MX2011002384A - Composicion farmaceutica combinada para el tratamiento de la hiperplasia. - Google Patents

Abstract

La presente invención comprende una composición farmacéutica que contiene un antagonista selectivo de los receptores adrenérgicos alfa-1A/1D y un inhibidor de la 5 alfa reductasa, así como un procedimiento para su preparación y el uso de dicha combinación para la elaboración de una formulación farmacéutica útil en el tratamiento de hiperplasia prostática benigna y retención urinaria.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA COMBINADA PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERPLASIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica útil en el tratamiento de hiperplasia prostática y retención urinaria que comprende la combinación de un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa- 1A/ID, y un inhibidor de la 5-alfa reductasa, así como un procedimiento para su preparación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de hiperplasia prostática benigna HPB (o BPH, por sus siglas en inglés) , es una condición que afecta la glándula prostática en los hombres. La próstata es la glándula que se encuentra entre la vejiga, donde se almacena la orina, y la uretra, que es el tubo a través del cual pasa la orina. A medida que la próstata se hace más grande, puede presionar la uretra y hacer que el flujo de la orina sea más lento y menos fuerte. "Benigno" significa que el agrandamiento no es causado por cáncer ni por una infección. "Hiperplasia" significa agrandamiento.

La HPB es una enfermedad progresiva que tiene un impacto negativo considerable en la calidad de vida del paciente, ya que va acompañada de dificultad para orinar (intermitencia, goteo, debilidad en el flujo de orina y vaciado incompleto de la vejiga), dolor al orinar y necesidad de orinar con más frecuencia y urgencia.

Estos problemas interfieren con las actividades diarias y son las principales impulsoras de pacientes con HBP a procurarse asistencia sanitaria. La condición afecta al 50% de los hombres mayores de 50 años, y más del 90% de los hombres mayores de 80 años.

La tamsulosina es uno de los medicamentos que se utilizan satisf ctoriamente en el tratamiento de la HPB; funciona al relajar los músculos de la próstata y de la vejiga para permitir que la orina fluya más fácilmente. Más particularmente, la tamsulosina pertenece a una clase de medicamentos llamados bloqueadores alfa. Es un antagonista selectivo de los receptores adrenérgicos alfalA/lD tal como la alfuzosina, doxazosina, terazosina, entre otros. Presenta una unión a proteínas que va de 94% a 99%. Su eliminación es principalmente por vía renal y en menor medida en las heces, su vida media plasmática es de 5 a 7 horas .

La tamsulosina reduce la tensión de los músculos lisos de la próstata y de la uretra permitiendo el paso de la orina más fácilmente a través de la uretra y facilitando la micción, con esto disminuye la sensación de urgencia. Se usa en el tratamiento de las molestias del tracto urinario inferior asociadas a un agrandamiento de la glándula prostática (HPB) .

Al tomar este medicamento se debe considerar que puede provocar somnolencia o mareos, también vahídos, sensación de que todo da vueltas o desmayos, especialmente al levantarse demasiado rápido. La dosis habitual de tamsulosina es de 0.4 mg y la dosis se puede incrementar de acuerdo a las indicaciones del paciente a 0.8mg o dosis mayores, incluso hasta 5 mg al día.

' La tamsulosina es un sólido blanco cristalino, con punto de fusión de 228 a 230°C y se ha reportado un punto de fusión a 232°C.

La tamsulosina no es soluble en agua, es ligeramente soluble etanol, soluble en metanol y muy soluble en acetona.

La dutasterida o dutasteride es un medicamento que se usa para tratar la inflamación de la próstata; funciona al bloquear la producción de una sustancia natural que agranda la próstata, es decir, disminuye la inflamación de la próstata, alivia los síntomas de esta condición, como la necesidad de orinar con frecuencia o la dificultad para orinar y disminuye las probabilidades de ser sometido a una operación quirúrgica para tratar esta condición.

