JPS58180424A - 線溶促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 〔但り、　、　ＲＬはジ低級アルキルアミ７基又は低級
アルコキシ基であるか−＝Ｚいは式−ＮＨＲＷ　（伊し
０式中Ｒ２けハロゲノ低級アルキル基、アミノ低級アル
キル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ホルミル低級アル
キル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ（低級
子ルフキシ）低級アルキル基、アラルキルへ、ヒドロ牛
シγミ／基、低級アルキルア−　３− ミノ駅、フェニルアミ７基、ハロゲノフェニルアミ７坂
を表わす）で示される基を表わす）で示されるアデノシ
ン誘導体又はその薬理的に許容し害る酸付ＩＪｒｌ塩を
有効成分とする線溶促進剤に関する。 血栓・塞栓症に対して、近年線溶促進剤を用いる＠溶療
法（Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｏ　ｔｈｅｒａｐｙ　）が
開発され、広く１宋的に応用されている。従来公知の線
溶促進剤としてはウロキナーゼがある。しかしながら、
ウロキナーゼは経口投与では効果がなく、もっばら哉滴
注射（こよって投与されている。また。 ウロキナーゼは人尿を原料として響遺されるため、原料
面で制約がある。更に、ウロキナーゼは酵素の一種であ
り、水溶液として長期間保存することができない。従っ
てウロキナーゼは生理食塩水等

【こ溶解したのち速やか
に使用しなければならない。この様ｆこウロキナーゼに
は種々の制約があるため、経口投与が可能で、原料面で
制約がない安定な線溶促進剤の開発が強く望まれている
。 本発明者らはかかる観点に立って種々研究を重ねた結果
、前記一般式［Ｉｌｌで示されるアデノシン誘導体が強
い線溶促進作用を有し、血栓・塞栓症などの治療剤とし
て何月であることを見い出すに至った。 本発明のアデノシン誘導体〔■〕は強い線溶促進作用を
有するものであるが、とりわけウロキナー経口投与でも
優れた線溶促進作用を有する。 （２）　　アデノシン誘導体［０は化学合成法により容
易に製造できる。従って人尿を原料とするウロキナーゼ
の如く原料面での制約がない。 （３）　　アデノシン透導体ＣＩ）は安定な単一化合物
であるため、保存が容易であり、かつ常ｔこ一定の品實
で使用することができる。 一ヒ記一般式ＣＩ）で示されるアデノシン誘導体の＋　
　　　１ うち、好ましい化合物としては例んばＲか炭素数１〜４
のアルキル基でジ１置換された了ミノ基又は炭素数１〜
２のアルコキシ基であるか、或いは式Ｘ−（にＨ２）ｎ
−ＮＨ−（但し、Ｘは塩素原子、アミ７基。 −５ｆｌ）− ジチルアミノ基、水酸基、ホルミル基又はフェニル基を
表わし、ｎは１〜３の整数を表わす）で示される基９式
Ｙ−（ＮＨ）ｎ＋（但し、Ｙは水素原子。 メチル基、フェニル基、クロルフェニル基又ハ水酸基を
表わし９ｍは１〜２の製放を表わす）で示される基又は
炭素数１〜２のアルコキシ基でジ置換されたエチルアミ
ノ基である化合物があげられる。これらのうちとりわけ
好ましい化合物としては、一般式〔Ｉ〕においてＲがジ
メチルアミノ基。 ジメチルアミノ基、　Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルア
ミノ基もしくはＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、
又し↓エトキシ基である化合物、或いは２−クロルエチ
ルアミノ基、２−丁ミノエチル了ミノ基、３−メチルア
ミノ−ｎ−プロピルアミノ基、２−ヒドロキシエチル了
ミノ基、３−ヒドロキシ−ｎ−フロビルアミン基、ホル
