JP2002534502A - 血管造影のための造影剤 - Google Patents

血管造影のための造影剤

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ガブリエル，ドン・エイ
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ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗凝固活性を有する塩基性のイオン性造影剤を提供する。本発明の造影剤はリジンもしくはアルギニン基または誘導体を組み入れ、遊離のアミノまたはグアニジノ基を有する。造影剤を使用する方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願は、１９９９年１月１２日に提出された仮出願番号第６０／１１５，５８
６号の優先権を主張し、ここに引用することにより本明細書の一部となすものと
する。
【０００２】 技術分野 本発明は、血管造影のための造影剤として有用な化合物と、その製剤と、それ
を使用する方法とに関する。本発明は、詳細には、抗凝固特性を有する造影剤に
関する。
【０００３】 背景技術 血管造影処置中の血栓の発生は問題である。現在購入可能な造影剤の抗凝固特
性は疑問である。非イオン性造影剤は、血管造影中の血栓発生事象における可能
性のある役割について検討されている。イオン性造影剤は弱冠抗凝固特性を有す
ると考えられるが、非イオン性造影剤と比較して、患者による生理学的耐用性が
低い。従って、抗凝固特性と生理学的に良好な特性とを有する造影剤を提供する
ことは極めて有用であると思われる。
【０００４】 Ｋｌｉｅｇｅｒの米国特許第３，９５３，５０１号は、式、
【化４】 の化合物を記載している。
【０００５】 Ｋｌｉｅｇｅｒらの米国特許第４，２６４，５７２号は、以下の一般式、
【化５】 を有するＸ線造影剤を記載している。
【０００６】 Ｐ．Ｄａｗｓｏｎ，Ｅｍｂｏｌｉｃ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ Ａｎｇｉｏｇ
ｒａｐｈｙ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２８，３１−３
７（１９９１）は、抗凝固活性は、その薬剤の毒性を全般的に増加しないで非イ
オン性造影剤に提供することはできないと記述している。
【０００７】 発明の開示 本発明は、抗凝固活性を有する塩基性のイオン性造影剤を提供する。
【０００８】 本発明の第一の態様は、式Ｉ、
【化６】 （式中、 Ｒ１は、アルキル、およびヒドロキシまたはアルコキシで置換されたアルキルか
らなる群から選択され、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素およびアルキルからなる群から選択
され、 Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルから
なる群から選択され、 ｎは１〜３であり、 Ｚは−Ａ−ＮＨＣＨ3であるか、またはＲ１がヒドロキシもしくはアルコキシで
置換されたアルキルであるか、および／またはＲ３が低級アルキルである場合に
は、Ｚはヒドロキシ−Ｃ2〜5−アルキルアミノであり、 Ａは、
【化７】 （式中、 Ｒ７はＨまたはアルキルであり、 Ｒ８はＨ、アルキル、またはヒドロキシもしくはアルコキシによって置換された
アルキルであるか、または一体としてＲ７およびＲ８がプロピレンもしくはヒド
ロキシプロピレン環を形成し、 ｍは０または１である） Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲ９お
よびＲ１０が一体として、未置換またはアルキル（例えば、メチル）もしくはヒ
ドロキシで１〜３回置換されたＣ4〜Ｃ8（好ましくは、Ｃ4）アルキレンを形成
し、 Ｒ１１はアミノまたはグアニジノであり、 ｏは２〜６であり、好ましくは３または４である） の化合物またはその生理学的に許容されうる塩の化合物である。
【０００９】 本発明の第二の態様は、式ＩＩ、
【化８】 （式中、 Ｒ１は、アルキル、およびヒドロキシまたはアルコキシで置換されたアルキルか
らなる群から選択され、 Ｒ２は、水素およびアルキルからなる群から選択され、 Ｒ５およびＲ１２は、各々独立に、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキから
なる群から選択され、 Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲ９お
よびＲ１０が一体として、未置換またはアルキル（例えば、メチル）もしくはヒ
ドロキシで１〜３回置換されたＣ4〜Ｃ8（好ましくは、Ｃ5）アルキレンを形成
し、 Ｒ１１はアミノまたはグアニジノであり、 ｏは２〜６であり、好ましくは３または４である） の化合物またはその生理学的に許容されうる塩である。
【００１０】 本発明の第三の態様は、造影剤として有効な量の上記式ＩまたはＩＩの化合物
を、生理学的に許容されうる担体と組み合わせて含む造影剤である。
【００１１】 本発明の第四の態様は、造影剤を製造するための、上記式ＩまたはＩＩの化合
物の使用である。
【００１２】 本発明の第五の態様は、造影剤として有効な量の上記式ＩまたはＩＩの化合物
を患者に投与するステップと、次いで患者の内部器官または構造を診断用造影処
理に暴露するステップとを含む、該器官または構造を可視化する方法である。画
像化される構造は血小板またはフィブリン性血栓であってもよい。
【００１３】 本発明は、以下に記載する明細書中により詳細に説明されている。
【００１４】 好ましい実施態様の詳細な説明 本発明の造影剤によって画像化することができる器官または構造には、血管、
血管内の血栓、心臓、脳、腎臓、肝臓、肺、脾臓等並びにそれらの一部が挙げら
れる。従って、器官または構造の全体が画像化される必要はないが、診断上関心
のあるその一部が画像化されればよい。
【００１５】 本発明の方法を実施するために使用される診断用造影処理は、磁気共鳴画像法
およびＣＴを含むいずれの種類であってもよいが、典型的には、Ｘ線画像診断処
理である。
【００１６】 本明細書において使用するアルキルはＣ1〜Ｃ4の低級アルキルであり、本明細
書において使用するアルコキシはＣ1〜Ｃ4の低級アルコキシであり、さらに好ま
しくはＣ1〜Ｃ2の低級アルコキシである。
【００１７】 適宜１または多数置換されていてもよい低級アルキル残基Ｒ１は、アルキル残
基中に炭素原子数１〜４であってもよく、好ましくは炭素原子数１〜２であって
もよい。好適な置換基は、ヒドロキシ基、好ましくは１〜２のヒドロキシ基また
は炭素原子数１〜２、好ましくは炭素原子数１のアルコキシ基を含む。好ましい
低級アルキル残基Ｒ１は炭素原子数１〜２で、例えばメチル、エチル、メトキシ
メチル、ヒドロキシメチル等などのヒドロキシまたはアルコキシによって置換さ
れてもよい。
【００１８】 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の好適な低級アルキル残基は炭素原子数１〜４、好まし
くは炭素原子数１〜２で、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等
である。
【００１９】 Ｒ５の好適な低級アルキル残基は、炭素原子数１〜４で、特に炭素原子数１〜
２、例えばメチルまたはエチルである。このアルキル残基は、必要に応じて、ヒ
ドロキシ基、好ましくは１〜２のヒドロキシ基によって置換されてもよく、ｎは
、好ましくは、１の値を有する。
【００２０】 Ｚは直鎖または分岐鎖ヒドロキシ低級アルキルアミノである場合には、アルキ
ル残基は炭素原子数２〜５であってもよく、例えば１〜３ヒドロキシ置換基であ
る。Ｚが直鎖基である場合には、アルキル残基は、好ましくは、炭素原子数２〜
５であり、Ｚが分岐鎖の場合には、アルキル残基は、好ましくは、炭素原子数３
〜５である。Ｚのヒドロキシ基は一級または二級ヒドロキシ基として存在しても
よい。好適なＺ残基には、例えば２−ヒドロキシプロピルアミノ、３−ヒドロキ
シプロピルアミノ、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ、３−ヒド
ロキシ−１，１−ジメチルプロピルアミノが含まれ、好ましくは２−ヒドロキシ
エチルアミノが含まれる。
【００２１】 好適な架橋アミノ酸残基Ａには、任意の配置のアミノカルボン酸から誘導され
るものが含まれる。例えば、式、
【化９】 （式中、ｍは０または１であり、Ｒ７は水素または炭素原子数１〜４、好ましく
は炭素原子数１〜２の低級アルキルであり、Ｒ８は水素、または直鎖もしくは分