Los inhibidores de la 5 alfa reductasa como dutasterida, finasterida, entre otros, son fármacos que actúan reduciendo los niveles circulantes de dihidrotestosterona (DHT) , inhibiendo las isoenzimas tipo 1 y tipo 2 de la 5 alfa-reductasa, que son las responsables de la conversión de la testosterona a 5 alfa-dihidrotestosterona (DHT) . Para su eliminación, dutasterida se metaboliza ampliamente y en promedio un 5.4% se excreta por heces fecales. A concentraciones terapéuticas, la vida media terminal de la dutasterida es de 3 a 5 semanas .

La dutasterida es un sólido blanco cristalino, con punto de fusión de 245 a 245.5°C.

La dutasterida es muy poco soluble en agua, es ligeramente soluble etanol, metanol y muy soluble en acetona. Se recomienda administrar 0.5mg al día o en algunos padecimientos y a criterio del médico se puede incrementar o disminuir la dosis, incluso hasta 5 mg al día.

La patente US5565467 de Glaxo W. (Equivalente a la patente MX 200989) protege al principio activo dutasterida y a la combinación dutasterida-tamsulosina . A diferencia de la patente US5565467, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación rápida o modificada que comprende un antagonista selectivo de los receptores adrenérgicos alfalA/lD, tamsulosina, y un inhibidor de la 5 alfa reductasa, finasterida o dutasterida.

La patente US5846976 de Glaxo W. (Equivalente a la solicitud WO1995007927 ) se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad que responde a un andrógeno en un paciente en donde esta enfermedad es la hipertrofia benigna de próstata, cáncer de próstata, acné, calvicie de patrón masculino e hirsutismo. Comprende la administración una formulación que comprende dutasterida y un bloqueador del receptor al adrenergico y además un antiestrogeno que puede ser clomifeno o tamoxifeno o antiandrógeno que puede ser la flutamida .

A diferencia de la patente US5846976, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación rápida o modificada que comprende un antagonista selectivo de los receptores adrenérgicos alfalA/lD, tamsulosina, y un inhibidor de la 5 alfa reductasa, finasterida o dutasterida.

La patente US5998427 de Glaxo . equivalente a la solicitud WO1995007926 , se refiere a un compuesto bloqueador del receptor al adrenérgico como finasterida o dutasterida y su uso en el tratamiento de padecimientos de andrógeno sensible o mediada como la hipertrofia benigna de próstata, cáncer de próstata, acné, calvicie de patrón masculino e hirsutismo. A diferencia de lo revelado en este documento, la presente invención se refiere especifica y particularmente a un composición que comprende un antagonista selectivo de los receptores adrenérgicos alfa-lA/lD, tamsulosina, y un inhibidor de la 5 alfa reductasa, finasterida o dutasterida.

La patente MX248206 de Boehringer Ing., equivalente a las solicitudes WO03/090753 y EP1501517, se refiere a la combinación y composición farmacéutica que contiene tamsulosina o una sal de adición acida de la misma y finasterida. En esta composición los dos principios activos se pueden presentar o no, en forma de liberación sostenida y a su vez se pueden presentar juntos o separados. Su uso es para tratar o prevenir la hiperplasia prostática benigna a largo plazo. A diferencia de lo revelado en esta patente, la présente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende tamsulosina y un inhibidor de la 5 alfa reductasa, dutasterida o finasterida, en una formulación en cápsulas que puede ser de liberación modificada o inmediata.

El documento de patente WO2001021167 de Merck & Co. describe una composición farmacéutica para el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior, que comprende la combinación de un antagonista de los receptores muscarinicos (tolterodine , darifenacin u otro) y al menos un inhibidor de 5cc-reductasa (epristeride, turasteride, entre otros) y un receptor bloqueador de oc-adrenergico (terazosin, daxazosina, tamsulosina, entre otros) . A diferencia de lo revelado por este documento de patente, la presente invención se refiere a una composición que contiene como principios activos : tamsulosina, y dutasterida o finasterida, dicha composición es útil en el tratamiento de hiperplasia benigna.

El documento de patente O2006055659 de Smith Kline Beecham describe una combinación de dosis fija que comprende dutasterida y tamsulosina, en forma de una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . La dutasterida va en forma de gel ligero y la tamsulosina en forma de granulo, mismas que se combinan y se incluyen en una cápsula. En contraste, en la presente invención no se refiere a una dosis fija de la composición de tamsulosina y dutasterida. La formulación de la presente invención se presenta en microesferas recubiertas en una cápsula de liberación modificada .

