CN1863509A - 包含麦考酚酸或麦考酚酸钠的多粒子药物组合物和与雷帕霉素的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及麦考酚酸、其盐或前体药物的新组合物以及麦考酚酸、其盐或前体药物与雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固定组合。
Description
本发明涉及麦考酚酸、其盐或前体药物的新组合物以及麦考酚酸、其盐或前体药物与雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固定组合。
在本文中也称为MPA的麦考酚酸在1896年被首次分离得到，已知其具有例如抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗银屑病和抗炎活性。
适宜的MPA盐包括阳离子盐，例如碱金属盐，尤其是钠盐，例如单或二-钠盐，优选单-钠盐。
MPA的前体药物包括例如MPA的生理可水解的酯，例如US 4,753,935中所公开的酯，如也称为麦考酚酸莫酯(MMF)的吗啉乙酯。
优选麦考酚酸钠盐。
当麦考酚酸盐被包肠溶衣或被调整为在小肠上部释放时，产生有效的、耐受性良好的药物，所述药物特别可用于免疫抑制适应症，例如用于治疗或预防细胞、组织或器官同种异体移植物排斥反应。但是，仍然需要降低患者间和患者内差异性，例如降低机体中药物接触的差异性或食物影响，或进一步降低GI副作用。
因此，本发明提供了：
1.一种组合物，其包含MPA、其盐或前体药物，例如MMF，为多粒子(multiparticulate)形式，例如微粒、小片、小丸、颗粒或小珠形式。优选地，该组合物是包肠溶衣的。
根据另一个实施方案，本发明提供了：
2.粒子形式例如微粒、小片、小丸、颗粒或小珠形式的、包含MPA、其盐或前体药物例如MMF作为活性成分的组合物用于在个体中降低患者间和患者内差异性、例如降低药物暴露的差异性和/或降低或防止食物影响和/或降低GI副作用的用途。
3.在个体、例如进行了移植的个体或患有自身免疫性疾病的个体中降低患者间和患者内差异性、例如降低药物暴露的差异性和/或降低或防止食物影响和/或降低GI作用的方法，其包括给予治疗有效量的包含MPA、其盐或前体药物例如MMF作为活性成分的组合物，其中所述的组合物为粒子形式，例如微粒、小片、小丸、颗粒或小珠形式。
本发明的组合物也可以是可崩解的片剂或小片形式和/或可溶解的胶囊形式，所述的崩解和/或溶解发生在例如口腔、胃或小肠中，在崩解和/或溶解后产生多粒子，例如包肠溶衣的微粒、小丸或颗粒。优选地，本发明的组合物为粒子形式。
优选地，本发明的组合物是包肠溶衣的。“包肠溶衣”或“肠溶衣”指的是防止活性剂在胃中释放并使活性剂在肠道上部释放的可药用的包衣。
“粒子形式”或“多粒子”指的是平均粒度低于约3mm、优选地为约1μm至3mm的药物粒子。
本发明优选的药物微粒是那些有效平均粒度小于约1000μm、优选地为约10至800μm、更优选地为30至200μm的微粒，其任选地与一种或多种可药用的肠溶衣成分、例如下文所公开的肠溶衣成分、例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物以及稳定剂、例如胶态二氧化硅相组合来形成微粒。可以通过例如喷雾干燥、流化床干燥或沉淀技术、例如凝聚技术来制备这类微粒，以便例如将包衣材料的液相与聚合物溶液分离开并将该相以一种均匀的层包裹在混悬的芯颗粒周围。可以通过过滤或离心收集所得的微粒，用适宜的溶剂对其进行洗涤，然后用标准技术如喷雾干燥或流化床干燥对其进行干燥。可以任选地将所得的被包衣的药物微粒与稀释剂、例如下文所公开的稀释剂、例如乳糖、甘露醇或蔗糖、润滑剂、例如下文所公开的润滑剂、例如硬脂酸镁组合并分配到胶囊或小药囊中。
在另一个实施方案中，可以任选地将药物与稀释剂、例如本文所公开的稀释剂、粘合剂、例如下文所公开的粘合剂、例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠组合并使其成型为颗粒，例如使用诸如高或低剪切制粒、流化床制粒或喷雾干燥等技术使其成型为颗粒，从而形成颗粒药芯。可以用肠溶衣成分、例如下文所公开的肠溶衣成分对所获得的颗粒进行包衣并将其分配到胶囊或小药囊中。该颗粒药芯通常具有0.2至2mm、优选0.5至1.4mm的直径。以颗粒药芯(即，如果存在任何包衣的话，除去包衣)的总重量为基础，所述芯中存在的药物量可以为1至95重量％，优选地为40至70重量％。
在另一个实施方案中，可以任选地将药物与一种或多种可药用的挤出助剂例如微晶纤维素、ephrit、预胶化淀粉等、一种或多种粘合剂例如本文所公开的粘合剂或稀释剂例如本文所公开的稀释剂组合并使其成型为小丸，例如使用诸如挤出滚圆、直接成丸(direct pellitisation)/高或低剪切制粒、流化床制粒或喷雾干燥/熔化冷凝(melt concealing)等技术使其成型为小丸，从而形成小丸药芯。可以用肠溶衣成分、例如本文所公开的肠溶衣成分对所得的小丸进行包衣并将其分配到胶囊或小药囊中。小丸药芯通常具有0.2至2mm、优选0.5至1.4mm的直径。以小丸药芯(即，如果存在任何包衣的话，除去包衣)的总重量为基础，所述芯中存在的药物量可以为1至95重量％。
在另一个实施方案中，可以将任选地与可药用的粘合剂组合的药物成层到可药用的种子、通常为粒子、例如蔗糖、淀粉、微晶纤维素或其任何组合的小球上，从而形成小珠药芯。这类成层可以是溶液成层或粉末成层。这类可药用的种子优选地是18-20目、25-30目或35-40目的non-pareil糖/淀粉小球，最优选地是25-30目的non-pareil糖淀粉小球。可以用肠溶衣成分、例如本文所公开的肠溶衣成分对所得的小珠进行包衣并将其分配到胶囊或小药囊中或者通过用另一种药物成层而对其进行进一步处理。小珠药芯通常具有0.2至2mm、优选0.5至1.4mm的直径宽度。以小珠药芯(即，如果存在任何包衣的话，除去包衣)的总重量为基础，所述芯中存在的药物量可以为1至95重量％。
在另一个实施方案中，可以任选地将被包衣的微粒、颗粒、小珠或小丸与可药用的成分、例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、例如本文所公开的这类物质组合，从而形成片剂和/或小片，所述片剂和/或小片可在口腔、胃或小肠中、优选在胃中崩解，并释放出例如包肠溶衣的微粒、小丸或颗粒。也可以将它们组合并加入到胶囊中，所述胶囊可在口腔、胃或小肠中、优选在胃中溶解，并释放出包肠溶衣的微粒、小丸或颗粒。
本申请范围内的术语“小片”表示其未包衣形式的总重量为约3至10mg、例如约4至9mg、例如约7mg的小片剂。小片可以具有本领域技术人员已知的片剂的任何形状，例如圆形，例如直径为约1.2至3mm、优选1.5至3mm的圆形；圆柱形，例如具有凸起的上表面和凸起的下表面的圆柱形，和例如圆柱直径和高度各自独立地为1至3mm的圆柱形；或者两面凸起的小片，例如其高度和直径大约相等并且为1.5至3mm的两面凸起的小片。
优选地，包含麦考酚酸、其盐或前体药物、例如MMF的小片的总重量、即片芯重量加任何包衣的重量(如果存在包衣的话)为3至10mg。如果存在肠溶衣的话，肠溶衣优选地占总重量的15至50％，更优选地占15至35％，例如25至35％或15至30％。
可以在制备小片之前将MPA、其盐或其前体药物、例如MMF进行制粒。可以在制备小片之前将所述的颗粒包肠溶衣和/或可以将小片包肠溶衣。
为了提供有效的免疫抑制和将急性移植物排斥反应的风险降到最低，希望将各自具有不同作用机理的两种或更多种免疫抑制剂进行组合。MPA、其盐和前体药物、例如MMF是被称为非竞争性的可逆性的肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂的免疫抑制药，因此其抑制嘌呤的从头合成并对淋巴细胞表现出细胞抑制效应。雷帕霉素和雷帕霉素衍生物是已知可抑制T-细胞的活化和增殖的免疫抑制药。因此，希望将这两种类型的免疫抑制剂进行组合，例如以便抑制进行了移植的患者的移植物排斥反应，特别是在进行了移植的维持治疗患者中。
因此，为了改善患者使用的方便性和依从性，本发明提供了一种固体组合，其包含a)麦考酚酸、其盐或其前体药物，例如MMF和b)雷帕霉素或其衍生物。
雷帕霉素是一种由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的免疫抑制性的内酰胺大环内酯类物质。
雷帕霉素衍生物是被取代的雷帕霉素，例如40-O-取代的雷帕霉素，例如US 5 258 389、WO 94/09010、WO 92/05179、US 5 118 677、US 5 118678、US 5 100 883、US 5 151 413、US 5 120 842、WO 93/11130、WO94/02136、WO 94/02485和WO 95/14023中所述的那些，将这些文献全部引入本文作为参考；16-O-取代的雷帕霉素，例如WO 94/02136、WO95/16691和WO 96/41807中所公开的那些，将这些文献的内容引入本文作为参考；或32-氢化的雷帕霉素，例如WO 96/41807和US 5 256 790中所述的那些，将这些文献引入本文作为参考。