ミルメチルアミ／Ｊｌ＞Ｌ＜はベンジル了ミ７基である
化合物。 ヒドラジノ基、メチルヒドラジノ基、フェニルヒドラジ
ノ基、Ｐ−クロルフェニルヒドラジ７基もしくはヒドロ
キシアミノ基であ量化合物又は２．２−５１２１− 一（ジェトキシ）−エチルアミノ基である化合物があげ
られる。 本発明のアデノシン誘導体〔■〕はその強い線溶−〇　
− 促進作用に基づき、血栓・塞栓症０例えば末梢動静脈面
栓症、肺４栓症、冠動脈閉塞症、心筋硬基症、脳血管閉
塞症、憫膜動静脈血栓症などの治療に有用である。 本発明のＴデノシン誘導体ＣＤを医薬として用いる場合
、遊離塩基としてもまたその薬理的に許容し得る酸付加
塩としても使用できる。酸付加塩としては９例えぽ塩酸
塩、臭化水素酸塩の如き鎖部酸塩、あるいはシュウ酸塩
、クエン酸塩、リンゴ酸塩の如き有機酸臨などが挙げら
れる。また本発明のアブ／シン誘導体〔丁〕は経口的に
も非経口的にも投与することができ、更に適当な医薬担
体と混合して用いることもできる。医薬担体としてはよ
例えば結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ツ
ルビット、トラガント、ポリビニルピロリドンなど）、
賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム
、ソルビット、グリシン？！＝’ｌ、！ｆ■滑剤（ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカなど）。 崩壊剤（バレイショデンプンなど）及び湿潤剤（ラウリ
ル硫酸ナトリウムなど）があげられる。剤型としては錠
剤、九剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の如き固型剤であ
ってもよく、また溶液、懸濁液の如き液剤であってもよ
い。更に非経口的に投与する場合には、注剤剤や点滴注
射などとして用いることもできる。 本発明のアデノシン誘導体ＣＴ〕の投与量は、投与方法
、患者の年令１体重、状態刺よび疾患の種類１こよって
もｖ！Ｐｌ］するが９通常１日当り５μ７〜３００”ｉ
／に９；６（４当’ＴＦ　Ｇ　ルｂ′Ｎ尚１本発明の化
合物ＣＴＩは公知化合物［Ｊ、　Ｍａｄ。 Ｃｈｅｍ、２３　、３１３　（１９８０）　、特開昭４
７−２８７９号、　Ｃｈｅｍ、　Ｂａｒ、１０５．６４
２　（１９７２）〕である≠、或いはアデノシン−５′
−カルボアルキルエステル又は２１３′−ｏ−インプロ
ピリデンアデノシン−・５′−カルボンｅｃ即ち、ｘ−
（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−β−り一２
４３’−ｏ−インプロビリデンリボフラヌロン酸〕　８
− 当な溶媒中でジアルキルアミンと反応させること１こよ
りＲ１−ジアルキル基である化合物を得ることができ、
アデノシン−５フーカルボン酸メチルエステルと低級ア
ルキルアミン、アミノ低級アルキルアミン、低級アルキ
ル了ミノ低級γルキルアミン、ヒドロキシ低級アルキル
γミン、ジ（低級Ｔルコキシ）低級Ｙルキルアミン又は
低級アルキルヒドラジンを適当なｈ（媒中で反応させる
ことによりＲ１が式−ＮＨＲ”　ＩこおいてＲ１＝低級
アルキル基、アミノ伺級アルキル基、低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジ（低
級アルコキシ）低級アルキル基又は低級アルキルアミビ
リデン体を適当な溶媒中でジフェニルリン酸アシドと塩
基の花部下１こハロゲノ低級アルキルアミン又はＮ、Ｎ
−ジアルキルアミンと反応させ、４３′や、 イノプロピリデン体を用いた場合廖こは生成物を　９− 更に加水か解することにより、Ｒ２−へロゲ／低級アル
キル基或いはＲ１−ジ低級アルキル基である化合物を得
ることができる。更１こアゾ／シン−５７−カルボン酸
