CN1859909A - 含有他克莫司的固态分散体 - Google Patents

含有他克莫司的固态分散体 Download PDF

Info

Publication number
CN1859909A
CN1859909A CNA2004800283344A CN200480028334A CN1859909A CN 1859909 A CN1859909 A CN 1859909A CN A2004800283344 A CNA2004800283344 A CN A2004800283344A CN 200480028334 A CN200480028334 A CN 200480028334A CN 1859909 A CN1859909 A CN 1859909A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
solid dispersion
cellulose
tacrolimus
dosage form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800283344A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1859909B (zh
Inventor
P·赫尔姆
T·诺灵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lifecycle Pharma AS
Original Assignee
LIFE PERIOD PHARMACEUTICS AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIFE PERIOD PHARMACEUTICS AS filed Critical LIFE PERIOD PHARMACEUTICS AS
Priority claimed from PCT/DK2004/000574 external-priority patent/WO2005020994A1/en
Publication of CN1859909A publication Critical patent/CN1859909A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1859909B publication Critical patent/CN1859909B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes

Abstract

含有他克莫司(FK－506)且将其溶解和/或分散于亲水性或水可混溶性媒介物以形成环境温度时的固态分散体或固溶体的药物组合物具有改良的生物利用度。

Description

含有他克莫司的固态分散体
本发明涉及含有他克莫司或其类似物且生物利用度得到提高的固态分散体，更具体地说，就是他克莫司在亲水性媒介物中的固溶体或固态分散体；包含固溶体或固态分散体的药物组合物；以及包含固溶体或固态分散体的剂型。
                       发明背景
他克莫司，也称为FK-506或FR-900506，具有与C44H69NO12对应的如下所示化学三环结构：
Figure A20048002833400081
他克莫司以白色晶体或结晶状粉末的形式存在。它几乎不溶于水，任意溶于乙醇，且易溶于甲醇和氯仿。
他克莫司的制备见EP-A-0 184 162，而他克莫司类似物见例如EP-A-0 444 659和US 6,387,918(都收入本文作为参考)。
他克莫司是具有有用的免疫抑制活性、抗微生物活性、和其它药理学活性的大环内酯化合物，而且对于器官或组织移植的排斥反应、移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、和传染病的治疗或预防很有价值。他克莫司在肝、肾、心脏、骨髓和小肠和胰腺、肺和气管、皮肤、角膜、和四肢的动物移植模型中延长了宿主和移植物的存活期。
在动物中，已经证明他克莫司抑制某些体液免疫，而且在更大程度上抑制由细胞介导的反应，诸如同种异体移植物排斥、迟发型超敏反应、由胶原诱发的关节炎、实验性过敏性脑脊髓炎、和移植物抗宿主疾病。
他克莫司抑制T淋巴细胞激活，尽管确切的作用机制尚不知道。实验证据表明，他克莫司与胞内蛋白FKBP-12结合。然后，形成他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白、和钙神经素的复合物，而钙神经素的磷酸酶活性得到抑制。这一结果可以预防活化T细胞的核因子的去磷酸作用和移位作用，而该因子认为是启动用于淋巴因子形成的基因转录的核成分。最终结果是T淋巴细胞激活受到抑制，即免疫抑制。
他克莫司广泛由肠壁和肝中的CYP3A4同工酶代谢。因此，影响这种同工酶的药物可以影响他克莫司的吸收和全身性吸收的他克莫司的后续清除。CYP3A4抑制物可以提高他克莫司水平，而CYP3A4诱导物可以提高他克莫司的代谢并降低他克莫司水平。因此，可以将他克莫司与一种或多种CYP3A4抑制物一起施用以改进总体生物利用度。
通常口服施用他克莫司，因而由胃肠道吸收。观察到吸收受到同时食物摄取的消极影响。因此，他克莫司的吸收速率和程度在禁食条件下是最大的。
一般而言，已知治疗活性物质的吸收和生物利用度在口服施用时可能受到多种因素的影响。这些因素包括胃肠道中食物的存在，通常存在食物时药物的胃部停留时间显著长于禁食状态。如果药物物质的生物利用度由于胃肠道中存在食物而受到的影响超过某种程度，那么就说该药物物质展示出食物效应(food effect)。食物效应是重要的，因为吸收和由此的血浆水平会根据食物摄取而变得高度易变。药物吸收进入血流可以因此受到不利影响，使得患者遭受用于治疗施用药物所为的状况的药物吸收不足的风险。另一方面，在禁食条件看到的很高的峰值浓度有时可能易于诱发显著的肾或神经毒性源性副作用，以及胃肠道副作用等。
口服施用他克莫司后的胃肠道吸收较为迅速，平均的时间-峰值浓度(tmax)是对健康受试者或肾或肝移植患者施用后约1-2小时，但是不完全且易变。口服施用后的生物利用度通常可低达至多约20％。
经常观察到的副作用有呕吐和恶心，但是也观察到诸如震颤、头痛、高血压、肾功能障碍、高钾血、低镁血、高血糖、失眠、腹泻、便秘、腹痛、肾中毒、和神经中毒的副作用。
对于口服施用，目前将他克莫司配制成含有相当于0.5、1、或5mg无水他克莫司的软明胶胶囊，并进行销售，商品名是Prograf和Protropic。在患者中，推荐的初始口服剂量是约0.1-0.2mg/kg/天。该剂量旨在达到约5-约20ng/ml的确定波谷血浆水平。Prograf是表示用于在接受异源肝或肾移植物的患者中预防器官排斥。
仍然需要含有他克莫司且生物利用度得到提高的新型药物组合物和/或剂型。生物利用度的提高可以容许减少患者服用的剂量单位的数量，例如降至每天一剂，而且还可以减轻或排除对于与剂型同时摄取的食物的要求，从而容许患者在服药时更加自由。另外，设想可以显著减少血浆浓度对时间特性的波动。另外，生物利用度的提高还可能导致更加可重复(即不如Prograf易变)的释放特性。
                       发明概述
发明人发现，通过将他克莫司以足以用于制备有用药物剂型的数量分散或溶解于亲水性或水可混溶性媒介物中可以显著提高他克莫司的生物利用度。已知他克莫司在水中具有很低的溶解度，但是本发明提供了展示非常迅速的体外释放特性的药物组合物和配剂，即预期在有所需要的患者中具有显著提高的体内生物利用度的立即释放组合物。
因此，在第一个方面，本发明涉及含有选自他克莫司及其类似物的活性成分且将其分散或溶解于亲水性或水可混溶性媒介物中的固态分散体，其中媒介物的熔点至少是20℃且活性成分的浓度是约0.01w/w％至高达约15w/w％以形成环境温度时的固态分散体或固溶体。据信，这种分散体能够在依照美国药典使用水性溶解介质进行的任何溶解测试中，在约30分钟内释放至少50w/w％数量的他克莫司。
在另一个方面，本发明涉及包含他克莫司的固态分散体和/或固溶体以及一种或多种制药学可接受赋形剂的药物组合物，所述制药学可接受赋形剂可以是填充剂、崩解剂、粘合剂、或润滑剂。在还有一个方面，本发明涉及包含他克莫司的固态分散体和/或固溶体、制药学可接受赋形剂、以及可选的制药学可接受添加剂的剂型，诸如固态口服单位剂型，所述制药学可接受添加剂可以是例如矫味剂、着色剂、掩味剂(taste-masking agent)、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂、和释放改良剂(release modifying agent)。尤其是，本发明涉及含有他克莫司和释放改良剂的剂型，尤其是具有延迟释放的剂型，诸如有肠溶衣的固态口服单位剂型。他克莫司在十二指肠远端的延迟释放可以减轻药物相关的胃肠相关副作用和胃肠道近端的较高程度的代谢(由CYP3A4介导的代谢)。归功于依照本发明的新型固态分散体和/或固溶体，可以实现这一目的且全身生物利用度没有损失。
                       发明详述
定义
在用于本文时，术语“活性成分”或“活性药物成分”指意图在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗、或预防中提供药理学活性或其它直接效果或者影响人或其它动物身体的结构或任何功能的任何成分。该术语包括可能在药物产品的制造中经历化学变化且在药物产品中以意图提供特定活性或效果的改良形式存在的成分。
在本文中，术语“亲水性”描述某种物质“像水一样”，即亲水性分子或分子中的亲水性部分是通常在电学上是极化的，且能够与水分子形成氢键，使之比在油或其它“非极性”溶剂中更易于溶解于水的那些。
在本文中，术语“两亲性”描述其中极性水溶性基团附着于水不溶性烃链的分子(作为表面活性剂)。因此，分子的一端是亲水性(极性)的，而另一端是疏水性(非极性)的。
在用于本文时，术语“媒介物”指药物产品中没有药理学作用的任何溶剂或载体流体。例如，水是xilocaine的媒介物，而丙二醇是许多抗生素的媒介物。
在本文中，术语“固态分散体”指以微粒水平分散于固态惰性媒介物、载体、稀释剂、或基质中的药物或活性成分或物质，即常常是精细的微粒分散体。
在本文中，术语“固溶体”指以分子水平溶解于固态惰性媒介物、载体、稀释剂、或基质中的药物或活性成分或物质。
在用于本文时，术语“类似物”指与另一种化合物在结构上相似的化学化合物。
术语“药物”指意图在人或其它动物中用于疾病的诊断、治愈、缓解、治疗、或预防的化合物。
在本文中，术语“剂型”指对患者递送药物的形式。它可以是肠胃外形式、局部形式、片剂、口服剂(液体或溶解的粉剂(dissolvedpowder))、栓剂、吸入剂、经皮形式等。
在用于本文时，术语“生物利用度”指药物或其它物质在施用后能够为靶组织所利用的程度。
在用于本文时，术语“生物等效性(bioequivalency)”指无品牌和有品牌的药物彼此进行比较的科学基础。例如，若药物在相似条件下以相似剂量给药后以相同速率进入循环，则它们是生物等效的。生物等效性研究的常用参数有tmax、cmax、AUC0-无穷、AUC0-1。其它相关参数有W50、W75、和/或MRT。因此，在测定是否存在生物等效性时，可以使用这些参数中的至少一项。另外，在本文中，若所用参数的数值位于在测试中所用Prograf或类似商购可得的含他克莫司产品的参数数值的80-125％范围内，则认为两种组合物是生物等效的。
在本文中，“tmax”指施用后达到最大血浆浓度(cmax)的时间；AUC0-无穷指时间由0至无穷的血浆浓度对时间曲线下的面积；AUC0-t指时间由0至t的血浆浓度对时间曲线下的面积；W50指血浆浓度达到Cmax的50％或更多的时间；W75指血浆浓度达到Cmax的75％或更多的时间；和MRT指他克莫司(和/或其类似物)的平均停留时间。
在本文中，术语“药品”指用于治疗疾病、损伤、或疼痛的化合物。药品应当分类为“预防性的”(即保持健康的领域)和“治疗性的”(即恢复健康的领域)。
在用于本文时，术语“延迟释放”指由药物组合物或配剂中的药物释放特性，相对于立即释放特性而言，它具有不变的Cmax，只是由施药至药物释放存在时间上的延迟。因此，tmax延后了，而t1/2通常不变。
在本文中，术语“侵蚀”指材料或结构例如药片或药片包衣的表面的逐渐分解。
他克莫司的固态分散体和/或固溶体
本发明的固态分散体含有选自他克莫司及其类似物的活性成分，所述成分以约0.01w/w％和约15w/w％之间的浓度分散或溶解于熔点(凝固点或倾倒点)至少是20℃的亲水性或水可混溶性媒介物中，且所述分散体在环境温度(室温)时形成固态分散体或固溶体。
活性成分优选为他克莫司或其具有至少与他克莫司(FK-506或FR-900506)相当的药理学或治疗活性的任何类似物或衍生物。然而，在本发明的范围内，他克莫司可以是任何物理形式，可以是它的晶体、无定形粉末、任何可能的多晶型物(polymorph)、任何可能的溶剂合物包括水合物、脱水化物(anhydrate)、复合物等。还包括他克莫司的任何类似物、衍生物、或活性代谢物以及它们的制药学可接受盐、溶剂合物、复合物、和前药。
活性成分在亲水性或水可混溶性媒介物中的浓度至多是15w/w％，优选至多10w/w％，优选至多8w/w％，更优选至多6w/w％，更加优选至多5w/w％，至多4w/w％，尤其是至多3w/w％，特别是至多2w/w％；和/或至少是约0.05w/w％，优选至少约0.1w/w％，更优选至少约0.5w/w％，尤其是至少约0.7w/w％，特别是至少约1w/w％。
