CN115605207A - 用于经粘膜给药的固体剂型 - Google Patents

Abstract

公开了一种用于活性药物成分(API)的经口腔粘膜递送的固体剂型。还提供了用固体剂型治疗疾病的方法。

Description

用于经粘膜给药的固体剂型

本申请的优先采纳于2020年5月14日提交的美国临时专利申请No.63/024,908的权益，现全档纳入本申请为参考。

技术领域

该专利文件涉及提供改进的治疗剂递送的递送系统。具体而言，本发明涉及口腔黏膜和舌下制剂。

背景

治疗剂的有效递送通常取决于各种因素，包括药物摄取的效率、剂型中的载药量、潜在的副作用和患者依从性。例如，治疗剂的常规口服给药会导致不适的胃肠道副作用。对于某些儿科和成人患者群体，吞服固体剂量药物制剂的能力可能会受到疾病状况的阻碍。结果，患者的依从性成为有效治疗的严重障碍。此外，对于那些需要高负荷才能达到理想治疗效果的药剂，通常缺乏合适的剂型来提供具有最小副作用的目标剂量。

因此，需要以方便和有效的方式向患者递送治疗剂。特别是，理想的剂型在保持药剂的功效同时将促进患者的依从性。

概括

该专利文件的一个方面提供了一种用于活性药物成分(API)的经口腔粘膜递送的固体剂型。该剂型包括治疗有效量的用于经粘膜给药的API；水溶性聚合物、表面活性剂；和脂肪酸，其中表面活性剂和如果存在的脂肪酸如此组合，使得它们的HLB值在约6至约15的范围内。

另一方面提供了一种制备用于口服经粘膜递送API的剂型的方法。该方法包括混合API、水溶性聚合物、表面活性剂和脂肪酸，其中将表面活性剂和脂肪酸结合使得它们的HLB值在约6至约15的范围内。

另一方面提供治疗受试者的疾病或病症的方法。该方法包括向受试者施用本文所述的剂型。

详细说明

本专利文件的各种实施方案提供了用于口腔粘膜递送药物活性成分(API)或治疗剂的固体剂型。已经发现，通过组合脂肪酸和表面活性剂，所得剂型提供了预期药剂的有效口腔和/或舌下递送。同时，该剂型可以方便地施用于有需要的受试者，并最大限度地减少不依从性问题。此外，可以用本文所述的方法将各种药剂配制成剂型并且具有延长的保质期。

API被配制用于通过舌下、口腔和牙龈递送快速摄取。此外，该剂型可以自我给药的便利性为运动技能受损的严重患者提供了显着优势。

虽然以下文本可以参考或举例说明剂型或治疗疾病或病症的方法的具体实施方案，但其并非旨在将剂型或方法的范围限制为此类特定参考或实例。考虑到实际和经济考虑，本领域技术人员可以进行各种修改，例如制剂的赋形剂和用于治疗疾病或病症的API的量或给药。

如本文所用，冠词“一个”和“一个”是指“一个或多个”或“至少一个”，除非另有说明。即，不定冠词“一”或“一个”对实施例的任何元件或组件的引用不排除存在多于一个元件或组件的可能性。

如本文所用，术语“活性药物成分”(API)是指为治疗受试者的疾病或病症提供治疗效果的化合物或试剂。

术语“载体”或“赋形剂”是指辅助化合物掺入细胞或组织中的化合物。

术语“稀释剂”是指在水中稀释的化合物，其将溶解感兴趣的组合物以及稳定化合物的生物活性形式。溶解在缓冲溶液中的盐在本领域用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水，因为它模拟了人体血液的盐分条件。由于缓冲盐可以在低浓度下控制溶液的pH值，因此缓冲稀释剂很少改变化合物的生物活性。如本文所用，“赋形剂”是指添加到组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一种赋形剂。

本文使用的术语“膜”包括任何形状的薄膜、片材和晶片，包括矩形、正方形或其他所需形状。本文所述的膜可以是任何期望的厚度和尺寸，从而可以将其放入使用者的口腔中。例如，薄膜可具有约0.1至约10毫米的相对薄的厚度，或者它们可具有约10至约30毫米的稍厚的厚度。对于某些薄膜，厚度可能更大，即大于约30毫米。薄膜可以是单层的，也可以是多层的，包括层压薄膜。

术语“生理上可接受的”或“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。

术语“受试者”指的是人或动物。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指有效抑制细菌生长或预防、减轻或改善疾病症状或延长被治疗受试者存活的化合物的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。

术语“经口腔粘膜递送”是指通过舌下粘膜和/或颊粘膜摄取API。口腔黏膜包括舌下黏膜和颊黏膜。

在一些实施方案中，任何疾病或病症的术语“治疗”或“治疗”是指改善疾病或病症(即，阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展).在一些实施方案中，“治疗”或“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能无法被受试者辨别。在一些实施方案中，“治疗”或“治疗”是指在物理上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定物理参数)或两者来调节疾病或病症。在一些实施方案中，“治疗”或“治疗”是指延迟疾病或病症的发作，或什至预防它们。“预防性治疗”应解释为任何用于预防疾病进展或用于有患该疾病风险的人的预防目的的治疗方式。

剂型

本专利文件的一个方面提供了一种配制用于API或治疗剂的口腔经粘膜递送的剂型。剂型通常包括API、表面活性剂和任选的脂肪酸。在一些实施方案中，选择表面活性剂和脂肪酸以使它们的组合HLB值在约6至约15的范围内，以确保药剂通过口腔或者舌下粘膜组织达到理想的吸收。

剂型可以是适合口腔粘膜递送的各种形式。非限制性实例包括速溶片剂、薄膜剂、散剂、泡腾片剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、非水性液体、水性液体、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、溶液、乳剂、糖浆、无菌水悬浮液或溶液、非水悬浮液或溶液、冻干制剂或栓剂。在一些实施方案中，剂量是固体形式。

在一些实施方案中，剂量是固体形式。剂型可以是任何合适的形式，包括例如口服分散丸剂、咀嚼丸剂、口腔黏附丸剂、片剂、胶囊、颗粒粉末、锭剂、糖衣丸、口腔黏附丸剂和口腔黏附丸剂。电影。剂型可以是多层的以优化制剂在载体中的崩解和/或API或药物的分散。在一些实施方案中，剂量包括水溶性聚合物，其可用作例如增塑剂或成型剂。聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、支链淀粉(PU)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、海藻酸钠、魔芋在一些实施方案中，水溶性聚合物的含量范围为约1％至约70％、约1％至约60％、约1％至约按重量计35％、约1％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％。在一些实施方案中，聚合物小于5％、小于10％、小于在剂型中按重量计小于15％、小于20％、小于30％、小于40％、小于50％或小于60％。聚合物的非限制性实例包括约1％、约5％、约在剂型中按重量计10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％和约50％。

可以根据本文所述的剂型和方法配制单独或组合的各种药剂。制剂中试剂的非限制性实例包括烟酰胺单核苷酸(NMN)、咖啡因、姜黄素、原花青素(PAC)、虾青素、白藜芦醇、褪黑激素、半胱氨酸、维生素C、生物素、小分子多肽。或活性药物成分，以及任何组合其中。在一些实施方案中，API包含选自NMN、咖啡因、姜黄素、原花青素(PAC)、虾青素、白藜芦醇、大蒜素、褪黑激素、半胱氨酸、维生素C、生物素、益生菌混合物及其任何组合的组元。在一些实施方案中，API选自由NMN、咖啡因、姜黄素、原花青素(PAC)、虾青素、白藜芦醇、大蒜素、褪黑激素、半胱氨酸、维生素C、生物素、益生菌混合物及其任何组合组成的组。在一些实施例中，该药剂基本上由NMN组成。在一些实施方案中，药剂包括NMN和一种或多种额外的治疗成分。