岐鎖であってもよく、かつヒドロキシ（好ましくは１〜２のヒドロキシ基）もし
くは炭素原子数１〜２の低級アルコキシ（好ましくは１〜２のアルコキシ基）に
よって置換されてもよい炭素原子数１〜４の低級アルキルであり、Ｒ７およびＲ
８は、一体として、プロピレンまたはヒドロキシプロピレン基を形成してもよい
）の好ましいアミノ酸残基の等価物である残基が含まれる。好適なアミノカルボ
ン酸の例には、グリシン、アラニン、バリン、セリン、Ｏ−メチルセリン、プロ
リン、ヒドロキシプロリン、ロイシン、イソロイシン、サルコシン、β−アラニ
ン等が挙げられる。Ｒ７が水素またはメチルであり、Ｒ８が、水素、またはヒド
ロキシ−もしくはメトキシ−置換であってもよい炭素原子数１〜２の低級アルキ
ルであるα−アミノ−カルボン酸が特に好ましい。
【００２２】 式Ｉの化合物または当業者に明らかであるそれらの変種は以下の実施例１〜５
に記載されているように製造する。このような化合物の例には以下が含まれる。
【化１０】
【００２３】 式ＩＩの化合物または当業者に明らかであるそれらの変種は以下の実施例１お
よび実施例６〜８に記載されているように製造する。
【化１１】
【００２４】 本発明の化合物の別の例には以下が含まれる。
【化１２】
【００２５】 本発明の化合物の別の例には以下が含まれる。
【化１３】 （式中、Ｘは上記に規定されるとおりである）。
【００２６】 本発明の化合物の別の例には以下が含まれ、Ｒ基は以下の表に規定されるとお
りである。
【化１４】 （式中、Ｘは上記に規定されるとおりである）。
【００２７】
【表１】
【００２８】 本発明の化合物のさらに別の例には以下が含まれる。
【化１５】 （式中、Ｘは上記に規定されるとおりである）1 Ｐｅｔｔａ ｅｔ ａｌ.,Ｎｏｎｉｏｎｉｃ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｍｅｒｓ.
Ａｃａｄ Ｒａｄｉｏｌ．５，４１−４８（１９９８）
【００２９】
【表２】
【００３０】 上記の化合物または望ましい具体的な化合物に関して当業者に明らかであるそ
れらの変種は、本明細書に記載されている手法により製造される。
【００３１】 上記の化合物の塩を形成するためには、従来の生理学的に許容されうる対イオ
ンのいずれかが好適である。一般に、活性な化合物の塩は一般式Ｒ+Ｘ-（式中、
Ｒ+は上記に記載される活性な化合物であり、Ｘ-はＣｌ-、ＨＣＯＯ-、Ｈ2クエ
ン酸塩-、ＣＨ3ＣＯＯ-、ＮＨ2ＣＨ2ＣＯＯ-、ＨＣＯ3 -、Ｈ2ＰＯ4 -またはＨＳ
Ｏ3 -である）を有することができる。
【００３２】 上記のように、本発明の新規化合物は造影剤として有用であり、体腔を可視化
するため、およびコンピューター断層撮影のために、尿路撮影法、血管造影法、
気管支造撮影法に使用するのに特に好適である。
【００３３】 Ｂ．製剤および投与 本発明の化合物由来の新規造影剤の製剤化および投与は新規技法による。例え
ば、造影剤化合物は、望ましい適用方法に好適な組成物を形成するために、従来
の生薬補助剤と組み合わせてよい。
【００３４】 例えば、本発明の化合物は、従来の賦形剤、すなわち活性な化合物と有害に反
応しない、非経口または腸内適用に好適な生理学的に許容されうる有機または無
機担体物質と混合した状態で使用してもよい。好適な生理学的に許容されうる担
体には、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン
、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、粘性パラフィン、香油、脂肪
酸モノグリセライドおよびジグリセライド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステ
ル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、タルク等が挙げられ
るが、それらに限定されない。
【００３５】 非経口適用のためには、溶液、好ましくは油性または水性溶液および懸濁液ま
たはエマルジョンが特に好適である。アンプルは便利な単位用量である。
【００３６】 腸内適用のためには、タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤等を有
する錠剤または糖衣丸が特に好適であり、担体は、好ましくは、乳糖および／ま