２−クロロエチルエステルとγラルキルヒドラジンを適
当な溶媒中で反応させること１こよりＲ２＝アラルキル
基である化合物を得ることができる。 実験例　１ 〔ラット静脈注射による線溶促進作用〕（実験方法） １＋Ｊ／１００Ｐ体重の割合で注射した。注射一定時間
後、エーテル麻酔丁番こ腹部大動脈より採血【、。 了ンブラス（Ａｍｂｒｕｓ　）らの方法Ｃカレント・ビ
ラビューティック・リサーチ；第１２巻、第１号。 唯４５１〜４７３匹（１９７０年）〕１こより線溶活性
を測定した。 尚、検体の線溶促進作用はオイグロブリン凝塊（ｅｕｇ
ｌｏｂｕｌｉｎ　ａｌｏｔ　）の溶解時間（ＦＥＬＴと
略称する）−１０− を指標とし、ド式により％活性として求めた。 線溶促進作用（％活性）一 対照群ｇＬＴ平均値 線溶促進作用が、１０％以上の場合有効とみなして、そ
の時の投与紛を有効投与量とした。 （実験結果） 本発明の線溶促進剤を静脈理財し、注射５分後の線溶促
進作用を調べた結果は下記第１表の通りであった。 第　　１　　表 （注）塩酸塩として用いた。（以下、同）実験例　２ 〔ラット経口投与による線溶促進作用〕（実験方法） 検体の水溶液を一群３匹のラット（雄性ＳＤ系、７週令
）にゾンデを用いて５　＋ｎ１ＩＱの割合で経口投与し
た。経口投与３０分後、エーテル麻酔下に腹部大動脈よ
り採ｒｆｌｌＬ、実験例１と同様；こして線１２− 溶活性を測定した。尚、険体の線溶促進作用は実検例１
と同様の式により求めた。 （実験結果） 本発明の線溶促進剤を経口投与し、投与３０分後の線溶
促進作用を調べた結果はド記第２表の通りであった。 ＠　２　表 すＨ２ １３− 実験例　；３ 〔急性毒性］ （実検か〆ｈ） ネナい最大１？与看）を求めた。 （結　　　　早　） 結果は上記第３Ａに示す・１りで、ｂ・った。 第３表 −１４一 実施例　１ （錠　剤） アデノシン−５′−カルボン酸Ｎ−（２−グロロエチル
）アミド　（本１ＪＩ）　　　　　　　　　　７９Ｄ−
マンニトール　　　　　　　　　】３２ｙトウモロコシ
デンプン　　　　　　　５４　　Ｖヒドロキシプロピル
セルロース　　　　　５１合　　　　　　　　計　　　
　　　　　　　　　２００７本ＪＩ剤、Ｄ−マンニトー
ル及びトウモロコシデンプンの混合物をヒドロキシプロ
ピルセルロースを結合剤として顆粒とし９次いでステア
リン酸マグネシウムを加え、打錠機で直径８ｍ、ｔｆｆ
ｉ１２００■の錠剤とした。 実施例　２ （散　剤） アデノシン−５′−カルボン酸Ｎ−フェニルヒドラジド
　　（本薬剤）　　　　　　　　　　　　２０ノトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　９８０７上記成汁を二重
円錐混合機中で均一に混合して散剤とする。 実施例　３ （注射剤） アデノノン−５′−カルボン酸ヒドラジド（本薬剤）０
．５　　　ツ クエン酸（］水塩）　　　　　　　　　０．４２５１ｉ
’塩化ナトリウム　　　　　　　　　４５　　　グ注射
用蒸留水１こて全量　　　　５　　　／上記分量のクエ
ン酸及び塩化ナトリウムを注射用蒸留水４１に加えて溶
解し１次いで本薬剤全駄を加え、かく拌溶解した後、注
射用蒸留水で全量５１とする。この溶液を孔径０．２２
μ九のメンブランフィルタ−でろ過後、無菌操作にて５
−アンプ　１６− ルに５．３ｒｎｌ宛汁注し、溶封して注射剤とする。 実施例　４ 実施例１〜３と同様に下記化合物を用いて製剤化するこ
とにより線溶促進剤としての用途に適した錠剤、散剤又
は注射剤をそれぞれ製することができる。 アデノシン−５′−カルボン酸Ｎ、Ｎ−ジメチルγでド アデノシン−５′−カルボン酸Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）アミド アブ／シン−５フーカルボン酸Ｎ−（２−ジエトル キシエチ♀）アミド アデノシン−５′−カルボン酸Ｎ−ベンジルアミド アデノシン−５′−カルボン酸Ｎ−ヒドロキシアミド γデフシン−５′−カルボン酸エチルエステル参考例　
