MXPA01007130A - Medios de contraste para angiografia. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee agentes de contraste ionicos basicos que tienen actividad anticoagulante; los medios de contraste incorpora un grupo lisina o arginina o un derivado, y tienen un grupo amino o guanidino libre; tambien se describen los metodos de uso de los medios de contraste.

Description

MEDIOS DE CONTRASTE PARA ANGIOGRAFIA Esta solicitud reclama prioridad a partir de la solicitud provisional en serie No. 60/115,586, archivada el 12 de enero de 1999, la descripción de • 5 la cual está incorporada como referencia aquí en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención concierne a compuestos útiles como 10 medio de contraste para angiografía, formulaciones del mismos, y métodos para usar el mismo. La presente invención se refiere particularmente a un medio de contraste que tiene propiedades anticoagulantes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 15 La ocurrencia de trombosis durante los procedimientos angiográficos es problemática. Las propiedades anticoagulantes de los medios de contraste comerciales actualmente disponibles son cuestionables. El medio de contraste no iónico se ha investigado para su uso potencial en un 20 evento trombótico durante la angiografía. Se piensa que el medio de contraste iónico tiene algunas propiedades anticoagulantes, sin embargo, estas se toleran menos fisiológicamente por el paciente en comparación con el medio de contraste no iónico. De conformidad, la provisión de un medio de contraste con ambas propiedades anticoagulantes y buenas propiedades fisiológicas podría ser extremadamente valioso. La patente de E.U.A. No. 3,953,501 de Klieger describe compuestos de la fórmula: La patente de E.U.A. No. 4,264,572 de Klieger et al, describe el medio de contraste para rayos X que tiene la siguiente fórmula general: P. Dawson, Embolic Problems in Angíography, Seminars in Hematology 28, 31-37 (1991), establece la actividad anticoagulante que no puede proveerse en un agente de contraste no iónico sin un incremento general en la toxicidad de ese agente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee agentes de contraste iónicos básicos que tienen actividad anticoagulante. Un primer aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula I; Fórmula en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido con hidroxi y alcoxi; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo, n es a partir de 1 a 3; Z es -A-NHCH3, o en donde R1 es alquilo sustituido con hidroxi o alcoxi y/o en donde R3 es un alquilo inferior, Z también puede ser un hidroxi-C2-5-alquilamino; A es: en donde R7 es H o alquilo; R8 es H, alquilo, o alquilo sustituido por hidroxi o alcoxi; o juntos con R7 y R8 forman un propileno o anillo hídroxípropileno; m es 0 ó 1 ; R9 y R10 cada uno son independientemente H o alquilo; o R9 y R10 juntos forman un alquileno C4-C8 (preferiblemente C4) el cual no está sustituido o está sustituido de una a tres veces con alquilo (por ejemplo, metilo) o hidroxi; R11 es amino o guanidino; o es de uno a seis, preferiblemente 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos. Un segundo aspecto de la presente invención son compuestos de fórmula II: Fórmula II en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido con hidroxi o alcoxi; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo; R5 y R12 cada uno se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo, R9 y R10 cada uno son independientemente H o alquilo; o R9 y R10 juntos forman un alquileno de C4-C8 (preferiblemente C5) el cual no está sustituido o está sustituido de 1 a 3 veces con alquilo (por ejemplo, metilo) o hidroxi; R11 es amino o guanidino; o es de uno a seis, preferiblemente 3 ó 4 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Un tercer aspecto de la presente invención es un medio de contraste que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o II anteriormente mencionada efectiva como medio de contraste en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un cuarto aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o II anteriormente mencionado para la preparación de un medio de contraste. Un quinto aspecto de la presente invención es un método para visualizar un órgano interno o estructura de un paciente el cual comprende la administración al paciente de una cantidad de un compuesto de fórmula I o II anteriormente mencionado efectivo como medio de contraste, y entonces exponer dichos órganos o estructuras a un tratamiento de diagnóstico por imagen. La estructura a ser vista en imagen puede ser un trombo de plaqueta o de fibrina. La presente invención se explica en mayor detalle en las especificaciones establecidas a continuación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los órganos o estructuras que pueden ser vistos mediante imagen por el medio de contraste de la presente invención incluyen vasos sanguíneos, un trombo dentro de vasos sanguíneos, corazón, cerebro, riñon, hígado, pulmones, bazo, etc. Así como porciones de los mismos. Por lo tanto no se necesita visualizar la totalidad de un órgano o estructura, sino solamente la porción de la misma por interés para diagnóstico.