たはトウモロコシデンプンおよび／またはジャガイモデンプンである。甘味化し
た基剤を使用したシロップ等を使用してもよい。活性な化合物が、例えばマイク
ロカプセル化、多層コーティング等によって崩壊性が異なるコーティングで保護
された徐放性組成物を製剤化してもよい。
【００３７】 本発明の新規造影剤の水性媒体中の濃度は関与する具体的な診断方法に依存す
る。例えば、Ｘ線診断のための本発明の化合物の好ましい濃度および用量は、１
ｍあたり５０〜４００ｍｇのヨウ素濃度で、１０〜５００ｍｌの用量である。１
ｍｌあたり１００〜３５０ｍｇのヨウ素濃度が特に好ましい。
【００３８】 正確な適用方法および詳細は、可視化する予定の器官に依存し、例えば米国特
許第４，２６４，５７２号に記載されているものなどの従来の媒体と同様に、従
来の考慮によって決定することができる。
【００３９】 以下の実施例において、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを意味し、ＤＭＡ
ｃはジメチルアセタミドを意味し、ＢＯＣはｔ−ブチルカルバメートを意味し、
ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ｎＭＭはＮ−メチルモルホリンを意味
し、ｎＭＰはＮ−メチルピペリジンを意味し、４ＭＰは４−メチルピペリジンを
意味し、ｉＢＣＦはイソブチルクロロホルメートを意味し、ＤＩＥＡはジエチル
アミンを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、Ｆｍｏｃは９−フルオ
レニルメトキシカルボニルを意味し、Ｌｙｓはリジンを意味し、ＡｃＯＨは酢酸
を意味し、ＡｃＯＥｔは酢酸エチルを意味し、ＮＭＲは核磁気共鳴法を意味し、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味し、Ｎは規定を意味し、ｈは時間を意味
し、ｍｉｎは分を意味し、ＲＴは室温を意味し、温度はセ氏度で示される。
【００４０】 実施例１ Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）４ＭＰの製造 この実施例は中間体Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）４ＭＰの製造を記載する。反応スキーム
を以下に概略する。反応１、ステップ１において、ＦｍｏｃＬｙｓ（Ｂｏｃ）（
１ Ｅｑｕｉｖ）とｎＭＭ（１Ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、ｉＢ
ＣＦ（１Ｅｑｕｉｖ）を添加する。ステップ２では、１５分後に、４−メチルピ
ペリジン（１Ｅｑｕｉｖ）を添加し、混合物を０℃において１０分間維持し、次
いで４０分間で室温まで加温させる。ステップ３では、反応混合物を減圧下にお
いて濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、洗浄し（０．５ＮＫＨＣＯ3、０．５ＮＨＣ
ｌ）、留去する。反応成分を確かめるためにＴＬＣを実施する。
【００４１】 反応２、ステップ１では、粗ＦｍｏｃＬｙｓ（Ｂｏｃ）４ＭＰをＴＨＦとＤＩ
ＥＡ（９／１，ｖ／ｖ）に溶解し、ＲＴにおいて２時間放置する。ステップ２で
は、反応混合物を減圧下において濃縮し、エーテル／ヘキサン（４／１，ｖ／ｖ
）で粉砕する。ＴＬＣ並びにＮＭＲおよび質量分析法を実施する。
【００４２】
【表３】
【００４３】 実施例２〜５ 化合物１の製造 実施例２〜５は、上記式Ｉで示す、上記化合物Ｉの製造を例示する。
【００４４】 実施例２ 水酸基の酢酸塩保護 化合物Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨード−５−［２−
（２，４，６−トリヨード−３−（Ｎ−メチルアセトアミド）−５−（メチルカ
ルバミル）ベンズアミドアセトアミド）−イソフタルミン酸、イオキサグレート
（ｉｏｘａｇｌａｔｅ）（ＣＡＳ Ｓ５９０１７−６４−０）を、機械式撹拌器
および滴下ロートを備えた三つ口丸底フラスコに入れる。触媒量のＤＭＡＰを添
加する。次いでＤＭＡｃをフラスコに添加する。次に、無水酢酸（１．６Ｅｑｕ
ｉｖ）を滴加し、混合物を室温において終夜撹拌する。最後に、水を添加し、混
合物をろ過し、生成物を回収する。固形の生成物を７０℃の真空オーブンで３日
間乾燥してから使用する。
【化１６】
