WO2006035617A1 - インドール誘導体を有効成分とするα２受容体遮断剤及び血管拡張剤 - Google Patents

インドール誘導体を有効成分とするα２受容体遮断剤及び血管拡張剤 Download PDF

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WO2006035617A1
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Masanori Somei
Koki Shigenobu
Yoshio Tanaka
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National University Corporation Kanazawa University
The Toho University
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    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Definitions

  • Alpha receptor blocker and vasodilator containing indole derivative as active ingredient Alpha receptor blocker and vasodilator containing indole derivative as active ingredient
  • the present invention relates to an ⁇ receptor blocker and a vasodilator comprising an indole derivative as an active ingredient
  • 2 receptors include neurogenic ⁇
  • Neuronal alpha receptors are synaptic with presynaptic alpha receptors
  • the former is classified into two receptors, and the former is distributed especially in the peripheral and central noradrenergic nerve endings and suppresses the release of noradrenaline. In addition, it is distributed at the nerve terminals such as cholinergic and serotonergic and suppresses the release of various neurotransmitters.
  • the latter is distributed, for example, in the central nervous system, sympathetic ganglia, and noradrenaline sphenoid process, and is involved in physiological functions such as hypotensive / bradycardic action, hyperpolarization action, and nerve excitation suppression action, respectively.
  • non-neurogenic ⁇ non-neurogenic ⁇
  • Receptors are distributed in platelets, adipocytes, splenic Langerhans islets and vascular endothelial cells, etc., and are involved in physiological functions such as platelet aggregation inhibitory activity, lipid degradation inhibitory effect, insulin secretion inhibitory effect, and NO release action, respectively.
  • Yohimbine and the like are known as known receptor blockers.
  • Yohimbine is akakane
  • Takagi It is an indole alkaloid contained in the husk of Pausinystalia yohimbe or Lauolphia plant, and is used as an aphrodisiac.
  • the number of erectile dysfunction patients has been increasing rapidly due to drugs, adult diseases, surgery for evil tumors, social environment, and mental stress.
  • no cure has been established.
  • a Receptor blocking drug is used in many applications such as aphrodisiacs and antidiabetics
  • yohimbine is a pentacyclic fused heterocyclic compound, and its structure is complicated. Therefore, synthesis is not easy, and a complicated structure may cause side effects.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 acetyl group R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen atoms
  • n is 2
  • a is 0,
  • Melatonin N-acetyl-5-methoxyindole-3-ethaneamine
  • an indole derivative in which b represents 1 acts to suppress both osteoblasts and osteoclasts
  • Patent Document 1 it is reported that it is effective for female androgenic alopecia and chronic alopecia
  • Patent Document 2 describes that an indole derivative similar to melatonin has an intraocular pressure-lowering effect.
  • Patent Document 3 and Non-Patent Document 3 describe brominated derivatives of melatonin
  • Non-Patent Document 4 describes various 3-indole derivatives.
  • melatonin and melatonin-like indole derivatives block ⁇ receptors.
  • Patent Document 1 Publication of Special Table 2004-500353
  • Patent Document 2 US Pat. No. 6,730,707
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 9-511514
  • Non-Patent Document 1 Muramatsu Yunobu, Journal of the Japanese Pharmacists Association, 48 (11), 1987 (1996)
  • Non-Patent Document 2 N. Suzuki, and A. Hattori, J. Pineal Res., Vol. 33, pp. 253-258 (2002
  • Non-Patent Document 3 M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikiri, and T. Hayashi, Hete recycles, Vol. 53, pp. 1725-1736 (2000)
  • Non-Patent Document 4 M. Somei, Recent Advances in the Chemistry of 1-Hydroxyindoles, 1 -Hydroxytryptophans, and 1 -Hydroxytryptamines, Advances in Heterocyclic Chemi stry, Vol. 82, ed. By AR Katritzky, Elsevier Science (USA), 2002, pp. 101-155 Disclosure of the Invention Problems to be solved by the invention
  • An object of the present invention is to find a compound that is simpler in structure than yohimbine, which is a pentacyclic fused heterocyclic compound, and has an action similar to that of yohimbine.
  • the present invention includes the following inventions.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C alkyl group, a substituted or unsubstituted C
  • Aromatic group substituted or unsubstituted aralkyl group, substituted or unsubstituted acyl group, substituted or unsubstituted arylaryl group, substituted or unsubstituted c alkylsulfonyl group,
  • R 2 represents a C alkyl group, C alkenyl
  • Atom and C alkoxy groups may be substituted with one or more selected substituents
  • C represents a hydrocarbon group
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and represent a hydrogen atom
  • R 8 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted acyl group
  • n represents an integer of 1 to 6
  • a and b are the same or different and represent 1 or 0.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 force S methyl group
  • R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen atoms
  • R 5 force S methoxy group
  • n is 2
  • a is 0, and , Except when b represents 1.
  • an ⁇ receptor blocker comprising the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the compound contains a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which at least one of R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is a halogen atom.
  • the composition according to (1) is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which at least one of R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is a halogen atom.
  • the compound contains a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted or unsubstituted C alkoxy group.
  • R 5 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C alkyl group
  • composition according to any one of (1) to (3), which contains a salt which contains a salt.
  • any one of the above (1) to (4) comprising a compound wherein R 2 is a bridged ring hydrocarbon group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • composition according to the above (6) comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein b is 0 in the formula (I).
  • a vasodilator pharmaceutical or food composition comprising the compound represented by the formula (I) according to any one of (1) to (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a vasodilator containing melatonin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • a pharmaceutical or food composition for blocking a receptor or for vasodilation can be provided.