Los tratamientos de diagnóstico por imágenes que se llevan a cabo mediante el método de la presente invención pueden ser de cualquier tipo, incluyendo visualización de imágenes mediante resonancia magnética y CT, pero típicamente son tratamientos de visualización de imágenes mediante • 5 diagnóstico por rayos X. Alquilo como se usa aquí es alquilo inferior de C1-4; alcoxi como se usa aquí es alcoxi inferior de C1-C4, y más preferiblemente alcoxi inferior de C1-2. El residuo alquilo inferior R1 , el cual puede sustituirse 10 apropiadamente individualmente o múltiplemente, puede contener de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 2 átomos de carbono, en el residuo alquilo. Los sustituyentes adecuados incluyen hídroxi, preferiblemente grupos 1-2, o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, preferiblemente un grupo. Los residuos alquilo inferiores preferidos R1 tienen 1-2 átomos de carbono y 15 pueden sustituirse mediante hídroxi o alcoxi, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, metoximetilo, hidroximetilo y similares. Los residuos alquilo inferior adecuados para R2, R3 y R4 tienen 1-4 átomos de carbono, preferiblemente 1-2 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropílo y similares. 20 Los residuos alquilo inferiores adecuados para R5 tienen 1-4 átomos de carbono y especialmente tienen 1-2 átomos de carbono, por ejemplo, metilo o etilo. Este residuo alquilo puede opcionalmente sustituirse por hidroxi, preferiblemente grupos 1-2; n preferiblemente tiene un valor de 1.

Cuando Z es un alquilamino hidroxi inferior de cadena lineal o ramificada, el residuo alquilo puede contener 2-5 átomos de carbono, y, por ejemplo, sustituyentes 1-3 hidroxi. Si Z es un grupo de cadena lineal, y el residuo alquilo preferiblemente contiene 2-5 átomos de carbono; si Z es un residuo alquilo, ramificado, preferiblemente contiene 3-5 átomos de carbono. Los grupos hídroxi en Z pueden estar presentes como grupos hidroxi primarios o secundarios. Los residuos Z adecuados incluyen, por ejemplo, 2-hidroxipropilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-hidroxi-1 , 1 -dimetilamino, 3-hidroxi-1 , 1-dimetilpropilamino y, preferiblemente, 2-hidroxietilamino. Los residuos A de aminoácidos entrelazados adecuados incluyen aquellos derivados a partir de un ácido aminocarboxílico de configuración arbitraria. Se incluyen aquellos residuos que son equivalentealentes a, por ejemplo, los residuos de aminoácido preferidos de la fórmula en donde m es 0 ó 1 , R7 es hidrógeno o alquilo inferior de 1-4 átomos de carbono, preferiblemente 1-2 átomos de carbono, R8 es hidrógeno o alquilo inferior de 1-4 átomos de carbono el cual también puede ser de cadena lineal o ramificada y el cual puede estar sustituido por hidroxi, preferiblemente 1-2 grupos de alcoxi inferior de 1-2 átomos de carbono, preferiblemente 1-2 grupos, y en donde R7 y R8 juntos pueden formar un grupo propileno o hidroxipropileno. Los ejemplos de ácidos aminocarboxílicos adecuados incluyen glicina, alanina, valina, serina, O-metilserina, prolina, hidroxiprolina, leucina, isoleucina, sarcosina, beta-alanina y similares. Especialmente preferidos son los ácidos aminocarboxílicos alfa en los que R7 es hidrógeno o metilo y R8 es hidrógeno o alquilo inferior de 1-2 átomos de carbono el cual puede ser sustituido por hidroxi o metoxi. Los compuestos de fórmula I se preparan como se describe en los ejemplos 1-5 a continuación, o variaciones de los mismos que pueden ser aparentes a los expertos en la técnica. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen los siguientes: Compuesto I Compuesto 2 Compuesto 3 Compuesto 4 Los compuestos de fórmula II se preparan como se describe en los Ejemplos 1 y 6-8 a continuación, o variaciones de los mismos que serán aparentes a los expertos en la técnica.

