MX2011010004A - Composicion farmaceutica en microesferas con antihistaminico no sedante y atiemetico. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral en cápsulas con microesferas, que contiene un antihistamínico-antiemético, un antinauseoso y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables; se refiere también al uso de dicha composición indicada para el tratamiento emesis y alergias en general, preferentemente para uso en embarazo.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA EN MICROESFERAS CON ANTIHISTAMÍNICO NO SEDANTE Y ANTIEMÉTICO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral en microesferas de liberación modificada, que contiene un antihistamínico-antiemético, un antinauseoso y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables; se refiere también al uso de dicha composición indicada para el tratamiento emesis y alergias en general, preferentemente para uso en embarazo .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención pone a disposición una composición para tratar los padecimientos de emesis y alergias entre otros padecimientos relacionados .

La náusea y el vómito tienen diversas etiologías, como son: factores hormonales como es elevación de la gonodotropina coriónica, progesterona; estrógenos; factores bioquímicos con disminución de piridoxina; factores mecánicos por la disritmia gástrica o factores psicológicos como la reacción de protesta al embarazo. También se conoce que puede deberse a infecciones virales, ingesta de medicamentos, migrañas, intoxicación alimentaría, alergia a los alimentos, tumores cerebrales, quimioterapia en pacientes con cáncer, bulimia, alcoholismo, úlcera péptica.

Las náuseas se presentan como una situación de malestar en el estómago, asociada a la sensación de tener necesidad de vomitar (aunque frecuentemente el vómito no se presenta) .

El vómito, también llamado emesis, es un reflejo complejo y coordinado orquestado por medio del centro del vómito en la formación reticular del bulbo raquídeo.

Cerca del 50% de las mujeres presenta nausea y vomito durante la primera fase del embarazo y un 25% presenta solo nausea, aproximadamente el 35% de estas mujeres tiene una significancia clínica, el 50% tendrá problemas laborales, el 25% no trabajara durante los episodios agudos, 50% se verá afectadas sus relaciones familiares y 55% sentirán depresión.

De esta forma, desde los años 50 se ha usado la combinación doxilamina y piridoxina para el tratamiento de las náuseas y el vómito durante el embarazo (NV) , y ha sido comercializada por diferentes laboratorios en las formas farmacéuticas de tabletas y cápsulas con polvo o microgránulos de liberación inmediata o retardada, por ejemplo entre otros se conoce DiclectinMR que es un comprimido recubierto de liberación retardada comercializado en Canadá y CaribanMR Cápsula con gránulos de liberación retardada comercializado en España. Las formulaciones comerciales alcanzan su concentración máxima aproximadamente en más de dos horas, situación que para quien sufre de estos padecimientos representa mucho tiempo, mientras que la presente invención alcanza su concentración plasmática máxima en aproximadamente una hora y con un efecto prolongado por mas de ocho horas .

Actualmente, los síntomas de náusea y vomito siguen siendo una sintomatología que no ha sido del todo resuelta, siendo necesario el desarrollo de una composición segura y eficaz y con efecto prolongado, problema que es resuelto por la composición de la presente invención.

La doxilamina y la piridoxina presentan las siguientes propiedades y características.

Tabla 1. Características generales de doxilamina y El uso de una dosis de doxilamina de 5mg a 60 mg han demostrado ser seguras incluso hasta un máximo de 150mg, el usar una dosis especifica depende del médico y del padecimiento. Para la presente invención una dosis preferida es el uso de 5mg a 60 mg administrados al día y preferentemente el uso de 5mg a 50mg por día.

Los requerimientos por día de piridoxina en el ser humano son de 1.5mg a 2mg. Diferentes publicaciones muestran que piridoxina se puede usar en un rango de 5mg hasta 100 mg de piridoxina e incluso en el caso de anemia hasta 600mg, el usar una dosis especifica depende de la decisión del médico, del padecimiento o si es administrado en combinación con otro medicamento. Para la presente invención una dosis preferida al día es el uso de 5mg a 60 mg administrados y preferentemente el uso de 5mg a 50mg *Clasificación FDA: La FDA ha establecido 5 categorías (A, B, C, D y X) para indicar el potencial teratogénico de una sustancia, es decir el nivel de riesgo para el feto y el grado de precaución necesaria en su uso. La categoría A es aquella en donde los estudios controlados en mujeres no evidencian riesgo para el feto durante el primer trimestre y la posibilidad de daño fetal aparece de manera remota.