在物理学上，活性成分与媒介物的组合可以形成固态分散体，即活性成分以微粒形式分散于媒介物中，或者可以形成固溶体，即活性成分以分子水平溶解于媒介物中。活性成分和媒介物还可以形成其中部分活性成分以分子水平溶解的固态分散体。可以使用多种技术来确定分散体和/或溶液的物理状态，诸如热镜台显微术(Hot StageMicroscopy)(HSM)、差示扫描量热法(DSC)、任选联合能量分散X射线(EDX)的扫描电子显微术(SEM)、和X射线粉末衍射。在一个优选实施方案中，活性成分完全溶解于媒介物中而形成环境温度时的固溶体。
生物利用度即曲线下面积(AUC)的提高通常将降低关于药物物质吸收的内部(intra-)和相互间(inter-)可变性)。在因水溶性差而使生物利用度低或削弱的任何时候，格外如此。设想依照本发明的组合物将提供数值比Prograf和类似产品显著更低的AUC数据的CV(变化系数)。
如上所述，本发明的一项基本特征是有可能通过口服施用本发明的组合物而获得生物利用度的提高。通常，由于在延长的一段时间里几乎不可能获得有效的药物水平这一事实，口服施用后药物物质的生物利用度低成为设计药物物质的受控或改良释放组合物的障碍。然而，借助本发明的技术有可能获得显著提高的生物利用度，从而有可能设计例如延迟释放组合物。
在依照美国药典使用水性溶解介质进行的溶解测试中测试包含分散体或溶液的组合物时，本发明的固态分散体展示出非常迅速的他克莫司的立即释放，而且至少50w/w％的活性药物成分在约30分钟内、优选在20分钟内、更优选在15分钟内释放；诸如至少75w/w％的活性药物成分在约40分钟内释放，或者更好的是，至少90w/w％的活性药物成分在约60分钟内、优选在45分钟内释放。例如，可以依照美国药典引用的任何方法和任何规范进行测试。因此，可以在水性溶解介质中，于中性或近中性pH例如pH6.8或者模拟胃肠道pH条件的任何酸性pH下进行溶解测试。然而，所采用的具体方法和溶解介质中所含的成分等方面的变化在本发明的范围内。本领域技术人员将知道如何进行合适的溶解测试，例如遵循美国药典、欧洲药典等的指引。体外溶解测试的合适条件是采用美国药典溶解测试法(搅拌桨法(paddle method))，和以含有2.5％SDS和1g/ml胰酶的pH7.5缓冲液作为溶解介质。
在其它实施方案中，体外溶解测试达到如下情形：
i)在采用含有pH7.5缓冲液的溶解介质于体外溶解测试中进行测试时，他克莫司或其类似物总量的至少约50w/w％在约10小时内例如约8小时内、约6小时内、约4小时内、约3小时内、约2小时内、约1小时内、约45分钟内、约30分钟内、或约15分钟内释放；
ii)在采用含有pH7.5缓冲液的溶解介质于体外溶解测试中进行测试时，他克莫司或其类似物总量的至少约50w/w％在约1.5小时内例如约1小时内、约0.75小时内、约0.5小时内、或约20分钟内释放；
iii)在采用含有pH7.5缓冲液的溶解介质于体外溶解测试中进行测试时，他克莫司或其类似物总量的至少约55w/w％例如约60w/w％或更多、约65w/w％或更多、约70w/w％或更多、约75w/w％或更多、或约80w/w％或更多在约15小时内例如约12小时内、约10小时内、8小时内、或约6小时内释放；
iv)在采用含有pH7.5缓冲液的溶解介质于体外溶解测试中进行测试时，他克莫司或其类似物总量的至少约55w/w％例如约60w/w％或更多、约65w/w％或更多、约70w/w％或更多、约75w/w％或更多、或约80w/w％或更多在约5小时内例如约4小时内、约3小时内、约2小时内、约1小时内、或约30分钟内释放；和/或
v)在采用含有pH7.5缓冲液的溶解介质于体外溶解测试中进行测试时，他克莫司或其类似物总量的至少约20w/w例如至少约25w/w％、至少约30w/w％、至少约35w/w％、或至少约40w/w％在前3小时内例如前2小时内、或前1小时内释放。
在本发明的其它实施方案中，在酸性条件下进行的体外溶解测试达到如下情形：
i)在采用pH至多约5例如至多约4.5、至多约4、至多约3.5、至多约3、至多约2、或至多约1.5的溶解介质的体外溶解测试中，至多约30w/w％例如至多约25w/w％、至多约20w/w％、至多约15w/w％、或至多约10w/w％的他克莫司或其类似物在2小时内释放；
ii)在采用pH至多约5例如至多约4.5、至多约4、至多约3.5、至多约3、至多约2、或至多约1.5的溶解介质的体外溶解测试中，至多约10w/w％例如至多约7.5w/w％、至多约5w/w％、或至多约2.5w/w％的他克莫司或其类似物在2小时内释放；
iii)当在采用pH至多约4.5例如至多约4.0、至多约3.5、至多约3、至多约2、或至多约1.5的溶解介质的体外溶解测试中进行测试时，至多约60w/w％例如至多约50w/w％、至多约40w/w％、或至多约30w/w％的他克莫司或其类似物在15小时内例如约12小时内释放；
iv)当在采用pH至多约4.5例如至多约4.0、至多约3.5、至多约3、至多约2、或至多约1.5的溶解介质的体外溶解测试中进行测试时，至多约40w/w％例如至多约30w/w％、至多约25w/w％、或至多约20w/w％的他克莫司或其类似物在6小时内释放；和/或
v)当在采用pH至多约4.5例如至多约4.0、至多约3.5、至多约3、至多约2、或至多约1.5的溶解介质的体外溶解测试中进行测试时，至多约30w/w％例如至多约25w/w％、至多约20w/w％、或至多约15w/w％的他克莫司或其类似物在4小时内释放。
依照本发明使用的亲水性或水可混溶性媒介物的熔点(凝固点或倾倒点)优选至少20℃，更优选至少30℃，更优选至少40℃，更优选至少50℃，更加优选至少52℃，更加优选至少55℃，更加优选至少59℃，尤其是至少61℃，特别是至少65℃。
依照本发明使用的有用亲水性或水可混溶性媒介物的实例选自下组：聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物(polyoxyethylene oxide)、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己内酯、聚甘醇化甘油酯(polyglycolizedglyceride)诸如Gelucire、及其混合物。
还设想某些两亲性媒介物在本发明中可能是有用的，包括本文公开的除了水可混溶性以外可能也是两亲性的媒介物。
在本发明的一个优选实施方案中，媒介物是聚乙二醇(PEG)，特别是平均分子量为至少1500、优选至少3000、更优选至少4000、尤其是至少6000的PEG。聚乙二醇可以有利地与一种或多种其它亲水性或水可混溶性媒介物例如泊洛沙姆混合，优选比例(以重量/重量计)是1∶3和10∶1之间，优选1∶1和5∶1之间，更优选3∶2和4∶1之间，尤其是2∶1和3∶1之间，特别是约7∶3。有用混合物的具体实例是PEG 6000与泊洛沙姆188的7∶3混合物。
对于聚乙二醇(PEG)，熔点(凝固点或倾倒点)随着平均分子量增加而升高。例如，PEG 400在4-8℃范围内，PEG 600在20-25℃范围内，PEG 1500在44-48℃范围内，PEG 2000在约52℃，PEG 4000在约59℃，PEG 6000在约65℃，而PEG 8000在约61℃。
有用的泊洛沙姆(也称为聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物)是例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、或泊洛沙姆407，或是环氧乙烷与环氧丙烷的其它嵌段共聚物，诸如Pluronic和/或Tetronicu系列。合适的Pluronic系列嵌段共聚物包括分子量约3,000或更大例如约4,000-约20,000和/或粘度(布氏，Brookfield)约200-约4,000cps例如约250-约3,000cps的聚合物。合适的实例包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、P127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合适的Tetronic系列嵌段共聚物包括分子量约8,000或更大例如约9,000-约35,000和/或粘度(布氏，Brookfield)约500-约45,000cps例如约600-约40,000的聚合物。上文给出的粘度是在60℃(对于在室温成糊状的物质)和77℃(对于在室温成固体的物质)测定的。
在本发明的一个优选实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188，它的平均分子量是约8400和熔点是约50-54℃。
其它有用的亲水性或水可混溶性媒介物可以是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)、纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素)、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、藻酸盐、角叉菜酸盐、黄原胶、及其混合物。
“聚甘醇化甘油酯”指甘油单、二和三酯与聚乙二醇(PEG)单和二酯的混合物，优选分子量为200-600，根据需要可以含有游离甘油和游离PEG，通过PEG链的长度调节其HLB值，以及通过PEG脂肪酸链的长度和通过脂肪链及由此起始油的饱和程度调节其熔点；这种混合物的实例有Gelucire。Gelucire组合物是惰性半固体蜡样材料，性质上是两亲性的，且可以以不同的物理特征而获得。它们在本质上是表面活性剂，且分散或溶解于水性介质中而形成微团、显微球、或囊泡。它们以熔点/HLB值鉴别。熔点表述成摄氏度，而HLB(亲水-亲脂平衡)是由0延伸至约20的数字标度。较低的HLB值指示更加亲脂和疏水的物质，而较高的HLB值指示更加亲水和疏脂的物质。测定化合物对水或油性物质的亲和力，并通过实验确定它的HLB值。可以选择不同等级的Gelucire赋形剂中的一种或混合物以实现熔点和/或HLB值的期望特征。它们是长链(C12-C18)脂肪酸的甘油单、二和/或三酯与长链(C12-C18)脂肪酸的PEG(单和/或二)酯的混合物，而且可以含有游离PEG。Gelucire组合物通常描述成甘油脂肪酸酯和PEG酯，或聚甘醇化甘油酯。Gelucire组合物的特征是熔点范围广，约33℃-约64℃，最常见的是约35℃-约55℃，且HLB值多变，约1-约14，最常见的是约7-约14。例如，Gelucire50/13表示这个等级的Gelucire熔点是约50℃且HLB值是约13。
药物组合物
本发明的药物组合物包含本发明的固态分散体或固溶体以及一种或多种制药学可接受赋形剂，例如可用作填充剂、崩解剂、粘合剂、和/或润滑剂的一种或多种赋形剂。
优选的是，本发明的药物组合物是微粒形式，例如粉末形式。优选的是，得到的微粒材料是自由流动的粉末，因而易于加工成例如固态剂型，诸如片剂、胶囊、或囊剂。通常，微粒材料的特性适于在不添加大量其它添加剂的条件下通过直接压缩来制造片剂。用于测试微粒材料流动性的合适测试法是欧洲药典中描述的方法，测量材料流过管口(孔口)直径为10.0mm的漏斗的流动速率。
微粒的几何加权平均直径dgw可以是约10μm-约2000μm，优选约20μm-约2000μm，更优选约30μm-约2000μm，更优选约50μm-约2000μm，更优选约60μm-约2000μm，更优选约75μm-约2000μm，更优选约100μm-约1500μm，更优选约100μm-约1000μm，更优选约100μm-约700μm，更优选约50μm-约400μm，更优选约50μm-约350μm，更加优选约50μm-约300μm，尤其是约50μm-约250μm，特别是约100μm-约300pm。在本发明的一个优选实施方案中，微粒的几何加权平均直径dgw是约50μm-约300μm。
用于依照本发明的组合物或固态剂型的合适赋形剂的实例包括填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等或其混合物。因为依照本发明的组合物或固态剂型可能用于不同目的，所以赋形剂的选择通常要考虑这些不同用途。适用的其它制药学可接受赋形剂有例如酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯和剂、着色剂、络合剂、乳化和/或增溶剂、调味剂(flavor)和香料(perfume)、保湿剂、增甜剂、润湿剂等。
合适的填充剂、稀释剂、和/或粘合剂的实例包括乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、各种等级的Pharmatose、Microtose、或Fast-Floc)、微晶纤维素(各种等级的Avicel、Elcema、Vivacel、Ming Tai、或Solka-Foc)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Shin-Etsu有限公司的Methocel E、F、和K以及Metolose SH，诸如4,000cps等级的Methocel E和Metolose 60 SH，4,000cps等级的Methocel F和Metolose 65 SH，4,000、15,000、和100,000cps等级的Methocel K，以及4,000、15,000、39,000、和100,000等级的Metolose90SH)、甲基纤维素聚合物(例如Methocel A、Methocel A4C、MethocelA15C、Methocel A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧亚甲基、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、和米淀粉)、磷酸钙(例如碱式磷酸钙(basic calciumphosphate)、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙、藻酸钠、胶原等。