  • Examples of the C alkenyl group include a vinyl group, a 1 propenyl group, a allyl group, and 1
  • Examples include butenyl, 2-butyl, pentyl, and hexenyl.
  • the C alkyl group includes, for example, an ether group, a 1-propyl group, a 2-propyl group.
  • Examples include a ru (propargyl) group, a 3-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • the aromatic group includes, for example, an aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group, a tolyl group, and a naphthyl group; And aromatic heterocyclic groups such as a group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, birazinyl group, quinolyl group and isoquinolyl group.
  • aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group, a tolyl group, and a naphthyl group
  • aromatic heterocyclic groups such as a group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, birazinyl group, quinolyl group and isoquinolyl group.
  • Examples of the aralkyl group include a benzyl group and a phenethyl group.
  • acyl group examples include a C aliphatic aliphatic acyl group such as a formyl group, a acetyl group, a propanol group, a butanol group, a pentanoyl group, and a hexanol group; a benzoyl group, a toluoi group, and the like.
  • aroyl group such as a sulfur group.
  • the arylsulfol group includes, for example, an aromatic hydrocarbon sulfol group such as a benzenesulfol group, a p-toluenesulfol (tosyl) group, a naphthalenesulfol group; a furansulfol group, Thiophenesulfol group, pyrrolesulfol group, oxazolesulfonyl group, isoxazolesulfol group, thiazolesulfol group, isothiazoolsulfol group, imidazolesulfol group, pyrazolesulfol group And aromatic heterocyclic-sulfol groups such as pyridinesulfonyl group, pyrimidine sulfol group, pyridazine sulfol group, pyrazine sulfone group, quinoline sulfonyl group
  • Examples of the C alkylsulfol group include a methanesulfol (mesyl) group and ethane.
  • a sulfol group may be mentioned.
  • Examples of the C hydrocarbon group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • a C cycloalkyl group such as a pentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group;
  • C-alkyl group such as nyl group, 1-propyl group, aryl group, 1-butyl group, 2-butur group, pentyl group, hexyl group, oleyl group, etc .; Etul group, 1 propyl group
  • C alkyl group such as benzene group, 2-propyl (propargyl) group, 3 propyl group, pentyl group and hexyl group; aromatic carbonization such as full group, tolyl group and naphthyl group
  • Hydrogen groups aralkyl groups such as benzyl and phenethyl groups; bridged ring hydrocarbon groups such as adamantyl groups; spiro ring hydrocarbon groups; condensed ring hydrocarbon groups.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the C alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopoxy group.
  • —alkoxy groups are aromatic groups
  • the hydroxyl group represented by R 1 is a C alkyl group, a C alkyl-
  • hydroxyl groups substituted with C alkyl groups include
  • a C alkenyl group such as a xy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • Examples of the acid group include a vinyloxy group, a 1-propenyloxy group, a allyloxy group, a 1-buturoxy group, a 2-buturoxy group, a penteroxy group, and a hexoxy group, and a hydroxyl group substituted with a C alkynyl group.
  • Examples of the hydroxyl group substituted with an aromatic group include, for example, an aromatic hydrocarbon oxy group such as a phenoxy group and a naphthyloxy group; a furoxy group, a chenyloxy group, a propyloxy group, a propynyloxy group, and a propargyloxy group.
  • an aromatic hydrocarbon oxy group such as a phenoxy group and a naphthyloxy group
  • a furoxy group such as a chenyloxy group, a propyloxy group, a propynyloxy group, and a propargyloxy group.
  • Aromatic heterocyclic oxy groups such as birazinyloxy group, quinolyloxy group, isoquinolyloxy group and the like can be mentioned.
  • the hydroxyl group substituted with an aralkyl group include a benzyloxy group and a phenethyloxy group, which are substituted with an asil group.
  • hydroxyl group examples include a formyloxy group Asechiruokishi group, Puropanoiruo alkoxy group, Butanoiruokishi groups, C such as penta noisy Ruo alkoxy group, to Kisanoiruokishi group
  • Aliphatic acyloxy group such as benzoyloxy group and toluoyloxy group.
  • the compound represented by the formula (I) includes: a receptor blocking action or vasodilating action
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is a halogen atom. It is more preferable that two or more are halogen atoms. It is particularly preferable that three or more are halogen atoms.
  • R 2 has higher hydrophobicity, and the one has a receptor blockage.
  • Hydrogen groups in particular c aliphatic hydrocarbon groups such as long chain aliphatic groups, bridged ring hydrocarbons
  • R 2 is C — aliphatic carbonization
  • b is preferably 0.
  • R 3 in the formula (I) is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted or unsubstituted C alkoxy group.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, substituted or unsubstituted C.
  • a 1-6 1-6 alkyl group or a substituted or unsubstituted C alkoxy group is preferred.
  • n is preferably 3 to 6! /.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, pyrosulfuric acid, and metaphosphoric acid. Or salts with organic acids such as citrate, benzoic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, sulfonic acid (eg methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid) Is mentioned. Moreover, when it has a phenolic hydroxyl group or a carboxyl group, it can also be used as an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt.
  • an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt.