优选的雷帕霉素衍生物是以下式I的化合物：
其中：
R1是CH3或C3-6炔基，
R2是H或-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，且X是＝O、(H，H)或(H，OH)，
前提是当X是＝O且R1是CH3时，R2不是H，
或当R2是-CH2-CH2-OH时的其前体药物，例如其生理可水解的酯。
特别优选的式I的雷帕霉素衍生物是40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素(在下文被称为化合物A)、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸基]-雷帕霉素(也称为CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)、32-脱氧雷帕霉素或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素。甚至更优选的是化合物A。
雷帕霉素衍生物还包括所谓的雷帕霉素类似物(rapalog)，例如WO98/02441、WO 01/14387和WO 03/064383中所公开的那些，例如AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus-7和biolimus-9。
根据所观察到的活性，例如与巨菲蛋白-12(macrophilin-12)(也称为FK-506结合蛋白或FKBP-12)结合的活性，例如WO 94/09010、WO95/16691或WO 96/41807中所述的活性，已经发现雷帕霉素和其衍生物可用作例如免疫抑制剂，例如用于治疗急性同种异体移植物排斥反应。
优选地用化合物A、CCI779、ABT578、AP23573、32-脱氧雷帕霉素或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素、甚至更优选地用化合物A和/或MPA盐或MMF、甚至更优选地用MPA钠盐作为本发明的固定组合中的活性成分。
本申请范围内的术语“固定组合”表示其中MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF和雷帕霉素或其衍生物被配制成单个给药单位的组合以及其中两种活性物质被独立地配制成亚单位、然后组合成单个给药单位的组合。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种固定组合，其中两种活性物质被独立地配制成亚单位，将各亚单位配制成同一个给药单位。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种固定组合，其中两种活性物质被配制在共同的给药单位中，并且不损害两种活性物质的稳定性或释放性质和/或不降低它们的生物利用度。
另一方面，本发明提供了一种固定组合，其包含a)麦考酚酸、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF和b)雷帕霉素或其衍生物，其中所述的组合可以被配制成可防止或基本防止MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF在胃中释放并且MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF在肠道上部被释放。在独立配制成亚单位的情况下，两种亚单位均可以是被包衣的，例如包肠溶衣，优选地，至少包含MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF作为活性物质的亚单位是包肠溶衣的。
对于本发明的包含雷帕霉素或其衍生物的组合物的制备而言，优选地，使用稳定的粉末形式和/或固体分散物形式的雷帕霉素或其衍生物。
雷帕霉素或其衍生物可以例如通过与抗氧剂混合而被稳定化，所述抗氧剂的量不超过1％，更优选地为0.01至0.5％(以雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的重量为基础)。优选的抗氧剂有例如2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(在下文中称为BHT)、维生素E或C，特别优选的是BHT。特别优选的是雷帕霉素或其衍生物与0.2％(以雷帕霉素或其衍生物的重量为基础)抗氧剂、优选BHT的混合物。
雷帕霉素或其衍生物的固体分散物可以包含雷帕霉素或其衍生物之一和载体介质，例如EP 839028中所述的那些或例如下文所述的那些。
优选地，用可防止芯吸湿的包衣材料对包含雷帕霉素或其衍生物、优选化合物A的亚单位进行包衣。可以防止被包衣的芯吸湿的适宜的包衣材料包括例如以商标名OpadryII(HP)被公知并可由Colorcon获得的产品，其由部分水解的聚乙烯醇、聚乙二醇(PEG)3350和滑石粉组成。优选地，用15％的水性包衣溶液对包含雷帕霉素或其衍生物、例如化合物A的亚单位进行包衣，从而产生以芯的重量或包肠溶衣单位的重量计10％的干燥膜。
本发明的固定组合可以为例如片剂、双层片或三层片、干包衣片(drycoated tablet)、牛眼片(bull eye tablet)、小丸、颗粒、小珠或小片的形式。
为了达到每天所需的活性物质总剂量，可能需要许多小丸、颗粒、小珠或小片，这些小丸、颗粒、小珠或小片可以例如被填充到适宜的容器、例如胶囊、例如硬明胶胶囊或例如不含明胶的胶囊如羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊或小药囊中。
在包含雷帕霉素或其衍生物、例如化合物A的亚单位未用可防止芯吸湿的包衣进行包衣的情况下，优选将小丸、颗粒、小珠或小片填充到一种使其与基本不含水的气氛、例如含有小于约6％水的气氛相接触的容器中。在所述容器是胶囊的情况下，胶囊壳优选具有小于约10％、优选小于约6％的水含量。
胶囊壳水含量小于约10％、优选小于约4-6％的适宜胶囊包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊，例如以商标名Quali-V被公知并且可由Shionogi Qualicaps，Inc获得的胶囊。
对于固定组合而言，一个给药单位可包含例如i)许多含有两种活性物质的小丸、颗粒、小珠和/或小片，ii)许多含有一种活性物质的小丸、颗粒、小珠和/或小片和许多含有另一种活性物质的小丸、颗粒、小珠和/或小片，iii)许多含有两种活性物质中的一种的小丸、颗粒、小珠和/或小片和含有另一种活性物质的片剂，iv)含有一种活性物质的片剂和含有另一种活性物质的片剂，或v)含有两种活性物质的片剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含a)MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF的包肠溶衣或未包肠溶衣的给药亚单位，和b)雷帕霉素或其衍生物的给药亚单位，并且其中所述的亚单位为片剂、小丸、颗粒、小珠或小片的形式。a)MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF的亚单位和b)雷帕霉素或其衍生物的亚单位的形式可以不同，例如第一个亚单位可以是小丸、颗粒、小珠或小片的形式，而第二个亚单位可以是片剂的形式，或者反之亦然。优选地，a)MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF的亚单位为小片的形式，并且b)雷帕霉素或其衍生物的亚单位为片剂或小片的形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含a)MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF，其优选地为包肠溶衣的颗粒形式，和b)处于共同的给药单位中的片剂、小丸、颗粒、小珠或小片形式的雷帕霉素或其衍生物。例如，可以将MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF的包肠溶衣或未包肠溶衣的颗粒或小丸与雷帕霉素或其衍生物或者包含雷帕霉素或其衍生物的稳定的粉末或者雷帕霉素或其衍生物的固体分散物相混合。任选地，可以将所述的混合物进行压制，例如压制成片剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含芯，所述的芯包含a)MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF，和b)处于共同的给药单位中的片剂、小丸、颗粒、小珠或小片形式的雷帕霉素或其衍生物，其中所述的芯任选地是包肠溶衣的。