稀释剂的具体实例有例如碳酸钙、二代磷酸钙、三代磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、右旋糖酐、糊精、右旋糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糖等。
崩解剂的具体实例有例如藻酸或藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其它纤维素衍生物、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚克立林(polacrillin)钾、淀粉羟乙酸钠、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel和Explotab)等。
粘合剂的具体实例有例如阿拉伯胶、藻酸、琼脂、角叉菜聚糖钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔豆胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉等。
组合物中还可以包含助流剂和润滑剂。实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它硬脂酸金属盐、滑石、蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、山萮酸甘油酯、胶态硅石、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰醇富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸盐、苯甲酸钠、醋酸钠等。
本发明的组合物或固态剂型中可以包含的其它赋形剂有例如矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂、释放改良剂等。
依照本发明的组合物或固态剂型中的其它添加剂可以是抗氧化剂，像例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、一硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、醋酸生育酚、半琥珀酸生育酚、TPGS、或其它生育酚衍生物等。载体组合物还可以包含例如稳定剂。抗氧化剂和/或稳定剂在载体组合物中的浓度通常是约0.1w/w％-约5w/w％。
依照本发明的药物组合物或固态剂型还可以包含一种或多种表面活性剂或具有表面活性特性的物质。设想这些物质牵涉略微可溶的活性物质的润湿，从而有助于提高该活性物质的溶解特征。用于依照本发明的组合物或固态剂型的合适赋形剂有表面活性剂，诸如两亲性表面活性剂，正如以Lipocine公司的名义在WO 00/50007中公开的表面活性剂。
可用作表面活性剂和/或甚至媒介物的合适物质的实例有：
i)聚乙氧基化脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸单或二酯或其混合物，例如聚乙二醇与月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的单或二酯，和聚乙二醇可以选自：PEG 4、PEG 5、PEG 6、PEG 7、PEG8、PEG 9、PEG 10、PEG 12、PEG 15、PEG 20、PEG 25、PEG 30、PEG32、PEG 40、PEG 45、PEG 50、PEG 55、PEG 100、PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、PEG 9000、PEG1000、PEG 10,000、PEG 15,000、PEG 20,000、PEG 35,000；
ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即与上文所述类似但是以各脂肪酸的甘油酯形式存在的酯；
iii)甘油、丙二醇、乙二醇、PEG、或山梨醇与例如植物油像例如氢化蓖麻油、almond oil、棕榈仁油、蓖麻油、杏仁油、橄榄油、花生油、氢化棕榈仁油等的酯；
iv)聚甘油化脂肪酸(polyglycerized fatty acid)，像例如聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油蓖麻油酸酯、聚甘油亚油酸酯；
v)丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇单月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯等；
vi)甘油单和二酯，像例如甘油单油酸酯、甘油二油酸酯、甘油单和/或二油酸酯、甘油辛酸酯、甘油癸酸酯等；
vii)固醇和固醇衍生物；
viii)聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯(PEG-山梨聚糖脂肪酸酯)，例如上文所述各种分子量的PEG的酯和多种Tween系列；
ix)聚乙二醇烷基醚，例如PEG油基醚和PEG月桂基醚；
x)糖酯，像例如蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单月桂酸酯；
xi)聚乙二醇烷基酚，像例如TritonX或N系列；
xii)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如Pluronic系列、Synperonic系列、Bmkalyx、Lutrol、Supronic等。这些聚合物通称“泊洛沙姆”，本文中的相关实例有泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403、和407；
xiii)山梨聚糖脂肪酸酯，像例如Span系列或Ariacel系列，例如山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯等；
xiv)低级醇脂肪酸酯，像例如油酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等；
xv)离子型表面活性剂，包括阳离子、阴离子、和两性离子型表面活性剂，例如脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂、磷酸酯、羧酸盐、硫酸盐(酯)、和磺酸盐(酯)等。
当本发明的组合物或固态剂型中存在表面活性剂或其混合物时，表面活性剂的浓度通常在约0.1-80w/w％范围内，例如约0.1-约20w/w％、约0.1-约15w/w％、约0.5-约10w/w％，或者是约0.10-约80w/w％，例如约10-约70w/w％、约20-约60w/w％、或约30-约50w/w％。
在本发明的一个具体方面，一种或多种制药学可接受赋形剂中的至少一种选自下组：硅酸或其衍生物或盐，包括硅酸盐、二氧化硅及其聚合物；硅铝酸镁(magnesium aluminosilicate)和/或正硅铝酸镁(magnesium aluminometasilicate)、膨润土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石、和/或皂石(saponite)。
这些材料在药品、化妆品、和/或食品中尤其可用作油或油性物质的吸着物。在一个具体实施方案中，将这种材料在药品中用作油或油性物质的吸着物。能够作为油或油性物质的吸着物而发挥功能的这种材料也称为“油吸着物”。另外，在本文中，术语“吸着”用于指“吸收”以及“吸附”。应当理解，在使用其中一个术语的任何时候，意图涵盖吸收以及吸附现象。
特别是，制药学可接受赋形剂可以包含硅酸或其衍生物或盐，例如二氧化硅或其聚合物作为制药学可接受赋形剂。根据采用的质量，二氧化硅可以是润滑剂，或者可以是油吸着物。满足后一种功能的质量似乎是最重要的。
在一个具体实施方案中，依照本发明的组合物或固态剂型所包含的制药学可接受赋形剂是具有与Aeroperl300(可购自Degussa，法兰克福，德国)相当的特性的二氧化硅产品。由本文实施例中可以看出，非常合适的材料是Aeroperl300(包括具有与Aeroperl300相似或相当的特性的材料)。
油吸着物在依照本发明的组合物或剂型中的使用对于包含油或油性物质的药品、化妆品、营养品、和/或食品组合物的制备而言是非常有利的。好处之一是有可能掺入较为大量的油和油性物质且材料仍然保持固态。因此，通过使用依照本发明的油吸着物有可能制备含有较为大量的油或油性物质的固态组合物。在药品领域，能够在固态组合物中掺入较为大量的油或油样物质是有利的，尤其是活性物质在水溶性(例如水溶性差)、水性介质中的稳定性(即在水性介质中发生降解)、口服生物利用度(例如生物利用度低)等方面不具有合适特性的情况，或者是期望改变活性物质从组合物中的释放从而获得活性物质的受控、延迟、持续、和/或脉冲递送的情况。因此，在一个具体实施方案中，在药物组合物的制备中使用了油吸着物。
在加工固体组合物中使用的油吸着物通常吸附约5w/w％或更多例如约10w/w％或更多、约15w/w％或更多、约20w/w％或更多、约25w/w％或更多、约30w/w％或更多、约35w/w％或更多、约40w/w％或更多、约45w/w％或更多、约50w/w％或更多、约55w/w％或更多、约60w/w％或更多、约65w/w％或更多、约70w/w％或更多、约75w/w％或更多、约80w/w％或更多、约85w/w％或更多、约90w/w％或更多、或约95w/w％或更多的油或油性物质，且仍然是固态材料。
在一个方面，本发明涉及含有他克莫司和/或其类似物以及一种或多种制药学可接受赋形剂的微粒形式的药物组合物，其中组合物在对有所需要的哺乳动物口服施用时展示的AUC/AUCPrograf值至少是约1.3，AUC值是在相似条件下测定的。
由本文实施例可以看出，施用依照本发明的组合物后实现的生物利用度得到了显著提高。因此，在具体实施方案中，AUC/AUCprograf值至少是约1.5，例如约1.75或更大，约1.8或更大，约1.9或更大，约2.0或更大，约2.5或更大，约2.75或更大，约3.0或更大，约3.25或更大，约3.5或更大，约3.75或更大，约4.0或更大，约4.25或更大，约4.5或更大，约4.75或更大，或约5.0或更大，AUC值是在相似条件下测定的。
口服施用依照本发明的药物组合物后，设想血浆浓度对时间特性曲线显示这样一长段时间，其中血浆浓度维持在治疗窗中(即该血浆浓度产生治疗效果)而不产生严重的不希望的副作用。由此，可观察到峰值浓度降低。因此，本发明涉及含有他克莫司以及一种或多种制药学可接受赋形剂的微粒形式的药物组合物，其中组合物在对有所需要的哺乳动物口服施用时展示的Cmax至多是Prograf片剂Cmax的约80％，例如至多约75％，至多约70％，至多约65％，至多约60％，至多约55％，至多约50％，至多约45％，或至多约40％。
然而，峰值浓度的降低可以不导致治疗效果降低，只要他克莫司的血浆浓度维持在治疗窗内。因此，本发明还涉及这样的药物组合物，其中W50至少是约2小时，例如至少约3小时，至少约4小时，至少约5小时，至少约6小时，至少约7小时，至少约8小时，至少约9小时，约10小时或更长，约11小时或更长，约12小时或更长，约13小时或约14小时或更长。
此外，依照本发明的组合物的Cdiff＝Cmax-Ct(t＝12小时)比相同条件下的Prograf低。若将Prograf的Cdiff设为100，则依照本发明的组合物的Cdiff优选为90或更低，例如约85或更低，约80或更低，约75或更低，约70或更低，约65或更低，约60或更低，约55或更低，约50或更低，约45或更低，或约40或更低。
设想，施用本发明的药物组合物或剂型时，为了确保充分摄取他克莫司而对同时进食的要求显著减轻或甚至完全排除。
因此，本发明的药物组合物显著提高了他克莫司的生物利用度，这可以减少每日施用的剂量单位的数量，并减轻或排除对服药同时进食的要求，这为药物组合物的受者提供了更多自由，进而可以显著提高患者的接受度和/或顺从度。另外，组合物显著减少了副作用，尤其是与高峰值浓度有关的副作用(例如肾和神经中毒、腹泻、便秘、腹痛、恶心等)，并且延长了他克莫司的释放，产生更好的治疗效果。
关于配制他克莫司组合物的主要挑战之一是避免不利的食物效应。一般而言，不与食物一起口服施用时，他克莫司的吸收要好得多。因此，与或不与食物一起施用后可以看到生物利用度的极大差异。这种依赖性使之难以给出应当施用多大剂量的精确指示，另外需要告知患者服药方案。本发明致力于提供不利食物效应得到减轻的组合物。因此，本发明提供了在对需要这种治疗的哺乳动物施用组合物后不展示显著的不利食物效应的组合物，证据是AUC进食/AUC禁食值至少是约0.85，而在较低的90％置信界限至少是0.75。
更具体地说，依照本发明的药物组合物的AUC进食/AUC禁食值是约0.9或更大，例如约0.95或更大，约0.97或更大，或者是约1或更大，例如可高达约1.1或可高达约1.2。
除了他克莫司以外，本发明的组合物还可以含有另一种治疗性、预防性、和/或诊断性活性物质。特别是，关注他克莫司与至少一种如下活性物质的组合：指明与器官移植相关使用的物质，例如类固醇、钙神经素抑制物、和/或抗增殖剂。具体实例包括泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松、环孢菌素、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、西罗莫司、依维莫司、麦考酚酸钠、和FTY720(由制药公司Novartis开发)。
