JP2002524538A - 放射線造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 少なくとも一つのキラル中心を持つ化合物の立体異性体より成っている造影剤、ここで前記立体異性体は立体異性体過剰にあって且つ、前記キラル化合物の少なくとも他の一つの立体異性体よりも投与上より少ない有害副作用をもたらし、又はより小さな化学的毒性である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は放射線造影剤、そして特に水溶性で、非イオン性のＸ線造影剤に関す
る。

【０００２】 （背景技術） 大部分の既知の造影剤はある程度まで薬理学的に活性であり、従ってこれらの
使用は患者に有害な副作用をもたらし得る。これらの有害な薬理学的作用は屡々
“化学的毒性”作用として参照される。薬剤の化学的毒性作用はその蛋白質と結
合する能力そしてその結果としてある種の酵素系を抑制し又細胞表面のレセプタ
ー蛋白と結合することによって正常な代謝経路を阻害する能力から由来すること
が暗示された。例えばある造影剤は頻脈を起させ又その他正常な凝血過程を阻害
することが示された。

【０００３】 多くの非イオン性造影剤は少なくとも一つのキラルな炭素原子を含んでおり又
光学活性化合物の立体異性体が著しく異なった薬理学的性質を表わすことができ
ることはよく知られている。特に、一対の中の一つの立体異性体が他の一つより
も著しく大きな活性又は化学的毒性を持つことは普通である。例えば、β交感神
経遮断薬ポプラノロール（ｐｏｐｒａｎｏｌｏｌ）のＬ型はＤ−鏡像異性体より
も百倍以上強い。サリドマイドのＤ−鏡像異性体は妊娠中の悪阻の制御に使用さ
れる時でさえ、安全且つ有効な鎮静剤であることも暗示されたが、一方対応する
Ｌ−鏡像異性体は今ではラセミ体薬品の悪名高い催奇性作用の原因となったと信
じられている。

【０００４】 本発明は造影剤が理想的には薬理学的に不活性であるべきであり且つ上に論じ
た光学活性化合物の性質がこの理想の実現に近付くために開発できると言う理解
から生じる認識に基づいている。

【０００５】 （発明の開示） 従って、本発明は少なくとも一つのキラル中心を持つ化合物の立体異性体より
成っている造影剤を提供する、ここで前記立体異性体は立体異性体過剰にあって
且つ前記キラル化合物の少なくとも他の一つの立体異性体よりも投与上より少な
い有害副作用をもたらし、又はより小さな化学的毒性である。キラル化合物はそ
れがラセミ化合物であったとしたよりも大きな割合で存在する時には特定の立体
異性体の立体異性体過剰を含むものと理解される。

【０００６】 なるべくなら、化合物はその化合物の少なくとも一つの別の立体異性体よりも
少ない副作用をもたらすか又はより小さな化学的毒性のある単一の立体異性体の
立体異性体過剰を含んでいる。もっとなるべくなら、前記単一の立体異性体は前
記キラル化合物の立体異性体の中で最も少ない有害副作用をもたらすか、又は最
も小さな化学的毒性のものである。

【０００７】 好ましい実施例では、立体異性体過剰の立体異性体は前記キラル化合物の少な
くとも一つの他の立体異性体よりも人レセプターに低い親和力を持つ。なるべく
なら、前記単一の立体異性体は前記キラル化合物の立体異性体の人レセプターに
対する最低の親和力を持つのが良い。

【０００８】 本発明に従う造影剤の利点はこれらがラセミ体か又はより化学的毒性のある立
体異性体より成っているかの何れかであるこれらの等価なものよりもより多くの
量又は濃度で使用できることである。

【０００９】 前記キラル化合物は光学的に純粋である必要はないが、好ましい実施例では、
それの５０％以上が前記単一の立体異性体の形態である。なるべくなら、前記化
合物の７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は９８％以上が前記単一の立体
異性体の形態が良い。単一のキラル炭素を持つ化合物では、前記単一の立体異性
体はなるべくならＲ形態がよい。