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom, and at least one of R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is a halogen atom is, for example,
  • R 4 A compound in which at least one of R 6 and R 7 is a hydrogen atom (for example, N-aminoleno-donole 1-ethanamine such as melatonin), M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikir i, and It can be produced by halogenation according to the method described in T. Hayashi, Heterocycles, Vol. 53, pp.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6, and R 7 are each a hydrogen atom (for example, N-amino 1 such as 1 hydroxymelatonin).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • at least one of R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is a halogen atom. Can be produced.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted C alkyl group
  • Alkylsulfol group is, for example, a compound in which R 1 is a hydrogen atom in the formula (I) (for example, N-acylindole-3-ethaneamines such as melatonin), N, N To be prepared by reacting with an organic solvent such as dimethylformamide in the presence of a base catalyst with the formula: R 1 — X (wherein R 1 has the same meaning as above and X represents a halogen atom). Can do.
  • a compound in which R 1 is a hydroxyl group is, for example, a compound in which R 1 is a hydrogen atom (for example, Nacylindole-3-ethane such as melatonin) ), M. bomei, Recent Advances in the Chemistry of 1-Hyaroxyindoles, 1- Hydroxytryptophans, and 1 -Hydroxytryptamines, Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 82, ed. By AR Katritzky, Elsevier Science (USA), 2002 , pp.
  • Non-Patent Document 4 after conversion to 2,3 dihydroindole derivative by treatment with sodium borohydride in acetic acid or triethylsilane in trifluoroacetic acid. It can be produced by treating with hydrogen peroxide and sodium tungstate.
  • R 1 is a C alkyl group, a C alkyl group.
  • the compound which is a hydroxyl group substituted with is, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, sodium hydride, butyllithium, etc.
  • R 1 is a hydroxyl group, C alkyl halide, C alkyl halide, C alkyl
  • It can be produced by reacting with a halide, aromatic halide, aralkyl halide, fatty acid halide, fatty acid anhydride and the like.
  • the compound in which R 8 is a substituted or unsubstituted acyl group is, for example, a compound in which R 8 is a hydrogen atom (for example, N-acylindo such as melatonin). It can be produced by treating one-ru 3-ethanamine) with an acid anhydride such as acetic anhydride.
  • a commonly used technique such as column chromatography using silica gel or the like as a carrier, methanol, ethanol, chloroform, dimethyl sulfoxide, water or the like is used.
  • the recrystallization method used may be used.
  • elution solvents for column chromatography include methanol, ethanol, chloroform, acetone, hexane, dichloromethane, ethyl acetate, and mixed solvents thereof.
  • indole derivative (1) The compound represented by the above formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as "indole derivative (1)") have an ⁇ receptor blocking action or a vasodilating action, and Composition or
  • vasodilation for example, a sexual dysfunction-improving drug, an anti-obesity drug (fat-reducing drug), a hair-restoring agent, a hair growth agent, a dry mouth improving drug, a Reino single symptom therapeutic drug, It can be used as a urinary drug and has the potential to be used as a “comprehensive QOL improving drug” for middle-aged and elderly people.
  • vasodilatory action of the vasodilator pharmaceutical or food composition of the present invention is an ⁇ receptor blocking action.
  • the indole derivative (I) can be administered to animals and humans as it is or together with a conventional pharmaceutical carrier.
  • a conventional pharmaceutical carrier there is no particular limitation and it is appropriately selected and used as necessary. Tablets, capsules, granules, fine granules, powders, sustained-release preparations, suspensions, emulsions, syrups, Examples include oral preparations such as elixirs and parenteral preparations such as injections, suppositories, coatings, and patches.
  • the oral preparation is produced according to a conventional method using, for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts and the like.
  • a binder in addition to the above-mentioned excipients, a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a corrigent, a colorant, a fragrance and the like should be used.
  • a binder in addition to the above-mentioned excipients, a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a corrigent, a colorant, a fragrance and the like should be used.
  • a binder in addition to the above-mentioned excipients, a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a corrigent, a colorant, a fragrance and the like should be used.
  • binder examples include starch, dextrin, gum arabic powder, gelatin, hydroxypropinorestarch, methinoresenololose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropinolecellulose, crystalline cellulose, ethinolecellulose, polybule Examples include pyrrolidone and macrogol.
  • disintegrant examples include starch, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, and polysorbate 80.
  • Examples of the lubricant include talc, waxes, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, and polyethylene glycol.
  • fluidity promoter examples include light anhydrous caustic acid, dry hydroxide-aluminum gel, synthetic aluminum silicate, and magnesium silicate.
  • Injections are produced according to conventional methods, and are generally distilled water for injection and physiological saline as diluents.
  • Glucose aqueous solution olive oil, sesame oil, laccase oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be used.
  • Fungicides, preservatives, stabilizers may be added.
  • injections can be frozen after filling into vials, etc., water can be removed by ordinary freeze-drying techniques, and liquid preparations can be re-prepared from freeze-dried products immediately before use.
  • an isotonic agent, stabilizer, preservative, soothing agent and the like may be added as necessary.
  • parenteral preparations examples include coating solutions for external use, ointments and the like, patches, suppositories for rectal administration, and the like, and are manufactured according to a conventional method.
  • the preparation of the present invention varies depending on the dosage form, administration route, etc., but can be administered once to several times a day to one to several times a week for Z weeks to months.
  • the strength varies depending on the age, body weight, and degree of disease of the patient.
  • Intravenous infusion subcutaneous injection, and intramuscular injection are suitable.
  • Blood vessel specimen is an organ containing 5 ml of Normal Tyrode solution aerated with 95% 0-5% CO
  • the specimen was confirmed to contract normally. Thereafter, the experiment was started by washing with Normal Tyrode solution.
  • the indole derivative (specimen ⁇ .1-23) is made into 100% dimethyl sulfoxide immediately before use. It was dissolved to 10 _2 M and administered to the 5 L organ tank at the time of evaluation. All other drugs were dissolved and diluted with distilled water.