【００４５】 実施例３ 酸塩化物の形成 ステップ１では、実施例２の生成物を機械式撹拌器、滴下ロートおよび還流器
を備えた三つ口丸底フラスコに入れる。
【００４６】 ステップ２では、塩化チオニル（１６Ｅｑｕｉｖ．）を滴下ロートを介してフ
ラスコに速やかに添加する。油浴で溶液を８０〜８５℃までの温度で３時間加熱
する。
【００４７】 ステップ３では、薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により生成
物をチェックする。
【００４８】 ステップ４では、還流器を蒸留アームと交換する。過剰の塩化チオニルをハウ
ス真空下において蒸留によって除去する（油浴温度５０℃）。
【００４９】 ステップ５では、ＴＨＦを添加し、蒸留する。添加／蒸留を２回反復する。
【００５０】 ステップ６では、生成物（ＡｃＨｅｘＣｌ）を酢酸エチルで油状物質として抽
出し、飽和ＮａＨＣＯ3およびＮａＣｌで洗浄する。生成物をＮａ2ＳＯ4で乾燥
し、ろ過し、減圧下において濃縮する。
【化１７】
【００５１】 実施例４ アミドカップリング反応 ステップ１では、実施例３の生成物（ＡｃＨｅｘＣｌ）および炭酸ナトリウム
（１Ｅｑｕｉｖ）を磁気式撹拌棒を入れた丸底フラスコに入れる。無水ＤＭＡｃ
を添加し、窒素気流下において５分間撹拌する。
【００５２】 ステップ２において、実施例１の生成物をシリンジを介してフラスコに添加す
る（ＤＭＡｃ中４１％ｗ／ｖ，１．５Ｅｑｕｉｖ）。内容物を窒素気流下におい
て室温にて終夜撹拌する。
【００５３】 ステップ３では、反応混合物をセライトでろ過し、ＤＭＡｃを高真空下におい
て蒸留によって除去する。
【００５４】 ステップ４では、メタノールを添加して油状物質を溶解し、次いで水を添加す
る。反応溶液をＩＲＡ−１２０Ｈ樹脂を通過させ、溶出液を回収する。樹脂を水
／メタノール（１：１，ｖ／ｖ）で洗浄し、溶出した洗浄液を合わせる。次いで
、溶液を化合物の酸性脱保護に使用する。
【化１８】
【００５５】 実施例５ 酸性脱保護 実施例４の生成物を脱保護して、以下に例示する化合物１を得る。
【００５６】 実施例４の生成物を、メタノール／水溶液中で濃Ｈ2ＳＯ4で酸性化してｐＨ１
．０とする。
【００５７】 次いで、混合物を油浴で加熱して２時間還流し、生成物を濃縮する。
【００５８】 次いで、水を添加して、混合物を加熱して、さらに２時間還流し、生成物を濃
縮する。
【００５９】 次いで、水を添加し、混合物を加熱して、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップで還
流する。蒸留物をトラップに回収し、一晩かけて室温まで冷却させる。
【００６０】 溶液に、ＥｔＯＡｃ／メタノール／ＡｃＯＨ、１０：５：１ｖ／ｖ／ｖを用い
たＴＬＣを実施する。
【００６１】 次いで、ろ液を交換カラム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−６８弱塩基性陰イ
オン交換樹脂をＩＲＡ−４５８強塩基性陰イオン交換樹脂の上部に配置したもの
）におき、ろ液を回収し、カラムを脱イオン水で洗浄する。
【００６２】 ろ液を減圧下において濃縮し、次いで、フラスコを温浴で５０℃に加温しなが
ら高真空下において終夜濃縮する。
【化１９】
【００６３】 実施例６〜８ 化合物１０の製造 これらの実施例は、上記の式ＩＩで例示する化合物１０の製造を記載している
。
【００６４】 実施例６ 酸塩化物の形成 塩化チオニル（１．６Ｅｑｕｉｖ．）をイオサラミン酸（ｉｏｔｈａｌａｍｉ
ｃ ａｃｉｄ）（ＣＡＳ２２７６−９０−６）の溶液に滴加する。溶液を加熱し
、３時間撹拌する。蒸留によって過剰の塩化チオニルを除去後、生成物を抽出し
、減圧下において濃縮する。
【化２０】
【００６５】 実施例７ アミドカップリング 実施例１に記載したように製造したＬｙｓ（Ｂｏｃ）４ＭＰ（１．５Ｅｑｕｉ
ｖ．）を窒素気流下において酸塩化物の炭酸ナトリウム溶液に添加し、室温にお
いて終夜撹拌する。反応混合物をろ過し、濃縮し、抽出して、以下に例示する保
護されたアミド中間体を得る。
【化２１】
【００６６】 実施例８ 酸性脱保護 実施例７で製造した中間体をトリフルオロ酢酸およびジクロロメタン（１：１
ｖ／ｖ）に溶解し、室温において１時間放置する。反応混合物を減圧下において
濃縮し、生成物を結晶化して、以下に示す化合物１０を得る。
【化２２】