剂型
本发明的有用剂型是包含固态分散体和/或固溶体以及一种或多种制药学可接受赋形剂的固态口服剂型，优选单位剂型。
依照本发明的药物组合物是微粒形式的，而且可以以这种形式使用。然而，在许多情况中，以颗粒、小丸、微球、纳米颗粒等的形式或者以固态剂型(包括片剂、胶囊和囊剂等)的形式提供组合物会更加方便。
依照本发明的固态剂型可以是单个单位剂型，或者它可以以polydepot剂型包含多个单独单位(例如小丸、珠和/或颗粒)。
剂型还可以包含制药学可接受添加剂，诸如矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂、和释放改良剂。
在一个优选实施方案中，剂型包含硅酸或其衍生物或盐，包括硅酸盐、二氧化硅及其聚合物；和/或硅铝酸镁和/或正硅铝酸镁、膨润土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石、和/或皂石。剂型中可以包含的一种特别有用的赋形剂是具有与Aeroperl300(可购自Degussa，法兰克福，德国)相当的特性的任何二氧化硅产品。
依照本发明的固态剂型包含如上所述微粒形式的药物组合物。在本发明这一主要方面下公开的细节和详情加以必要变更后应用于本发明的其它方面。因此，本文关于微粒形式药物组合物所描述和/或要求的在生物利用度的提高、生物利用度参数的改变、不利食物效应的减轻、以及他克莫司和/或其类似物的释放等方面的特性对于依照本发明的固态剂型也是类似的。
通常，微粒形式的药物组合物的浓度在剂型的约5-100w/w％的范围内，例如约10％-约90w/w％，约15％-约85w/w％，约20％-约80w/w％，约25％-约80w/w％，约30％-约80w/w％，约35％-约80w/w％，约40％-约75w/w％，约45％-约75w/w％，或者约50％-约70w/w％。在本发明的一个实施方案中，微粒形式的药物组合物的浓度是剂型的50w/w％或更多。
依照本发明的固态剂型是通过采用本领域技术人员众所周知的技术加工依照本发明的微粒材料而获得的。通常，它还涉及添加本文所述的一种或多种制药学可接受赋形剂。
依照本发明的组合物或固态剂型可以设计成以任何合适方式释放他克莫司和/或其类似物，只要生物利用度提高。因此，可以较为迅速地释放活性物质，从而增强作用的开始力度(on-set)；可以以零或一级动力学释放活性物质；或者可以以改良方式释放活性物质从而获得预定的释放模式。所有这些方式都视为受控方式。普通配剂也在本
发明的范围内。
对于Prograf推荐的剂量范围是0.1-0.2mg/kg/天，每天分两次服用，每12小时服用一次。更重要的是，必须监测血液水平。1-3个月的典型水平是7-20ng/ml，而4-12个月的水平应当是5-15ng/ml。这只是指导值，可以根据移植类型和种族而变化。
在肾移植患者中观测到如下数据：
             白人            黑人
  移植后时间   剂量(mg/kg)   波谷浓度(ng/ml)   剂量(mg/kg)   波谷浓度(ng/ml)
  第7天   0.18   12.0   0.23   10.9
  第1个月   0.17   12.8   0.26   12.9
  第6个月   0.14   11.8   0.24   11.5
  第12个月   0.13   10.1   0.19   11.0
对于本发明产品的预期推荐剂量将是0.02mg/kg/天-0.15mg/kg/天，每天服用一次。
肠溶衣-延迟释放
已经发现，通过适当设计他克莫司的释放特性可以极大提高口服他克莫司治疗的功效。一方面，为了避免移植排斥需要较大剂量的他克莫司；另一方面，副作用常常过于显著，甚至是在治疗相关水平。因此，诸如急性恶心、呕吐、肾中毒、和神经中毒等副作用直接与高峰值血浆浓度有联系。这种联系在狗中得到证明。在使用较低剂量以避免高峰值水平的情况中，剂量依赖性副作用在某个阈值水平几乎停止发生，如果发生了，那么它们的显著程度也要低得多。然而，由于剂量的减少(且生物利用度没有提高)，治疗有效水平只维持了较短的一段时间。本发明通过提供含有他克莫司的药物组合物或剂型来处理这个问题，其中他克莫司的释放被设计成避免高峰值浓度，而同时该组合物被设计成使得总体生物利用度与商购可得的含他克莫司的剂型相比得到维持或提高。此外，通过延迟他克莫司的释放，并同时提供其中至少部分他克莫司是溶解形式的组合物，有可能在胃肠道的远端获得显著吸收。
因此，本发明的剂型还可以包含一种或多种选自下组的释放改良剂：水可混溶性聚合物、水不溶性聚合物、油和油性物质。
水不溶性聚合物可以是乙基纤维素、醋酸纤维素、硝酸纤维素、及其混合物。水可混溶性聚合物还可以是选自下组的纤维素衍生物：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素，泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己内酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚甲基丙烯酸聚合物和聚乙烯醇(PVA)、聚环氧乙烷(PEO)及其混合物。尤其有用的聚甲基丙烯酸聚合物的实例有EudragitRS、EudragitRL、EudragitNE、和EudragitE。
油或油性物质可以是亲水性和疏水性油或油性物质。
亲水性油或油性物质可以是聚醚型二醇，诸如聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆；聚甘醇化甘油酯，诸如Gelucire，例如Gelucire50/13、Gelucire44/14、Gelucire50/10、Gelucire62/05及其混合物。
疏水性油或油性物质的熔点可以是至少约20℃。有用的实例有直链饱和碳氢化合物、山梨聚糖酯、石蜡；脂肪和油，诸如可可脂、牛脂、猪脂、聚醚型二醇酯；高级脂肪酸，诸如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸；高级醇，诸如鲸蜡醇、硬脂醇；低熔点蜡，诸如甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、氢化脂、肉豆蔻醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油单酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡、乙酰化甘油单酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物；及其混合物。
油或油样物质还可以是山梨聚糖酯，例如山梨聚糖二异硬脂酸酯、山梨聚糖二油酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单异硬脂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖倍半异硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯、山梨聚糖三异硬脂酸酯、山梨聚糖三油酸酯、山梨聚糖三硬脂酸酯、或其混合物。
油或油样物质当然可以包含不同油或油样物质的混合物，例如亲水性和/或疏水性物质的混合物。
其它合适的油或油样物质可以是溶剂或半固体赋形剂，像例如丙二醇，聚甘醇化甘油酯，包括Gelucire44/14，植物来源的复杂脂肪物质，包括可可油、巴西棕榈蜡，植物油，像例如杏仁油、椰子油、玉米油、棉籽油、芝麻油、大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈仁油、花生油、菜籽油、葡萄子油等，氢化植物油，例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油，动物来源的天然脂肪物质，包括蜂蜡、羊毛脂，脂肪醇，包括鲸蜡醇、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂酸脂肪醇(stearic fattyalcohol)，酯，包括硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯，液态酯交换的(interesterified)半合成甘油酯，包括Miglycol 810/812，酰胺或脂肪酸醇酰胺(alcolamide)，包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸的二乙醇酰胺，甘油单和二酯的乙酸酯，甘油单和二酯的柠檬酸酯，甘油单和二酯的乳酸酯，甘油单和二酯，脂肪酸的多甘油酯，多甘油多蓖麻油酸酯，脂肪酸的丙二醇酯，山梨聚糖单硬脂酸酯，山梨聚糖三硬脂酸酯，硬脂酰乳酸钠(sodium stearoyllactylate)，硬脂酰乳酸钙，甘油单和二酯的二乙酰酒石酸酯等。
为了通过递送到胃肠道中来提高活性成分的生物利用度，需要延迟活性成分的释放，即主要在经过胃以后发生释放。例如，可以设计本发明的剂型以使得对有所需要的哺乳动物口服施用后，在施药后的前3个小时内、优选2个小时内、更优选1个小时内、特别是约30分钟内至多释放活性成分总量的约10w/w％、优选至多约7.5w/w％、更优选至多约5w/w％、尤其是至多约2w/w％。
另外，本发明的固态剂型可以在对有所需要的哺乳动物口服施用时，在24小时内、优选在约20小时内、更优选在约18小时内、尤其是在约15小时内、特别是在约12小时内至少释放约50w/w％的活性成分。
延迟释放主要是通过某些种类的肠溶衣而发生的。尽管半透性包衣显示某些种类的延迟释放，然而它可能不能非常足够地“延迟”释放。另外，它需要一定量的时间来释放内容物。为本发明寻找的包衣是pH依赖性包衣。这种类型的包衣非常地抵抗药物释放，直至达到一定的pH。pH值的较小升高即pH升高约0.2-0.4，膜的特性就会改变，从而变成可渗透的。
因此，使用具有pH依赖性水溶性的水可混溶性聚合物，通过肠溶衣手段，本发明的固态剂型可以展示延迟的活性成分释放。pH敏感性聚合物(在胃的pH下较为不溶和不可渗透，但在小肠和结肠的pH下更为可溶和可渗透)的实例包括但不限于聚丙烯酰胺；邻苯二甲酸酯衍生物，诸如碳水化合物的酸性邻苯二甲酸酯，包括醋酸邻苯二甲酸直链淀粉、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸对苯二甲酸纤维素、醋酸间苯二甲酸纤维素、其它纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HMPCP)、邻苯二甲酸甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸甲基纤维素、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸氢酯(polyvinyl acetate hydrogen phthalate)、醋酸邻苯二甲酸纤维素钠、淀粉酸性邻苯二甲酸酯；其它化合物的邻苯二甲酸酯，包括聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP)；其它纤维素衍生物，包括醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羧甲基纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素；藻酸盐；卡波姆；聚丙烯酸衍生物，诸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物(例如EudragitL和EudragitS)；苯乙烯-马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和马来酸共聚物；虫胶、甘醇酸淀粉；polacrylin；乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物；及其混合物。特别关心的pH敏感性聚合物包括虫胶；邻苯二甲酸酯衍生物，特别是醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯、和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；聚丙烯酸衍生物，特别是与丙烯酸和丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基丙烯酸甲酯；以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
依照本发明的第一个延迟释放实施方案是“pH依赖性包衣剂型”，例如片剂或胶囊。在片剂的情况中，它包括片芯，该片芯含有他克莫司(例如在固溶体和/或固态分散体中而作为多微粒产品)、受控释放基质(例如HPMC)、崩解剂、润滑剂、以及一种或多种制药学载体，这样的片芯由某种材料裹覆，优选在胃的pH下基本不溶且不可渗透但在小肠的pH下更为可溶且可渗透的聚合物。优选的是，包衣聚合物在pH＜5.0时基本不溶且不可渗透，而在pH＞5.0时可溶于水。片芯可以用足够数量的聚合物裹覆以确保基本不发生从剂型中释放出他克莫司，直至剂型离开胃而在小肠中停留约15分钟或更长、优选约30分钟或更长，从而确保最低限度的他克莫司在十二指肠释放。也可以采用pH敏感性聚合物与水不溶性聚合物的混合物。用一定量的聚合物裹覆药片，聚合物的重量是含他克莫司的片芯的约10％-约80％。优选的是，用一定量的聚合物裹覆药片，聚合物的重量是他克莫司片芯的约15％-约50％。