优选地，所述的芯是包肠溶衣的。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含：芯，所述的芯包含MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF；肠溶衣；和另外一层包含雷帕霉素或其衍生物的包衣，例如作为外包衣。例如，包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的适宜包衣是固体分散物的形式，例如EP839028中所公开的固体分散物形式，将该文献的内容引入本文作为参考。包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的包衣不含有或基本不含有MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF。任选地，在肠溶衣和包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的外包衣之间还有另一层包衣。任选地，在包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的外包衣之上还有另一层外包衣。
在本发明的固定组合中，MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF优选地是小片、小丸、小珠或颗粒的形式。
优选地，在本发明的固定组合中，雷帕霉素或雷帕霉素衍生物被配制成片剂或小片，和/或MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF是小片的形式。甚至更优选地，本发明的固定组合是在每个小片中含有两种活性物质的小片形式。
本发明的组合物，即包含MPA、其盐或其前体药物作为唯一的活性成分或者包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物作为唯一的活性成分或者包含MPA、其盐或其前体药物与雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的组合的组合物可以含有制备药物组合物常用的天然和/或人造的辅助物质和添加剂。其实例包括载体、填充剂、粘合剂、成膜剂(film-building agent)、崩解剂、润滑剂、稀释剂、防结块剂、维生素、氨基酸、纤维、增溶剂、乳化剂、矫味剂、甜味剂、酶、缓冲剂、稳定剂、着色剂、染料、抗氧剂、抗粘剂、防腐剂、助流剂和润滑剂。这类辅助物质和添加剂是本领域技术人员所公知的，因此，仅具体提及了有限量的这类物质。应当意识到，虽然本文参照特定功能对赋形剂进行了描述，但是任何特定的赋形剂都可能具有另一种或者多种功能，例如淀粉可以用作例如载体和/或崩解剂。
用于包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固体分散物的适宜的载体介质可包含水溶性聚合物，优选纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如具有低表观粘度的HMPC，例如在20℃下以2重量％水溶液形式进行测量时粘度低于100cps、例如低于50cps、优选低于20cps的HPMC，例如HPMC 3cps、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如平均分子量为约8,000至约50,000道尔顿的PVP；羟丙基纤维素(HPC)或其衍生物，例如在水性介质例如水中具有低动力粘度的HPC，例如在25℃下以2％水溶液的形式进行测量时粘度低于约400cps、例如低于150cps的HPC；聚乙二醇(PEG)，例如平均分子量为约1000至9000道尔顿、例如约1800至7000道尔顿的PEG，例如PEG 2000、PEG 4000或PEG 6000；饱和聚乙二醇化甘油酯(polyglycolised glyceride)，例如Gelucir；或环糊精，例如β-环糊精或α-环糊精。以固体分散物的总重量为基础，水溶性聚合物、聚乙二醇、饱和聚乙二醇化甘油酯或环糊精存在的量为至多99.99重量％，例如10至95重量％。
用于包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固体分散物的载体介质还可包含水溶性或水不溶性蔗糖和/或其它可接受的载体或填充剂，如乳糖或微晶纤维素。
用于包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固体分散物的载体介质还可包含一种或多种表面活性剂，例如非离子、离子、阴离子或两性表面活性剂。适宜的表面活性剂的实例包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，其例如以商标名普流罗尼(Pluronic)或泊洛沙姆(Poloxamer)被公知，例如泊洛沙姆188；乙氧基化胆甾醇，例如Solulan，例如Solulan C24；维生素衍生物，例如维生素E衍生物，如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)；十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠；胆汁酸或其盐，例如胆酸、乙醇酸或它们的盐，例如胆酸钠；或卵磷脂。优选地，包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固体分散物不包含表面活性剂。
此外，用于包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的固体分散物的载体介质还可包含一种或多种崩解剂。崩解剂的实例包括PolyplasdoneTM；淀粉羟乙酸钠；和交联羧甲基纤维素。
用于固体分散物的载体介质还可包含一种或多种抗氧剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和生育酚，并且其可以存在的量为固体分散物总重量的约0.05至约1重量％，优选0.2至0.4重量％和为本发明的未包衣组合物总重量的约0.003至约0.05重量％。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中雷帕霉素或雷帕霉素衍生物为固体分散物的形式并且其中用于固体分散物的载体介质包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和一种或多种选自以下的赋形剂：
a)水溶性聚合物，例如HPMC和/或聚乙烯吡咯烷酮，或环糊精，
b)蔗糖、微晶纤维素或乳糖，
c)表面活性剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或嵌段共聚物，
d)崩解剂，和
e)抗氧剂，例如BHT。
用于本发明的包含a)MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF(也包括上述粒子形式的所述物质)和/或b)雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如稳定的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，或例如固体分散物形式的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物)的组合物的适宜填充剂包括例如水溶性或水不溶性糖如乳糖或甘露醇；无水葡萄糖；微晶纤维素，例如以商标名Avicel被公知且可以以该商标名从FMC Corporation商购获得的微晶纤维素；胶态二氧化硅，例如以商标名Aerosil被公知且可商购获得的胶态二氧化硅。
用于本发明的组合物的适宜粘合剂有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如PVP K30或PVP K12，其以商标名Povidone被公知且可以以该商标名从BASF公司商购获得；或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如具有低粘度的HMPC，例如在20℃下以2重量％水溶液的形式测量时粘度低于100cps、例如低于50cps、优选低于20cps的HPMC，例如HPMC 3cps，其以商标名Pharmacoat603被公知且可以以该商标名从Shin-Etsu公司商购获得；或羧甲基纤维素钠。
可以存在赋形剂混合物。如果存在的话，以未包衣组合物的总重量为基础，任何赋形剂存在的量一般为至多约85重量％，例如约0.05至约85重量％。