El documento de patente EP1743656 (Boehringer Ing.) describe una composición que contiene tamsulosina en combinación con inhibidor de la 5 -reductasa (finasterida o dutasterida) . Se refiere también al uso de la composición en el tratamiento de hiperplasia prostética benigna.

De manera diferente, en la presente invención se obtiene una composición nueva de tamsulosina más un inhibidor de la 5cc-reductasa con mejores propiedades de estabilidad y solubilidad, gracias a que la composición se encuentra en forma de microesferas recubiertas en una cápsula de liberación modificada.

Por otra parte, la composición farmacéutica de Glaxo (Jalyn) utiliza las cantidades de dutasterida 0.5mg y tamsulosina 0.4mg, en cápsulas, sin embargo, esta composición presenta a la dutasterida disuelta en una mezcla de butilhidroxitolueno y mono-giceridos, di-glicéridos del ácido caprílico/caprico, mientras que la tamsulosina HC1 se presenta en gránulos (color blanquecino) compuestos con ingredientes inactivos: dispersión de copolímero de ácido metacrílico, celulosa microcrist Qalina, talco, citrato de trietilo, se mezclan las composiciones y se introducen en una cápsula de gelatina dura. Esta composición emplea durante su elaboración excipientes y procesos complicados y de alta especial!zación . En contraste, para la presente invención se reducen los tiempos de operación y se disminuyen lo excipientes en la composición sin afectar la estabilidad y biodisponibilidad, esto conlleva a una reducción significativa de los costos de elaboración de la composición farmacéutica.

JUSTIFICACIÓN DE LA INVENCIÓN Para la producción de una composición farmacéutica que contenga un antagonista selectivo de los receptores adrenérgicos alfa-lA/lD como tamsulosina y un inhibidor de la 5-alfa reductasa como finasterida o dutasterida, representa un reto de formulación y proceso de elaboración debido a que los principios activos se presentan en muy baja concentración que va desde 0.1 mg hasta 0.4 mg por unidad de dosis y esto genera el problema técnico de cumplir con la uniformidad de dosis y uniformidad de contenido de la unidad de dosis.

Diversas investigaciones han resuelto esta problemática con el empleo de vehículos o excipientes que contengan al principio activo en forma de líquido, gel o de un microgránulo . En la presente invención, este problema se resuelve con la inclusión de los principios activos en un sistema de microesferas recubiertas que preservan la uniformidad de contenido y a su vez, se disminuye el uso de excipientes, lo que reduce el tiempo de elaboración de la composición farmacéutica y se abaten costos de operación.

La presente invención se puede presentar en forma sólida oral, ya sea en forma de cápsulas con microesferas o en forma de comprimido .

La presente invención es útil en la prevención y tratamiento de padecimientos de hiperplasia benigna y retención urinaria, lo que reduce de manera significativa los inconvenientes relacionados con el agravamiento de los padecimientos, previniendo una intervención quirúrgica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee una composición que contiene dos fármacos útiles para atender la hiperplasia prostática benigna (HPB) y su comorbilidad relacionada, en una sola unidad de dosis. Estos fármacos son un antagonista selectivo de los receptores adrenérgicos alfalA/lD, como tamsulosina y un inhibidor de la 5 alfa reductasa como finasterida o dutasterida.

La asociación de un fármaco del tipo de antagonista de los receptores adrenérgicos alfalA/lD, como tamsulosina y un inhibidor de la 5 alfa reductasa como finasterida o dutasterida en una sola unidad de dosis representa un reto tecnológico, ya que por sus características fisicoquímicas y por su concentración en la composición, es difícil que la composición sea estable y presente una correcta uniformidad de contenido . „r-, Cabe mencionar que si se encuentran en contacto directo la tamsulosina con el otro fármaco (dutasterida o finasterida) , la potencia de los principios activos disminuye considerablemente debido a que se degradan e interfieren entre sí. Esto impide que cumplan con su actividad terapéutica, evitando ofrecer una composición estable. Esto se resuelve favorablemente con la composición de la presente invención, ya que los principios activos se encuentran separados dentro de la misma forma farmacéutica.