在胃的pH下极其不溶且不可渗透但在小肠和结肠的pH下更为可溶且可渗透的pH敏感性聚合物包括聚丙烯酰胺、邻苯二甲酸酯衍生物诸如碳水化合物的酸性邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸直链淀粉、醋酸邻苯二甲酸纤维素、其它纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸氢酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素钠、淀粉酸性邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和马来酸共聚物、聚丙烯酸衍生物诸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、虫胶、以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
优选的pH敏感性聚合物包括虫胶；邻苯二甲酸酯衍生物，特别是醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯、和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；聚丙烯酸衍生物，特别是与丙烯酸和丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基丙烯酸甲酯；以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
通过选择包衣中的Eudragit-L和Eudragit-S的相对数量和包衣的厚度，可以控制“pH依赖性包衣片剂”剂型离开胃之后、释放他克莫司之前的延迟时间。Eudragit-L膜在pH6.0以上溶解，Eudragit-S的膜在pH7.0以上溶解，而混合物在中间pH溶解。因为十二指肠的pH大致是6.0而结肠的pH大致是7.0，所以由Eudragit-L和Eudragit-S混合物组成的包衣为他克莫司提供针对十二指肠的保护。如果希望延迟他克莫司的释放直至含他克莫司的“pH依赖性包衣片剂”到达结肠，那么可以使用Eudragit-S作为包衣材料，正如Dew等，Br.J.Clin.Pharmac.14：405-408，1982中所述。为了将他克莫司的释放延迟至剂型离开胃后约15分钟或更长、优选30分钟或更长，优选的是，包衣包含约9∶1至1∶9的Eudragit-L/Eudragit-S，更优选约9∶1至1∶4的Eudragit-L/Eudragit-S。包衣的重量可以是无包衣片芯的约3％-约70％。优选的是，包衣的重量是片芯的约5％-约50％。
如果采用例如玉米素(Zein)或甘油单/二酯混合物作为包衣材料，那么从具有延迟释放包衣的组合物中释放活性物质还可以是酶促反应。
本发明组合物和剂型的制造
本发明还提供了用于制备本发明的固态分散体和/或固溶体的方法，所述方法包括如下步骤：将他克莫司或其类似物分散和/或溶解于亲水性或水可混溶性媒介物中以获得环境温度时的固态分散体和/或固溶体。
可以通过任何方便的方法来制备本发明的药物组合物，例如粒化、混合、喷雾干燥等。有用方法的一种实例是WO 03/004001中公开的受控凝聚法，即能够实现颗粒大小受控生长的方法。该方法牵涉将包含活性成分和熔融的媒介物的第一种组合物喷到第二种固态载体上。通常，可熔融媒介物的熔点至少是5℃，但是优选低于他克莫司的熔点。媒介物的熔点可以在10℃-150℃范围内。
使用WO 03/004001中公开的受控凝聚法的好处之一是有可能对微粒材料施加较为大量的熔体，而微粒大小不会发生不希望的生长。
例如，还可以通过采用有机溶剂或者通过将活性物质分散或溶解于另一种合适介质(例如在室温或升高的温度时是液体形式的油或油性物质)中来获得固态分散体。
溶剂法通过将活性物质(例如药物物质)和媒介物或载体的物理混合物溶解在常用有机溶剂中，随后蒸发掉溶剂来制备固态分散体。媒介载体可以是亲水性聚合物。合适的有机溶剂包括活性物质在其中可溶的制药学可接受溶剂，诸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、或其混合物。
合适的水溶性载体包括诸如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己内酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)(Kollidon VA64)、聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、和Eudragit E)和聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、和聚环氧乙烷(PEO)等的聚合物。
含有酸性官能基团的聚合物对于在优选pH范围内释放活性物质从而在肠中提供可接受吸收水平的固态分散体可能是合适的。这些聚合物可以是选自下组的一种或多种聚合物：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HMPCP)、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、藻酸盐、卡波姆、羧甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L和Eudragit S)、虫胶、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、甘醇酸淀粉、polacrylin、醋酸邻苯二甲酸甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、醋酸对苯二甲酸纤维素、醋酸间苯二甲酸纤维素、和醋酸偏苯三酸纤维素。
关于固态分散体中活性物质和聚合物的数量，活性物质与聚合物的重量比可以在约3∶1-约1∶20范围内。然而，也可以使用更窄的范围，约3∶1-约1∶5，例如约1∶1-约1∶3。
优选通过喷雾干燥技术、受控凝聚、冻干、或裹覆载体颗粒、或任何其它溶剂清除过程来形成固态分散体。干燥的产品含有以固态分散体形式存在的活性物质，所述固态分散体包括分子分散体和固溶体。
作为使用有机溶剂的另一种选择，可以将药物和聚合物在升高的温度下共研磨或挤出(熔体挤出法)。
原则上可以使用本领域已知的用于制备药物组合物的任何合适规程来制备含有他克莫司的药物组合物，其中至少部分他克莫司是固态分散体或固溶体形式。
除了使用基于有机溶剂的方法以外，可以通过将他克莫司分散和/或溶解于受控凝聚法中所使用的载体组合物中来获得他克莫司和/或其类似物的固态分散体或固溶体。可以添加稳定剂等以确保固态分散体/固溶体的稳定性。
用途
本发明的固态分散体和/或固溶体或者本发明的药物组合物可用于制备固态口服剂型，诸如片剂、胶囊、或囊剂；或者用于制备颗粒、小丸、微球、或纳米颗粒。
优选的是，固态分散体或固溶体用于制备立即释放固态剂型或延迟释放固态剂型。
本发明固态分散体或固溶体的其它用途为用于制备局部剂型。
本发明组合物的另一项优势是有可能以低于传统口服治疗的剂量获得有效治疗响应。因此，设想本发明的固态剂型在以作为Prograf或类似商购可得含他克莫司产品的形式进行施用的他克莫司剂量的至多约85w/w％例如至多约80w/w％、至多约75w/w％、至多约70w/w％、至多约65w/w％、至多约60w/w％、至多约55w/w％、或至多约50w/w％的剂量对有所需要的哺乳动物口服施用后，基质上与Prograf或类似的商购可得的含他克莫司产品是生物等效的。
本发明的任何含他克莫司的剂型、组合物、分散体或溶液可以改进对他克莫司治疗作出应答的状况的治疗。
他克莫司被指明(或建议)用于治疗例如下列疾病：诸如心、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠、四肢、肌肉、神经、椎间盘、气管、成肌细胞、软骨等器官或组织移植的排斥反应；骨髓移植后的移植物抗宿主反应；自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病；由致病微生物(例如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、尖孢镰孢(Fusarium oxysporum)、星形发癣菌(Trichophyton asteroides)等)引起的感染；炎性或过增殖性皮肤病或免疫学介导的疾病的皮肤表现(例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹样皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、vasculitides、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、痤疮、和斑秃(alopecia areata))；眼的自身免疫疾病(例如角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝切特病有关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、锥体(conical)角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮(premphigus)、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏-小柳-原田综合征、干燥性角膜结膜炎(干眼病)、小水疱、虹膜睫状体炎、肉样瘤病、内分泌性眼病等)；可逆阻塞性气道疾病[哮喘(例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、和尘埃性哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)支气管炎等；粘膜或脉管炎症(例如胃溃疡、局部缺血性或血栓性血管损伤、局部缺血性肠病、肠炎、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的肠损伤、白三烯B4介导的疾病)；肠炎症/过敏症(例如腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、和溃疡性结肠炎)；具有远离胃肠道的症状表现的食物相关过敏性疾病(例如偏头痛、鼻炎、和湿疹)；肾病(例如间质肾炎、古德帕斯彻综合征、溶血性尿毒性综合征、和糖尿病肾病)；神经疾病(例如多发性肌炎、格-巴综合征、梅尼埃病、多神经炎、单发性神经炎、脑梗死、阿尔茨海海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、和神经根病)；脑缺血病(例如颅脑损伤、脑部出血(例如蛛网膜下出血、脑内出血)、脑血栓形成、脑栓塞、心搏停止、中风、短暂性缺血发作(TIA)、高血压脑病、脑梗死)；内分泌疾病(例如甲状腺机能亢进和巴塞多病)；血液病(例如单纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、和红细胞发生不能)；骨病(例如骨质疏松症)；呼吸疾病(例如肉样瘤病、肺纤维化、和特发性间质性肺炎)；皮肤病(例如皮肌炎、寻常白斑病、寻常鳞癣、光过敏、和皮肤T细胞淋巴瘤)；循环疾病(例如动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、和心肌病)；胶原疾病(例如硬皮病、韦格纳坏死性肉芽肿、和斯耶格伦综合征)；肥胖症；嗜酸细胞性筋膜炎；牙周病(例如牙龈、牙周膜、牙槽骨、或牙骨质损伤)；肾病综合征(例如肾小球肾炎)；男性型脱发、老年性脱发；肌营养不良；脓皮病和塞扎里综合征；染色体异常相关疾病(例如唐氏综合征)；阿狄森病；活性氧介导的疾病(例如器官损伤(例如与保存、移植、或局部缺血性疾病(例如血栓形成、心梗死等)有关的器官(例如心、肝、肾、消化道等)局部缺血性循环紊乱)；肠病(例如内毒素休克、假膜性结肠炎、和药物或辐射诱发的结肠炎)；肾病(例如局部缺血性急性肾机能不全、慢性肾衰竭)；肺病(例如由肺部氧或药物(例如paracort、博来霉素等)引起的中毒、肺癌、和肺气肿)；眼病(例如白内障、铁贮积病(眼球铁质沉着)、视网膜炎、色素变性(pigmentosa)、老年斑、玻璃体瘢痕形成、角膜碱灼伤)；皮炎(例如多形性红斑、线性免疫球蛋白A大疱性皮炎、cementdermatitis)；和其它疾病(例如牙龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、和由环境污染(例如空气污染)、衰老、致癌物、癌转移、和低气压病引起的疾病)]；由组胺释放或白三烯C4释放引起的疾病；血管成形术和预防术后粘连之后的冠状动脉再狭窄；自身免疫病和炎性状况(例如原发性粘膜水肿、自身免疫性萎缩性胃炎、过早绝经、男性不育、青少年型糖尿病、寻常天疱疮、类天疱疮、交感性眼炎、晶状体性葡萄膜炎、特发性白细胞减少、慢性活动性肝炎、特发性硬化、盘状红斑狼疮、自身免疫性睾丸炎、关节炎(例如变形性关节炎)、或多软骨炎)；人免疫缺陷病毒(HIV)感染、AIDS；过敏性结膜炎；由外伤、烧伤、或手术引起的肥大性瘢痕和瘢痕瘤。