En el mercado farmacéutico existen formulaciones que emplean esta combinación de principios activos o que se refieren a formulaciones para ser usadas en personas embarazadas que sufren de náuseas y vómito, sin embargo, la presente invención ofrece un perfil de liberación con ventajas adicionales sobre las ya conocidas.

Considerando que la vida media de piridoxina es muy corta respecto a la de doxilamina, la presente invención ofrece una composición que permite ampliar el efecto de la piridoxina sin tener que recurrir a una segunda administración de la misma. De esta manera, se proporciona una forma de liberación inmediata de doxilamina y una liberación modificada de piridoxina en dos pulsos formulada en microesferas , de preferencia en cápsula, en donde el primer pulso se libera de manera inmediata y el segundo de manera retardada para mantener el efecto deseado.

Un experto en la materia puede observar que la presente invención, en comparación con los documentos y formulaciones del estado de la técnica, presenta una composición y sistema de liberación novedoso y diferente que proporciona ventajas sobre los ya existentes.

A continuación se presenta una tabla con algunas formulaciones existentes y/o documentos de solicitud de patente o patentes relacionadas que muestra las diferencias con respecto a la presente invención.

Tabla 2. Comparación entre el estado de la técnica relevante y la presente invención.

JUSTIFICACIÓN DE LA INVENCIÓN El propósito de la presente invención es ofrecer una composición en microesferas con un sistema combinado de liberación, donde la Doxilamina se libera de forma inmediata y Piridoxina de forma modificada en dos pulsos. Este sistema de liberación permite que el paciente alcance de manera prolongada el efecto terapéutico y en consecuencia se disminuya o se eliminen los síntomas de mareo, nausea y vómito por más tiempo.

Además, mediante este diseño de liberación de la composición que mantiene las propiedades terapéuticas por más tiempo, se facilita el apego al tratamiento sin la incomodidad de múltiples tomas.

La composición de liberación modificada de la presente invención presenta las siguientes ventajas: • Ofrece un efecto terapéutico modificado combinado, es decir, es de efecto inmediato por la liberación rápida de doxilamina y una primera porción de piridoxina (primer pulso) y efecto modificado por la liberación en un segundo pulso de piridoxina.

• La presente invención permite que el paciente obtenga mayores concentraciones de los principios activos con la misma dosis administrada en otras formulaciones comerciales, obteniendo un mayor efecto terapéutico de doxilamina y piridoxina por lo que disminuye más rápidamente o se eliminan los síntomas de mareo, nausea y vómito. Asimismo, el efecto terapéutico de la piridoxina, mantiene concentraciones mayores respecto a otras composiciones similares.

• La presente composición de liberación modificada consigue alcanzar dichas concentraciones máximas de piridoxina en menos la mitad del tiempo, aproximadamente en la primera hora, respecto a las formulaciones comerciales de liberación prolongada existentes que en ocasiones llega a ser hasta más de dos horas .

Debido a la liberación modificada de piridoxina se mantiene su efecto contra vómito y nausea (emesis) e incluso puede mantenerse el resto del día con una sola toma matutina y/o toma nocturna.

La formulación se presenta en microesferas, asegurando una uniformidad de dosis que asegura la dosificación exacta en una sola toma.

Además, la presente invención elimina posibles interacciones farmacocinéticas entre los principios activos al no encontrarse coexistiendo en la misma capa .

La composición además de disminuir náusea y vómito compensa la deficiencia de vitamina B6, también llamada piridoxina, que puede ocurrir cuando se presentan síntomas de nausea y vomito.

En comparación con otras formas farmacéuticas comerciales de liberación prolongada, como por ejemplo formulaciones en tabletas, la presente invención muestra mayor biodisponibilidad de los principios activos doxilamina y piridoxina.

• La presente formulación en microesferas es estable a condiciones extremas del medio ambiente por ejemplo 40°C, 74% humedad relativa.

• La presente invención va dirigida a tratar todo tipo de nauseas y vómitos ya que actúa directamente en el centro del vomito del sistema nervioso central, por lo tanto, atiende las nauseas y vomito desde su origen.

• Además, su uso esta indicado en mujeres embarazadas, dos cápsulas por la noche o una cápsula por la mañana y otra por la tarde. En el caso de toma nocturna, la doxilamina con su ligero efecto sedante, favorece la conciliación del sueño.