  • Non-patent Document 3 Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikin, and T. Hayashi, Heterocycles, Vol. 53, pp. 1725-1736 (2000). Synthesis by the method did. Specimen ⁇ .10-23 ⁇ , M. Somei, Recent Advances in the Chemistry of 1— Hydro xyindoles, 1 -Hydroxytryptophans, and 1 -Hydroxytryptamines, Advances in Heteroc yclic Chemistry, Vol. 82, ed. By AR Katritzky, Elsevier science (USA), 2002, pp. 101-155 (Non-Patent Document 4), which is a known compound, and was synthesized by the method described in the document or a conventional method.
  • Bromomelatonins (Specimen Nos. 4-9) are melatonin (Specimen No.
  • samples Nos. 6 to 9 have a strength of at least comparable to that of yohimbine, which is an adrenergic receptor antagonist.
  • the strongest pharmacological action can be expected in bromomelatonin having a long N side chain or having an adamantyl group.
  • Pre-drug findings Do not smoke. Sake is once a week. Have a balanced diet (meat, vegetables, fish). The hair is almost 100% gray and goes to the barber once every five weeks. The heels are thin and the shave is a growth situation that doesn't bother me about once every two days. It is customary to jog on Sunday. After jogging, about 2 days later, the muscle soreness continues and lasts for about 4 days. Unsafe for erection (approximately half year ED). [0085] Dosage: Take lmg twice a day, around 12:00 pm, take lmg around midnight.
  • the present invention is used in the field of medicine or food.

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Abstract

　五環系縮合複素環化合物であるヨヒンビンよりも構造が単純で、ヨヒンビンに類似する作用を有する化合物を見出す。 　本発明は、式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族基、アラルキル基、アシル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニル基又は水酸基；Ｒ２は炭化水素基を表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル基又はアルコキシ基；Ｒ８は水素又はアシル基；ｎは１～６の整数を表し；ａ及びｂは、同一又は異なり、１又は０） で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するα２受容体遮断用医薬又は食品組成物に関する。

Description

明 細 書
インドール誘導体を有効成分とする α受容体遮断剤及び血管拡張剤
2
技術分野
[0001] 本発明は、インドール誘導体を有効成分とする α 受容体遮断剤及び血管拡張剤
2
に関する。
背景技術
[0002] a
2受容体には、神経性 α
2受容体及び非神経性 α
2受容体が存在する。神経性 α 受容体は、シナプス前性 α 受容体とシナプス
2 2 後性 α
2受容体に分類され、前者は、 特に末梢及び中枢ノルアドレナリン作動性神経末端に分布し、ノルアドレナリンの遊 離を抑制する。その他、コリン作動性及びセロトニン作動性等の神経末端にも分布し 、各種神経伝達物質の遊離を抑制する。後者は、例えば中枢神経系、交感神経節 及びノルアドレナリン神経榭状突起等に分布し、それぞれ降圧 ·徐脈作用、過分極作 用及び神経興奮抑制作用等の生理機能に関与する。一方、非神経性 α
2受容体は 血小板、脂肪細胞、脾臓ランゲルハンス島及び血管内皮細胞等に分布し、それぞれ 血小板凝集阻害作用、脂質分解抑制作用、インスリン分泌抑制作用及び NO遊離作 用等の生理機能に関与している (非特許文献 D。
[0003] 公知の 受容体遮断薬としてョヒンビン等が知られている。ョヒンビンは、ァカネ科
2
高木 Pausinystalia yohimbeの榭皮又はラウオルフィァ属植物に含有されるインドール 系アルカロイドであり、催淫剤として使用される薬剤である。現在、薬剤、成人病、悪 性腫瘍手術及び社会環境、精神的ストレス等により勃起不全患者が急増している。し 力しながら、その病因が複雑であるためにその治療方法は確立していない。
[0004] a 受容体遮断作用を有する薬剤は、催淫薬、抗糖尿病薬など、多くの用途に使用
2
できる可能性がある。
[0005] し力しながら、ョヒンビンは、五環系縮合複素環化合物であり、構造が複雑なため、 合成が容易でなぐまた複雑な構造が副作用の原因となっている可能性がある。
[0006] 一方、次式： R8
Figure imgf000004_0001
[0007] にお 、て、 R1が水素原子、 R2カ チル基、 R3、 R4、 R6、 R7及び R8が水素原子、 が メトキシ基、 nが 2、 aが 0、 bが 1を表すインドール誘導体であるメラトニン (N—ァセチ ルー 5—メトキシインドールー 3—エタンァミン）は骨芽細胞及び破骨細胞の両者に対 して抑制的に作用すること (非特許文献 2)、女性型のアンドロゲン性脱毛症及びび 慢性脱毛症に有効であること (特許文献 1)が報告されている。特許文献 2には、メラト ニン類似のインドール誘導体が眼圧降下作用を有することが記載されている。また、 特許文献 3及び非特許文献 3には、メラトニンの臭素化誘導体が記載されており、非 特許文献 4には、各種 3—置 ンドール誘導体が記載されている。
[0008] し力しながら、メラトニン、及びメラトニン類似のインドール誘導体が α 受容体遮断
2
作用を有するとの報告はなされて 、な 、。
特許文献 1：特表 2004— 500353号公報
特許文献 2：米国特許第 6730707号明細書
特許文献 3：特表平 9 - 511514号公報
非特許文献 1 :村松郁延、 日本薬剤師会雑誌、 48(11)、 1987(1996)