表面活性剂和任选的脂肪酸的混合物用作API或活性剂的渗透促进剂。根据包括例如要配制的具体试剂和预期用途的因素，可以调整表面活性剂和脂肪酸的单独量。在一些实施方案中，表面活性剂和脂肪酸的HLB总值约为6.5至约14.5、约7至约14、约7.5至约13.5、约8至约13、约8.5至约13、约8.5至约12.5、约9至约12、约10至约12、或约8至约12。在进一步示例性实施方案中，表面活性剂和脂肪酸的组合HLB值约为7、约8、约9、约10、约11、约12、约13或约14。

脂肪酸用于促进药剂通过口腔粘膜的渗透以进行有效递送。脂肪酸的非限制性实例包括辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、蓖麻油酸、亚麻酸、二十碳烯酸、山嵛酸和芥酸。如果需要，可以使用一种或多种额外的渗透促进剂。在一些实施方案中，脂肪酸是油酸。

在固体剂型中，脂肪酸的量可以在约0.2％至约8％的范围内。在示例性实施方案中，脂肪酸的范围约为0.25％至约7％、约0.25％至约6％、约0.25％至约5％、约0.25％至约4％、约0.25％至约3％、约0.25％至约2％、约0.25％至约1％、约0.4％至约7％、约0.4％至约6％、约0.4％至约5％、约0.8％至约7％、约0.8％至约6％、约0.8％至约5％、约1％至约5％、约1％至约3％、或约2％至约4％。剂型进一步示例性实施方案包括约0.25％、约0.4％、约0.6％、约0.8％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％和约6％脂肪酸量的重量。

表面活性剂有助于剂型的物理外观和稳定性。此外，与脂肪酸混合，有利于调节HLB值，有助于药剂的吸收和渗透。表面活性剂的示例性实施方案包括PEG-脂肪酸酯，包括分子量高达8000，并且脂肪酸组分可以选自任何合适的脂肪酸，例如月桂酸酯、二月桂酸酯、油酸酯、硬脂酸酯、甘油三油酸酯、二油酸酯、甘油月桂酸酯、甘油油酸酯、棕榈仁油、氢化蓖麻油、蓖麻油、玉米油、癸酸酯/辛酸酯甘油酯、聚甘油10月桂酸酯、植物甾醇、胆固醇、大豆甾醇、山梨糖醇油酸酯和山梨糖醇月桂酸酯。合适的PEG的其他实例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、聚甘油基-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列、泊洛沙姆及其混合物。可以选择PEG以改变口腔基质的药代动力学，从而根据API的施用达到零或一级释放速率。

在一些实施例中，表面活性剂包含PEG部分和脂肪酸部分。PEG或PEG衍生物的选择和用量将取决于制剂中包含的活性化合物。本领域技术人员将能够选择合适的PEG或PEG衍生物以实现特定活性成分的预定药代动力学，因为PEG的性质是众所周知的。特别地，一段时间以来已知低分子量的PEG通常是液体，而较高分子量的PEG往往是蜡状固体。还已知PEG可以与其他化合物复合。这种络合的例子包括聚乙二醇化和PEG-脂肪酸酯。这些PEG复合物与单独的PEG具有不同的性质，其在用于本发明时是有用的。例如，一些分子量低于2000的纯未络合PEG在室温下会絮凝或以液体凝胶的形式存在，这使其难以用于干粉压片工艺，相比之下，这些低分子量PEG的络合物能够用于干粉压片工艺。本领域技术人员将了解不同PEG和PEG衍生物的性质并且能够选择一种合适的并以与所选活性成分一起使用以提供预定的药代动力学。除了PEG，壳聚糖和透明质酸也可用于提供类似的结果。

在一些实施方案中，表面活性剂是衍生自用脂肪酸酯化的乙氧基化山梨糖醇(山梨糖醇的衍生物)的聚山梨醇酯。在聚山梨醇酯的命名法中，聚山梨醇酯后面的数字名称是指亲脂基团。聚山梨醇酯的实例包括聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单硬脂酸酯)和聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯)。表面活性剂的其他实例包括聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯单硬脂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯烷基苯酚、聚乙二醇400单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。

在一些实施方案中，剂型的渗透促进剂包括脂肪酸和表面活性剂。在一些实施方案中，渗透促进剂基本上由脂肪酸和表面活性剂组成。在一些实施方案中，渗透促进剂基本上由油酸和聚山梨醇酯80组成。短语“基本上由……组成”表示任何附加组分不会改变渗透促进剂的总HLB值。在一些实施方案中，渗透促进剂基本上由油酸和聚山梨醇酯80组成。

剂型中表面活性剂的量取决于要配制的药剂、预期用途和其他赋形剂例如脂肪酸。在示例性实施方案中，表面活性剂的范围约为0.25％至约15％、约0.25％至约10％、约0.25％至约8％、约0.25％至约5％、约0.25％至约3％、约0.5％至约10％、约0.5％至约8％、约0.5％至约5％、约0.5％至约3％、约0.5％至约1％、约1％％至约10％、约2％至约5％、约2％至约6％、约2％至约7％、约2％至约8％、约2％至约4％、约1％至约4％或约1％至约3％。剂型中表面活性剂的量的进一步示例性实施方案包括约0.25％、约0.4％、约0.6％、约0.8％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约6％、约6.5％、约7％、约8％和约10％重量。

脂肪酸和表面活性剂的量和比例影响治疗剂的吸收和渗透以及剂型的物理外观。如下例所示，表面活性剂的百分比过高或过低都可能改变HLB值或物理性质。例如，大量的表面活性剂可能会使HLB超出所需范围并过度软化剂型。另一方面，表面活性剂不足也会降低道格形式的柔韧性和均匀性。同样，重要的是保持脂肪酸在合适的范围内以控制剂型的亲脂性并保持理想的HLB，从而使活性剂或成分能够顺利地渗透通过口腔粘膜。

在一些实施方案中，按重量计算，脂肪酸和表面活性剂之间的比例在约为1:15至约2:1、约1:13至约11:9、约1:10至约2:1的范围内，约1:8至约1:1、约1:6至约1:1、约1:6至1:1、约1:4至约1:1或约1:4至约1:2的范围。

在脂肪酸和表面活性剂的组合中，脂肪酸可以约为10％至约55％、约10％至约50％、约20％至约50％、约20％至约40％、约20％至约35％、或约25％至约30％。在示例性实施方案中，脂肪酸约为10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％或约55％重量在脂肪酸和表面活性剂的组合中。可以相应地计算组合中表面活性剂的百分比。

脂肪酸和表面活性剂的总量也影响药剂的渗透效率以及剂型的物理外观和稳定性。在一些实施方案中，脂肪酸和表面活性剂的组合约为1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约8％、约10％、约12％、在固体剂型中按重量计约14％、约16％或约20％。