另外，三环大环内酯像例如他克莫司具有肝再生活性和/或刺激肝细胞肥大和增生的活性。因此，本发明的药物组合物可用于提高治疗和/或预防肝病[例如免疫性疾病(例如慢性自身免疫肝病，诸如自身免疫肝病、原发性胆汁性肝硬变、或硬化性胆管炎)、部分肝切除、急性肝坏死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克、或缺氧引起的坏死)、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化、和肝衰竭(例如暴发性肝炎、晚发作肝炎、和“acute-on-chronic”肝衰竭(慢性肝病的急性肝衰竭))]的效果。
另外，由于三环大环内酯的有用药理学活性，本发明的组合物可用于提高预防和/或治疗多种疾病的效果，诸如提高化疗效果的活性、细胞肥大病毒感染的活性、抗炎活性、针对肽基脯氨酸异构酶或旋转异构酶的抑制活性、抗疟活性、抗肿瘤活性等等。
材料和方法
材料
他克莫司(由Eurotrade提供)；批号RD 03-111
乳糖单水合物200目(来自DMV)
粒化的硅氧化物，Aeroperl300(Degussa)
聚乙二醇6000，PluracolE6000(来自BASF)
泊洛沙姆188，PluronicF-68(来自BASF)
单硬脂酸甘油酯，RyloMD50(来自Danisco Cultor)，欧洲药典级；批号4010056276
Avicel PH200(微晶纤维素)(来自FMC)
乳糖DCL 11(来自DMV)
硬脂酸镁
交联羧甲纤维素钠，Ac-Di-Sol(来自FMC)
EudragitL30D.55(来自Degussa)；批号1220314079
柠檬酸三乙酯(来自Merck)；批号RD03-122
防沫乳液(来自Unikem)
微细滑石(micro talc)
片剂、胶囊、或颗粒都可以用不同类型的聚合物作为肠溶衣，诸如醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(Aqoat)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、或甲基丙烯酸共聚物诸如Eudragit L30D、Eudragit 100/S、Eudragit 100/L。
用于体内研究的现有技术他克莫司配剂的比较：
Prograf硬明胶胶囊，由Fujisawa爱尔兰有限公司制造
  成分   mg
  他克莫司，无水   1.0
  明胶   6.9
  羟丙甲纤维素   1.0
  乳糖单水合物   24.7
  硬脂酸镁   0.3
  虫胶   q.s.
  大豆凝集素   q.s.
  铁红(E172)   q.s.
  二氧化钛(E171)   q.s.
  二甲硅油(E900)   q.s.
方法
重量变化的测定
依照欧洲药典，将本文实施例中制备的片剂就重量变化进行测试。
平均片剂硬度的测定
采用Schleuniger 6D型装置并依照该装置的一般性指导，将本文实施例中制备的片剂就片剂硬度进行测试。
崩解时间的测定
依照欧洲药典，测定片剂的崩解时间，崩解即分解成颗粒或团聚物。
几何加权平均直径dgw的测定
采用激光衍射的方法，将得到的微粒材料(或起始物质)在空中分散，测定几何加权平均直径。在Sympatec Helos设备中于1巴分散压力下进行测量，该设备记录等效球形直径(equivalent sphericaldiameter)的分布。将此分布拟合成对数常态体积-大小分布。
在用于本文时，“几何加权平均直径”指对数常态体积-大小分布的平均直径。
体外溶解测试
将如下测试方法用于本发明的组合物和剂型。
测试1：
依照美国药典方法A，延迟释放相关条目(美国药典搅拌桨法；旋转速度：50rpm；37℃；在酸性介质中2小时后，将介质换成pH6.8的磷酸盐缓冲液)的体外溶解测试。
测试2：
调至pH4.5的水性溶解介质中的体外溶解测试(900ml水，含0.005％HPC(羟丙基纤维素)，调至pH4.5；37℃；美国药典搅拌桨法；旋转速度：50rpm)。
在Beagle狗中进行的体内研究
使用Beagle狗进行测定生物利用度的体内研究，其目的是比较本发明组合物的生物利用度和商购可得的他克莫司产品即Prograf的生物利用度。
实验工作是在丹麦使用雄性Beagle狗进行的，每只体重12-18kg(起始体重)。研究以开放、非随机化、交叉方式进行。将狗用Primperan注射液(5mg/ml，止吐)进行术前用药，并口服施用0.5-4mg他克莫司。将狗在服药前禁食10小时(随意供应水)，并在服药5小时后喂食(随意供应水)。每只狗服用特定剂量的他克莫司，不考虑狗的体重。
在如下时间点由颈外静脉采集血液样品：服药前，以及服药后1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时。采集4ml血液，与EDTA混匀，并将样品冻存于-80℃。使用联机提取LC/MS分析血液样品，并给出单位为ng/ml的结果。
使用药动学软件WinNonlin(Pharsight；加利福尼亚；美国)处理测得的他克莫司的全血浓度特性曲线，计算药动学参数。所有数据都经剂量调整。
下面的实施例是出于举例说明本发明的目的，而非意图限制本发明的范围。
本发明的药物组合物和剂型例示于实施例1-4中，包括体外溶解测试的结果。在Beagle狗中进行的体内比较研究的结果(血浆浓度)列于实施例5-6中。
实施例1：具有提高的生物利用度的立即释放片剂
片剂组成：
  ％   mg
  他克莫司   0.50   1.00
  乳糖200目   49.75   100.00
  PEG 6000   34.48   69.30
  泊洛沙姆188   14.78   29.70
  硬脂酸镁   0.50   1.01
  合计   100.00   201.01
将他克莫司于70℃溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(w/w比为70∶30)中。在流化床Strea-1中将溶液喷到250g乳糖上。将粒状产品用0.7mm筛网筛分，并在Turbula混合器中与硬脂酸镁混合0.5分钟。将混合物压制成含1mg活性成分的8mm片剂(200mg片剂，复合杯(compoundcup)形)。
平均崩解时间：20分钟。硬度：45N。
实施例2：基于PEG 6000/泊洛沙姆188的立即释放片剂
片剂组成：
  物质   ％   mg
  他克莫司   1.98   2.00
  乳糖单水合物，乳糖200目   40.50   40.91
  PEG 6000   33.26   33.60
  泊洛沙姆188，Lutrol 68   14.40   14.40
  硬脂酸镁   0.50   0.51
  滑石   4.50   4.55
  交联羧甲纤维素钠，Ac-Di-Sol   5.00   5.05
  100.00   101.01
将他克莫司于高于80℃的温度溶解于PEG 6000中。添加泊洛沙姆188，并将溶液加热至高于80℃的温度。使用加料装置Phast FS1.7，在流化床Phast FB100中将溶液喷到200g乳糖单水合物上。将得到的颗粒用Comill(1397号筛网)以4500rpm进行筛分，并在Turbula混合器中与交联羧甲纤维素钠混合3分钟。
将硬脂酸镁和滑石用300号筛网筛分，并在Turbola混合器中混合3分钟。将颗粒与硬脂酸镁∶滑石(1∶9)在Turbula混合器中混合0.5分钟。
将得到的混合物压制成含2mg活性成分的6mm片剂(100mg片剂，复合杯形)。
平均崩解时间：7分钟。硬度：65N。
将药片进行体外溶解测试。溶解介质：900ml水性介质，含0.005％HPC(羟丙基纤维素)，调至pH4.5；美国药典搅拌桨法；旋转速度：50rpm。发现如下溶解特性：
  时间(分钟)   ％释放   Rsd％
  0   0   0
  5   27.2   15.1
  10   49.1   10.9
  20   80.7   8.0
  35   98.9   5.4
  42   102.7   3.6
  52   104.9   2.0
实施例3：实施例2的立即释放片剂的肠溶衣
肠溶衣以丙烯酸聚合物Eudragit L30D-55为基础。Eudragit L30D以水性胶乳悬浮液的形式提供，当在裹覆过程中蒸发掉水时形成水不溶性膜。聚合物在低于5.0的pH值下是不溶的，而在高于6.0的pH值下是易溶的。将如实施例2中所述制备的药片裹覆上如下的薄膜包衣组合物：
  物质   w/w％
  Eudragit L30D-55   40
  水   52
  柠檬酸三乙酯   1.8
  防沫乳液   0.2
  滑石(微细)   6
  合计   100
所施加的薄膜聚合物(Eudragit)的用量是基于每cm2片剂表面上的薄膜聚合物的mg数来计算的。肠溶衣的厚度是80μm。所用薄膜厚度的确定是基于用数字测微计对药片高度增量的测量。薄膜裹覆过程是在配备了Wurster样插入物的Phast FB100流化床中进行的，入口气温50℃，入口气流100cbm/小时，产品温度38℃，加料速率15g/分钟。
将包衣药片在烘箱中于30℃硬化(cure)48小时。或者，可以将包衣药片更加高效地于40℃硬化(cure)24小时。
将肠溶衣裹覆的药片使用两种不同的溶解介质/测试法进行体外溶解测试。
使用溶解介质/测试法：900ml水性介质，含0.005％HPC(羟丙基纤维素)，调至pH4.5(美国药典搅拌桨法；旋转速度：50rpm)，发现如下溶解特性：
  时间(小时)   ％释放   Rsd％
  0   0   0
  4   0.8   32.3
  8   0.4   61.1
  15   11.0   17.3
  17   13.2   12.1
使用溶解介质/测试法：美国药典方法A，延迟释放相关条目(美国药典搅拌桨法；旋转速度：50rpm)，发现如下溶解特性：
  时间(分钟)   ％释放   Rsd％
  0   0   NA
  120   0   NA
  155   84.8   12.8
  165   102.9   NA
  175   101.0   3.5
实施例4
如实施例2中所述制备如下他克莫司配剂：
  物质   ％   Mg
  他克莫司   2.09   2.10
  乳糖单水合物，200目   42.75   42.95
  PEG 6000   35.11   35.28
  泊洛沙姆188，Lutrol 68   15.05   15.12
  硬脂酸镁   0.50   0.50
  滑石   4.50   4.52
  100.00   100.48
将混合物压制成含2.1mg活性成分的6mm片剂(100mg片剂，复合杯形)。平均片剂硬度：41N。
实施例5：立即释放配剂在狗中的体内测试
如实施例2中所述制备如下他克莫司配剂：
  物质   ％   mg
  他克莫司   0.76   0.5
  乳糖200目   49.14   32.43
  PEG 6000   34.73   22.92
  泊洛沙姆188   14.88   9.82
  硬脂酸镁   0.50   0.33
  合计   100.00   66.00
称量66mg颗粒装入硬明胶胶囊中。
如上文在方法中所述，在Beagle狗中进行0.5mg这种配剂的体内研究，相对于Prograf4×1mg(批号1C56050)，结果如下：
施用了如下配剂后编号F1182的狗中的血液浓度(ng/ml)：
  时间(小时)            配剂
  Prograf(4mg)   本发明(剂量调至4mg)
  0   0   0.0
  0.5   0.5   10.5
  1.0   5.5   44.1
  1.5   4.1   34.3
  2.0   4.0   21.0
  3.0   4.6   10.5
  4.0   4.0   9.1
  6.0   2.7   4.9
  8.0   2.0   4.2
  12.0   2.0   3.5
  24.0   0.7   2.1
基于AUC的相对生物利用度(本发明/Prograf)：293％。
实施例6：立即释放配剂在狗中的体内测试
如实施例2中所述制备如下本发明的他克莫司配剂：
物质 ％ mg
  他克莫司   1.86   0.50
  乳糖单水合物，乳糖200目   43.56   11.72
  PEG 6000   31.21   8.40
  泊洛沙姆188，Lutrol 68   13.37   3.60
  硬脂酸镁   0.50   0.13
  滑石   4.50   1.21
  交联羧甲纤维素钠，Ac-Di-Sol   5.00   1.35
  100.00   26.92
将它压制成含0.5mg活性成分的4mm片剂(27mg片剂，复合杯形)。
如上文在方法中所述，在Beagle狗中进行0.5mg这种配剂的体内研究，相对于Prograf0.5mg胶囊(批号0C5120D)，结果如下：
施用了如下配剂后编号1的狗中的血液浓度(ng/ml)：
  时间(小时)                  配剂
  Prograf(0.5mg)   配剂B(0.5mg)
  0   0   0
  0.5   0.95   0.04
  1.0   0.84   1.56
  1.5   0.55   4.68
  2.0   0.40   9.11
  3.0   0.26   2.82
  4.0   0.18   2.46
  6.0   0.18   1.10
  8.0   0.14   1.25
  12.0   0.11   0.74
  24.0   0.06   0.40
  25.0   0.06   0.44
基于AUC的相对生物利用度(本发明/Prograf)：742％。