• La presente invención está asociada a un perfil de seguridad elevado durante el embarazo por lo que puede emplearse desde el primer trimestre.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. Perfil plasmático de doxilamina. Se compara la formulación de la presente invención contra formulación comercial Cariban® con microgránulos en cápsula, en donde tanto la composición de la presente como Cariban® contienen 10 mg de Doxilamina y 10 mg de piridoxina.

Figura 2. Perfil de liberación de piridoxina. Comparación del perfil de liberación de piridoxina de la presente invención contra el de una composición comercial Cariban® con microgránulos en tableta, en donde tanto la composición de la presente como Cariban® contienen 10 mg de Doxilamina y 10 mg de Piridoxina. Debido al rápido metabolismo de Piridoxina se mide el perfil de liberación de piridoxina en lugar del perfil plasmático.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN.

Las formulaciones comerciales de doxilamina y piridoxina alcanzan las concentraciones máximas de estos fármacos en aproximadamente más de dos horas, situación que para quien sufre de mareos, nausea y/o vómito representa mucho tiempo. La presente composición farmacéutica ofrece una liberación modificada con acción inmediata y prolongada, la cual alcanza la concentración plasmática máxima de doxilamina en aproximadamente una hora y libera piridoxina de manera inmediata en un primer pulso y luego mediante un segundo pulso de piridoxina se prolonga su efecto terapéutico durante el resto del día incluso hasta la siguiente mañana que es cuando se conoce se presentan principalmente los síntomas de náusea y vómito en mujeres embarazadas .

Durante el diseño de la composición se presentaron diversos problemas técnicos al obtener una formulación de liberación modificada con efecto inmediato y prolongado y que a su vez presentará una estabilidad fisicoquímica sin que los principios activos sufrieran degradación oxidativa.

La composición de la presente invención, resuelve los problemas técnicos presentados al intentar obtener el perfil de liberación deseado, es decir, liberación inmediata de doxilamina y liberación en dos pulsos de piridoxina que permite sostener el efecto de la piridoxina mediante el diseño de una formulación en un sistema de red matricial en el que la piridoxina se encuentra dispersa homogéneamente en una matriz polimérica que permite conseguir el perfil de liberación modificado. De manera sorprendente, las concentraciones que se observan en los perfiles de liberación de los principios activos, piridoxina y doxilamina, superan de manera importante el tiempo al que se obtiene la concentración máxima de los fármacos en aproximadamente una hora en relación con composiciones de liberación prolongada comerciales similares .

En esta composición la parte más interna de la microesfera libera de forma modificada la piridoxina (aproximadamente un 60%) , una segunda capa con el resto de piridoxina (aproximadamente un 40%) para ser liberada inmediatamente y una capa externa de liberación inmediata de doxilamina (100%) .

En una modalidad preferida, la composición de la presente invención el sistema de red matricial formado entre el principio activo y al menos un aglutinante tiene una proporción que es de 1:1.3-1.8 y una capa de polímero retardante .

A continuación se presenta un modelo general que muestra la composición de la presente invención así como, una modalidad preferida de la misma.

Tabla 3. Composición general de la presente invención La microesfera está compuesta por un núcleo inerte, por ejemplo a base de azúcar o celulosa, al que se agregan las siguientes capas: - una primer capa con principio activo, la más interna de la microesfera, que contiene del 55-65% en peso de piridoxina en relación al contenido total en la composición en una red matricial con el aglutinante; - un recubrimiento de polímero retardante, por ejemplo un polímero basado en polímero de ácido metacrílico acrilato de etilo; - una segunda capa con principio activo, con 35-45% en peso de piridoxina en relación al contenido total en la composición; y - una tercer capa con principio activo que contiene el 100% de doxilamina en la composición - de manera opcional, una capa protectora y de recubrimiento estético En otra modalidad preferida, la composición de la presente invención contiene 5- 15 mg de doxilamina y 5- 15 mg de piridoxina.

En otra modalidad de mayor preferencia, la composición de la presente invención contiene 10 mg de doxilamina y 10 mg de piridoxina.

En una modalidad de la presente invención, las microesferas pueden encontrarse en cápsulas, tabletas o sobres. Con mayor preferencia la composición en microesferas se encuentra en cápsulas.

Ejemplo 1.

A continuación se presenta el ejemplo que representa una modalidad preferida de la invención como se describe en la Tabla 4.