Compuesto 10 Compuesto 11 Compuesto 12 Compuesto 13 Los ejemplos adicionales de los compuestos de la invención incluyen lo siguiente: Los ejemplos adicionales de los compuestos de la invención incluyen lo siguiente: en donde X es como se definió anteriormente Los ejemplos adicionales de los compuestos de la invención incluyen los siguientes, en donde los grupos R son como se define en la tabla a continuación: en donde X es como se definió anteriormente Los ejemplos adicionales de los compuestos de la presente invención incluyen incluso los siguientes: Compuesto Base1 (técnica anterior): en donde X es como se definió anteriormente 1Petta et al., Nontonic Compact Dimers. Acad Radiol. 5, 41-48 (1998) Los compuestos precedentes se hacen de acuerdo con los procedimientos descritos aquí, o variaciones de los mismos que serán aparentes a los expertos en la técnica a la luz de los compuestos específicos deseados. Para formar sales de los siguientes compuestos, cualquiera de los contraiones convencionales fisiológicamente aceptables son adecuados.

En general, las sales de compuestos activo pueden tener la fórmula general R+X , en donde R+ es el compuesto activo como se describió anteriormente y X es Cl , HCOO , H2citrato , CH3COO, NH2CH2COO\ HCO 3, H2PO4, o HSO3. Como se evidenció anteriormente, los compuestos novedosos de esta invención son útiles como medio de contraste, y son especialmente adecuados para uso en urografía, angiografía, broncografía, etc, para la visualización de cavidades corporales y también para tomografía computarizada.

B. Formulaciones y administración La preparación y administración del medio de contraste novedoso a partir de los compuestos de esta invención está de acuerdo con las técnicas conocidas. Por ejemplo, el compuesto de contraste puede combinarse con adyuvantes galénicos convencionales para formar una composición adecuada para el método deseado de aplicación. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden emplearse en mezcla de excipientes convencionales, es decir, vehículos farmacéuticamente aceptables orgánicos o inorgánicos que son sustancias adecuadas para aplicación parenteral o enteral los cuales no tienen reacción deletérea con los compuestos activos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen pero no se limitan a agua, soluciones salinas, alcoholes, aceites vegetales, polietilen glicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, parafina viscosa, aceite de perfume, monoglicéridos y diglicérídos de ácidos grasos, esteres del ácido graso pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, talco, etc. Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones, preferiblemente soluciones oleosas u acuosas, así como suspensiones o emulsiones. Las ampolletas son unidades de dosis convenientes. Para la aplicación enteral, son particularmente adecuadas las tabletas o cápsulas que tienen como el vehículo o aglutinante talco y/o un carbohidrato o algo similar, el vehículo preferiblemente es lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de patata. Puede usarse un jarabe o similar en donde se emplee el vehículo endulzado. Las composiciones de liberación sostenida también pueden formularse en donde el compuesto activo está protegido con diferentes cubiertas degradables, por ejemplo, por cubiertas de mícroencapsulación, cubiertas múltiples, etc. La concentración de nuevos medios de contraste de esta invención en medio acuoso depende del método de diagnóstico particular implicado. Las concentraciones preferidas y las dosis de los compuestos de esta invención, por ejemplo, para diagnóstico por rayos X, son concentraciones de 50-400 mg de yoduro por ml y dosis de 10-500 ml. Las concentraciones de 100-350 mg de yoduro por ml son especialmente preferidas. El método preciso y los detalles de aplicación dependen del órgano el cual se debe visualizar y puede determinarse por consideraciones convencionales completas, por ejemplo, en analogía con el medio convencional tal como aquel descrito en la patente de E.U.A. No. 4,264,572. En los ejemplos a continuación, DMAP significa dimetilaminopiridina, DMAc significa dimetilacetamida, BOC significa t- 5 butilcarbamato; MDF significa dimetilformamida; nMM N-metilmorfolína; nMP significa N-metilpiridina; 4MP significa 4-metilpiridina; BCF significa isobutilcloroformato; DIEA significa dietilamina; THF significa tetrahidrofurano; Fmoc significa 9-fluorenilmetoxicarboníl; Lys significa lisina; AcOH significa ácido acético; AcOE significa acetato de etilo, NMR significa espectroscopia 10 de resonancia magnética nuclear, TLC significa cromatografía en capacina; N • significa normal, h significa hora, min significa minutos, TA significa temperatura ambiente, y la temperatura se da en grados centígrados.