非特許文献 2 : N. Suzuki, and A. Hattori, J. Pineal Res., Vol. 33, pp. 253-258 (2002
)
非特許文献 3 : M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikiri, and T. Hayashi, Hete recycles, Vol. 53, pp. 1725-1736 (2000)
非特許文献 4 : M. Somei, Recent Advances in the Chemistry of 1-Hydroxyindoles, 1 -Hydroxytryptophans , and 1 -Hydroxytryptamines , Advances in Heterocyclic Chemi stry, Vol. 82, ed. by A. R. Katritzky, Elsevier Science (USA), 2002, pp. 101—155 発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明は、五環系縮合複素環化合物であるョヒンビンよりも構造が単純で、ョヒンビ ンに類似する作用を有する化合物を見出すことを目的とする。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明は、以下の発明を包含する。
[0011] (1)次式 (I) :
[化 2]
Figure imgf000005_0001
[0012] (式中、 R1は水素原子、置換又は非置換の C アルキル基、置換又は非置換の C
1-6
アルケニル基、置換又は非置換の c アルキニル基、置換又は非置換の芳
2-6 2-6
香族基、置換又は非置換のァラルキル基、置換又は非置換のァシル基、置換又は 非置換のァリールスルホ-ル基、置換又は非置換の c アルキルスルホ-ル基、
1-6
又は置換又は非置換の水酸基を表し; R2は、 C アルキル基、 C アルケニル
1-6 2-6
基、 C アルキニル基、芳香族基、ァシル基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン
2-6
原子及び C アルコキシ基力 選ばれる 1以上の置換基で置換されていてもよい
1 -6
C —炭化水素基を表し; R3、 R4、 R5、 R6及び R7は、同一又は異なり、水素原子、
1 -21
ノ、ロゲン原子、置換又は非置換の C アルキル基、又は置換又は非置換の C
1 -6 1-6
—アルコキシ基を表し; R8は水素原子、又は置換又は非置換のァシル基を表し; nは 1〜6の整数を表し； a及び bは、同一又は異なり、 1又は 0を表す。但し、 R1が水素原 子、 R2力 Sメチル基、 R3、 R4、 R6、 R7及び R8が水素原子、 R5力 Sメトキシ基、 nが 2、 aが 0 、かつ、 bが 1を表す場合を除く。 )
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する α 受容体遮断用医薬
2
又は食品組成物。 [0013] (2)前記式 (I)において、 R3、 R4、 R5、 R6及び R7の少なくとも 1つがハロゲン原子であ る化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する前記（1)に記載の組成物。
[0014] (3)前記式 (I)にお 、て、 R3が水素原子、ハロゲン原子、又は置換又は非置換の C アルコキシ基である化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する前記（1)
-6
又は（2)に記載の組成物。
[0015] (4)前記式 (I)において、 R5が水素原子、置換又は非置換の C アルキル基、又
1-6
は置換又は非置換の c アルコキシ基である化合物又はその薬学的に許容され
1-6
る塩を含有する前記（1)〜（3)の 、ずれかに記載の組成物。
[0016] (5)前記式 (I)において、 R2が C 脂肪族炭化水素基である化合物又はその薬
4-21
学的に許容される塩を含有する前記（1)〜 (4)のいずれか〖こ記載の組成物。
[0017] (6)前記式 (I)において、 R2が C 脂肪族炭化水素基である化合物又はその薬
7-21
学的に許容される塩を含有する前記（1)〜 (4)のいずれか〖こ記載の組成物。
[0018] (7)前記式 (I)において、 R2が橋かけ環炭化水素基である化合物又はその薬学的に 許容される塩を含有する前記（1)〜 (4)の 、ずれかに記載の組成物。
[0019] (8)前記式 (I)において、 bが 0である化合物又はその薬学的に許容される塩を含有 する前記（6)に記載の組成物。
[0020] (9)前記式 (I)において、 nが 3〜6である化合物又はその薬学的に許容される塩を 含有する前記（1)〜（8)の 、ずれかに記載の組成物。
[0021] (10)前記（1)〜（9)の 、ずれかに記載の式 (I)で示される化合物又はその薬学的に 許容される塩を含有する血管拡張用医薬又は食品組成物。
[0022] (11) a 受容体遮断作用により血管拡張作用を示す前記（10)に記載の組成物。
2
[0023] (12)メラトニン又はその薬学的に許容される塩を含有する血管拡張剤。
発明の効果
[0024] 本発明によれば、ョヒンビンよりも構造が単純で、ョヒンビンに類似する作用を有す るインドール誘導体を用いた a
2受容体遮断用又は血管拡張用の医薬又は食品組 成物を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0025] 以下、本発明を詳細に説明する。 [0026] 本発明において、 C アルキル基、及び各置換基中の「C アルキル」として
1-6 1-6
は、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル 基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基、シ クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基が挙げられる
[0027] C アルケニル基としては、例えばビニル基、 1 プロぺニル基、ァリル基、 1
2-6
ブテニル基、 2—ブテュル基、ペンテ-ル基、へキセニル基が挙げられる。
[0028] C アルキ-ル基としては、例えばェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2 プロピ-
2-6
ル（プロパルギル）基、 3—プチ-ル基、ペンチ-ル基、へキシュル基が挙げられる。
[0029] 芳香族基としては、例えばフ ニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素 基;フリル基、チェニル基、ピロリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリ ル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピ リダジニル基、ビラジニル基、キノリル基、イソキノリル基等の芳香族複素環基が挙げ られる。
[0030] ァラルキル基としては、例えばべンジル基、フエネチル基が挙げられる。
[0031] ァシル基としては、例えばホルミル基、ァセチル基、プロパノィル基、ブタノィル基、 ペンタノィル基、へキサノィル基等の C 脂肪族ァシル基；ベンゾィル基、トルオイ