Tabla 4. Composición de la formulación del Ejemplo Con la composición desarrollada en el presente ejemplo se crea un sistema que entrega piridoxina en dos pulsos a dos diferentes velocidades en una misma unidad de dosis y una entrega de doxilamina de forma inmediata. En este ejemplo de composición la capa con principio activo más interna de la microesfera contiene 55% de piridoxina, la cual se libera de forma modificada y una segunda capa con principio activo contiene el resto de piridoxina, 45%, para ser liberada inmediatamente y una tercera capa con principio activo en la parte externa de liberación inmediata de doxilamina.

Considerando el contenido del 100% de HPMC, la composición de las microesferas en el ejemplo 1 es la siguiente : i. núcleo inerte (base de azúcar o celulosa); ii. primer capa con principio activo, la más interna (liberación modificada de piridoxina) : Piridoxina 55%, sustancia estabilizante (ácido cítrico), aglutinante (HPMC) 12%; iü. capa de polímero retardante: Advantia1111 y 18% de HPMC iv. segunda capa con principio activo (liberación inmediata de piridoxina) : Piridoxina 45% y 10% de HPMC v. tercera capa con principio activo: doxilamina succinato 100% y 60% de HPMC; y vi. capa estética, protectora (Opadry blanco) Una vez obtenida la composición de la presente invención se realizó un estudio de perfil de liberación donde se comparó el perfil de liberación de la presente invención contra una formulación comercial de liberación inmediata .

Comparación de perfiles plasmático y de liberación La presente invención tiene un perfil de liberación más rápido en comparación con formulaciones existentes de doxilamina-piridoxina en cápsulas con microgránulos , esto asegura un efecto terapéutico inmediato contra el mareo, náusea y vómito, con lo que se disminuye la incomodidad física que ocasiona el padecer mareos, náusea y vómito, permitiendo continuar con las actividades cotidianas de las personas, manteniendo el efecto terapéutico por al menos doce horas .

En la Figura 1 se presenta una comparación de perfil plasmático de doxilamina de la presente invención contra la doxilamina de una composición comercial, Cariban, que comprende microgránulos con 10 mg de piridoxina y 10 mg de doxilamina de liberación retardada en cápsula. En esta figura se evidencia que la concentración máxima de doxilamina de esta composición se da en aproximadamente una hora (línea negra con cuadros) y la doxilamina de la composición de comparación, Cariban, se da en aproximadamente cinco horas (línea gris en círculos) .

En la Figura 2 se presenta un perfil de liberación de piridoxina de la composición de la presente invención (línea negra con cuadros) contra la liberación de una composición comercial existente (línea gris con cuadros) . En este perfil se evidencia que la liberación de piridoxina de la presente invención se da en dos pulsos, el primero se da en aproximadamente una hora y la concentración se mantiene constante en aproximadamente tres horas, manteniendo a su vez el efecto terapéutico. Posterior a este tiempo se da el segundo pulso de liberación. De acuerdo a esta figura, se puede observar que se libera el 41.7% de Piridoxina y a las 5 horas el 100%.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica oral que contiene doxilamina y piridoxina de liberación prolongada caracterizada porque se encuentra en forma de microesferas que proporcionan una liberación inmediata de doxilamina y una liberación modificada de la piridoxina en dos pulsos.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la microesfera está compuesta por un núcleo inerte, por ejemplo a base de azúcar o celulosa, al que se agregan las siguientes capas: una primer capa con principio activo, la más interna de la microesfera, que contiene del 55-65% en peso de piridoxina en relación al contenido total en la composición; una capa de recubrimiento de polímero retardante; una segunda capa con principio activo, con 35-45% en peso de piridoxina en relación al contenido total en la composición; una tercer capa con principio activo que contiene el 100% de doxilamina en la composición; y, de manera opcional, una capa protectora y de recubrimiento estético.

3. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la primer capa con principio activo que forma el sistema de red matricial con el aglutinante tiene una relación de 1:1.3-1.8 entre el principio activo y el al menos un aglutinante .

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 caracterizada porque comprende de 3 a 50 mg de doxilamina y de 3 a 50mg piridoxina.

5. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque comprende de 5 a 15 mg de doxilamina y de 5 a 15 mg piridoxina.

6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque la cantidad de piridoxina es de 10 mg y doxilamina 10 mg.

7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las microesferas se encuentran en cápsulas, tabletas y sobres.

8. El uso de la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de nauseas y vómito.

9. El uso según la reivindicación 8, en donde las nauseas y vómito son causados por el embarazo.