本文公开的剂型能够高负载用于口腔粘膜递送的药剂。在一些实施方案中，API或治疗剂超过5％、超过10％、超过15％、超过20％、超过30％、超过40％、超过50％、超过60％、在剂型中按重量计超过70％或超过80％。在一些实施方案中，剂型包含至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的剂型中按重量计的NMN，以及任选的一种或多种其他试剂，例如咖啡因、姜黄素、原花青素(PAC)、虾青素、白藜芦醇、褪黑激素、半胱氨酸、维生素C、生物素、小分子多肽、任何活性药物成分，以及它们的任何组合。

在一些实施方案中，剂型(作为物理上不同的单位形式)包含约100mg、25mg至2000毫克、约2000毫克或更高。在一些实施方案中，剂型可以包含约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg的量的NMN、其盐和/或其前药、基本上由其组成或由其组成。约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg或更大。在一些实施方案中，剂型可以包含、基本上由或由其组成，NMN、其盐和/或其前药的量为50-150mg、151-250mg、251-350mg、351-450毫克、451-550毫克、561-650毫克、651-750毫克、751-860毫克。861-950毫克、951-1050毫克、1051-1150毫克、1151-1250毫克、1251-1350毫克、1351-1450毫克、1451-1550毫克、1551-1650毫克、1651-1750毫克、1751-1850毫克、1851-1950毫克、1951-2000毫克或更高。在一些实施方案中，剂型可以包含、基本上由或由其组成，NMN、其盐和/或其前药的量为至少0.5mg至约6800mg，例如但不限于0.5mg，约0.5mg，1mg，约1mg，5mg，约5mg，10mg，约10mg，20mg，约20mg，30mg，约30mg，40mg，约40mg，50mg，约50mg、60mg、约60mg、70mg、约70mg、80mg、约80mg、90mg、约90mg、100mg、约100mg、150mg、约150mg、200mg、约200mg、250mg、约250mg、300mg、约300mg、400mg、约400mg、450mg、约450mg、500mg、约500mg、600mg、约600mg、680mg、约680mg毫克、700毫克、约700毫克、800毫克、约800毫克、900毫克、约900毫克、1000毫克、约1000毫克、1100毫克、约1100毫克、1130毫克、约1130毫克、1200毫克、约1200毫克,1300mg,约1300mg,1350mg,约1350mg,1360mg,约1360mg,1400mg,约1400mg,1500mg,约1500mg,1600mg,约1600mg,1700mg,约1700毫克，1800毫克，约1800毫克，1900毫克，约1900毫克，2000毫克，约2000毫克，2040毫克，约2040毫克，2100毫克，约2100毫克，2200毫克，约2200毫克，2250毫克，约2250毫克，2300mg，约2300mg，2400mg，约2400mg，2500mg，约2500mg，2600mg，约2600mg，2700mg，约2700mg，2800mg，约2800mg，2900mg，约2900mg，3000mg，约3000mg，3100mg，约3100mg，3200mg，约3200mg，3300mg，约3300mg，3400mg，约3400mg，3500mg，约3500mg，3600mg，约3600mg，4000约4000mg、4500mg、约4500mg、5000mg、约5000mg、5500mg、约5500mg、6000mg、约6000mg、6500mg、约6500mg、6800mg或约6800mg。

在一些实施方案中，剂型可以包含烟酰胺单核苷酸、NMN的药用盐或NMN的前药。该盐可以是药学上可接受的盐；即由药学上可接受的无毒酸制备的盐，包括无机酸和有机酸。合适的无毒酸的非限制性实例包括碱性残基的无机和有机酸，例如胺，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、两性磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、泛酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、巴巴酸、对甲苯磺酸等；和酸性残基的碱金属盐或有机盐，例如羧酸，例如衍生自以下碱的碱金属盐和碱土金属盐：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、锌氢氧化物、氨、三甲基氨、三乙基氨、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N”-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、正苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵，和类似。药学上可接受的盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。可以在Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.中找到合适盐的列表。1418，其公开内容通过引用并入本文。

剂型还包括其他药学上可接受的载体和/或赋形剂，例如软化剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、包衣剂、崩解剂、阻隔层组分、助流剂、着色剂、溶解增强剂、胶凝剂、填充剂、蛋白质、辅因子、乳化剂、增溶剂、悬浮剂及其混合物。

包衣材料或成膜组分可用于本文所述的剂型。非限制性实例包括乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及其共聚物。其他实例包括葡萄糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、支链淀粉、葡聚糖、水溶性亲水聚合物、羟烷基纤维素、羧烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素醚、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、Carbowaxes、Carbopol、二醇、多元醇、多元醇、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇或其嵌段聚合物、聚二醇、聚(a-w)亚烷基二醇。在一些实施方案中，通过选择脂肪酸和表面活性剂的组合，包衣材料或成膜组分小于5％、小于10％、小于15％、小于20％、小于30％在剂型中按重量计小于40％、小于50％或小于60％。

其他试剂也可以作为辅助或额外的渗透增强剂包含在剂型中。额外的渗透促进剂的实例包括胆汁盐，例如胆酸钠、甘胆酸钠、甘氨去氧胆酸钠、牛磺去氧胆酸钠、脱氧胆酸钠、石胆酸钠、鹅去氧胆酸盐、熊胆酸盐、熊去氧胆酸盐、猪去氧胆酸盐、脱氢胆酸盐、甘氨胆酸盐、牛磺牛胆酸盐和牛磺鹅去氧胆酸盐；十二烷基硫酸钠(SDS)、二甲基亚砜(DMSO)、N-月桂酰糖氨酸、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、甲基丙烯酸硬脂酯、N-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、N-十二烷基-2-吡咯烷酮、N-十二烷基-2-哌啶酮、2-(1-壬基)-1,3-二氧戊环、N-(2-甲氧基甲基)十二烷基胺、N-十二烷基乙醇胺、N-十二烷基-N-(2-甲氧基甲基)乙酰胺、1-N-十二烷基-2-吡咯烷酮-5-羧酸，2-戊基-2-氧代-吡咯烷乙酸，2-十二烷基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，2-十二烷基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，1-氮杂酰基庚烷-2-一-十二烷基乙酸、薄荷醇、丙二醇、甘油单硬脂酸酯、山梨糖醇单月桂酸酯、甘油二月桂酸酯、生育酚乙酸酯、磷脂酰胆碱、甘油、聚乙二醇、卵磷脂、吐温表面活性剂、脱水山梨糖醇表面活性剂、月桂基硫酸钠；饱和和不饱和脂肪酸的盐和其他衍生物、表面活性剂、胆汁盐类似物、胆汁盐的衍生物，或如美国专利No.5,500,000所述的合成渗透促进剂。美国专利号4,746,508，通过引用将其并入本文。在一些实施方案中，额外的增强剂可以是PEG衍生的二酯、甘油衍生的单酯(例如1-单酰基甘油)、甘油衍生的二酯(例如1,2-二酰基甘油、1,3-二酰基甘油)和甘油衍生的脂肪酸三酯(例如三酰基甘油)。脂肪酸的实例包括辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、蓖麻油酸、亚麻酸、二十碳烯酸、山嵛酸和芥酸。