【００１０】 好ましい化合物族は２，４，６−トリヨードイソフタル酸の誘導体である。斯
かる好ましい化合物は各々がベンゼン環の５位置に結合したアミド基中に位置し
たＲ立体配置した炭素を持つ、２，４，６，−トリヨード−１，３−ベンゼンジ
カルボキサミド誘導体である。アミド基の窒素はなるべくなら環に直接結合とす
る。

【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の造影剤を形成するのに使用できる化合物の好ましい実施例はイオパミ
ドール、イオヘキソール、イオベルソール、イオジキサノール、イオメプロール
、イオペントール、イオプロミド（ｉｏｐｒｏｍｉｄ）、イトロラン（ｉｔｒｏ
ｌａｎ）及びＧｄ−ＤＴＰＡを含む。最も好ましい化合物はイオパミドールであ
り又立体異性体過剰であるに違いないこの薬の立体異性体はＲ−イオパミドール
である。最近、イオパミドールはもっと化学的毒性のあるＳ−立体異性体の形で
だけ入手可能である。

【００１２】 （実施例１） Ｒイオパミドール［Ｒ−５−（α−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，４
，６−トリヨードイソフタル酸ジ（１，３ジヒドロキシイソプロピルアミド）］
の調製法 ４００ｇ（０．７２モル）の５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル
酸が２００ｍｌの塩化チオニルに添加され、混合液は６時間沸騰攪拌される、そ
してその結果生じた溶液は蒸発される。そこで残渣は無水酢酸エチルに溶解され
て、溶液は再び蒸発乾涸される。そこで固形物質は４０００ｍｌの酢酸エチルに
溶解され、そしてその溶液は２．５ｌの水への５００ｇの塩化ナトリウムと２０
０ｇの重炭酸ナトリウムの氷冷溶液中で攪拌される。有機相は水溶液から分離さ
れ、塩化ナトリウム水溶液で洗滌され、無水塩化カルシウムとの接触により乾燥
され、そして蒸発乾涸される。

【００１３】 結果として生じた５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタリルクロライ
ドはトルエンから再結晶した時に約３００℃の融点を有している。

【００１４】 ３００ｇ（０．５０３モル）の５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタ
リルクロライドが１２００ｍｌのアセトアミドに溶解され、１８７ｇ（１．２６
モル）のＲ−２アセトキシプロピオニルクロライドが攪拌されながら３−５℃で
その溶液に滴下添加される。混合液は周囲温度で一晩放置することが許されそれ
から約４００ｍｌまで真空蒸発される。油状の残渣はそれから温アルコール中の
遊離クロロホルム懸濁液により精製されるべき結晶性Ｒ−５−（α−アセトキシ
プロピオニルアミノ）２，４，６−トリヨードイソフタリルクロライドを沈殿さ
せるため氷水中で攪拌される。

【００１５】 そこで２８．４ｇ（０．０４モル）の精製されたＲ−５−（α−アセトキシプ
ロピオニルアミノ）２，４，６−トリヨードイソフタリルクロライドは１５０ｍ
ｌのジメチルアセトアミドと１５ｇ（０．０８モル）のトリブチルアミンに溶解
される。混合液は５０℃に加熱されて８０ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解さ
れた９．１ｇ（０．０１モル）の１，３−ジヒドロキシイソプロピルアミン（２
−アミノ−１，３−プロパンジオール）が点滴添加される。反応は数時間以内に
完了し、その反応混合液は真空中で蒸発乾涸される。油状の残渣は３５０ｍｌの
塩化メチレンに激しく攪拌しながら添加される、そしてその結果生じた沈殿物は
濾過されて暖かい塩化メチレンへの懸濁を繰返して精製される。