La composición se caracteriza porque está constituida por microesferas , en donde cada microesfera se encuentra recubierta por capas poliméricas y está elaborada sobre un núcleo inerte .

La primera capa que recubre al núcleo inerte se compone de un principio activo antagonista selectivo de los receptores adrenérgicos alfalA/Dl como tamsulosina, alfuzosina, doxazosina o terazosina; un polímero adhesivo o aglutinante; un agente (polímero) modificador de liberación; por, lo menos, un agente plastificante , un agente deslizante y opcionalmente un agente desintegrante.

El otro ingrediente activo, ya sea finasterida o dutasterida, se encuentra formando parte de otra capa asperjada sobre la microesfera con tamsulosina. La capa que contiene a la finasterida o dutasterida se compone de un polímero adhesivo o aglutinante, un agente antioxidante, un disolvente y opcionalmente un agente desintegrante.

La base para los núcleos inertes puede ser de celulosa, lactosa, glucosa, dextrosa o sacarosa.

El agente modificador de liberación se selecciona de hidroxipropilcelulosa (HPC) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , etilcelulosa, polietilenglicol , entre otros.

El polímero adhesivo o aglutinante se selecciona de hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), povidona, entre otros.

El agente plastificante puede ser propilenglicol , polietilenglicol, alcohol cetílico, dietilftalato, entre otros .

El agente deslizante puede ser talco o dióxido de silicio coloidal.

El agente antioxidante puede ser seleccionado de parabenos, agentes sintéticos como butilhidroxitolueno (BHT) , entre otros.

A continuación se presenta un ejemplo de formulación de la presente invención, la cual está a su vez constituida por dos preformulaciones : una para tamsulosina y otra para dutasterida o finasterida.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN FARMACÉUTICA PREFORMULACIÓN 1 PREFORMULACIÓN 2 A continuación se describe un proceso para preparar la composición. El siguiente ejemplo, ilustra el objeto de la invención sin que no obstante se limite por ello a este único proceso de fabricación. 1. Pesar los componentes de la fórmula. 2. En un recipiente de capacidad adecuada, disolver el polímero adhesivo o aglutinante, agregar la tamsulosina y mezclar hasta homogeneidad. 3. Agregar el plastificante a la mezcla del paso anterior y mezclar hasta homogeneidad. 4. Colocar los núcleos inertes en un equipo de lecho fluidizado y agitar. 5. Asperjar la mezcla obtenida en el paso 3 sobre los núcleos inertes (Preformulación 1) . 6. Preparar una solución que contenga un polímero adhesivo o aglutinante, plastificante, antioxidante y el otro principio activo (finasterida o dutasterida) , (Preformulación 2) . 7. Agregar agua a la mezcla del paso anterior y agitar hasta homogenidad. 8. Asperjar la mezcla obtenida en el paso 7 sobre los núcleos recubiertos. 9. Secar el producto y encapsular.

De los procesos descritos para la fabricación de un formulación en oral, es importante destacar que la forma en que se disuelve el principio activo y se crea el ambiente propicio de estabilidad durante el proceso de elaboración de la formulación es gracias al uso de excipiente del tipo de polímero cosolvente (transcutol) que le confiere una alta capacidad para suspender el principio activo.

Otro diseño de la composición oral puede producirse en comprimido, tableta, granulado, gragea, polvo o polvo para reconstituir una solución o suspensión, soluciones o suspensiones y, en su caso, vehículo de compresibilidad, aglutinante diluente, antiestático, lubricante, plastificante, desintegrante e inclusive presentarse a los principios activos en compartimientos separados, finalmente sobre la capa exterior puede contener o no una cubierta polimérica que le confiere protección tanto de factores internos y externos como son humedad, luz, entre otros.

Para elaborar la composición farmacéutica en forma de comprimidos se parte de las microesferas obtenidas según el proceso anteriormente descrito, pero agregando un desintegrante en el paso 6 del proceso.