ｌ 以３’−０−イソプロピリデンアデノシン−５′−カル
ボン酸１．６１をチオニルクロリド１５−にと１７− かし、ジメチルホルム了ミドを１滴加え室温で２時間か
く拌する。ついでエーテルを加えて析出する結晶をろ取
する。得られる結晶をジメチルアセトアミド３０−にと
かし、ジエチルアミン２−を加え室温で１２時間かく拌
する。反応後、溶媒をし 留去【７．残有をクロロホルムに溶か４飽和改蝮水で洗
浄する。溶媒を留去し、得られる残有をエーテルで結晶
化することにより２／　３／−０−イソプロリ ピ≠？ン了デノシンー５′−カルボン＠ｊｌＮ、Ｎ−ジ
エチルアミド０．９５Ｖを得る。 ｍ、ｐ、　　１６６〜１（ｉ８℃ ついでこのインプロピリデン体をメタノール１５ｍ１．
１０％塩酸５−９水２０−の混液にとかし、６０℃で１
時間加熱後減圧下に濃縮する。約半量となるまでＭ縮し
た後放冷することによりアデノシン−５′−カルボン酸
Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド７６０ηを無色針状晶として得
る。 収率　４５％ ｍ、ｐ、　　２４５〜２４７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄａ　） −１８− ８，１７（ｓ、Ｃｔ−Ｈ）、８．５７（ｓ、Ｃ５−Ｈ）
、６．０８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈマ。 ＣＩ−Ｈ）　、　４．７７　（ｄ、　Ｊ＝２．ＯＨｚ　
、　Ｃ′ｌ−Ｈ）　、　１．１　（ｍ、　６Ｈ，−ＣＨ
＋ＣＨｓＸ２）、３．３（ｍ、４Ｈ，−Ｃ：ＨｚＣＨ３
Ｘ２）参考例　２ アデノシン−５′−カルボン酸１．４Ｐをジメチルアセ
トアミド２ｒｎｌｌことかし、トリエチルアミン１゜１
７．２−りａロエチルアミン塙；駿塩０．６ノを加え、
０〜５℃でジフェニルリン酸アジド１．６５Ｆを滴下し
た後、同温で１時間かく拌し、一ついで室温で１４時間
かく・拌する。反応液にエーテル−ｎ−へキサン（１：
ｌ）混液を加え、析出する油状物をシ）取する。ついで
油状物ｌこ水を加えて結晶化させること（こよりアデノ
シン−５７−カルボン酸Ｎ−（２−クロロエチル）アミ
ド１．２ｆＩを得る。 収率　７０％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄｓ　） ＥＬ２０（８、Ｃｚ　−Ｈ）　＋ｉ１．３５（ｓ　、　
Ｃｍ−ＩＩ　）　、　５．９５（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ
　、０ニーＨ）４．３５　（ｂ、ａ、　Ｃ’４−Ｈ）　
、　９．２５　（ｂ、ｓ　、Ｃ／４−ＣＯＮｔ−ＣＨｚ
　ＧＨｚ　Ｃ１）　、　３．４Ｑ（ｂ、ｓ、２Ｈ，−ｃ
旦ｚ−ＣＨｚ−）、３．６５（ｂ、ｓ　、２Ｌ−ＣＨｚ
−ＣＨｊ−）参考例　３ アブ／シン−５′−カルボン酸メチルエステル１゜５Ｌ
！をツメチルアセトアミド５ｄに溶かし、エチし・ンジ
アミン４−を加え、２日間かく拌する。ついでエーテル
−ｎ−ヘキサン（１：Ｉ）混液を加え、析出晶をろ取し
エーテルで洗浄する。メタノールから再結晶することに
よりアデノシン−５′−カルボン酸Ｎ−（２−γミノエ
チル）アミド１．５ｇを熟色針状晶として得る。 収率　９０鳴 ｍ、ｐ、　　１８９〜１９０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１ａ　　） ８．２３（ａ　、　Ｃｇ−Ｈ）　、８．４０（ｓ　、　
０ｓ−Ｈ）　、　６．００（Ｕ　＝Ｊ＝７．６Ｈｚ　。 Ｃ４−Ｈ）　、４．３０　（ｄ　ｍ　Ｊ＝１．Ｑ　Ｈｚ