【００６７】 実施例９ 活性な化合物の製剤化および投与 上記の化合物１および１０は以下のように製剤として調製する。
【００６８】 ３２０ｍｇのヨウ素／ｍｌ（４２０ｍＭの化合物１および８４５ｍＭの化合物
１０）を、１０ｍＭトロメタン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（Ｔｒｉｓ）、０．１
０ｍｇ／ｍｌエデト酸カルシウム二ナトリウム、１９ｍＭＮａＣｌおよび０．３
ｍＭ塩化カルシウム、二水和物からなる水溶液中でＮａＯＨまたはＨＣｌを用い
てｐＨ調整して７．４〜８．８にする。この製剤を以下に記載する投与療法に使
用する。
【００６９】 左室造影を伴うまたは伴わない選択的冠動脈造影。左冠動脈の通常投与は２〜
１４ｍＬ（典型的には８ｍＬ）の上記製剤であり、右冠動脈造影の通常投与は１
〜１０ｍＬ（典型的には５ｍＬ）の上記製剤である。投与は適宜反復してもよい
。合計１５０ｍＬまでの投与が好適である。左室造影のためには、単回注射の通
常投与は３５〜４５ｍＬ（典型的には、４５ｍＬ）であり、適宜反復する。選択
的冠動脈造影および左室造影を合わせた総投与は２５０ｍＬを越えてはいけない
。
【００７０】 抹消動脈造影。大動脈−腸骨流出（ｒｕｎｏｆｆ）検討の通常単回成人投与は
２０〜８０ｍＬ（典型的には４５ｍＬ）である。総腸骨動脈、外腸骨動脈および
大腿動脈の通常単回成人投与は１０〜５０ｍＬ（典型的には３０ｍＬ）である。
これらの投与は適宜反復してもよい。上肢については、通常単回成人投与は２０
ｍＬ（１５〜３０ｍＬの範囲）で、適宜反復する。総手技投与は２５０ｍＬを超
えてはいけない。
【００７１】 大動脈造影および選択的内臓動脈造影。大動脈内に注射するための通常投与は２
５〜５０ｍＬであり、腹腔動脈内に注射するための通常投与は４０ｍＬであり、
上腸間膜動脈内に注射するための通常投与は２０〜４０ｍＬであり、下腸間膜動
脈内に注射するための通常投与は８〜１５ｍＬである。これらの投与は適宜反復
してもよい。総投与は２５０ｍＬを超えてはいけない。
【００７２】 上記は本発明を例示しており、本発明を限定するものと解釈するべきではない
。本発明は特許請求の範囲およびそれに含まれる特許請求の範囲の等価物によっ
て規定される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 49/04 Ａ６１Ｋ 49/04 Ｋ ４Ｃ２０６ Ｃ０７Ｃ 237/46 Ｃ０７Ｃ 237/46 ４Ｈ００６ 279/14 279/14 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/16 211/16 // Ａ６１Ｂ 5/055 Ａ６１Ｂ 5/05 ３８３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC04 DD01 EE01 FF04 FF08 4C069 AA12 BB02 BB22 BB33 BC04 4C085 HH01 HH03 HH05 HH07 JJ02 KA17 KB39 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 MA01 MA04 MA17 MA66 NA14 ZC78 4C096 AA10 AA11 AB46 AD19 FC14 4C206 AA01 AA02 AA03 GA02 GA17 GA31 GA32 MA01 MA04 MA37 MA86 NA14 ZC78 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ50 BM30

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 （式中、Ｒ１は、アルキル、およびヒドロキシまたはアルコキシで置換されたア
    ルキルからなる群から選択され、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素およびアルキルからなる群から選択
    され、 Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルから
    なる群から選択され、 ｎは１〜３であり、 Ｚは−Ａ−ＮＨＣＨ3であるか、またはＲ１がヒドロキシもしくはアルコキシで
    置換されたアルキルであるか、および／またはＲ３が低級アルキルである場合に