EJEMPLO 1 15 Preparación de Lys(Boc)4MP Este ejemplo describe la preparación del intermediario • Lys(Boc)4MP. El esquema de la reacción se describe a continuación. En la reacción 1 , el paso 1 , una solución de FmocLys(Boc)(1 Equivalente) y nMM(1 20 Equivalente) en THF se enfría a 0°C y iBCF(1 Equivalente) se añade. En el paso 2, después de 15 minutos se añade 4-metilpiridina (1 Equivalente) y la mezcla se mantiene a 0°C por 10 minutos y luego se permite calentar a temperatura ambiente por 40 minutos. En el paso 3, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se extrae con EtOAc; se lava con (0.5 N KHCO3, 0.5 N HCl) y se evapora. TLC se lleva a cabo para verificar los componentes de la reacción. En la reacción 2, paso 1 , el FmocLys(Boc)4MP original se disuelve en THF y DIEA (9/1 , v/v) y se le permite reposar a TA por 2h. En el paso 2, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se tritura con éter/hexano (4/1 , v/v). Se lleva a cabo la TLC así como NMR y espectrometría de masas.

FmocLys(Boc)-CO2H RX 1 nMM, ¡BCF, THF PASO 1 O°C 5 min.

FmocLys(Boc)-CO2CO2CH2CH(CH3) 4MP 0° C por 10 min. PASO 2 calentar a TA por 2h PASO 3 Concentrar el extracto FmocLys(Boc)4MP, sin refinar solvente (THF o DMF) RXN 2 DIEA PASO 1 TA por2h concentrar el PASO 2 triturado con éter /hexano 4/1 v/v Lys(Boc)4MP EJEMPLO 2-5 Preparación del compuesto I Los ejemplos 2-5 ilustran la preparación del compuesto 1 anteriormente mencionado, el cual es ilustrativo de la fórmula I anteriormente mencionada.

EJEMPLO 2 Protección del acetato dei grupo hidroxilo El compuesto ácido N-(2-hidrox¡etil)-2,4,6-tríiodo-5-[2-(2,4,6-triíodo-3-(N-metilacetamido-5-(metilcarbamil)benzamido acetamido]- ¡softálmico, ioxaglato (CAS 59017-64-0) se coloca dentro de un frasco de fondo redondo con 3 cuellos equipado con un agitador mecánico y con un conducto para goteo. Se añade una cantidad catalítica de DMAP. Entonces se añade DMAc al frasco. A continuación, se añade el anhídrido acético (1.6 Equivalente) gota a gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Finalmente, es añade el agua y la mezcla se filtra, colectándose el producto. El producto sólido se seca en un horno a vacío 70°C por 3 días antes de su uso.

DMAc, DMAP 2. Anhídrido Acético 3. Agua EJEMPLO 3 Formación de cloruro ácido En el paso 1 , el producto del ejemplo 2 se coloca en un frasco de fondo redondo con tres cuellos equipado con una agitador mecánico, un conducto para goteo y un condensador. En el paso 2, el cloruro de tionilo (16 equivalente) se añade rápidamente al frasco vía el conducto de goteo. La solución se calienta a 80-85°C con un baño de aceite por tres horas. En el paso 3, se checa el producto medíante cromatografía de capa fina (acetato de etilo 100%).