La presente formulación fue sometida a un estudio de estabilidad en el cual se retó la formulación a diversas condiciones de temperatura y humedad con el fin de comprobar la estabilidad de la composición farmacéutica.

La presente formulación evidencia que el microsistema desarrollado con la formulación de manera sorprendente consigue una composición farmacéutica estable, segura y eficaz, con uniformidad de contenido a pesar de que los principios activos se encuentran en muy baja concentración, mediante un proceso en el cual se reducen los tiempos de operación y se disminuyen lo excipientes en la composición sin afectar la estabilidad y biodisponibilidad. Esto conlleva a una reducción significativa de los costos de elaboración de la composición farmacéutica.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende la combinación un antagonista selectivo de los receptores adrénergicos alfa-lA/lD y un inhibidor de la 5-alfa reductasa, caracterizada por que comprende microesferas recubiertas, en donde cada microesfera se encuentra recubierta por capas poliméricas, y en donde el antagonista (de los receptores adrénergicos alfa- 1A/ ID forma parte de una primera capa que recubre al núcleo inerte, mientras que el inhibidor de la 5-alfa reductasa forma parte de otra capa.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la primera capa que contiene al antagonista de los receptores adrénergicos alfa- 1A/ ID contiene además un polímero adhesivo o aglutinante, polímeros modificadores de liberación, por lo menos un agente plastificante , un agente deslizante y otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la capa que contiene al inhibidor de la 5-alfa reductasa además contiene un polímero adhesivo o aglutinante, al menos un agente antioxidante y otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, en donde el polímero adhesivo o aglutinante se selecciona de hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) .

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, en donde el agente modificador de liberación se selecciona de hidroxipropilcelulosa (HPC) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , etilcelulosa o polietilenglico .

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, en donde el agente plastificante puede ser propilenglicol , polietilenglicol , dietilftalato o alcohol cetílico.

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, en donde el antioxidante se selecciona de parabenos o preferentemente butilhidroxitolueno (BHT) .

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde las microesferas recubiertas están contenidas en una cápsula de liberación modificada o inmediata .

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde las microesferas recubiertas están formuladas en forma de comprimidos .

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista de los receptores adrénergicos alfa- 1A/ID se selecciona de alfuzosina, terazosina, doxazosina o tamsulosina.

11. Una composición farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista de los receptores adrénergicos alfa- 1A/ID es tamsulosina.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en el inhibidor de la 5 -alfa reductasa se selecciona de finasterida o dutasterida.

13. Una composición farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 11, en donde la tamsulosina se encuentra presente desde 0. lmg hasta 5mg.

14. Una composición farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 12, en donde la dutasterida se encuentra presente desde O.lmg hasta 5mg.

15. Una composición farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 12, en donde la finasterida se encuentra presente desde O.lmg hasta 5mg.

16. El uso de la composición de la reivindicación 1 para elaborar un medicamento útil para tratar hiperplasia prostética benigna y retención urinaria.

17. Un proceso para fabricar unas microesferas recubiertas que contienen un antagonista selectivo de los receptores adrénergicos alfa- 1A/ID y un inhibidor de la 5-alfa reductasa, el proceso se caracteriza por que comprende los siguientes pasos: a. Pesar los componentes de la fórmula. b. En un recipiente de capacidad adecuada, disolver el polímero adhesivo o aglutinante, agregar el antagonista de los receptores adrénergicos alfa- 1A/1D y mezclar hasta homogeneidad. c. Agregar el plastificante a la mezcla del paso anterior y mezclar hasta homogeneidad. d. Colocar los núcleos inertes en un equipo de lecho fluidizado y agitar. e. Asperjar la mezcla obtenida en el paso c) sobre los núcleos inertes. f . Preparar una solución que contenga un polímero adhesivo o aglutinante, plastificante, antioxidante y el inhibidor de la 5 -alfa reductasa. g. Agregar agua a la mezcla del paso anterior y agitar hasta homogenidad. h. Asperjar la mezcla obtenida en el paso anterior sobre los núcleos recubiertos . i. Secar el producto

18. Unas microesferas recubiertas elaboradas a partir del proceso de la reivindicación 17, que comprende tamsulosina y dutasterida o finasterida.