    は、Ｚはヒドロキシ−Ｃ2〜5−アルキルアミノであり、 Ａは、 【化２】 （式中、Ｒ７はＨまたはアルキルであり、 Ｒ８はＨ、アルキル、またはヒドロキシもしくはアルコキシによって置換された
    アルキルであるか、または一体としてＲ７およびＲ８がプロピレンもしくはヒド
    ロキシプロピレン環を形成し、 ｍは０または１である） Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲ９お
    よびＲ１０が一体として、未置換またはアルキルもしくはヒドロキシで１〜３回
    置換されたＣ4〜Ｃ8アルキレンを形成し、 Ｒ１１はアミノまたはグアニジノであり、 ｏは２〜６である） の化合物またはその生理学的に許容されうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ３およびＲ４が各々水素である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１２が水素であり、Ｒ５がアルキルである請求項１に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 ｎが１である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１がアルキルである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ２がアルキルである請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｚが−ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＨである請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｏが４である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１１がアミノである請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ９およびＲ１０が、一体として、未置換またはアルキル
    で１回置換されたＣ5アルキレンを形成する請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式、 【化３】 （式中、Ｒ１は、アルキル、およびヒドロキシまたはアルコキシで置換されたア
    ルキルからなる群から選択され、 Ｒ２は、水素およびアルキルからなる群から選択され、 Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルから
    なる群から選択され、 Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲ９お
    よびＲ１０が一体として、未置換またはアルキルもしくはヒドロキシで１〜３回
    置換されたＣ4〜Ｃ8アルキレンを形成し、 Ｒ１１はアミノまたはグアニジノであり、 ｏは２〜６である） の化合物またはその生理学的に許容されうる塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１が、未置換またはヒドロキシで置換されたアルキルで
    ある請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ２が水素である請求項１１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ１２が水素であり、Ｒ５がアルキルである請求項１１に
    記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ｏが４である請求項１１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ１１がアミノである請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ９およびＲ１０が、一体として、未置換またはアルキル
    で１回置換されたＣ5アルキレンを形成する請求項１に記載の化合物。
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