在制备本发明的组合之前，可以在存在适宜填充剂和粘合剂的情况下将MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF进行制粒，例如如前面的段落中所述的那样进行制粒。
用于本发明的包含a)MPA、其盐例如麦考酚酸钠或其前体药物例如MMF(也包括粒子形式的所述物质)和/或b)雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如稳定的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，或例如固体分散物形式的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物)的组合物的适宜崩解剂包括当被放到水性环境中时可促进固体剂型例如片剂或小片崩解的赋形剂。适宜崩解剂的实例包括天然淀粉，如i)玉米淀粉、马铃薯淀粉等，ii)可直接压制的淀粉，例如Sta-rx1500、改性淀粉、淀粉衍生物如例如羧甲基淀粉和淀粉羟乙酸钠，其可以以商标名Primojel、Explotab、Explosol获得，和iii)ephrit；交联聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚维酮，例如PolyplasdoneXL和KollidonCL；海藻酸或藻酸钠；甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物盐，例如AmberliteIRP-88；和交联羧甲基纤维素钠，其可以例如以商标名Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX获得，或者它们的混合物。所述的一种或多种崩解剂可存在的量为本发明的未包衣组合物总重量的1至20重量％，例如5至15重量％。
适宜的润滑剂例如硬脂酸镁、滑石粉、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯或富马酰硬脂酸钠(sodium fumarylstearate)可存在的量为本发明的未包衣组合物总重量的约0.1重量％至约3重量％。
用于包含MPA、MPA的盐或前体药物的组合物的优选的肠溶衣包含选自以下的成膜剂：例如醋酞纤维素；乙酸1，2，4-苯三酸纤维素；甲基丙烯酸共聚物，例如含有至少40％甲基丙烯酸的衍生自甲基丙烯酸和其酯的共聚物；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
典型的醋酞纤维素具有17-26％的乙酰基含量和30-40％的邻苯二甲酸酯基含量，粘度为约45-90cP。适宜的醋酞纤维素的实例有市售产品CAP(Eastman Kodak，Rochester N.Y.，USA)。
典型的乙酸1，2，4-苯三酸纤维素具有17-26％的乙酰基含量、25-35％的苯三酸基(trimellityl)含量，粘度为约15-20cS。适宜的乙酸1，2，4-苯三酸纤维素的实例有市售产品CAT(Eastman Kodak Company，USA)。
甲基丙烯酸共聚物优选地包括含有至少40％甲基丙烯酸的衍生自甲基丙烯酸和其酯的共聚物，更优选基于例如比例为约1∶1的丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的分子量大于100,000道尔顿的共聚物。典型的产品包括由德国Darmstadt的Rohm GmbH销售的Eudragit L，例如L100-55。
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯通常具有20,000至100,000道尔顿、例如80,000至130,000道尔顿的分子量，例如5至10％的羟丙基含量、18至24％的甲氧基含量和21至35％的邻苯二甲酰基含量。适宜的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的实例有羟丙基含量为6-10％、甲氧基含量为20-24％、邻苯二甲酰基含量为21-27％、分子量为约84,000道尔顿、以商标名HP50被公知并且可从日本东京的Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.获得的市售产品和羟丙基含量、甲氧基含量和邻苯二甲酰基含量分别为5-9％、18-22％和27-35％、分子量为78,000道尔顿、以商标名HP55被公知并且可以从相同供应商处获得的市售产品。
适宜的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的实例有以商标名Aqoat LF或Aqoat MF被公知并且可以例如从日本东京的Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.商购获得的产品。
肠溶衣还可包含另外的组分，如增塑剂，例如三醋精、柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇3000、4000或6000、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯或邻苯二甲酸二乙酯，和/或抗粘剂，例如胶态二氧化硅、合成的无定形硅酸如Syloid 244FP、滑石粉、单硬脂酸甘油酯或癸二酸二酯，例如癸二酸二丁酯。所述包衣还可包含(尤其是在水性分散物中)一种或多种增稠剂以避免混悬的赋形剂沉淀，例如HPMC3cps或HPMC 6cps。
本文所述的用于包含MPA、其盐或前体药物的组合物的赋形剂和包衣适用于包含MPA、其盐或前体药物作为唯一的活性成分的组合物或也适用于固定组合。
关于本文所提及的这些赋形剂和其它赋形剂以及操作，可以参考许多文献，特别是可参见“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第2版，Ainley Wade和Paul J.Weller主编，American Pharmaceutical Association，华盛顿，USA和Pharmaceutical Press，伦敦；和“Lexikon der Hilfsstoffefür Pharmazie，Kosmetik and angrenzende Gebiete”，H.P.主编，第4版，Editio Cantor，Aulendorf以及更早的版本，将其引入本文作为参考。
优选地，本发明的包肠溶衣的小片、小丸、小珠或颗粒还可包含底衣。底衣是位于肠溶衣和芯之间的一个层，其可用于改善胃耐受性(例如降低在胃中的酸吸收)和/或改善芯的化学稳定性，将芯与肠溶衣分隔开和/或降低包衣期间的水/溶剂吸收。
用于所述底衣的适宜材料包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如HPMC 3cps；乙基纤维素，例如30％水性分散物形式的乙基纤维素，例如AquacoatECD；和/或它们的混合物，例如其中HPMC 3cps∶乙基纤维素的比例为1∶1至3∶1的混合物；被部分水解的聚乙烯醇。底衣还可包含一种或多种另外的关于以上肠包衣所述的组分，例如增塑剂或抗粘剂。在一个实施方案中，底衣包含被部分水解的聚乙烯醇、PEG3350(作为增塑剂)和滑石粉(作为抗粘剂)，例如可以以商标名Opadry II HP从Colorcon商购获得的产品。
在一个实施方案中，本发明提供了小片、小丸、小珠或颗粒形式的包含MMF、MPA或麦考酚酸钠盐的组合物。包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片、小丸、小珠或颗粒优选地是包肠溶衣的。优选的小片、小丸、小珠或颗粒包含：
a)MMF、MPA或麦考酚酸钠；和
b)一种或多种选自以下的赋形剂：
(i)粘合剂；
(ii)填充剂；
(iii)崩解剂；和
(iv)润滑剂。
更优选地，包含MMF或麦考酚酸钠的小片、小丸、小珠或颗粒除了药物之外还包含粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。
以片芯(即，如果存在任何包衣，除去包衣)的总重量为基础，MMF、MPA或麦考酚酸钠在小片、小丸、小珠、微粒或颗粒中存在的量优选为1至95重量％，更优选地为20至80重量％，最优选地为40至70重量％。
包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片的总重量(即片芯的重量加任何包衣的重量，如果存在包衣的话)优选地为3至14mg。如果存在肠溶衣的话，肠溶衣优选地占总重量的15至50％，更优选地占15至35％，例如25至35％或15至30％。