Claims (51)

1.含有分散或溶解于亲水性或水可混溶性媒介物的选自他克莫司及其类似物的活性成分的固态分散体，其中媒介物的熔点至少是20℃且其中存在的活性成分的浓度是约0.01w/w％和约15w/w％之间，以在环境温度时形成固态分散体或固溶体。
2.依照权利要求1的固态分散体，其中类似物展示的药理学和/或治疗活性至少与他克莫司相当。
3.依照权利要求1的固态分散体，其中活性成分部分溶解于媒介物以形成环境温度时的固态分散体与固溶体的混合物。
4.依照权利要求1的固态分散体，其中活性成分完全溶解于媒介物以形成环境温度时的固溶体。
5.依照权利要求1的固态分散体，其中亲水性或水可混溶性媒介物的熔点至少是30℃。
6.依照权利要求1的固态分散体，其中活性成分在亲水性或水可混溶性媒介物中的浓度至多是10w/w％。
7.依照权利要求1的固态分散体，其中活性成分在亲水性或水可混溶性媒介物中的浓度至少是约0.05w/w％。
8.依照权利要求1的固态分散体，其中在依照美国药典使用水性溶解介质进行的任何溶解测试中，至少50w/w％的活性药物成分在约30分钟内释放。
9.依照权利要求1的固态分散体，其中在依照美国药典使用水性溶解介质进行的任何溶解测试中，至少75w/w％的活性药物成分在约40分钟内释放。
10.依照权利要求1的固态分散体，其中在依照美国药典使用水性溶解介质进行的任何溶解测试中，至少90w/w％的活性药物成分在约60分钟内释放。
11.依照权利要求1的固态分散体，其中亲水性或水可混溶性媒介物选自下组：聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己内酯、聚甘醇化甘油酯诸如Gelucire、及其混合物。
12.依照权利要求1的固态分散体，其中亲水性或水可混溶性媒介物选自下组：聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)，聚乙烯醇(PVA)，聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)，纤维素衍生物，包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素，果胶，环糊精，半乳甘露聚糖，藻酸盐，角叉菜酸盐，黄原胶，及其混合物。
13.依照权利要求1的固态分散体，其中媒介物是聚乙二醇(PEG)。
14.依照权利要求13的固态分散体，其中聚乙二醇的平均分子量至少是1500。
15.依照权利要求1的固态分散体，包含两种或更多种亲水性或水可混溶性媒介物的混合物。
16.依照权利要求15的固态分散体，其中混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，所述聚乙二醇和泊洛沙姆的比例为1∶3和10∶1之间，优选1∶1和5∶1之间，更优选3∶2和4∶1之间，尤其是2∶1和3∶1之间，特别是约7∶3。
17.依照权利要求16的固态分散体，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
18.依照权利要求16的固态分散体，其中聚乙二醇的平均分子量是约6000(PEG6000)。
19.包含依照权利要求1的固态分散体和一种或多种制药学可接受赋形剂的药物组合物。
20.依照权利要求19的药物组合物，其中制药学可接受赋形剂选自下组：填充剂、崩解剂、粘合剂、和润滑剂。
21.依照权利要求19的药物组合物，其为颗粒形式，例如粉末形式。
22.依照权利要求21的药物组合物，其中所述颗粒的几何加权平均直径dgw是约10μm-约2000μm，优选约20μm-约2000μm，尤其是约50μm-约300μm。
23.依照权利要求21的药物组合物，其中所述颗粒的几何加权平均直径dgw是约50μm-约300μm。
24.包含依照权利要求19的药物组合物的剂型，其为固态口服剂型。
25.依照权利要求24的剂型，其为单位剂型。
26.依照权利要求24的剂型，还包含选自下组的制药学可接受添加剂：矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂、和释放改良剂。
27.依照权利要求24的剂型，其中至少一种制药学可接受赋形剂选自下组：硅酸或其衍生物或盐，包括硅酸盐、二氧化硅及其聚合物；硅铝酸镁和/或正硅铝酸镁、膨润土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石、和/或皂石。
28.依照权利要求24的剂型，其中至少一种制药学可接受赋形剂是硅酸或其衍生物或盐。
29.依照权利要求24的剂型，其中至少一种制药学可接受赋形剂是二氧化硅或其聚合物。
30.依照权利要求29的剂型，其中二氧化硅产品具有与Aeroperl300(可购自Degussa，法兰克福，德国)相当的特性。
31.依照权利要求26的剂型，包含一种或多种选自下组的释放改良剂：水可混溶性聚合物、水不溶性聚合物、油和油性物质。
32.依照权利要求31的剂型，其中水不溶性聚合物选自下组：乙基纤维素、醋酸纤维素、硝酸纤维素、及其混合物。
33.依照权利要求31的剂型，其中油或油性物质选自下组：亲水性和疏水性油或油性物质。
34.依照权利要求31的剂型，其中油或油性物质是亲水性的，且选自下组：聚醚型二醇，诸如聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆；聚甘醇化甘油酯，诸如Gelucire；及其混合物。
35.依照权利要求34的剂型，其中Gelucire选自下组：Gelucire50/13、Gelucire44/14等、Gelucire50/10、Gelucire62/05、及其混合物。
36.依照权利要求31的剂型，其中油或油性物质是疏水性的，且选自下组：直链饱和碳氢化合物、山梨聚糖酯、石蜡；脂肪和油，诸如可可脂、牛脂、猪脂、聚醚型二醇酯；高级脂肪酸，诸如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸；高级醇，诸如鲸蜡醇、硬脂醇；低熔点蜡，诸如甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、氢化脂、肉豆蔻醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油单酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡、乙酰化甘油单酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物；及其混合物。
37.依照权利要求36的剂型，其中油或油性疏水性物质的熔点至少是约20℃。
38.依照权利要求31的剂型，其中水可混溶性聚合物是选自下组的纤维素衍生物：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己内酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物PVP-PVA、聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙烯醇(PVA)、聚环氧乙烷(PEO)、及其混合物。
39.依照权利要求38的剂型，其中聚甲基丙烯酸聚合物选自下组：EudragitRS、EudragitRL、EudragitNE、和EudragitE。
40.依照权利要求31的剂型，其使用在水中具有pH依赖性溶解性的水可混溶性聚合物作为肠溶衣。
41.依照权利要求40的剂型，其中水可混溶性聚合物选自下组：聚丙烯酰胺；邻苯二甲酸酯衍生物，诸如碳水化合物的酸性邻苯二甲酸酯，包括醋酸邻苯二甲酸直链淀粉、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸对苯二甲酸纤维素、醋酸间苯二甲酸纤维素、其它纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HMPCP)、邻苯二甲酸甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸甲基纤维素、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸氢酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素钠、淀粉酸性邻苯二甲酸酯；其它化合物的邻苯二甲酸酯，包括聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP)；其它纤维素衍生物，包括醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羧甲基纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素；藻酸盐；卡波姆；聚丙烯酸衍生物，诸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物(例如EudragitL和EudragitS)；苯乙烯-马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸聚乙烯醇乙酸酯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和马来酸共聚物；虫胶、甘醇酸淀粉；polacrylin；乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物；及其混合物。
42.依照权利要求40的剂型，其在对有所需要的哺乳动物进行口服施用时，在施药后的前3个小时内、优选2个小时内、更优选1个小时内、特别是约30分钟内至多释放活性成分总量的约10w/w％、优选至多约7.5w/w％、更优选至多约5w/w％、尤其是至多约2w/w％。
43.依照权利要求24的固态剂型，其中在对有所需要的哺乳动物进行口服施用时，固态剂型在以作为Prograf或类似商购可得含他克莫司产品的形式进行施用的他克莫司剂量的至多约85w/w％的剂量施用后，基本上与Prograf或类似的商购可得的含他克莫司产品是生物等效的。
44.依照权利要求24的固态剂型，其中在对有所需要的哺乳动物进行口服施用时，固态剂型在24小时内、优选在约20小时内、更优选在约18小时内、尤其是在约15小时内、特别是在约12小时内至少释放约50w/w％的活性成分。
45.依照权利要求1的固态分散体用于提高他克莫司的口服生物利用度的用途。
46.依照权利要求1的固态分散体用于制备固态口服剂型诸如片剂、胶囊或囊剂的用途。
47.依照权利要求1的固态分散体用于制备颗粒、小丸、微球、或纳米颗粒的用途。
48.依照权利要求1的固态分散体用于制备立即释放固态剂型的用途。
49.依照权利要求1的固态分散体用于制备延迟释放固态剂型的用途。
50.依照权利要求1的固态分散体用于制备局部剂型的用途。
51.用于制备依照权利要求1的固态分散体的方法，所述方法包括如下步骤：将他克莫司或其类似物分散和/或溶解于亲水性或水可混溶性媒介物中以获得环境温度时的固态分散体和/或固溶体。
CN2004800283344A 2003-08-29 2004-08-30 含有他克莫司的固态分散体 Active CN1859909B (zh)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301232 2003-08-29
DKPA200301232 2003-08-29
DKPA200301837 2003-12-11
DKPA200301837 2003-12-11
US52979303P 2003-12-15 2003-12-15
US60/529,793 2003-12-15
DKPA200400079 2004-01-21
DKPA200400079 2004-01-21
DKPA200400463 2004-03-23
DKPA200400467 2004-03-23
DKPA200400463 2004-03-23
DKPA200400467 2004-03-23
PCT/DK2004/000574 WO2005020994A1 (en) 2003-08-29 2004-08-30 Solid dispersions comprising tacrolimus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1859909A true CN1859909A (zh) 2006-11-08
CN1859909B CN1859909B (zh) 2011-04-06