En el paso 4, el condensador se coloca con un brazo de destilación. El exceso de cloruro de tionilo se remueve mediante destilación bajo vacío (temperatura del baño de aceite 50°C). En el paso 5 se añade THF y se destila. La adición/destilación se repite dos veces. En el paso 6 el producto (AcHexCI) se extrae como un aceite con acetato de etilo, se lava con NaHCÜ3 saturado y NaCl. El producto se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida.

AcHexCI EJEMPLO 4 Reacción de acopiamiento de la amida En el paso 1 , el producto del ejemplo 3 (AcHexCI) y el carbonato de sodio (1 Equivalente) se coloca en un frasco con fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética. Se añade DMAc anhidra y se agita bajo nitrógeno por cinco minutos.

En el paso 2, el producto del ejemplo 1 se añade (41 % p/v en DMAc, 1.5 Equivalente.) vía una jeringa al frasco. Los contenidos se agitan durante toda la noche bajo nitrógeno a temperatura ambiente. En el paso 3, la mezcla de reacción se filtra a través de celite y la DMAc se remueve por destilación bajo alto vacío. En el paso 4, el metanol se añade para redisotver el aceite y se añade el agua. La solución de reacción se pasa a través de una resina IRA-120H y se colecta el eluyente. La resina se lava con agua/metanol (1 :1 , v/v) y los lavados del eluyente se combinan. Entonces la solución se usa para la desprotección acida del compuesto.

AcHexLys(Boc>4MP EJEMPLO 5 Desprotección acida El producto del ejemplo 4 se desprotege para producir el compuesto 1 ilustrado a continuación como sigue. El producto del ejemplo 2 se acidifica a pH 1.0 en solución de metanol/agua con H2S0 . La mezcla entonces se calienta con una baño de aceite a reflujo por 2 horas y el producto se concentra. El agua se añade y la mezcla se calienta a reflujo por 2 horas adicionales, y el producto se concentra. Entonces se añade el agua y la mezcla se calienta por reflujo con una trampa Dean Stark. El destilado se colecta en la trampa y se permite que se enfríe a temperatura ambiente toda la noche. La solución se somete a TLC con EtQAc/metanol/AcOH, 10:5:1 v/v/v. El filtrado se coloca entonces en una columna de intercambio (Amberlite IRA-68 resina de intercambio aniónico débilmente básica en la parte superior de IRA-458 de la resina de intercambio aniónico fuertemente básica) y el filtrado se colecta y la columna se lava con agua deionizada. El filtrado se concentra bajo presión reducida y entonces bajo alto vacío con el frasco calentado a 50°C en un baño de agua durante toda la noche.

Compuesto 1 EJEMPLOS 6-8 Preparación del compuesto 10 Estos ejemplos describen la preparación del compuesto 10, el cual es ilustrativo de la fórmula II anteriormente mencionada.

EJEMPLO 6 Formación del cloruro ácido El cloruro de tionilo (16 Equivalente.) se añade gota a gota a una solución de ácido iotalámico (CAS 2276-90-6). La solución se calient - y se agita por 3 horas. Después de la remoción del exceso de cloruro de tionilo mediante destilación, el producto se extrae y se concentra bajo presión reducida.