包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片、小丸、小珠或颗粒可以包含一种或多种粘合剂，例如上文所定义的粘合剂。在优选的实施方案中，粘合剂包含(i)聚乙烯吡咯烷酮，更优选地是PVP K30，和/或(ii)HPMC，更优选地是具有低表观粘度的HPMC，例如在20℃下以2重量％水溶液的形式测量时粘度低于100cps、例如低于50cps、优选地低于20cps的HPMC，最优选HPMC 3cps。优选地，以药芯(即，如果存在任何包衣的话，除去包衣)的总重量为基础，包含MMF的小片、小丸、小珠或颗粒包含的粘合剂量为1至30重量％，更优选地为1至20重量％，最优选地为5至15重量％。
包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片、小丸、小珠或颗粒可以包含一种或多种填充剂，例如上文所定义的填充剂。优选地，填充剂包含纤维素，更优选微晶纤维素。以药芯的总重量为基础，包含MMF或麦考酚酸钠的小片、小丸或颗粒包含的填充剂量优选地为10至90重量％，更优选地为10至50重量％，最优选地为15至35重量％。
包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片、小丸、小珠或颗粒可以包含一种或多种崩解剂，例如上文所定义的崩解剂。在优选的实施方案中，崩解剂包含改性淀粉或改性纤维素聚合物。作为崩解剂，优选交联羧甲基纤维素钠。以药芯的总重量为基础，包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片、小丸、小珠或颗粒包含的崩解剂量优选地为1至20重量％，更优选地为5至15重量％。
包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片、小丸、小珠或颗粒可以包含一种或多种润滑剂，例如上文所定义的润滑剂，更优选地为硬脂酸镁，例如以未包衣的组合物的总重量为基础，润滑剂的量为0.1至3重量％。
优选地，包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片、小丸、小珠或颗粒是包肠溶衣的，例如使用上文所述的肠溶衣中的一种来包肠溶衣。用于包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片、小丸、小珠或颗粒的更优选的肠溶衣包含：
a)一种或多种成膜剂；例如以层或混合物的形式被加入；
和任选地b)增塑剂；
和任选地c)抗粘剂。
最优选地，用于包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片的肠溶衣包含成膜剂、增塑剂和抗粘剂。
包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片、小丸、小珠或颗粒的肠溶衣中的成膜剂可以包含上文所述的成膜剂中的任何一种，例如醋酞纤维素、乙酸1，2，4-苯三酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。用于包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片、小丸、小珠或颗粒的优选的成膜剂包括甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片、小丸、小珠或颗粒优选地包含肠溶衣，所述肠溶衣包含以肠溶衣的总重量为基础50至95重量％、更优选60至80重量％的成膜剂。
包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小片、小丸、小珠或颗粒的肠溶衣中的增塑剂可以包含上文所述的增塑剂中的任何一种，更优选三醋精、柠檬酸三乙酯或癸二酸二酯，例如癸二酸二乙酯或癸二酸二丁酯。以肠溶衣的总重量为基础，增塑剂存在的量优选地为1至50重量％，更优选地为5至25重量％。
包含MMF、MPA或麦考酚酸钠的小丸、小珠或颗粒的肠溶衣中的抗粘剂可以包含上文所述的抗粘剂中的任何一种，例如胶态二氧化硅、合成的无定形硅酸如Syloid 244FP、滑石粉或单硬脂酸甘油酯。以肠溶衣的总重量为基础，抗粘剂存在的量优选地为1至50重量％，更优选地为5至25重量％。
可用于制备本发明的组合物和/或对本发明的组合物进行包衣的方法可以是本领域中常规的或已知的方法或者以例如L.Lachman等人，TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy，第3版，1986，H.Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，Hager’s Handbuch derpharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Verlag，1971)和Remington’sPharmaceutical Sciences，第13版，(Mack Publ.，Co.，1970)或更新的版本中所述的方法等为基础的方法。例如可以在标准旋转压片机上制备小片。
与单独的任何一种药物的可压性相比，包含被制备成一个共同的给药单位的a)雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和b)MPA、MPA盐例如麦考酚酸钠或MPA前体药物例如MMF的组合物的可压性可被改善。
优选地，使本发明的组合物避免光、湿气和氧，例如通过将其包装在铝箔袋或铝水泡眼包装中来实现此目的。
本发明的组合物在组合物的贮存期中是稳定的，例如在-20°或50℃下贮存4周和在25℃下贮存6个月和12个月都是稳定的。
如用标准试验所证明的那样，本发明的组合物可用作免疫抑制剂。
可以在标准临床试验中证明本发明组合物的活性和特性。
本发明的组合物使得MPA、MPA盐例如麦考酚酸钠或MPA前体药物例如MMF的患者间和患者内差异性降低，例如食物影响被降低。在MPA的GI副作用方面，本发明的组合物可具有有益作用。
本发明的组合物和组合特别可用于以下情况：
a)治疗或预防天然或转基因器官、组织或细胞同种异体移植物或异种移植物的移植物排斥反应，例如用于治疗例如心、肺、心肺联合、肝、肾、胰腺、皮肤、胰岛细胞、神经细胞或角膜移植物的接受者，包括治疗和预防急性排斥反应；以及治疗和预防慢性排斥反应，例如与血管移植疾病有关的排斥反应。本发明的组合物还适用于治疗和预防移植物抗宿主病，如骨髓移植后的移植物抗宿主病。
b)治疗和预防自身免疫性疾病，例如免疫介导的疾病和炎性病症，特别是具有包括免疫学组分的病因学的炎性病症，如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎(arthritis chronica progrediente)和变形性关节炎)和风湿性疾病。可以用本发明的组合物进行治疗的特定的免疫介导的疾病包括自身免疫性血液学病症，其包括但不限于溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、sclerodoma、Wegener颗粒团形成、皮肌炎、多肌炎、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、银屑病、斯-约综合征、天疱疮、特发性口炎性腹泻(idiophatic sprue)、炎症性肠病(包括例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病(endocrineophthalmophathy)、格雷夫斯病、结节病、多发性硬化、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、非感染性葡糖膜炎(前葡糖膜炎和后葡糖膜炎)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎、脉管炎、肾小球肾炎(glomerulonephritides)(具有或不具有肾病(ephritic)综合征，例如包括特发性肾病综合征(idiophatic ephritic syndrome)或微小病变肾病)和青少年型皮肌炎。
特别地，本发明的组合可用于治疗和预防急性或慢性排斥反应，优选地在维持治疗患者中。
因此，雷帕霉素或其衍生物的剂量当然将根据多种因素而变化，所述的因素例如所选择的化合物、待治疗的特定病症和所需的效果。但是，一般而言，以每天约0.1至25mg雷帕霉素或雷帕霉素衍生物、例如约0.1至15mg、约0.5至3mg、例如每天0.75mg、1mg、1.5mg、2mg或3mg雷帕霉素或其衍生物的日剂量水平给予雷帕霉素或其衍生物可获得令人满意的结果，所述日剂量可以以单个剂量或以多个分剂量的形式给予，优选地每天给药两次，每次约1mg、1.5mg或2mg。
MPA、MPA盐例如麦考酚酸钠或MPA前体药物例如MMF的剂量可以根据多种因素而变化，所述的因素例如所选择的化合物、待治疗的特定病症和所需的效果。一般而言，以例如每天约50mg至约2.5g MPA、例如约250mg至约2.2g MPA、例如约360mg、约720mg、约740mg、约1.1g、约1.5g、约2.2g的日剂量例如口服进行给药可获得令人满意的结果，所述日剂量可以以单个剂量或多个分剂量的形式给予，优选地每天两次，每次约360mg至720mg MPA。相应于上述的MPA剂量计算MPA盐或前体药物的剂量。