软化剂软化剂型并使剂型柔软和/或防止干燥。软化剂的非限制性实例包括天然油，例如杏仁油、椰子油、橄榄油、棕榈油、花生油等。软化剂的其他实例是辛酸/癸酸甘油三酯、蓖麻油、硬脂酸盐-20、硬脂酸盐-30、鲸蜡硬脂醇、cetet-20、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、可可丁醇、己二酸二异丙酯、甘油、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、羊毛脂醇、氢化羊毛脂、液体石蜡、亚油酸、矿物油、白凡士林、聚乙二醇、聚乙二醇脂肪醇醚、有机硅及其混合物。在一些实施例中，软化剂包括甘油、丙二醇、丁二醇和聚乙二醇(PEG)，以及它们的任何组合。PEG可具有约100至约2000范围内的分子量，包括例如200、400、600、800、1000、1500Da。在一些实施方案中，本文公开的剂型在剂型中包含按重量计约1％至约50％的软化剂。软化剂的量的非限制性实例包括约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约30％和约40％。

在一些实施方案中，本文公开的剂型在剂型中包含按重量计约0.1％至约10％的稳定剂。稳定剂的量的非限制性实例包括约0.2％、约0.5％、约1％、约2％、约5％和约10％。在一些实施方案中，稳定剂是乙二胺四乙酸(EDTA)。

可以使用的粘合剂的实例包括阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素材料例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、藻酸及其盐、硅酸铝镁、聚乙二醇、瓜尔豆胶、多糖酸、膨润土、糖、转化糖等。粘合剂的使用量可高达剂型重量的约60％，有利地为约10％至约40％。

非泡腾崩解剂包括淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉及其改性淀粉、甜味剂、粘土如膨润土、微晶纤维素、藻酸盐、树胶如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐、果胶和黄蓍胶.崩解剂可以占最终剂型的按重量计至多约20％，并且有利地按重量计在约2％和约10％之间。值得注意的是，这些粘合剂和崩解剂可能已经充分存在于剂型的其他成分中，例如产气固体基质中。

着色剂可以包括二氧化钛和适用于食品的染料，例如已知的F.D.&C.染料和天然着色剂，例如葡萄皮提取物、甜菜红粉、β-胡萝卜素、胭脂树红、胭脂红、姜黄、辣椒粉等。所用着色剂的量可以在剂型重量的约0.1％至约3.5％的范围内。

掺入单位剂型中的香料可以选自合成香料油和香料香料和/或天然油、植物、叶子、花、果实等的提取物以及它们的组合。这些可能包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和肉桂油。也可用作香料的是香草、柑橘油，包括柠檬、橙子、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及水果香精，包括苹果梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等。已发现特别有用的香料包括市售的橙子、葡萄、樱桃和泡泡糖香料及其混合物。调味剂的量可能取决于许多因素，包括所需的感官效果。调味剂的存在量可以为单位剂型重量的约0.5％至约3.0％。普遍接受的口味包括葡萄和樱桃口味，以及橙子等柑橘口味。调味剂的加入也可以影响媒介物的最终口味，进一步提高对API或治疗剂摄入的依从性。

生物粘附剂，例如生物粘附聚合物，可以包括在剂型中以增加剂型和口腔粘膜之间的接触时间，特别是在剂型直接施用到口腔中并且载体是唾液的情况下.已知的生物粘附剂或粘膜粘附剂的非限制性实例包括卡波姆(各种等级)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚卡波非(Noveon AA-1)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠和透明质酸钠。

外在的或内在的润滑剂可以掺入待压片的材料中。以薄膜的形式直接施加到压片工具表面的润滑剂，如通过喷涂到模腔和/或冲头表面上，被称为外在润滑剂。尽管外在润滑剂可以提供有效的润滑，但它们的使用需要复杂的应用设备和方法，这会增加成本并降低生产率。硬脂酸的镁盐、钙盐和锌盐长期以来一直被认为是常用的最有效的内在润滑剂。按重量计1％或更少的浓度通常是有效的。

调味剂包括甜味剂和调味剂。合适的甜味剂和调味剂的实例包括甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、蔗糖、甘草酸铵、芒果香料、黑樱桃香料、柠檬酸钠、胶态二氧化硅、三氯蔗糖；葡萄糖酸锌；乙基麦芽糖醇；甘氨酸；乙酰磺胺酸钾；阿斯巴甜；糖精；乙酰磺胺酸钾、新橙皮苷DC、奇异果甜蛋白、甜菊苷、果糖；木糖醇；蜂蜜；蜂蜜提取物；黄金糖浆，米斯里，喷雾干燥的甘草根；甘草酸；葡萄糖；葡萄糖酸钠；甜叶菊粉；胶水δ-内酯；乙基香兰素；香草醛；普通和高效甜味剂或糖浆或它们的盐以及它们的混合物。合适的调味剂的其他例子包括咖啡提取物、薄荷；紫苏提取物；柑橘提取物；杏仁油；巴巴苏油；琉璃苣油；黑加仑籽油；菜籽油；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉籽油；月见草油；葡萄籽油；花生油；芥菜籽油；橄榄油；棕榈油；棕榈仁油；花生油；葡萄籽油；红花油；芝麻油；鲨鱼肝油；豆油；葵花籽油；氢化蓖麻油；氢化椰子油；氢化棕榈油；氢化大豆油；氢化植物油；氢化棉籽油和蓖麻油；部分氢化大豆油；豆油；三己酸甘油酯；三辛酸甘油酯；甘油三酯；十三烷酸甘油酯；三月桂酸甘油酯；三油酸甘油酯；三亚油酸甘油酯；三亚麻酸甘油酯；三辛酸/癸酸甘油酯；三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯；三辛酸/癸酸/亚油酸甘油酯；三辛酸/癸酸/硬脂酸甘油酯；饱和聚乙二醇化甘油酯；亚油酸甘油酯；辛酸/癸酸甘油酯；改性甘油三酯；分馏的甘油三酯；黄樟素、柠檬酸、d-柠檬烯、苹果酸和磷酸或其盐和/或混合物。

掩味剂也称为味觉受体阻断剂，其是掩蔽活性化合物的白垩味、砂砾味、干燥味和/或涩味性质的化合物，减少咽喉不适的化合物以及增加风味的化合物。实例包括味觉受体阻滞剂，包括Kyron T-134、一种糖蛋白提取物从植物神秘果树的果实中称为奇迹蛋白，乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、精氨酸、碳酸钠、碳酸氢钠、gustducin阻滞剂及其混合物。其他实例包括掩盖活性化合物的白垩质、砂砾感、干燥和/或涩味特性的化合物，包括天然或合成脂肪类型或其他调味剂如可可、巧克力(尤其是薄荷巧克力)、可可脂、牛奶部分的那些、香草醛黄油脂肪、鸡蛋或蛋清、薄荷油、冬青油、留兰香油和类似油。进一步的例子包括减少喉咙卡住的化合物，包括高溶解度酸和低溶解度酸的组合。例如适用于此处的高溶解度酸包括氨基酸(例如丙氨酸、精氨酸等)、戊二酸、抗坏血酸、苹果酸、草酸、酒石酸、丙二酸、乙酸、柠檬酸及其混合物。适用的低溶解度酸包括硬脂酸和天冬氨酸以及某些氨基酸，例如谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸和富马酸。实际使用量将根据所使用的活性物质表现出的喉咙卡住或烧伤量而有所不同，但通常在1-40％的范围内。

改善质地和稠度的悬浮剂包括例如黄原胶、HPMC、魔芋胶、HMW CMC-Na、四棱、青叶金合欢、阿比西金合欢、尼罗金合欢、阿拉伯金合欢、阿拉伯金合欢、硅胶、kolldon、eremaphor、kollicoat、solutol、ludipress及其混合物。