【００１６】 そこで生じたＲ−５−（α−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−
トリヨードイソフタル酸ジ−（１，３−ジヒドロキシイソプロピルアミド）は水
に溶解されそしてその溶液は活性炭素により脱色され、濃水酸化ナトリウム溶液
によりｐＨ１１に調整され、４０℃に加熱され、そしてｐＨがアセトキシ基の完
全鹸化を示して安定化するまで追加のＮａＯＨ溶液と混合される。

【００１７】 陽イオンと陰イオン交換樹脂との連続接触が鹸化混合液から塩類を除去するで
あろう、そこで非イオン化された溶液は蒸発乾涸される。残渣は更に必要とされ
るＲ−５−（α−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸ジ−（１，３ジヒドロキシイソプロピルアミド）を提供するためエタ
ノールからの再結晶により精製される。

【００１８】 （実施例２） 注射用処方 以下の表に列挙した諸成分は本発明に従った造影剤を提供するため一緒に混合
された。

【００１９】 Ｒ−イオパミドール（７０％以上の立体異性体純度、なるべくなら９８％以
上の立体異性体純度） Ｃａ−ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸カルシウム） トロメタミン ＨＣｌ 注射用水

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年４月１０日（２０００．４．１０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも一つのキラル中心を持つ化合物の立体異性体より
   成っている造影剤において、前記立体異性体が立体異性体過剰にあって且つ、前
   記キラル化合物の少なくとも他の一つの立体異性体よりも投与上より少ない有害
   副作用をもたらし、又はより小さな化学的毒性を持つ、上記造影剤。
2. 【請求項２】 単一の立体異性体がキラル化合物の少なくとも他の一つの立
   体異性体よりもより少ない有害副作用をもたらし、又はより小さな化学的毒性を
   持つ、前記単一の立体異性体の立体異性体過剰より成っている、請求項１に記載
   の造影剤。
3. 【請求項３】 前記単一の立体異性体が前記キラル化合物の立体異性体の中
   で最も少ない有害副作用をもたらし、又は最小の化学毒性を持つ、請求項２に記
   載の造影剤。
4. 【請求項４】 立体異性体過剰にある立体異性体が前記キラル化合物の少な
   くとも一つの他の立体異性体よりも人レセプターに関してより低い親和力を有す
   る、前述の請求項の何れかに記載の造影剤。
5. 【請求項５】 前記立体異性体過剰にある立体異性体がキラル化合物の立体
   異性体の人レセプターに関して最低の親和力を有する、請求項４に記載の造影剤
   。
6. 【請求項６】 ５０％以上の単一の立体異性体より成っている前述の請求項
   の何れかに記載の造影剤。
7. 【請求項７】 前記化合物の７０、７５、８０、８５、９０、９５又は９８
   ％以上が単一の立体異性体の形態をとる、請求項６に記載の造影剤。
8. 【請求項８】 前述の請求項の何れかに記載され且つ２，４，６−トリヨー
   ドイソフタル酸の誘導体より成ってる造影剤。
9. 【請求項９】 ベンゼン環の５位置に結合したアミド基中に位置するＲ立体
   配置した炭素を持つ２，４，６−トリヨード−１−３−ベンゼンジカルボキサミ
   ド誘導体より成っている、請求項８に記載の造影剤。
10. 【請求項１０】 アミド基の窒素が環の炭素原子に直接結合している、請求
    項９に記載の造影剤。
11. 【請求項１１】 前記化合物が単一のキラルな炭素を有し且つ立体異性体過
    剰の前記立体異性体がＲ形態にある、前述の請求項の何れかに記載の造影剤。
12. 【請求項１２】 イオパミドール、イオヘキソール、イオベルソール、イオ
    ジキサノール、イオメプロール、イオペントール、イオプロミド（ｉｏｐｒｏｍ
    ｉｄ）又はイトロラン（ｉｔｒｏｌａｎ）より成っている前述の請求項の何れか
    に記載の造影剤。
13. 【請求項１３】 イオパミドールより成っている請求項１２に記載の造影剤
    。
14. 【請求項１４】 Ｒ−イオパミドールの立体異性体過剰より成っている造影
    剤。