　、ＣＩ４−Ｈ）　−８，８５（ｔ、Ｊ二５．３　Ｈ”
　。 に’４−　Ｃ０Ｎ−ＣＨ２Ｃ１（１ＮＨ２）　、　２．
５４　（２Ｈ、−ＣＭ）−ＣＨ２−）　、　３．１７（
２Ｈ，−ＣＨ２−Ｃ且２−） 参考例　４ アデノシン−５′−カルボン酸メチルエステルｌ。 ０７、Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン１−、ジ
メチルアセトアミド１０ＩＩＩ／を用い、参考例３２０
− と同様に処理すること１こよりアデノシン−５′−カル
ボン酸Ｎ−（３−メチルアミノ−プロピル）アミド０８
．ｑを白色粉末として得る。 収率　６７鴬 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄｏ　） ８．１７（８、Ｃ１−Ｈ）　、　８．３３（ｓ、ｃｌｌ
−Ｈ）　、５．９５（ｄ　、　Ｊ＝５．ＱＨｚ、　ｃ／
　−旧、　４．３３（ｂ、ｓ　、　（＄Ｈｌ　、　８．
９０　（ｂ、ｔ　、　Ｃ’４−Ｊ：０ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ
ｚＣＨｔＮＨＣＦＴｓ）、２．２３（ａ、３Ｈ，−ＮＨ
−Ｃ旦８）参考例　５ アデノシン−５フーカルボン酸メチルエステル１゜６２
．３−ヒドロキシプロピルアミン２．５ｒｎ１ｍおよび
ジメチルアセトアミド１０　ｍｌを用い参考例３と同様
に処理すること１こよりアデノシン−５′−カルボン酸
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミド１．５１を得る
。 収率　８１％ ０１、Ｐ、１９４℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄａ　） ８−２０（ｓ　、Ｃ２−Ｈ）　、８３３　（Ｓ　、　Ｃ
ｇ　−Ｈ）　、　５．９３（ｄ　、Ｊ＝６．ＯＨ２、Ｃ
４−Ｈ）　、　４．３３（ｄ、　Ｊ＝ｌ、ＱＨｚ、　ｃ
４−Ｈ）　、３，９Ｑ（ｂ、ｔ　、　Ｃ４ＬＣＯＮＨ−
２１− Ｃ：Ｈ２ＣＨＩＣ［（ｚ　ＯＨ）　、　１．６６（ｔ　
、　ｔ、　、　Ｊ＝５．ＱＨｚ　、　−ＣＨｚ−ＣＨ２
−ＣＨ２−）参考例　６ アデノシン−５フーカルボン酸メチルエステル３０ノ、
アミ／アセトアルデヒドジエチルアセタール８．０７お
よびジメチルアセトアミド３０＋ｎ／を用い参考例３と
同様に処理することによりアデノシン−５′−カルボン
酸Ｎ−（２，２−ジェトキシエチル）アミド３．６ｇを
得る。 収率　８９％ ｍ、ｐ、　　１８３〜１８４℃（エタ／−ルから再結晶
） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄａ　） ＆２０（８、Ｃ２−Ｈ）、８．３５（ｓ　、Ｃｓ−Ｈ）
　、５．９５（ｄ　、Ｊ＝６，５Ｈｚ　、Ｃ１−Ｈ）　
、４．３８（ｂ、ａ　、Ｃ１−Ｈ）　、９．０９（ｔ　
、Ｊ＝５．５Ｈｚ　、Ｃｊ−ＣＯＮ）！−ＣＨｘ　ＣＨ
−（０ＣｚＨｓ　）り　、　１．Ｃ２（ｔ　、　Ｊ＝７
．ＱＨｚ　、３Ｈ、−ＣＨｚ　ＣＨ＋＋　）　。 １．０８（ｔ　、Ｊ＝７．ＯＨｚ、３Ｈ，−Ｇ）１２ｃ
旦３）参考例　７ 参考例６と同様にして得たアデノシン−５′−カルボン
酸Ｎ−（２，２−ジェトキシエチル）アミド１．０グを
ＩＮ塩酸１０ｍ７にとかし室温で２時間か−２２− く拌する。ついでアセトンを加え、’Ｒ！ｕ　＋！ｉＬ
　’５−ろ１メする。アぜトン洗浄し、乾燥することに
よりアデノシン−５′−カルボン畜トＩ−ホルミルメチ
ルアミド塩管塩７６０　Ｗ／を白色粉末として得る。 収率　８６＜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄａ　） ８．５７（ｓ　、Ｃ２−Ｈ）　、　８−Ｒ２（ｓ　、　
Ｃｓ　−Ｈ１，５，１０（ｄ　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ。 ＱＨ）、４．５５（ｄ　、　Ｊ＝１．５日ｚ、ｃｊ−Ｈ