EJEMPLO 7 Acoplamiento de la amida 10 Lyz(Boc)4MP se preparó como se describió en el ejemplo 1 (1.5 Equivalente) se añade a una solución de carbonato de sodio al cloruro ácido bajo nitrógeno y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, concentra, y extrae para producir el intermediario con amina protegida ilustrado a continuación. 20 EJEMPLO 8 Desprotección acida El intermediario preparado en el ejemplo 7 se disuelve en ácido • trifluoroacético y diclorometano (1 :1 v/v) y se le permite reposar a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el producto se cristaliza para producir el compuesto 10 que se muestra a continuación. 15 Compuesto 10 EJEMPLO 9 Formulaciones y administración del compuesto activo 20 El compuesto 1 y el compuesto 10 como se describió anteriormente se preparan como una formulación como sigue: 320 mg de yoduro/ml (420 mM del compuesto 1 y 845mM del compuesto 10) se ajustó su pH de 7.4 a 8.8 con NaOH o HCl en una solución acuosa que consistía de trometano 10mM (Tris), edetato de calcio disódico 0.10 mg/ml, NaCI 19 mM, y cloruro de calcio 0.3 mM, dihidratado. Esta formulación se usó en los regímenes de dosis descritos a continuación Arterioqrafía selectiva coronaria con o sin ventriculoqrafía izquierda La dosis usual para la coronaria izquierda es 2-14 ml (típicamente 8 ml) de la formulación descrita anteriormente, y la dosis usual para la arteriografía coronaria derecha es de 1 a 10 ml (típicamente 5 ml) de la formulación descrita anteriormente. Las dosis pueden repetirse si es necesario. Las dosis mayores a un total de 150 ml son adecuadas. Para la ventriculografía izquierda, la dosis usual en una inyección única es 35-45 ml (típicamente 45ml) y se puede repetir si es necesario. La dosis total de la arteriografía coronaria selectiva combinada y la ventriculografía izquierda no debe exceder 250 ml.

Arterioqrafía periférica La dosis usual única para un adulto para estudios de desviación orto-iliaca es de 20 a 80ml (típicamente 45ml). La dosis usual única para adulto para las arterias ilíacas comunes, la arteria ilíaca externa y las arterias femorales es de 10-50 ml (típicamente 30 ml). Estas dosis pueden repetirse si es necesario. Para la extremidad superior, la dosis usual única para adulto es de 20 ml (con un intervalo de 15-30 ml) repetida si es necesaria. La dosis del procedimiento total no debe exceder los 250 ml.

Aortoqrafía y arterioqrafía visceral selectiva La dosis usual para inyecciones dentro de la aorta es de 25 a 50 ml; la dosis usual para inyección dentro de la arteria celiaca es de 40 ml; la dosis usual para la inyección dentro de la arteria mesentérica superior es de 20 a 40 ml; la dosis usual para la inyección dentro de la arteria mesentérica inferior es de 8 a 15 ml. Estas dosis pueden repetirse si es necesario. La dosis total no debe exceder los 250 ml. Lo anterior es ilustrativo de la presente invención, y no debe considerarse como limitante de la misma. La invención está definida por las siguientes reivindicaciones, con equivalentes de las reivindicaciones a incluirse aquí.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula : en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido con hidroxi y alcoxi; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente cada uno a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo, n es de 1 a 3; Z es -A-NHCH3, o cuando R1 es alquilo sustituido con hidroxi o alcoxi y/o cuando R3 es un alquilo inferior, Z también puede ser un hidroxi-C2-5-alquílamino; A es: en donde R7 es H o alquilo; R8 es H, alquilo, o alquilo sustituido por hidroxi o alcoxí; o juntos con R7 y R8 forman un propíleno o un anillo hidroxipropileno; m es 0 ó 1 ; R9 y R10 cada uno son independientemente H o alquilo; o R9 y R10 juntos forman un alquileno de C4-C8 el cual no está sustituido o está sustituido de una a tres veces con alquilo o hidroxi; R11 es amino o guanidino; o es de dos a seis, preferiblemente 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 son cada uno hidrógeno.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R12 es hidrógeno y R5 es alquilo.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 1.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es alquilo.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es -NCH2CH2OH.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque o es 4.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rn es amino.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rg y R10 juntos forman alquileno de C5, cuyo alquileno no esta sustituido o está sustituido una vez con alquilo.

11.- Un compuesto de fórmula: en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido con hidroxi o alcoxi; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo; R5 y R6 cada uno se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo, R9 y R10 cada uno son independientemente H o alquilo; o R9 y R10 juntos forman un alquileno de C4-C8 el cual no está sustituido o está sustituido de 1 a 3 veces con alquilo o hidroxi; R11 es amino o guanidino; o es de uno a seis; o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque Ri es alquilo, el cual no está sustituido o está sustituido con hidroxi.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R 2 es hidrógeno y R5 alquilo.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque o es 4.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rn es amino.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rg y Río juntos forman alquileno de C5, cuyo alquileno no está sustituido o esta sustituido una vez con alquilo.