因此，本发明提供了一种每天给药两次的包含以下物质的固定组合：
a)约0.1至25mg、例如约1至3mg的量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，和b)相当于约50mg至2.5g MPA、例如约360mg至1.5g MPA的量的麦考酚酸、其盐或其前体药物，例如MMF，优选地是一种每天给药两次的包含以下物质的组合：a)约1mg、1.5mg或2mg的量的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，和b)相当于约360至720mg MPA的量的麦考酚酸、其盐或其前体药物，例如MMF。
用下列实施例对本发明的各个方面进行举例说明。
实施例1：包肠溶衣的麦考酚酸钠小片的组合物
通过以下方法制备麦考酚酸钠的小片：按照表1中所示的量，用制粒用的94％的乙醇将麦考酚酸钠、Aerosil 200和聚维酮(PVP)K30进行制粒。研磨、干燥和过筛后，在干燥状态下将该颗粒与表1中所给出的其它成分混合并将其压制成小片。最后，用表1中给出的包衣成分的水性分散物(包衣1)或包衣成分的有机溶液(包衣2)对所得的小片进行包衣。
表1：麦考酚酸钠小片的组合物(以mg给出的量)
| 芯 | A | B | C | D |
| 麦考酚酸钠聚维酮K-30Aerosil 200制粒用的94％的乙醇羟丙基甲基纤维素无水乳糖淀粉Sta RX交联聚维酮硬脂酸镁 | 4.8100.5000.165适量0.1381.0060.2100.7660.155 | 4.7480.4940.163适量0.1360.9930.2070.7560.153 | 4.8100.5000.165适量0.1381.0060.2100.7660.155 | 4.7480.4940.163适量0.1360.9930.2070.7560.153 |
| 芯总计 | 7.750 | 7.650 | 7.750 | 7.650 |
| 包衣1 | ||||
| Eudragit L 30D(干燥的)三醋精Syloid 244FP水 | 2.3250.2330.543适量 | 2.3250.2330.543适量 | ---- | ---- |
| 包衣2 | ||||
| HP 50(干燥的)柠檬酸三乙酯胶态二氧化硅丙酮，乙醇94％1∶1 | ---- | ---- | 2.3250.2330.692适量 | 2.3250.2330.692适量 |
| 总计(芯+包衣) | 10.850 | 10.750 | 11.000 | 10.900 |
或者，可以用Eudragit L100-55的有机溶液代替Eudragit L 30D的水性分散物来对所述的小片进行包衣。
在适宜的胶囊包封机中将组合物A或C的40片麦考酚酸钠小片填充到0号硬明胶胶囊或0号HPMC胶囊中。
实施例2：包肠溶衣的麦考酚酸钠小片和化合物A小片的固定组合
通过以下方法制备化合物A或雷帕霉素的小片：在干燥状态下将化合物A的固体分散物与表3中所给出的其它成分(组合物a或b)进行混合，并将其压制成小片。
任选地用水性包衣在干包衣条件下用热和缓慢的泵出速率以表4中所给出的保护性包衣将化合物A或雷帕霉素的小片进行包衣。被包衣的小片的干燥失重小于2％。
通过以下方法制备2％的固体分散物：将化合物A溶解在乙醇/丙酮混合物中并将表2中所给出的载体介质分散在其中。然后，蒸发溶剂，研磨所得的干残余物。
表2：化合物A的固体分散物的组合物(以％给出的量)
| 组合物 | 9.09％固体分散物 | 2％固体分散物 |
| 化合物A或雷帕霉素羟丙基甲基纤维素3cps200目乳糖丁化羟基甲苯 | 9.0981.828.890.20 | 2.080.017.80.2 |
表3：化合物A的小片的组合物(以mg给出的量)
| a | b | |
| 化合物A(表2)或雷帕霉素的2％的固体分散物无水乳糖交联聚维酮硬脂酸镁 | 1.2803.8081.2800.032 | 1.2804.4160.6400.064 |
| 总计 | 6.40 | 6.40 |
片4：包衣(以mg给出的量)
| Opadry II HP，85F29116.澄清的水Kernel化合物A/(表3)被包衣的化合物A小片 | 0.64适量6.47.04 |
通过以下方法制备麦考酚酸钠的小片：按照表1中所示，用制粒用的94％的乙醇将麦考酚酸钠、Aerosil 200和PVP K30进行制粒。研磨、干燥和过筛后，在干燥状态下将该颗粒与表1中所给出的其它成分(组合物B或D)混合并将其压制成小片。最后，用表1中给出的包衣成分的水性分散物(包衣1)或包衣成分的有机溶液(包衣2)对所得的小片进行包衣。
可以将这些亚单位填充到HPMC胶囊或硬明胶胶囊中，优选地将其填充到具有低水含量的HPMC胶囊中。
例如，在适宜的胶囊包封机中将27片麦考酚酸钠小片和13片未包衣的化合物A的小片填充到0号HPMC胶囊中。
实施例3：包肠溶衣的麦考酚酸钠小片和化合物A片剂的固定组合
通过以下方法制备化合物A的片剂：在干燥状态下，将化合物A的固体分散物与表5中所给出的其它成分进行混合并将其压制成片剂。
通过以下方法制备9.09％的固体分散物：将化合物A溶解在乙醇/丙酮混合物中并将表2中所给出的载体介质分散在其中。然后，蒸发溶剂，研磨所得的干残余物。
表5：化合物A片剂的组合物(以mg给出的量)
| a | b | c | d | |
| 化合物A的9.09％的固体分散物(表2)无水乳糖交联聚维酮硬脂酸镁 | 5.563.616.00.4 | 5.565.78.00.8 | 5.534.2510.00.25 | 5.539.05.00.50 |
| 总计 | 80.0 | 80.0 | 50.0 | 50.0 |
通过以下方法制备麦考酚酸钠的小片：按照表1中配方A和C所示，用制粒用的94％的乙醇将麦考酚酸钠、Aerosil 200和PVP K30进行制粒。研磨、干燥和过筛后，在干燥状态下将该颗粒与表1(组合物A或C)中所给出的其它成分混合并将其压制成小片。最后，用表1中给出的包衣成分的水性分散物(包衣1)或包衣成分的有机溶液(包衣2)对所得的小片进行包衣。
在适宜的胶囊包封机中将40片麦考酚酸钠小片和1片化合物A填充到0号HPMC胶囊中。
实施例4：包肠溶衣的麦考酚酸钠小片和化合物A包衣片的固定组合
如实施例3中所述的那样制备化合物A的片剂。然后，如表6中所给出的那样，使表5组合物b或d的化合物A片剂具有内核重量的10％(干燥膜)的包衣。任选地用水性包衣在干包衣条件下用热和缓慢的泵出速率以表6中所给出的保护性包衣对化合物A的片剂进行包衣。被包衣的小片的干燥失重不超过2％。
表6：化合物A片剂的包衣(以mg给出的量)
| 实施例3(b或d栏)的化合物A片剂 | 80.0 | 50.0 |
| Opadry II HP(85F29116.澄清的) | 8.000 | 5.000 |
| 水 | 适量 | 适量 |
| 总计 芯+包衣 | 88.000 | 55.000 |
如实施例3中所述的那样制备麦考酚酸钠小片并对其进行包衣。
在适宜的胶囊包封机中将40片麦考酚酸钠小片和1片化合物A填充到加长的0号或00号硬明胶胶囊或加长的0号或00号HPMC胶囊中。
实施例5：包含含有麦考酚酸钠和化合物A的包肠溶衣小片的固定组合
通过以下方法制备麦考酚酸钠和化合物A的小片：在干燥状态下将麦考酚酸钠颗粒、化合物A的固体分散物与表7中所给出的其它成分混合并将其压制成小片。所述的麦考酚酸钠颗粒是通过以下方法制备的：用94％的乙醇将麦考酚酸钠、Aerosll 200和PVP K30进行制粒，将该颗粒进行研磨、干燥和过筛，然后将其与其它成分混合。最后，用表7中所给出的Eudragit L100-55的有机溶液(包衣1)或用表7中所给出的包衣成分的有机溶液(包衣2或包衣3)对这些小片进行包衣。
表7：包含麦考酚酸钠和化合物A的小片的组合物(以mg给出的量)
| 芯 | |
| 麦考酚酸钠聚维酮K-30Aerosil 200制粒用的94％的乙醇化合物的A的9.09％的固体分散物无水乳糖淀粉Sta RX交联聚维酮硬脂酸镁 | 4.8100.5000.165适量0.1381.0060.2100.7660.155 |
| 芯总计 | 7.750 |
| 包衣1 | 包衣2 | ||
| Eudragit L 100-55(干燥的)三醋精Syloid 244FP异丙醇，水97∶3 | 2.3250.2330.543适量 | HP 50(干燥的)柠檬酸三乙酯滑石粉丙酮，乙醇94％1∶1 | 2.3250.2330.543适量 |
| 总计(芯+包衣) | 10.850 | 总计(芯+包衣) | 10.850 |
| 包衣3 | |
| HP 50(干燥的)癸二酸二丁酯胶态二氧化硅丙酮，乙醇94％1∶1 | 2.3250.2330.692适量 |