Family

ID=42994769

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010194179A Pending CN101869561A (zh) 2003-08-29 2004-08-30 含有他克莫司的改良释放组合物
CN2004800283344A Active CN1859909B (zh) 2003-08-29 2004-08-30 含有他克莫司的固态分散体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010194179A Pending CN101869561A (zh) 2003-08-29 2004-08-30 含有他克莫司的改良释放组合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8591946B2 (zh)
JP (1) JP4903568B2 (zh)
CN (2) CN101869561A (zh)
AT (1) ATE531368T1 (zh)
DK (2) DK1663217T3 (zh)
ES (1) ES2376238T3 (zh)
PT (2) PT1663216E (zh)
SI (2) SI1663216T1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106309395A (zh) * 2016-09-22 2017-01-11 沈阳药科大学 一种他克莫司缓释片及其制备方法
CN107126419A (zh) * 2016-02-26 2017-09-05 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种奥贝胆酸片剂及其制备方法

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1663216B1 (en) * 2003-08-29 2011-11-02 Veloxis Pharmaceuticals A/S Modified release compositions comprising tacrolimus
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
WO2006101972A2 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
WO2008041553A1 (fr) * 2006-09-26 2008-04-10 Astellas Pharma Inc. Préparation à libération entretenue de tacrolimus
WO2008084698A1 (ja) * 2006-12-28 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. タクロリムス徐放性医薬組成物
WO2008127746A1 (en) 2007-01-10 2008-10-23 Board Of Regents The University Of Texas System Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery
JP2010522742A (ja) 2007-03-29 2010-07-08 パナセア バイオテック リミテッド タクロリムスの修飾型剤形
CA2688381C (en) * 2007-05-30 2016-10-11 Lifecycle Pharma A/S Once daily oral dosage form comprising tacrolimus
US20220193046A1 (en) * 2007-05-30 2022-06-23 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
US8349033B2 (en) * 2007-05-31 2013-01-08 The Penray Companies, Inc. Diesel fuel, diesel fuel additive, and associated method for using the same
PL2200588T3 (pl) * 2007-09-25 2019-09-30 Solubest Ltd. Kompozycje zawierające lipofilowe związki aktywne i sposób ich wytwarzania
CL2008000374A1 (es) 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
US8222272B2 (en) 2008-04-11 2012-07-17 Roxane Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus)
US8632805B2 (en) * 2008-06-20 2014-01-21 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US7794750B2 (en) * 2008-06-20 2010-09-14 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
WO2010005980A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Lifecycle Pharma A/S Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
KR101174183B1 (ko) 2008-11-28 2012-08-16 주식회사 삼양바이오팜 생체이용률이 향상된 타크로리무스 제제 및 상기 제제의 제조방법
AU2010328375B2 (en) * 2009-12-07 2015-08-27 Raptor Therapeutics Inc. 4-methylpyrazole formulations
EP2521537A2 (en) * 2010-01-04 2012-11-14 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition for modified delivery of actives
PT2575769T (pt) 2010-02-17 2016-09-22 Veloxis Pharmaceuticals As Composição de tacrolímus estabilizada
CA2797042A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Ratiopharm Gmbh Fingolimod in the form of a solid solution
EP2560618A1 (en) * 2010-04-22 2013-02-27 Ratiopharm GmbH Melt-granulated fingolimod
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
EP2768537B1 (en) * 2011-10-18 2019-02-20 Purdue Pharma LP Acrylic polymer formulations
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
BR112017002231A2 (pt) * 2014-08-07 2018-07-17 Pharmacyclics Llc novas formulações de um inibidor de tirosina cinase de bruton
CN105828827A (zh) 2014-11-21 2016-08-03 杭州领业医药科技有限公司 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法
CN108135840A (zh) * 2015-10-23 2018-06-08 巴斯夫欧洲公司 用于皮肤施用的控释香精的配制剂
CN107595799A (zh) * 2017-10-30 2018-01-19 无锡福祈制药有限公司 一种复方肠溶口崩片及其制备方法
WO2020076453A1 (en) * 2018-10-11 2020-04-16 Alivio Therapeutics, Inc. Non-injectable hydrogel formulations for smart release
US10752642B1 (en) 2019-04-30 2020-08-25 George Mason University Macrocyclic lactones
CN115666652A (zh) * 2020-02-03 2023-01-31 千寿制药株式会社 聚醚系化合物的用途
US11666560B2 (en) 2020-09-24 2023-06-06 George Mason University Anti-fibrotic agent
EP4301380A1 (en) 2021-03-03 2024-01-10 Sana Biotechnology, Inc. Immunosuppressive therapies for use with cardiomyocyte cell therapies, and associated methods and compositions
CN114469847A (zh) * 2021-12-29 2022-05-13 北京鑫开元医药科技有限公司 他克莫司栓剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
KR0177158B1 (ko) 1990-03-01 1999-03-20 후지사와 도모기찌로 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
JP3520517B2 (ja) 1992-11-18 2004-04-19 藤沢薬品工業株式会社 医薬用持続性製剤
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
ZA9710927B (en) 1996-12-06 1998-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
TW450810B (en) 1997-02-20 2001-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases
WO1999049863A1 (fr) * 1998-03-26 1999-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations a liberation prolongee
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6168806B1 (en) 1999-03-05 2001-01-02 Fang-Yu Lee Orally administrable nifedipine pellet and process for the preparation thereof
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0007842D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Spruce Barbara Sigma receptor ligands and their medical uses
US20010036959A1 (en) * 2000-04-03 2001-11-01 Gabel Rolf Dieter Carvedilol-hydrophilic solutions
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20020028240A1 (en) 2000-04-17 2002-03-07 Toyohiro Sawada Timed-release compression-coated solid composition for oral administration
JPWO2001078681A1 (ja) 2000-04-17 2004-01-08 山之内製薬株式会社 薬物動態学的な薬物相互作用を回避する薬物送達システム及びその方法
AU2001268338A1 (en) 2000-06-12 2001-12-24 Smith Kline Beecham Corporation Novel solid dispersion compositions
US6367913B1 (en) * 2000-10-31 2002-04-09 Hewlett-Packard Company System and method for improving the lightfastness of color printouts
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
JP4570357B2 (ja) * 2001-07-06 2010-10-27 ライフサイクル ファーマ エー／エス 制御された凝集
AU2002346472A1 (en) * 2001-11-20 2003-06-10 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
JP2007527383A (ja) * 2003-07-09 2007-09-27 チョン クン ダン ファーマスーティカル コーポレイション タクロリムス固体分散物
WO2005032525A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Lifecycle Pharma A/S A method for preparing modified release pharmaceutical compositions
CA2558027A1 (en) 2004-03-03 2005-09-15 Spherics, Inc. Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs
US20060045865A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
MX2007007342A (es) 2004-12-15 2007-12-11 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de tacrolimus nanoparticuladas.
WO2006101972A2 (en) 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107126419A (zh) * 2016-02-26 2017-09-05 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种奥贝胆酸片剂及其制备方法
CN107126419B (zh) * 2016-02-26 2020-06-19 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种奥贝胆酸片剂及其制备方法
CN106309395A (zh) * 2016-09-22 2017-01-11 沈阳药科大学 一种他克莫司缓释片及其制备方法
CN106309395B (zh) * 2016-09-22 2019-09-20 沈阳药科大学 一种他克莫司缓释片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2376238T3 (es) 2012-03-12
SI1663217T1 (sl) 2010-10-29
PT1663216E (pt) 2012-02-14
PT1663217E (pt) 2010-10-18
DK1663216T3 (da) 2012-02-20
DK1663217T3 (da) 2010-11-08
JP4903568B2 (ja) 2012-03-28
CN101869561A (zh) 2010-10-27
CN1859909B (zh) 2011-04-06
SI1663216T1 (sl) 2012-03-30
US8591946B2 (en) 2013-11-26
US20060287352A1 (en) 2006-12-21
ATE531368T1 (de) 2011-11-15
JP2007504103A (ja) 2007-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1859909A (zh) 含有他克莫司的固态分散体
US11129815B2 (en) Solid dispersions comprising tacrolimus
CN1313080C (zh) 改进的水不溶性药物粒子的制备方法
CN1107500C (zh) 口服雷怕霉素制剂
CN1126543C (zh) 用于口服给药n－哌啶子基－3－吡唑甲酰胺衍生物、其盐及其溶剂化物的药物组合物
CN1655782A (zh) 治疗眼部疾病的罗氟司特的眼科应用
CN1882346A (zh) 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂
CN1245424A (zh) 药物组合物
CN1939302A (zh) 西罗莫司药物组合物及制备方法
CN1518442A (zh) 含有环孢菌素的药物组合物
CN1874767A (zh) 包含aplindore和其衍生物的缓释药物组合物
CN1292696A (zh) 组合物
CN1723021A (zh) 稳定的口服固体药物组合物
CN1901888A (zh) 包含乐卡地平的药物组合物
CN1859910A (zh) 含有他克莫司的改良释放组合物
CN1863509A (zh) 包含麦考酚酸或麦考酚酸钠的多粒子药物组合物和与雷帕霉素的组合
CN101041655A (zh) 伊曲康唑硫酸盐及其组合物和制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1096032

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1096032

Country of ref document: HK

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: WEILUOKE SAISI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: LIFE PERIOD PHARMACEUTICS A/S

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Holm Hess, Denmark

Patentee after: Lifecycle Pharma AS

Address before: Holm Hess, Denmark

Patentee before: Life Period Pharmaceutics A/S