）、８．８７（ｔ、Ｊ＝５．ＱＨｚ。 ＣＪ−ＣＯＮ）］−ＣＨ５ＣＨＯ）　、９．４９（ｓ　
、　−ＣＨｏ　）参考例　８ アデノシン−５′−カルボン酸メチルエステル１゜０Ｐ
、Ｎ−メチルヒドラジン０．５＋＋＋ｌおよびジメチル
アセトアミド１０−を用い参考例３と同様に処理するこ
と■こよりアデノシン−５′−カルボン酸Ｎ−メチルヒ
ドラジド７５０１１１ｇを白色粉末とり、テ％る。 収率　７１％ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄａ　） ８．１５（ｓ　、Ｃｚ　−［（）　、　８．４Ｑ（ｓ　
、　ＣＡ　−Ｈ）、　５．ｇ５（ａ、　Ｊ＝６．ＯＨｚ
　、Ｃｌ−Ｈ）、　４．３２（ｄ　、　Ｊ＝１．ＱＨｚ
　、Ｃｊ　−Ｈ）　、　Ｉ　Ｑ、４（ｂ、ｓ　、　ＣＪ
４−ＣＯＮＨ−ＮＨＣＨ２）、２．５Ｑ（ｂ、ａ、−Ｎ
Ｈ−Ｃル）参考例　９ アブ／シン−５フーカルボン酸２−クロロエチルエステ
ル１．０ｇをジメチルアセトアミド１０＋ｎ／にとかし
、フェニルヒドラジン２−を加え、８０℃で３時間かく
拌する。ついでエーテルを加オ、析出晶をろ取し、エー
テルで洗浄する。ジメチルアセトアミド−エーテルから
再結晶すること１こよりアデノシン−５′−カルボン酸
Ｎ−フェニルヒドラジド０．４１Ｓｉを白色粉末として
得る。 収率　２８＜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＩＪＳＯ−Ｄａ　） ８．００（８，Ｃ１１−Ｈ）、８．４０（ｌｃＩｔ−Ｈ
）、６．０６（ｄ、Ｊ＝７．１）Ｒ２゜Ｃ１−Ｈ）、４
．５２（ｄ、Ｊ＝１．ＱＨｚ、Ｃ：Ｓ−旧　、１０．９
２（ｂ、ｓ　、Ｃ４−Ｃ０Ｎ　Ｈ−ＮＨａ　１．６．６
〜７．５　（ｍ　、　５Ｔ（、ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒ
ｏｔｏｎ　）参考例　ＩＯ 以３Ｊ−０−イソプロピリデンアデノシン−５′−カル
ボン酸Ｌｆｉ　Ｐ　、　トリエチルアミン２ｒｎ１．　
Ｐ　−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩１．５　ｇ、シ
フｚニルリン酸アジド２　、、ｌ／およびジメチルアセ
トアミ２４− ド１０　ｍｌを用い参考例２と同様に処理することによ
り２１３１−〇−インプロピリデン了デノシンー５′−
カルボン酸Ｎ−（Ｐ−クロロフェニル）ヒドラジド１．
８７を得る。このイソプロピリデン体１．７５ｙｔこＩ
Ｎ塩酸３０ｒｎｌおよびメタノール２０．、／を加え、
６０℃で３０分間かく拌する。冷浸、飽和夜 重曹水にて中和し、析出品をろ取する。水洗弁。 ジメチルアセトアミド−エーテルから再結晶することに
よりアデノシン−５′−カルボン酸ｒ＋　−（Ｐ−クロ
ロフェニル）ヒドラジド７００■を得る。 収率　４３＜ 叱ｐ、２４３〜２４６℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄｏ　） ８．００（ｓ　、　Ｃｔ−４）　、８．４０（、ｓ　、
　Ｃ５−Ｈ）　、　６．０５　（ｄ　、　Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ　。 参考例　１１ ２１　、＜Ｊ　　（３−イソプロピリデンアデノシン−
５′−カルボンｆｉ１．６ｓ’、Ｎ−メチルプロピルア
ミン塩２５− 酸塩１．５１ｉ’　、　！−リエチルアミン２ｍ／、ジ
フェニルリン酸了シト２ｒｎｌおよびジメチルアセトア
ミド１５−を甲いわ考例２とｒｒｉ１様に処理して２／
　３／　−０−インプロピリデンアデノシン−５−カル
ボン酸Ｎ−メチルーＮ−プロピルアミドを製したのち、
とｊにＩ　Ｎ　塩酸２０　ｒｐｔとメタノールＩＱｍ／