治疗方法

本专利文件的另一方面提供了治疗受试者疾病的方法，包括以有效治疗疾病的量施用本文所述的剂型。可用该方法治疗的疾病包括神经退行性疾病、肌肉萎缩症、炎症性疾病、代谢疾病和心血管疾病。

疾病的非限制性实例包括心律失常、缺血性心脏病、高血压性心脏病和肺动脉高压性心脏病、瓣膜病和先天性心脏病、阿尔茨海默病、多发性硬化、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脑缺血性疾病、亨廷顿病疾病，脊髓性肌肉萎缩症，中风，脑外伤，脊髓损伤，朊病毒病，糖尿病性神经病变，注意力缺陷障碍，注意力缺陷多动障碍(ADHD)，成人注意力缺陷/多动障碍(AADD，成人多动症)，学习障碍，神经认知障碍,抽动障碍,自闭症谱系障碍,抽动秽语症,精神分裂症,精神分裂症的阴性症状,精神分裂症的认知症状,物质/药物引起的精神障碍,其他疾病引起的精神障碍,短暂性精神病,精神分裂样障碍,分裂情感障碍,破坏性情绪失调抑郁症、产后抑郁症、持续性抑郁症(心境恶劣)、重度抑郁症发作、重度抑郁症、难治性抑郁症、创伤后应激障碍、反应性依恋障碍、去抑制性社会参与障碍、人格障碍(例如，一般人格障碍，偏执型人格障碍，分裂样人格障碍，边缘型人格障碍，表演型人格障碍，自恋型人格障碍，回避型人格障碍，依赖型人格障碍，强迫型人格障碍，反社会型人格障碍，分裂型人格障碍)，精神病，循环型障碍、躁狂发作、轻躁狂发作、双相情感障碍、妄想症、强迫症、囤积症、经前烦躁症、躯体症状和相关障碍(例如，转换障碍人为障碍)、智力障碍、沟通障碍n障碍、运动障碍、僵直症、紧张症、激动、高血压、睡眠障碍(例如，失眠、睡眠呼吸暂停、嗜睡、嗜睡症、噩梦障碍、睡眠-觉醒障碍、非快速眼动睡眠唤醒障碍、梦游、睡惊、快速眼动睡眠行为障碍，物质/药物引起的睡眠障碍)，性功能障碍(例如，射精延迟，勃起障碍，女性性高潮障碍，女性性兴趣/性唤起障碍，生殖盆腔疼痛/渗透障碍，男性性功能减退症欲望障碍，早泄，物质/药物引起的性功能障碍)，焦虑症(例如，选择性缄默症，广泛性焦虑症，恐慌症，惊恐发作，社交焦虑症，特定恐惧症，广场恐惧症，分离焦虑，疑病症，物质/药物诱发焦虑症)，适应障碍，身体变形障碍，拔毛癖，剥脱障碍，物质/药物-i诱发的强迫症和相关疾病、痴呆、神经退行性疾病(例如轻度认知障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、创伤性脑损伤、朊病毒病、亨廷顿病、帕金森病、慢性创伤性脑病、肌萎缩侧索硬化症、混合性痴呆、血管性痴呆、脑积水)、季节性情感障碍、假性延髓影响、丛集性头痛、头痛、偏头痛、紧张型头痛、耳鸣、幻觉、妄想、癫痫、周期性呕吐综合征、大麻素剧吐、恶心、不宁腿综合征、体重丢失或暴饮暴食、神经性厌食症、神经性贪食症、酗酒、尼古丁依赖、物质使用障碍、非物质相关障碍(例如赌博障碍、游戏)、对立违抗障碍、间歇性爆发障碍、品行障碍、纵火癖、盗窃癖、嗜好性反常障碍、药物引起的运动障碍、不良效应其他药物的影响(例如，抗抑郁药停药综合征、抗精神病药恶性综合征)、自身免疫性疾病、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌症、咳嗽、感染、耳鸣、听力损失、味觉丧失、嗅觉丧失、内分泌疾病和疾病、糖尿病、胃肠道相关疾病、泌尿道疾病、血液疾病、心血管疾病、炎症性疾病、关节炎、麻痹和脊髓损伤。剂型中包含的API的量通常取决于特定的API或药物、其预期用途和患者概况。用量一般根据已知的药学原理选择。有效量通常是当给予患者时足以引发所需或期望的治疗反应(生物反应)的API的量或量。在一些实施方案中，剂型包括最多约1000mg的量的API。在一些实施方案中，剂型包括约5mg至约150mg的量的API/药物。在一些实施方案中，剂型包括最多约25mg的量的API/药物。

在一些实施方案中，提供了一种治疗、改善、减轻、减缓、阻止、预防或逆转受试者中与年龄相关的肥胖症的方法。在一些实施方案中，提供了治疗、改善、减轻、减缓、阻止、预防或逆转受试者中与年龄相关的血脂水平升高的方法。在一些实施方案中，提供了治疗、改善、减轻、减缓、阻止、预防或逆转受试者中与年龄相关的胰岛素敏感性丧失的方法。在一些实施方案中，提供了治疗、改善、减轻、减缓、阻止、预防或逆转受试者中与年龄相关的记忆功能损害的方法。在一些实施方案中，提供了治疗、改善、减轻、减缓、阻止、预防或逆转受试者中与年龄相关的眼功能下降的方法。在一些实施方案中，提供了治疗、改善、减轻、减缓、阻止、预防或逆转受试者中与年龄相关的视网膜变性的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗、改善、减轻、减缓、阻止、预防或逆转干眼症的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗、改善、减轻、减缓、阻止、预防或逆转与年龄相关的干眼症的方法。

这些方法可以各自独立地包括、基本上由以下组成或由以下组成：向受试者施用本文公开的含有治疗有效量的药剂(例如烟酰胺单核苷酸(NMN))的固体剂型。在一些实施方案中，NMN可以以每天约100mg、每天100mg至每天2000mg、或每天约2000mg的剂量率施用。在一些实施方案中，NMN(以本文所述的剂型)可以0.5mg、约0.5mg、1mg、约1mg、5mg、约5mg、10mg、约10mg、20mg的剂量率施用毫克、约20毫克、30毫克、约30毫克、40毫克、约40毫克、50毫克、约50毫克、60毫克、约60毫克、70毫克、约70毫克、80毫克、约80毫克、90毫克,约90毫克,每天约100毫克,每天100毫克,150毫克,约150毫克,每天约200毫克,每天200毫克,每天约300毫克,每天300毫克,每天约400毫克.每天400毫克，每天约500毫克，每天500毫克，每天约600毫克，每天600毫克，每天约700毫克，每天700毫克，每天约800毫克，每天800毫克，约每天900毫克，每天900毫克，每天约1000毫克，每天1000毫克，每天约1100毫克，每天1100毫克，每天约1200毫克，每天1200毫克，每天约1300毫克，1300每天mg，1350mg，约1350mg，每天约1400mg，每天1400mg，每天约1500mg，每天1500mg，每天约1600mg，每天1600mg，每天约1700mg，每天1700毫克，每天约1800毫克，每天1800毫克，每天约1900毫克，每天1900毫克，每天约2000毫克，每天2000毫克，每天2040毫克，约2040毫克，2250毫克，约2250毫克毫克，2260毫克，约2260毫克，2700毫克，约2700毫克，2720毫克，约2720毫克，3400毫克，约3400毫克，3390毫克，约3390毫克，3400毫克，约3400毫克，3600毫克，约3600毫克,4080毫克,约4080毫克,4500毫克,约4500毫克,4520毫克,约4520毫克,5440毫克,约5440毫克,5650毫克,约565 0毫克，6800毫克。约6800毫克。或其交替或组合。在一些实施例中。NMN可以以约100mg/kg体重/天、100mg/kg体重/天至500mg/kg体重/天或约500mg/kg体重/天的剂量率施用。在一些实施方案中，NMN可以以约100mg/kg体重/天、100mg/kg体重/天至300mg/kg体重/天、或约300mg/kg体重的剂量率施用/天。在一些实施方案中，这些方法可以包括、基本上由或由每天一次施用本文所述的固体剂量组成。在一些实施方案中，这些方法可以包括、基本上由或由每天两次施用固体剂量组成。