1-6
ル基等のァロイル基が挙げられる。
[0032] ァリールスルホ-ル基としては、例えばベンゼンスルホ-ル基、 p—トルエンスルホ -ル（トシル）基、ナフタレンスルホ -ル基等の芳香族炭化水素 スルホ -ル基；フラ ンスルホ-ル基、チオフェンスルホ-ル基、ピロ一ルスルホ-ル基、ォキサゾールス ルホニル基、イソォキサゾールスルホ -ル基、チアゾールスルホ -ル基、イソチアゾ 一ルスルホ -ル基、イミダゾールスルホ -ル基、ピラゾールスルホ -ル基、ピリジンス ルホニル基、ピリミジンスルホ-ル基、ピリダジンスルホ-ル基、ピラジンスルホ -ル基 、キノリンスルホニル基、イソキノリンスルホ -ル基等の芳香族複素環—スルホ -ル基 が挙げられる。
[0033] C アルキルスルホ-ル基としては、例えばメタンスルホ-ル（メシル）基、ェタン
1-6
スルホ-ル基が挙げられる。 [0034] C 炭化水素基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピ
1-21
ル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソ ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基、ゥンデシ ル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、へキサデシル基 、ヘプタデシル基、ォクタデシル基、ノナデシル基、ィコシル基、ヘンィコシル基等の 直鎖状又は分岐状の C アルキル基;シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
1-21
ペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基等の C シクロアルキル基；ビ
3-21
ニル基、 1—プロべ-ル基、ァリル基、 1ーブテュル基、 2—ブテュル基、ペンテ-ル 基、へキセ-ル基、ォレイル基等の C ァルケ-ル基；ェチュル基、 1 プロピ-
2-21
ル基、 2 プロピ-ル（プロパルギル）基、 3 プチ-ル基、ペンチ-ル基、へキシュ ル基等の C アルキ-ル基；フ -ル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化
2-21
水素基；ベンジル基、フエネチル基等のァラルキル基；ァダマンチル基等の橋かけ環 炭化水素基;スピロ環炭化水素基;縮合環炭化水素基が挙げられる。
[0035] ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙 げられる。
[0036] C アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
1-6
口ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、ペンチ ルォキシ基、イソペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、シクロプロピルォキシ基、シ クロブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基が挙げられる
[0037] 前記式 (I)にお!/、て —アルキル基、 R1で
Figure imgf000008_0001
表される C ーァルケ-ル基、 C アルキ-ル基及び C アルキルスルホ二
2-6 1 -6
ル基、並びに R3、 —アルコキシ基は、芳香族基、
Figure imgf000008_0002
ァシル基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基等力 選ば
1-6
れる 1以上の置換基で置換されて 、てもよ!/、。
[0038] 前記式 (I)にお 、て R1で表される芳香族基、ァラルキル基、ァシル基及びァリール スルホニル基、 R2で表される C 炭化水素基、並びに R8で表されるァシル基は、
1-21
C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、芳香族基、ァシル 基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、 C —アルコキシ基等カゝら選ばれる 1
1 -6
以上の置換基で置換されて 、てもよ!/、。
[0039] 前記式 (I)において R1で表される水酸基は、 C アルキル基、 C ーァルケ-
1-6 2-6
ル基、 c アルキニル基、芳香族基、ァラルキル基、ァシル基等力 選ばれる置
2-6
換基で置換されて ヽてもよ ヽ。 C アルキル基で置換された水酸基としては、例え
1-6
ばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ 基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、シクロプロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチル ォキシ基、シクロへキシルォキシ基が挙げられ、 C アルケニル基で置換された水
2-6
酸基としては、例えばビニルォキシ基、 1 プロぺニルォキシ基、ァリルォキシ基、 1 ーブテュルォキシ基、 2—ブテュルォキシ基、ペンテ-ルォキシ基、へキセ-ルォキ シ基が挙げられ、 C アルキニル基で置換された水酸基としては、例えばェチ-
2-6
ルォキシ基、 1 プロピニルォキシ基、プロパルギルォキシ基が挙げられ、芳香族基 で置換された水酸基としては、例えばフエノキシ基、ナフチルォキシ基等の芳香族炭 化水素 ォキシ基;フリルォキシ基、チェニルォキシ基、ピロリルォキシ基、ォキサゾ リルォキシ基、イソォキサゾリルォキシ基、チアゾリルォキシ基、イソチアゾリルォキシ 基、イミダゾリルォキシ基、ピラゾリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ピリミジニルォキシ 基、ピリダジニルォキシ基、ビラジニルォキシ基、キノリルォキシ基、イソキノリルォキ シ基等の芳香族複素環 ォキシ基が挙げられ、ァラルキル基で置換された水酸基と しては、例えばべンジルォキシ基、フエネチルォキシ基が挙げられ、ァシル基で置換 された水酸基としては、例えばホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、プロパノィルォ キシ基、ブタノィルォキシ基、ペンタノィルォキシ基、へキサノィルォキシ基等の C
1-6 脂肪族ァシルォキシ基；ベンゾィルォキシ基、トルオイルォキシ基等のァロィルォ キシ基が挙げられる。
[0040] 前記式 (I)で示される化合物としては、 a 受容体遮断作用又は血管拡張作用の点
2
で、 R3、 R4、 R5、 R6及び R7 (特に、 R3、 R4、 R6及び R7)の少なくとも 1つがハロゲン原 子であることが好ましぐこれらの置換基の 2つ以上がハロゲン原子であることが更に 好ましぐ 3つ以上がハロゲン原子であることが特に好ましい。 [0041] また、前記式 (I)で示される化合物としては、 R2の疎水性が高 、方が a 受容体遮
2 断作用又は血管拡張作用に優れ、 R2がメチル基のものよりも、 C 脂肪族炭化
4-21
水素基、特に c 脂肪族炭化水素基、例えば長鎖脂肪族基、橋かけ環炭化水
7-21
素基 (例えば、ァダマンチル基)である化合物が好ま 、。 R2が C —脂肪族炭化
7-21
水素基である場合、 bは 0であることが好ましい。