| 总计(芯+包衣) | 11.000 |
然后，在适宜的胶囊包封机中将40个小片填充到0号HPMC胶囊中。实施例6：包含先包肠溶衣、然后包另外的外包衣的含有麦考酚酸钠和化合物A的小片的固定组合
如实施例5中所述的那样制备麦考酚酸钠和化合物A的小片。最后，给其加上由10％(内核重量)Opadry II组成的外包衣(见表8)。任选地用水性包衣在干包衣条件下用热和缓慢的泵出速率以表6中所给出的保护性包衣对麦考酚酸钠和化合物A的小片进行包衣。被包衣的小片的干燥失重不超过2％。
表8：包含麦考酚酸钠和化合物A的包衣小片的外包衣(以mg给出的量)
| 用实施例5的包衣3进行了包衣的实施例5的包肠溶衣的芯 | 11.000 |
| Opadry II HP(85F29116.澄清的) | 1.100 |
| 水 | 适量 |
| 总计(芯+包衣) | 12.100 |
然后，在适宜的胶囊包封机中将40个小片填充到00号硬明胶胶囊或00号HPMC胶囊中。
实施例7：包含用化合物A进行了包衣的含有麦考酚酸钠的包肠溶衣小片的固定组合
通过以下方法制备麦考酚酸钠的小片：用制粒用的94％的乙醇将麦考酚酸钠、Aerosil 200和PVP K30进行制粒。研磨、干燥和过筛后，在干燥状态下将该颗粒与表1(组合物A或C)中所给出的其它成分混合并将其压制成小片。用表1中给出的包衣成分的水性分散物(包衣1)或包衣成分的有机溶液(包衣2)对所得的小片进行包衣。
将所得的被包衣的小片用表9中所给出的包衣成分的膨胀分散物包外包衣。
表9：包含化合物A的包衣组合物(以mg给出的量)
| 羟丙基甲基纤维素化合物A丁化羟基甲苯柠檬酸三乙酯乙醇/丙酮1∶1 | 0.1250.0130.00025适量 | 0.5850.0130.00250.025适量 |
该被包衣的小片具有10.987mg或11.475mg的总重量。
然后，在适宜的胶囊包封机中将40个小片填充到0号HPMC胶囊中。
实施例8：包含用化合物A进行了包衣的含有麦考酚酸钠的包肠溶衣小片的固定组合
如实施例7中所述的那样制备麦考酚酸钠小片并对其进行包衣。该被包衣的小片具有11.476mg或11.623mg的总重量。
在适宜的胶裘包封机中将40片层状小片填充到HPMC胶囊(00号)中，或者将其用Opadry II(表10中所给出的)包衣，然后填充到硬明胶胶囊(00号)中。
表10：外包衣(以mg给出的量)
| 用化合物A进行了包衣的含有麦考酚酸钠的包肠溶衣小片 | 11.623 | 11.476 |
| opadry II HP(85F29116.澄清的) | 1.160 | 1.150 |
| 水 | 适量 | 适量 |
| 总计(芯+包衣) | 12.783 | 12.626 |
实施例9：
在另外一些实施例中，如实施例1中所述的那样制备包含麦考酚酸钠或麦考酚酸莫酯的小片，其中芯由下列组分所组成：
表11：麦考酚酸钠小片的组合物(以mg给出的量)
| 芯 | A | B | C | D |
| 麦考酚酸钠聚维酮(K-30)无水胶态二氧化硅无水乳糖微晶纤维素玉米淀粉交联聚维酮交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁 | 3.1030.3230.1060.726-0.1660.524-0.053 | 3.1030.3230.1060.892--0.501-0.075 | 3.1030.3230.1060.750---0.6430.075 | 3.1030.3230.106-0.750--0.6430.075 |
| 芯总计 | 5.000 | 5.000 | 5.000 | 5.000 |
表12：麦考酚酸钠小片的组合物(以mg给出的量)
| 芯 | E | F | G | H |
| 麦考酚酸钠聚维酮(K-30)无水胶态二氧化硅微晶纤维素交联聚维酮交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁 | 4.8100.3750.0751.377-0.7500.113 | 4.8100.375-1.4520.750-0.113 | 4.8100.5630.0750.940-1.0000.113 | 4.8100.563-1.0151.000-0.113 |
| 芯总计 | 7.500 | 7.500 | 7.500 | 7.500 |
表13：麦考酚酸莫酯小片的组合物(以mg给出的量)
| 芯 | I | J | K | L |
| 麦考酚酸莫酯聚维酮(K-30)微晶纤维素 | 4.0600.3752.202 | 4.0600.3751.607 | 4.0600.5631.607 | 4.0600.5631.764 |
| 羟丙基甲基纤维素3cps交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁 | -0.7500.113 | 0.3451.0000.113 | 0.4070.7500.113 | -1.0000.113 |
| 芯总计 | 7.500 | 7.500 | 7.500 | 7.500 |
用以下的包衣(以mg给出的量)中的一种对含有表11、12或13中所定义的芯A-L的小片进行包衣：
表14：包衣(以mg给出的量)
| 包衣 | a | b |
| 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯柠檬酸三乙酯胶态二氧化硅乙醇/丙酮1∶1 | 1.5000.1500.450适量 | 2.2500.2250.675适量 |
| 总计(包衣) | 2.100 | 3.150 |
| 芯 | 5.000 | 7.500 |
| 总计(芯+包衣) | 7.100 | 10.650 |
表15：包衣(以mg给出的量)
| 包衣 | c | d |
| 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯癸二酸二乙酯滑石粉乙醇/丙酮1∶1 | 1.5000.1500.450适量 | 2.2500.2250.675适量 |
| 总计(包衣) | 2.100 | 3.150 |
| 芯 | 5.000 | 7.500 |
| 总计(芯+包衣) | 7.100 | 10.650 |
表16：包衣(以mg给出的量)
| 包衣 | e | f |
| Eudragit L 30D水性分散物(30％)-(干燥的)柠檬酸三乙酯滑石粉水 | 1.5000.3000.200适量 | 2.2500.4500.300适量 |
| 底衣 | ||
| 羟丙基甲基纤维素3cps柠檬酸三乙酯滑石粉 | 0.2500.0250.035 | 0.3750.0380.052 |
| 水 | 适量 | 适量 |
| 总计(包衣+底衣) | 2.310 | 3.465 |
| 芯 | 5.000 | 7.500 |
| 总计(芯+包衣+底衣) | 7.310 | 10.965 |
表17：包衣(以mg给出的量)
| 包衣 | e | f |
| Eudragit L 30D水性分散物(30％)-(干燥的)柠檬酸三乙酯胶态二氧化硅水 | 1.5000.3000.200适量 | 2.2500.4500.300适量 |
| 底衣 | ||
| 羟丙基甲基纤维素3cps乙基纤维素30％水性分散物-(干燥的)柠檬酸三乙酯滑石粉 | 0.1250.1250.1000.100 | 0.1880.1880.1500.150 |
| 水 | 适量 | 适量 |
| 总计(包衣+底衣) | 2.450 | 3.676 |
| 芯 | 5.000 | 7.500 |
| 总计(芯+包衣+底衣) | 7.450 | 11.176 |
表18：包衣(以mg给出的量)
| 包衣 | i | j |
| Eudragit L 30D水性分散物(30％)-(干燥的)柠檬酸三乙酯滑石粉水 | 1.5000.3000.200适量 | 2.2500.4500.300适量 |
| 总计(包衣) | 2.000 | 3.000 |
| 芯 | 5.000 | 7.500 |
| 总计(芯+包衣) | 7.000 | 10.500 |
表19：包衣(以mg给出的量)
| 包衣 | k | l |
| 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯柠檬酸三乙酯滑石粉水 | 2.0000.6000.400适量 | 3.0000.9000.600适量 |
| 总计(包衣) | 3.000 | 4.500 |
| 芯 | 5.000 | 7.500 |
| 总计(芯+包衣) | 8.000 | 12.000 |
表20：包衣(以mg给出的量)
| 包衣 | m | n |
| Eudragit L-100-55柠檬酸三乙酯胶态二氧化硅异丙醇/水97∶3 | 1.5000.1500.500适量 | 2.2500.2250.750适量 |
| 总计(包衣) | 2.150 | 3.225 |
| 芯 | 5.000 | 7.500 |