在一些实施方案中，提供了一种通过施用本文所述剂型的NMN来增加受试者中NAD+水平的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用NMN来治疗受试者的神经干/祖细胞(NSPC)功能中与年龄相关的缺陷的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用NMN来减少受试者中NSPC群体中与年龄相关的减少的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用NMN在受试者中维持至少一个NSPC的方法。在一些实施方案中，提供了一种通过施用NMN来增强受试者体内NAD生物合成的方法。在一些实施方案中，提供了促进受试者中NSPC增殖的方法，其中所述方法包括向受试者施用NMN。这些实施方案中的每一个的方法可以包括、基本上由或由施用治疗有效量的NMN组成。

在一些实施方案中，提供了一种增加受试者骨密度水平的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者的异常低骨密度水平的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者中与年龄相关的骨密度降低的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者骨质疏松症的方法。在一些实施方案中，提供了一种预防对象中与年龄相关的骨密度降低的方法。这些实施方案中的每一个的方法可以包括、基本上由或由施用治疗有效量的NMN组成。

在各种实施方案中，提供了预防方法、降低风险的方法和治疗与光感受器功能障碍相关的各种疾病的方法，包括但不限于年龄相关性黄斑变性(AMD)、遗传性和获得性视网膜疾病例如但不限于通过施用NMN引起的色素性视网膜炎(RP)、视杆细胞和视锥细胞营养不良以及Leber先天性黑蒙(LCA)。在各种实施方案中，NMN施用可以是预防和/或治疗孤儿视网膜退行性疾病的有效干预措施，包括但不限于视杆营养不良、视锥细胞营养不良、色素性视网膜炎、其他遗传性视网膜变性、莱伯氏先天性黑蒙(LCA)和获得性视网膜变性。视网膜变性，例如但不限于视网膜脱离后的年龄相关性黄斑变性光感受器变性。

在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者黄斑变性的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者中异常的视网膜NAD水平，包括异常低的视网膜NAD水平的方法。在一些实施方案中，提供了治疗受试者视网膜变性的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗对象的感光器损伤的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗对象的感光器退化的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者中与视网膜变性相关的视力丧失的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者视力丧失的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者异常视网膜结构的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者异常视网膜功能的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者异常视网膜功能的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者异常视网膜功能的方法。在一些实施方案中，提供了增加受试者中视网膜NAD水平的方法。在一些实施方案中，提供了一种降低受试者发生黄斑变性的风险的方法。在一些实施方案中，提供了一种降低受试者发生黄斑变性的风险的方法。在一些实施方案中，提供了一种降低受试者发生异常视网膜NAD水平的风险的方法。在一些实施方案中，提供了在受试者中发展视网膜变性的方法。在一些实施方案中，提供了一种降低对象中感光器损伤/退化风险的方法。在一些实施方案中，提供了一种降低受试者发生与视网膜变性相关的视力丧失风险的方法。在一些实施方案中，提供了一种降低受试者发生视力丧失风险的方法。在一些实施方案中，提供了一种降低受试者发生异常视网膜结构的风险的方法。在一些实施方案中，提供了一种降低受试者发生异常视网膜结构的风险的方法。在一些实施方案中，提供了一种降低受试者发生异常视网膜功能的风险的方法。在一些实施方案中，提供了在受试者中发展异常视网膜功能的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者的感光器功能障碍的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者的视网膜疾病的方法。在各种实施方案中，这些方法可以包括、基本上由或由向受试者施用药学有效量的烟酰胺单核苷酸(NMN)组成。在一些实施方案中，药学有效量的烟酰胺单核苷酸(NMN)可以是有效增加视网膜NAD水平的量。在一些实施方案中，可以通过施用NMN治疗的视网膜疾病可以是色素性视网膜炎(RP)、莱伯氏先天性黑蒙(LCA)、视杆营养不良、视锥细胞营养不良、视杆视锥细胞营养不良、视杆视杆营养不良、年龄相关性黄斑变性，视网膜脱离后的感光器变性，或其组合。

在一些实施方案中，待治疗的疾病选自帕金森病、勃起功能障碍、阿尔茨海默病、哮喘、腹泻和偏头痛。该方法可以包括、基本上由或由向受试者施用药学有效量的烟酰胺单核苷酸(NMN)组成。

剂型可以放置在受试者口腔的舌下粘膜或颊粘膜中或附近。在一些实施方案中，剂型包含为单位剂型提供粘膜粘附特性的聚合物，例如膜。希望保持薄膜与粘膜组织接触的时间段取决于剂型中所含活性物质的类型。通常，口腔和/或舌下递送能够在几秒内到几小时内释放药剂，更优选在至少约60分钟内，甚至更优选在约40分钟内。在一些实施方案中，用于口腔和/或舌下递送的剂型应在5至20分钟内溶解，但能够在较长时间内递送药剂。

一些药剂通过粘膜组织递送可能只需要几分钟，而其他活性物质可能需要长达数小时或什至更长。因此，在一些实施例中，一种或多种水溶性聚合物可用于形成膜。然而，在其他实施方案中，可能希望使用水溶性聚合物和水溶胀性、水不溶性和/或可生物降解的聚合物的组合。与单独由水溶性聚合物形成的膜相比，包含一种或多种水溶胀性、水不溶性和/或可生物降解的聚合物可以提供具有更慢溶解或崩解速率的膜。因此，膜可以粘附于粘膜组织更长的时间或更长的时间，例如长达数小时，这对于某些活性成分的递送来说可能是合乎需要的。

在一些实施方案中，该方法进一步包括施用选自以下的第二药剂：抗组胺药、治疗呼吸系统疾病的药物、止吐药、助眠剂、治疗腹泻的药物、口腔卫生剂、偏头痛治疗药物、CNS药物和第一-辅助药物。

治疗剂的口腔和/或舌下递送预计会降低特定活性化合物的胃肠道副作用的严重性。胃肠道刺激的症状包括消化不良、疼痛、恶心、呕吐、痉挛、出血、肾损伤、肝损伤、腹泻和胀气。

本专利文件进一步考虑了通过施用增强治疗剂、其盐或其代谢衍生物的生物利用度的剂型来治疗和/或预防哺乳动物，特别是人类的医学病症的方法，pro-药物、中间体或复合物。表述“需要”包括直接需要剂型的受试者以及感知需要提供治疗或需要预防的情况。

例如，感知到需要开发具有预防作用的制剂以减少帕金森病的发作。心脏研究所正在研究使用对乙酰氨基酚来抑制髓过氧化物酶的产生，哈佛医学院正在研究布洛芬。可以为这些活性化合物开发用于这些预防性治疗的根据本发明的制剂。