[0042] 前記式 (I)における R3としては、水素原子、ハロゲン原子、又は置換又は非置換の C アルコキシ基が好ましぐ R5としては、水素原子、置換又は非置換の C
1 -6 1 -6 アルキル基、又は置換又は非置換の C アルコキシ基が好ましい。
1-6
[0043] 前記式 (I)における a及び bが 0である場合、 nは 3〜6であることが好まし!/、。
[0044] 前記式 (I)で示される化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫 酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又 はクェン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸（例 えば、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）等の有機酸 との塩が挙げられる。また、フエノール性水酸基又はカルボキシル基を有する場合に は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩として用いることもできる。
[0045] 前記式 (I)で示される化合物のうち、 R1が水素原子、 R3、 R4、 R5、 R6及び R7の少な くとも 1つがハロゲン原子である化合物は、例えば、前記式 (I)において 、 R4、
Figure imgf000010_0001
R6及び R7の少なくとも 1つが水素原子である化合物（例えば、メラトニン等の N ァシ ノレインドーノレ一 3—エタンァミン類）を、 M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikir i, and T. Hayashi, Heterocycles, Vol. 53, pp. 1725-1736 (2000) (非特許文献 3)に記 載の方法に従って、ハロゲンィ匕することにより製造することができる。また、前記式 (I) において R1が水酸基、 R3、 R4、 R5、 R6及び R7の少なくとも 1つが水素原子であるィ匕 合物（例えば、 1 ヒドロキシメラトニン等の N ァシルー 1 ヒドロキシインドール一 3 エタンァミン類)をハロゲンィ匕することによつても、前記式 (I)において R1が水素原 子、 R3、 R4、 R5、 R6及び R7の少なくとも 1つがハロゲン原子である化合物を製造する ことができる。
[0046] 前記式 (I)で示される化合物のうち、 R1が置換又は非置換の C アルキル基、
1 -6
置換又は非置換の c アルケニル基、置換又は非置換の c アルキニル基、 置換又は非置換の芳香族基、置換又は非置換のァラルキル基、置換又は非置換の ァシル基、置換又は非置換のァリールスルホニル基、又は置換又は非置換の C
1-6 アルキルスルホ-ル基である化合物は、例えば、前記式 (I)において R1が水素原 子である化合物（例えば、メラトニン等の N ァシルインドールー 3—エタンァミン類） を、 N, N ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、塩基触媒の存在下、式: R1— X ( 式中、 R1は前記と同義であり、 Xはハロゲン原子を表す。）と反応させることにより製造 することができる。
[0047] また、前記式 (I)で示される化合物のうち、 R1が水酸基である化合物は、例えば、 R1 が水素原子である化合物（例えば、メラトニン等の N ァシルインドールー 3—ェタン ン類) 、 M. bomei, Recent Advances in the Chemistry of 1-Hyaroxyindoles, 1- Hydroxytryptophans , and 1 -Hydroxytryptamines , Advances in Heterocyclic Chemist ry, Vol. 82, ed. by A. R. Katritzky, Elsevier Science (USA), 2002, pp. 101- 155 (非 特許文献 4)に記載の方法に従い、酢酸中シアン化水素化ホウ素ナトリウムで処理、 又はトリフルォロ酢酸中トリエチルシランで処理することにより、 2, 3 ジヒドロインドー ル誘導体に変換した後、過酸ィ匕水素及びタングステン酸ナトリウムで処理することに より製造することができる。
[0048] 前記式 (I)で示される化合物のうち、 R1が C アルキル基、 C ーァルケ-ル基
1-6 2-6
、 C アルキニル基、芳香族基、ァラルキル基、ァシル基等カゝら選ばれる置換基
2-6
で置換された水酸基である化合物は、例えば、塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリ ゥム、トリェチルァミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ブチルリチウム 等を使用して、金属又は遷移金属触媒の共存又は非共存下に、 R1が水酸基である 化合物を、 C アルキルハライド、 C ーァルケ-ルハライド、 C アルキ-ル
1 -6 2-6 2-6
ハライド、芳香族ハライド、ァラルキルハライド、脂肪酸ハライド、脂肪酸無水物等と反 応させること〖こより製造することができる。
[0049] 前記式 (I)で示される化合物のうち、 aが 0で、 bが 1である化合物は、また、次式 (II) [化 3]
Figure imgf000012_0001
[0050] (式中、 R\ R3、 R4、 R5、 R6、 R7及び nは、前記と同義である。 )で示される化合物を ハロゲン化アルカノィル又はカルボン酸無水物と反応させる力、又はカルボン酸をジ シクロへキシルカルポジイミド等で活性ィ匕して反応させて N—ァシルイ匕することによつ てち製造することがでさる。
[0051] 前記式 (I)で示される化合物のうち、 R8が置換又は非置換のァシル基である化合 物は、例えば、 R8が水素原子である化合物（例えば、メラトニン等の N—ァシルインド 一ルー 3—エタンァミン類)を無水酢酸等の酸無水物で処理することにより製造する ことができる。
[0052] 前記のようにして得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシ リカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロ 口ホルム、ジメチルスルホキシド、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマト グラフィ一の溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロ口ホルム、アセトン、へキ サン、ジクロロメタン、酢酸ェチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
[0053] 前記式 (I)で示される化合物及びその薬学的に許容される塩 (以下「インドール誘 導体 (1)」という。）は、 α 受容体遮断作用又は血管拡張作用を有し、医薬組成物又
2
は特定保健用食品等の食品組成物に配合することにより、 a 受容体遮断用又は血
2
管拡張用の医薬又は食品組成物として利用され、例えば、性的不全改善薬、抗肥満 薬 (脂肪減少薬)、育毛剤、発毛剤、ドライマウス改善薬、レイノ一症状治療薬、抗糖 尿病薬として利用でき、中高年齢者を対象とした「総合的 QOL改善薬」として利用で きる可能性を有する。