| 总计(芯+包衣) | 7.150 | 10.725 |
表21：包衣(以mg给出的量)
| 包衣10 | o | p |
| Eudragit L 30D水性分散物(30％)-干燥的三醋精单硬脂酸甘油酯水 | 1.5000.1500.450适量 | 2.2500.2250.675适量 |
| 总计(包衣) | 2.100 | 3.150 |
| 芯 | 5.000 | 7.500 |
| 总计(芯+包衣) | 7.100 | 10.650 |
可以如实施例1中所述将该被包衣的小片填充到硬明胶胶囊中，例如可以将60片含有表11中的组合物的小片填充到00号硬明胶胶囊中，或者可以将40片含有表12或13的组合物的小片填充到0号硬明胶胶囊中。还可以将120片被包衣的小片填充到小药囊中，从而得到720mg MPA的剂量。
实施例10：
1.药物微粒的制备
首先，通过在加热和搅拌的条件下将醋酞纤维素和聚乙烯溶解在环己烷中来制备聚合物溶液。随后，向其中加入药物和稳定剂并在搅拌的同时使该分散物冷却。洗涤所得的被包衣的微粒并将其干燥，然后用下文给出的肠溶衣配方1或2中的一种对其进行包衣。
芯的组合物(以％给出的量)
MPA，麦考酚酸钠或MMF 74％ 79％ 84％
醋酞纤维素 21％ 16％ 11％
聚乙烯 1％ 1％ 1％
胶态二氧化硅(Syloid) 4％ 4％ 4％
环己烷 适量* 适量* 适量*
*在处理过程中被除去
可以通过加入膨胀剂(bulking agent)和润滑剂将该包肠溶衣的药物微粒配制到胶囊或小药囊中，或者将其进一步压制成片剂或小片。
2.颗粒的制备
通过将药物、Aerosil 200、聚维酮(PVP)K30和乳糖在行星式混合器或高剪切混合器中进行混合来制备干混合物。向其中加入乙醇从而制得颗粒，将其充分干燥并过筛以选择适宜的大小。最后，用肠溶衣成分的水性溶液(以下的包衣1)或肠溶衣成分的有机溶液(以下的包衣2)对所得的颗粒进行包衣。
芯的组成(以％给出的量)
MPA，麦考酚酸钠或MMF 50％ 30％ 60％
聚维酮K-30 5％ 5％ 5％
Aerosil 200 2％ 2％ 2％
制粒用的94％的乙醇 适量 适量 适量
乳糖 43％ 63％ 33％
3.小丸的制备：
通过将药物、微晶纤维素(Avicel PH101)和乳糖在行星式混合器中进行混合来制备干混合物。向其中加入纯化水，从而得到湿团块，随后，用适宜尺寸的筛将其挤出。将挤出物在滚圆器(spheroniser)中滚圆，充分干燥并过筛以选择适宜的大小。最后，用肠溶衣成分的水性溶液(以下的包衣1)或肠溶衣成分的有机溶液(以下的包衣2)对所得的小丸进行包衣。
芯的组合物(以％给出的量)
MPA，麦考酚酸钠或MMF 50％ 30％ 60％
乳糖(标准级) 25％ 35％ 20％
微晶纤维素(Avicel PH1) 25％ 35％ 20％
制备湿团块用的水 适量* 适量* 适量*
*在处理过程中被除去。
4.小珠的制备
通过在混合下将药物和配方/表A&B中所述的配制组分溶解于所选择的介质中来制备药物溶液。
配方A
将non-pareil种子分散到Wurster流化床包衣器中并使其流体化。然后，将之前制备的药物溶液喷到该种子上直至药物溶液被耗尽。将这些小珠在相同的条件下干燥5分钟。然后，最后用肠溶衣成分的水性溶液(以下的包衣1)或用肠溶衣成分的有机溶液(以下的包衣2)对配方A的小珠进行包衣并将其干燥15分钟。任选地，可涂敷表17中所示的底衣。然后，可以将这些小珠分配到胶囊或小药囊中。
配方B
将non-pareil种子分散到Wurster流化床包衣器中并使其流体化。然后，将之前制备的药物溶液喷到该种子上直至药物溶液被耗尽。然后，用羟丙基甲基纤维素(Opadry)在水中的溶液对这些小珠进行喷洒，最后将其干燥10分钟。任选地，可涂敷表17中所示的底衣。然后，可以将这些小珠分配到胶囊或小药囊中。
涂敷在100g non-pareil种子上的配方：组合物(以％给出的量)
a)配方A
MPA，麦考酚酸钠或MMF 80％ 60％ 40％
羟丙基甲基纤维素(Methocel E50LV) 18％ 36％ 54％
聚乙二醇(PEG 400) 2％ 4％ 6％
乙醇/水(70∶30) 适量* 适量* 适量*
*在处理过程中被除去。
b)配方B
化合物A 80％ 60％ 40％
滑石粉 8％ 15％ 24％
羟丙基甲基纤维素(Opadry) 12％ 25％ 36％
水 适量* 适量* 适量*
*在处理过程中被除去。
可以通过将它们包含到相同的胶囊或小药囊中而以组合的形式使用配方A和B的小珠。
或者，还可以通过以下方法制备小珠：根据以下方法，将配方A和B合并到相同的non-pareil种子上。首先，将配方A喷到小珠上，然后喷肠溶衣，最后喷配方B。任选地，也可以涂敷上文所述的底衣。
包衣配方
包衣1：肠溶衣
组合物(以％给出的量)
Eudragit L 30D(干燥的) 75％
三醋精 17.5％
Syloid 244FP 7.5％
水 适量
包衣2：肠溶衣
组合物(以％给出的量)
HP 50(干燥的) 72％
柠檬酸三乙酯 7％
胶态二氧化硅 21％
丙酮，乙醇94％1∶1 适量
也可以用上文的包衣成分的水性溶液1或用上文的肠溶衣成分的有机溶液2对实施例1的小片进行包衣。
在以上的实施例中，可以用雷帕霉素或另一种雷帕霉素衍生物代替化合物A，和/或可以用麦考酚酸莫酯代替麦考酚酸钠。
实施例11：
将包溶肠衣的小丸与其它成分混合并在旋转压片机上压制成片剂(一片834mg的长椭圆形片剂相当于180mg麦考酚酸)。
| 组合物 | ％ | mg |
| 包肠溶衣的小丸 | 50％ | 417.0 |
| 麦考酚酸钠 | 192.4(小丸的60％) | |
| 小丸芯赋形剂 | 128.4 | |
| 小丸肠溶衣 | 96.2 | |
| MCC(Avicel pH 101) | 22％ | 183.5 |
| Avicel颗粒 | 21％ | 175.2 |
| 交联聚维酮 | 6％ | 50.0 |
| 硬脂酸镁 | 1％ | 8.3 |
| 总计 | 100％ | 834.0 |
可以用常规方法测定本发明组合物的体内生物利用度特性，例如可以用犬来测定。还在标准临床生物利用度试验中对其进行了测定。例如，可以在交叉试验中以单个剂量将实施例中的组合物给予12名健康志愿者。测定AUC和Cmax。
Claims (18)
1.多粒子形式的包含麦考酚酸、其盐或前体药物的组合物。
2.适于在口腔、胃或小肠中崩解或溶解从而产生多粒子的包含麦考酚酸、其盐或前体药物的组合物。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述的多粒子形式或多粒子是微粒、小片、小丸、颗粒或小珠。
4.根据权利要求3所述的组合物，其是小片的形式，其中小片的平均总重量为3至10mg。
5.根据权利要求3所述的组合物，其是平均粒度小于1000μm的微粒形式。
6.根据权利要求3所述的组合物，其是直径为0.2至2mm的颗粒、小丸或小珠形式。
7.根据前面任意一项权利要求所述的组合物，其中所述的多粒子是包肠溶衣的。
8.根据前面任意一项权利要求所述的组合物，其包含一种或多种选自粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂。
9.根据前面任意一项权利要求所述的组合物，其中所述的肠溶衣占多粒子总重量的15至50％。
10.根据前面任意一项权利要求所述的组合物，其还包含底衣。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述的底衣包含羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素。
12.根据前面任意一项权利要求所述的组合物，其包含麦考酚酸莫酯或麦考酚酸钠。
13.一种固定组合，其包含a)麦考酚酸、其盐或其前体药物和b)雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。
14.根据权利要求13所述的组合，其中将活性物质a)和b)
-独立地配制成亚单位，然后将亚单位组合在单个给药单位中；或
-配制成一个共同的给药单位。
15.根据权利要求13或14所述的组合，其中所述的包含麦考酚酸、其盐或其前体药物的亚单位或给药单位是权利要求1至12中任意一项所述的组合物的形式。
16.根据权利要求15所述的组合，其中麦考酚酸、其盐或其前体药物被配制成小片，或者雷帕霉素或雷帕霉素衍生物被配制成片剂或小片。
17.根据前面任意一项权利要求所述的组合物或组合，其被用于治疗或预防天然或转基因器官、组织或细胞同种异体移植物或异种移植物的移植物排斥反应或用于治疗或预防自身免疫性疾病。
18.降低个体的患者间和患者内差异性的方法，其包括给予治疗有效量的包含麦考酚酸、其盐或其前体药物作为活性成分的组合物，其中所述的组合物是粒子形式。
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