根据该专利文件的另一方面，提供了一种方法，与吞咽的典型药剂相比，该方法用于减少在个体中实现效果所必需的药剂的量。该方法包括向个体提供本文所述的口腔剂型以实现特定效果。口腔剂型需要少于通常用于其他制剂的化合物的典型量来达到效果。口腔剂型与口腔膜接触，从而使化合物通过个体口腔中的粘膜最佳地释放和吸收。

可以以本领域技术人员已知的方式构建本文所述的剂型，以提供化合物的预定控释。通常，特定活性化合物的配方将涉及多步方法。例如，对于特定的活性化合物，溶解度差的问题(对于在口腔中溶解很重要)可以通过调节pH值或添加增强剂或通过使用其盐改变活性化合物来解决或活性化合物的一些其他衍生物。相同的活性化合物也可能表现出较差的膜渗透性，因此需要在配方中添加增强剂。也有可能以不同的方式改变活性化合物的结构，以促进其通过颊粘膜的主动转运。最后，当从基质中释放出活性化合物时，可能会表现出不可接受的味道。这将需要在制剂中加入合适的掩味剂。在不认为起效速度是主要因素的情况下，考虑使用脂肪酸或其他可能降低生物活性化合物或复合物的膜吸收的化合物来复合活性化合物作为掩蔽任何味道的替代方法可能是可行的。本领域技术人员熟知的一个因素是，一些络合替代物虽然有效地起到掩味剂的作用，但也延缓了活性物质的吸收速率。

制造方法

专利文件的另一方面提供了制备本文所述剂型的方法。在一些实施方案中，用于口腔和/或舌下递送的剂型使用干法制造工艺制造，其中所有组分在普通干粉工艺中混合并使用标准压片机压制。这样的干制剂可以以商业数量生产并以传统的泡罩包装形式提供。该工艺适用于选择赋形剂以消除对成本高且耗时的任何湿配方或半手动加工的需要的情况。

在一些实施方案中，该方法包括将含有API和赋形剂的混合物浇铸到合适的膜(例如Scotchpak PET膜)或基材(例如模具)上，并让混合物干燥并形成涂层。干燥步骤可以在例如约25℃至约80℃的温度范围内加热。然后可以将涂覆的薄膜切割成合适的尺寸。

片剂可以通过众所周知的压片程序制造。在普通的压片工艺中，待压片的材料被放置在空腔中，然后将一个或多个冲头构件推进到空腔中并与待压制的材料紧密接触，然后施加压缩力。材料因此被迫与冲头和空腔的形状一致。以这种方式每分钟可以生产数百甚至数千片药片。本领域技术人员熟知的各种压片方法在Lieberman,PharmaceuticalDosage Form:Tablets,Vol.1,2nd Ed.,pp 372-376,New York,1989，其公开内容通过引用整体并入本文。

可以使用用于形成片剂的已知制粒和湿法制粒方法。制粒通常包括任何尺寸扩大的过程，其中小颗粒聚集在一起形成较大的永久聚集体，以产生具有适合压片的稠度的自由流动组合物。这种粒状组合物可以具有与干砂相似的稠度。可以通过在混合设备中搅拌或通过压实、挤出或成球来实现造粒。造粒还包括，例如，通过将液体形式的材料与粒状核心材料(例如糖颗粒)结合而将其制成颗粒状或固体形式的过程。例如，可以通过将液体喷雾干燥到核心颗粒上来生产这种粒状材料。因此，可以将个别材料制成粒状以使其适合压片。

示例

实施例1

下表提供了剂型的示例性制备。条件和药剂可能因特定药剂、预期用途、赋形剂的量等因素而异。

表1.剂型的制造

制造方法：

方法#1

1.在Scotchpak PET薄膜上流延涂层，在80℃下干燥30分钟或在40℃下干燥4小时。

2.模切成22mm X 32mm的条带。

方法#2

1.将涂料倒入模具中，在80℃下干燥30分钟或在40℃下干燥3小时。

2.将干燥的产品切成22毫米X 32毫米的膜片。

方法#3

1.准确称取380mg的涂层质量，将其均匀分布在一个22mm X 32mm的小模具中。

2. 80℃干燥30分钟或40℃干燥3小时。

3.从模具中取出干燥的产品。

表2.示例性API和辅料

实施例2

表3:NMN口腔薄膜制剂

实施例3

表4.组合NMN口腔薄膜制剂

Table 4.Combinational NMN Oral Thin Film Formulations

示例4

表5.油酸和吐温80组合溶液的HLB值估计值。

7-14之间的HLB值与合适的薄膜剂量外观和理想的API渗透有关。

HLB值可以通过以下等式估算：

HLB＝7+∑H_h,i-∑H_l,i

式中，H_h,i代表亲水基团的值，H_l,i代表亲油基团数的值。常见化学基团的值在文献中是众所周知的，包括Shinoda的“乳液和增溶”，John Wiley and Sons，New York(1986)；Nollet,et al.,International Journal of Cosmetic Science,2019,41,99-108；戴维斯，高莱冲浪。A.1994,91,9，这些参考文献的全部公开内容通过引用并入本文。

表5.1列出了亲水和亲油类型的组团。

表5.1选定的HLB组号

亲水基团	基团值	亲油基团	基团值
				-SO<sub>4</sub>NA<sup>+</sup>	38.7	-CH-	0.475
-COO-H<sup>+</sup>	21.2	-CH<sub>2</sub>-	0.475
				叔胺	9.4	-CH<sub>3</sub>-	0.475
山梨糖醇环	6.8
				-COOH	2.1
-O-	1.3

两种组分的混合物的HLB值(x和y的重量浓度，分别为HLB1和HLB2的HLB值)可以估计为

混合物的HLB值＝x*HLB1+y*HLB2。

示例5

表6.咖啡因口服薄膜制剂

咖啡因薄膜配方	CF1	CF2
				Dry(％)	Dry(％)
咖啡因	50.0％	40.0％
			NMN	0.0％	10.0％
普鲁兰多糖	33.50％	33.5％
			Methocel K100M	1.00％	1.0％
油酸/TW80(35:65)	5.00％	5.0％
			甘油	8.0％	8.0％
三氯蔗糖	1.50％	1.5％
			山梨糖醇	1.00％	1.0％
SUM	100.00％	100.0％

制剂CF1(参见表6)的制备导致原型具有较差的产品特性，例如脆性。在配方CF2中添加10％的NMN含量将显着改善产品性能。NMN可以作为咖啡因口服制剂中的粘合剂。

实施例6

表7.咖啡因的薄膜剂型

制备口腔薄膜的一般程序：通过将水溶液加入到成分的均匀混合物中来制备包衣溶液(参见例如表3和4)。取决于混合物的粘度，所得混合物含有约20-80％的固体含量。将涂料混合物块在真空混合器中脱气，涂在聚酯薄膜上，然后在25-100℃的热空气循环烘箱中干燥以形成薄膜。然后将薄膜切成准备包装的剂量单位。

本领域技术人员将理解，本文描述的发明不限于已经具体示出和描述的内容。相反，本发明的范围由所附权利要求限定。还应理解，以上描述仅代表实施例的说明性示例。该描述并未试图详尽列举所有可能的变化。替代实施方案可能未针对剂型的特定组分或方法的步骤呈现，并且可能由所述赋形剂或药剂的不同组合产生，或者其他未描述的替代实施方案可用于剂量形式或方法，不应被视为对这些替代实施例的免责声明。应当理解，许多那些未描述的实施例在所附权利要求的字面范围内，并且其他实施例是等效的。

