相对范围。

48.任何前述权利要求的方法，其中维持总胆固醇稳态包括在施用所述药物组合物时在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约5mg/dL至约25mg/dL的总胆固醇相对范围。

49.任何前述权利要求的方法，其中维持总胆固醇稳态包括在施用所述药物组合物时在最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平之间维持约10mg/dL至约15mg/dL的总胆固醇相对范围。

50.任何前述权利要求的方法，其中在施用所述药物组合物时，将最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平维持低于200mg/dL。

51.任何前述权利要求的方法，其中在施用所述药物组合物时，将最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平维持低于175mg/dL。

52.任何前述权利要求的方法，其中在施用所述药物组合物时，将最大总胆固醇水平和最小总胆固醇水平维持低于150mg/dL。

53.任何前述权利要求的方法，其中总胆固醇降低至少5%。

54.任何前述权利要求的方法，其中总胆固醇降低至少10%。

55.任何前述权利要求的方法，其中总胆固醇降低至少15%。

56.任何前述权利要求的方法，其中总胆固醇降低至少20%。

57.任何前述权利要求的方法，其中总胆固醇降低至少40%。

58.任何前述权利要求的方法，其中降低总胆固醇水平包括降低甘油三酯水平。

59.任何前述权利要求的方法，其中所述药物组合物配制用于口服递送。

60.任何前述权利要求的方法，其中所述药物组合物每日施用。

61.任何前述权利要求的方法，其中所述药物组合物每周施用。

62.任何前述权利要求的方法，其中所述至少一种脂肪酸是脂肪油、脂肪酸乙酯、脂肪酸甘油三酯、饱和酸、油、酯或甘油三酯，或其组合。

63.任何前述权利要求的方法，其中所述至少一种脂肪酸是ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸或其衍生物。

64.任何前述权利要求的方法，其中所述至少一种降低胆固醇的化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类、依泽替米贝、贝特类、羧酸、Benezafibrate、环丙贝特、吉非贝齐、非诺贝特、克利贝特、烟酸、胆汁酸螯合剂、考来替泊、消胆胺、Endur-Acin、考来维仑、PCSK9酶抑制剂或其任何组合。

65.任何前述权利要求的方法，其中所述至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类是阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀或其任何组合。

66.任何前述权利要求的方法，还包括施用至少一种维生素或激素。

67.任何前述权利要求的方法，其中所述至少一种维生素是维生素B、维生素C或维生素D，或其组合。

68.任何前述权利要求的方法，其中所述至少一种维生素D是维生素D₂或维生素D₃。

69.任何前述权利要求的方法，其中所述至少一种维生素C是抗坏血酸盐或抗坏血酸。

70.任何前述权利要求的方法，还包括施用至少一种有机化合物、草药或其衍生物。

71.任何前述权利要求的方法，其中所述至少一种有机化合物、草药或其衍生物是假马齿苋、长春西汀、生物碱、利血平、利血胺、阿枯米辛碱、majdine、vinerine、ervine、vineridine、妥包嗪、vincananine、vincanidine、vincamore、阿扑长春胺、vincamore、阿扑长春胺，或vincaminol。

72.任何前述权利要求的方法，其中所述疾病或病症是自身免疫疾病、炎性病症、神经变性病症、细菌感染或病毒感染。

73.任何前述权利要求的方法，其中所述疾病或病症是银屑病、角化病、海绵状牙龈和出血性牙龈疾病、动脉粥样硬化、心脏病、肌病、神经病、感冒、肌炎、关节炎、痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病。

74.任何前述权利要求的方法，其中所述角化病是光化的、毛发的或脂溢性的。

75.一种治疗有需要的受试者的银屑病的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)和至少10mg降低胆固醇的组合物。

76.权利要求75的方法，其中所述药物组合物配制用于口服递送。

77.权利要求75或76的方法，其中所述药物组合物每天施用。

78.权利要求75或76的方法，其中所述药物组合物每周施用。

79.一种治疗有需要的受试者的角化病、动脉粥样硬化、心脏病或其任何组合的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含至少1000mg鱼油、至少667mg EPA、至少333mgDHA和至少10mg降低胆固醇的组合物。

80.权利要求79的方法，其中所述药物组合物配制用于口服递送。

81.权利要求79或80的方法，其中所述药物组合物每日施用。

82.权利要求79或80的方法，其中所述药物组合物每周施用。

83.一种治疗有需要的受试者的海绵状牙龈和出血性牙龈疾病的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少1000mg维生素C。

84.权利要求83的方法，其中所述药物组合物配制用于口服递送。

85.权利要求83或84的方法，其中所述药物组合物每日施用。

86.权利要求83或84的方法，其中所述药物组合物每周施用。

87.一种治疗有需要的受试者的细菌感染、病毒感染或感冒的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少3000mg维生素C。

88.权利要求87的方法，其中所述药物组合物配制用于口服递送。

89.权利要求87或88的方法，其中所述药物组合物每天施用。

90.权利要求87或88的方法，其中所述药物组合物每周施用。

91.一种治疗有需要的受试者的肌病或神经病的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物和至少2000IU维生素D。

92.权利要求91的方法，其中所述药物组合物配制用于口服递送。

93.权利要求91或92的方法，其中所述药物组合物每日施用。

94.权利要求91或92的方法，其中所述药物组合物每周施用。

95.一种治疗有需要的受试者的痴呆、帕金森病或阿尔茨海默病的方法，包括施用治疗有效量的药物组合物，其包含至少600mg鱼油浓缩物、至少600mg鱼油、至少180mg二十碳五烯酸(EPA)、至少120mg二十二碳六烯酸(DHA)、至少10mg降低胆固醇的组合物，和至少250mg假马齿苋。

96.权利要求95的药物组合物，还包含至少10mg长春西汀。

97.权利要求95或96的方法，其中所述药物组合物配制用于口服递送。

98.权利要求95、96或97的方法，其中所述药物组合物每日施用。

99.权利要求95、96或97的方法，其中所述药物组合物每周施用。