を用いて参考例１０と同様に処理することによりγアノ
シン−５′−カルボンｅＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミ
　　ド　　１．０２　　ｇ　　Ｍ士　得　る　。 収率　６０＜ ｍ、ｐ、　　２１１〜２１２℃（／ｋから再結晶）Ｎ　
ＩＪ　Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄａ　） ８．１６（［＋、Ｃ２−１（）、８．５９（ｓ、Ｃ３−
Ｈ）、６．１Ｏ（ｄ、Ｊ＝５．Ｑ　Ｒ２＊　Ｃ’＋−Ｈ
）　、４．８５（ｍ　、　Ｃ５−Ｈ）　、０．８５（ｍ
　、３Ｈ、−ＣＨｚＣＨ２ＣＨ３）、２．８７（ｓ、、
’、Ｈ，−ＮＣＨｉ　）、３Ｑ’４（ｓ、３Ｈ，−Ｎ−
１ｊ（３）参考例　１２ ２’　３′−ｏ−インプロピリデンアデノシン−５７−
カルホン酸１．６　ｇ、　Ｎ−メチルブチルアミン２ｎ
１、トリエチルアミン２−、ジフェニルリン酸アジド２
　ｍｌおよびジメチルアセトアミド１０ｒｎｌを用い〜
２６− 参考例２と同様に処理して２ｊ３’−０−イソプロピリ
デンアデノシン−５′−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−ブ
チルアミドを製したのち、ＩＮ塩［２０，ｔ／を用いて
参考例１０と同様に処理することによりアデノシン−５
１−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミド１．３２
を得る。 収率　９１（ ｍ、ｐ、　　２１０＋２１８℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄｇ　） ８．１７（ｇ、ｃｚ−Ｈ）、８．５９（ａ、Ｃ＋＋−Ｈ
）、６．１０（ｄ、Ｊ＝６．ＯＨｚ。 ＣＡ　−１（）、　４．．８９（ｍ、　Ｃ２−ＨＬ　Ｑ
、８８（ｍ　、３Ｈ，−（ＣＨｚ　）ｓＣＨｓ　）、　
２゜５８（３Ｈ，Ｎ−ｃｕｓ）、３．０３（３Ｈ，Ｎ−
ＣＲ２）補　　正　　の　　内　　容 自発手続補正書 特許庁長官殿　　昭和ｆ７年ｇ月７７日昭和り７年特許
願第　ｂＺフ○ム　号 ２、発明の名称 ３、補１１二をする者 事件との関係　特許出願人 大阪府大阪市東区道修町３丁目２１番地（〒５４１）（
２９５）田辺製薬株式会社 代表考松原一部 ４、代理人 大阪府大阪市淀川区加島３丁目１６番８９号（〒５３２
）５、補正により増加する発明の数 ６、補正の対象 １、　明細書簡５（１）頁５行目の 「裂数」を 「整数」に訂正する。 ２、同第５１１）頁９行目の 「Ｒ」を 「Ｒ１」に訂正する。 ３、同第８頁４行目の 「ジアルキル基」を 「ジアルキルアミノ基」に訂正する。 ４、同第９頁２行目の 「Ｒ１」を ［Ｃ／４−ＣＯＮ−ＣＨｘＣＨｊＮＦｈ）　　Ｊ　ｆ［
Ｃｊ−ＣＯＮＩ（−（ＨｚＣＨ２ＮＨ２）　Ｊ　ｆこ訂
正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式 〔但［ｙ　、　Ｒ１はジ低級アルキルアミ７基又は低級
   アルコキシ基であるか、或いは式−ＮＯＲ２（但し９式
   中Ｒはハロゲノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基
   、ヒドロキシ低級アルキル基、ホルミル低級アルキル基
   、低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ（低級γルコ
   キシ）低級アルキル基、アラル−１−ル基、ヒドロキシ
   アミノ基、低級アルキルアミノ基、フェニルアミノ基、
   ハロゲノフェニルアミノ基を表わす〕で示される基を表
   わす。）　２− で示されるγデノシン誘導体又はその薬理曲番こ許記載
   の線溶促進剤。 （３）　　木枠症治療剤である特許請求の範囲第】項記
   載の線溶促進剤。