Claims (24)

1.一种用于活性药物成分(API)经口腔粘膜递送的固体剂型，包括

用于经粘膜给药递送方法有效剂量的API；

水溶性聚合物，

表面活性剂，

塑性剂，

和

可选的一种脂肪酸；

其中表面活性剂在剂型中的范围为约1％至约10％。

2.权利要求1的剂型，其中API包含选自NMN、咖啡因、姜黄素、原花青素(PAC)、虾青素、白藜芦醇、大蒜素、褪黑激素、半胱氨酸、维生素C、生物素和任何组合的成员其中。

3.权利要求1的剂型，其中API包含至少10重量％的烟酰胺单核苷酸(NMN)和任选的一种或多种选自咖啡因、姜黄素、原花青素(PAC)、虾青素、白藜芦醇、大蒜素的成分、褪黑激素、半胱氨酸、维生素C和生物素。

4.如权利要求1-3中任一项所述的剂型，其中包含所述脂肪酸。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的剂型，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯(20)、脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)及其任意组合。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的剂型，其中存在所述脂肪酸，并且所述脂肪酸与所述表面活性剂之间的重量比在约1:1至约1:9的范围内。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的剂型，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80，并且存在所述脂肪酸并且是油酸。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的剂型，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯80并且所述脂肪酸为油酸，并且选择所述聚山梨醇酯80和所述油酸各自的量使得它们的组合的HLB范围从大约10到大约15。

9.如权利要求1-8中任一项所述的剂型，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯80且所述脂肪酸为油酸，并且所述油酸与所述表面活性剂之间的比例为约1:1至约1:3，并且它们的重量在剂型中按重量计在约3％至约15％的范围内。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的剂型，其中所述表面活性剂在所述剂型中按重量计在约2.5％至约6.5％的范围内。

11.根据权利要求1-3中任一项所述的剂型，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80并且不存在所述脂肪酸，并且所述表面活性剂在所述剂型中按重量计在约2.5％至约6.5％的范围内。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的剂型，其是膜，并且其中所述水溶性聚合物是成膜剂，其量小于所述剂型的50重量％。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的剂型，其中所述水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、支链淀粉(PU)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙烯醇醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、海藻酸钠、魔芋胶、carigena、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、它们的共聚物、以及它们的任意组合，其中聚合物在剂型中小于15重量％。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的剂型，其中所述API的范围为约20重量％至约80重量％。

15.如权利要求1-14中任一项所述的剂型，其中所述水溶性聚合物，

选择表面活性剂和它们各自的量以使剂型能够以至少50重量％的量装载NMN。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的剂型，其中所述软化剂在所述剂型中按重量计在约5％至约15％的范围内，其中所述软化剂选自甘油、丙二醇、丁二醇，和聚乙二醇。

17.一种制备权利要求1的剂型的方法，包括：

将API、表面活性剂和任选的脂肪酸混合，其中表面活性剂在剂型中的范围为约1％至约10％，并且其中表面活性剂和如果存在的脂肪酸如此组合，使得它们的HLB值范围为约6到15左右。

18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述剂型是薄膜。

19.根据权利要求17-18中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸是油酸。

20.根据权利要求17-19中任一项所述的方法，其中，所述表面活性剂是聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)。

21.一种治疗受试者的疾病或病症的方法，包括向受试者施用权利要求1-16中任一项的剂型。

22.权利要求21的方法，其中所述疾病选自神经退行性疾病、肌营养不良、代谢疾病和心血管疾病。

23.权利要求21的方法，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、多发性硬化、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脑缺血性疾病、亨廷顿病、脊髓性肌萎缩、中风、脑外伤、脊髓损伤、朊病毒病和糖尿病性神经病。

24.如权利要求21所述的方法，其中所述疾病选自心律失常、缺血性心脏病、高血压性心脏病和肺动脉高压性心脏病、瓣膜病和先天性心脏病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、脑缺血性疾病、亨廷顿病、脊髓性肌萎缩症、中风、脑外伤、脊髓损伤、朊病毒病、糖尿病性神经病变、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、成人注意力缺陷/多动障碍(AADD,成人ADHD),学习障碍,神经认知障碍,抽动障碍,自闭症谱系障碍,抽动秽语症,精神分裂症,精神分裂症的阴性症状,精神分裂症的认知症状,物质/药物引起的精神障碍,由于另一种疾病引起的精神障碍,短暂的精神病性障碍，精神分裂样障碍，分裂影响ive障碍、破坏性情绪失调障碍、抑郁症、产后抑郁症、持续性抑郁症(心境恶劣)、重度抑郁症发作、重度抑郁症、难治性抑郁症、创伤后应激障碍、反应性依恋障碍、去抑制性社会参与障碍、人格障碍(例如，一般人格障碍、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、边缘型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、回避型人格障碍、依赖型人格障碍、强迫性人格障碍、反社会人格障碍、分裂型人格障碍)、精神病、循环性障碍、躁狂发作、轻躁狂发作、双相情感障碍、妄想障碍、强迫症、囤积障碍、经前烦躁障碍、躯体症状和相关障碍(例如，转换障碍人为障碍)，在智力障碍、沟通障碍、运动障碍、僵直症、紧张症、激动、高血压、睡眠障碍(例如，失眠、睡眠呼吸暂停、嗜睡、嗜睡症、噩梦障碍、睡眠-觉醒障碍、非快速眼动睡眠唤醒障碍、梦游、睡惊、快速眼动睡眠行为障碍、物质/药物引起的睡眠障碍)、性功能障碍(例如，射精延迟、勃起障碍、女性性高潮障碍、女性性兴趣/性唤起障碍、生殖盆腔疼痛/穿透障碍、男性性欲减退障碍、早泄、物质/药物引起的性功能障碍)、焦虑症(例如，选择性缄默症、广泛性焦虑症、恐慌症、惊恐发作、社交焦虑症、特定恐惧症、广场恐惧症、分离焦虑症、疑病症、物质/药物引起的焦虑症)、适应障碍、身体畸形障碍、拔毛癖、剥脱障碍、物质/药物引起的强迫症和相关d异常、痴呆、神经退行性疾病(例如，轻度认知障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、创伤性脑损伤、朊病毒病、亨廷顿病、帕金森病、慢性创伤性脑病、肌萎缩侧索硬化、混合性痴呆、血管性痴呆、脑积水)，季节性情感障碍，假性延髓影响，丛集性头痛，头痛，偏头痛，紧张型头痛，耳鸣，幻觉，妄想，癫痫，周期性呕吐综合征，大麻素剧吐，恶心，不宁腿综合征，体重减轻或暴饮暴食，厌食神经症、神经性贪食症、酗酒、尼古丁依赖、物质使用障碍、非物质相关障碍(例如，赌博障碍、游戏)、对立违抗障碍、间歇性爆发障碍、品行障碍、纵火狂、盗窃癖、嗜好性障碍、药物引起的运动障碍，其他药物的副作用(例如抗抑郁药耐药性停药综合征，抗精神病药恶性综合征)，自身免疫性疾病，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，癌症，咳嗽，感染，耳鸣，听力损失，味觉丧失，嗅觉丧失，内分泌疾病和紊乱，糖尿病，胃肠道相关疾病、泌尿系统疾病、血液疾病、心血管疾病、炎症性疾病、关节炎、瘫痪和脊髓损伤。