[0054] 本発明の血管拡張用医薬又は食品組成物の血管拡張作用は α 受容体遮断作用
2
に基づくものであり、血圧に影響することなく血管を拡張させることから、皮膚血管や 頭皮血管、更には陰茎内血管の拡張を目的とする場合に有効であり、高血圧の治療 には用いられない。
[0055] 以下、インドール誘導体 (I)の投与量及び製剤化について説明する。
[0056] インドール誘導体 (I)はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及びヒトに投 与することができる。投与形態としては、特に限定がなぐ必要に応じ適宜選択して使 用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、懸濁液、ェマルジ ヨン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤、塗布剤、貼付剤等の 非経口剤が挙げられる。
[0057] 経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、 コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
[0058] この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢 剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
[0059] 結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキ シプロピノレスターチ、メチノレセノレロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ キシプロピノレセルロース、結晶セルロース、ェチノレセルロース、ポリビュルピロリドン、 マクロゴールが挙げられる。
[0060] 崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセ ルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセル口 ース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
[0061] 界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸ェ ステル、ポリソルベート 80が挙げられる。
[0062] 滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエ チレングリコールが挙げられる。
[0063] 流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケィ酸、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、合 成ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マグネシウムが挙げられる。
[0064] 注射剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水
、ブドウ糖水溶液、ォリーブ油、ゴマ油、ラッカセィ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロ ピレンダリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて 、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、注射剤は安定性の点から、バイァ ル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾 燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定 剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
[0065] その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤、貼付剤、直腸内投与の ための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
[0066] 本発明の製剤は、剤形、投与経路等により異なるが、 1日 1〜数回から 1〜数回 Z 週〜月の投与が可能である。
[0067] 経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度に より異なるが、通常成人でインドール誘導体 (I)の重量として l〜200mgを、 1日数回 に分けての服用が適当である。
[0068] 非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度 により異なる力 通常成人でインドール誘導体 (I)の重量として 1日 l〜50mgの静注
、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当である。
[0069] 本明細書は、本願の優先権の基礎である特願 2004— 280104の明細書に記載さ れる内容を包含する。
実施例
[0070] 以下、実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する力 本発明の範囲はこれら に限定されるものではない。
[0071] [実施例 1]
インドール誘導体の α
2受容体遮断作用及び血管拡張作用
(1)標本作製
エーテル麻酔下又は非麻酔下で、雄性 Wistar系ラットを頸椎脱臼により安楽死さ せた後、頸動脈を切断して放血し、直ちに開胸して胸部大動脈を摘出した。摘出した 標本は、 O (100%)を通気した Kerbs— Hepes液 [mM : NaCl, 126. 9 ;KC1, 5.
2
9 ; CaCl , 2. 36 ; MgCl , 1. 18 ;Hepes, 10. 03 ;グルコース， 11. 8 (pH = 7. 4)
2 2
]内に保持した。実体顕微鏡下で、結合組織及び脂肪組織を注意深く除去した後、 約 2mmの長さの輪切り標本を作製して実験に供した。血管内皮の剥離は行わなか つた o
[0072] (2)筋の収縮'弛緩反応の測定
血管標本は、 95%0 - 5%COにて通気した Normal Tyrode液を 5ml入れた器官
2 2
槽（UC— 5TD、 UFER™ Medical Instrument,京都）内に保持した。その後、標本 内腔に、 2本のステンレス製フックを用いて懸垂させた。張力変動は、張力変換トラン スデューサー (T7— 8— 240,オリエンテック (株）、東京: TB— 611T、日本光電、東 京）及び増幅アンプ (AP— 600G、 AP-621G, 日本光電、東京： MSC— 2、 Labo Support Corporation,大阪)を介して等尺性に記録した。受動張力は、至適張力であ る 2. Ogとした。 Normal Tyrode液の組成は、以下の如くであった。（mM)： NaCl, 15 8. 3 ; KCl, 4. 0 ;CaCl , 2. 0 ;MgCl , 1. 05 ;NaH ΡΟ , 0. 42 ;NaHCO , 10.
2 2 2 4 3
0 ;グルコース， 5. 6 (ρΗ = 7. 4、 37±0. 5。C)。
[0073] 標本を懸垂後、 20〜30分間隔で栄養液 (Normal Tyrode液）を交換しながら、 60〜
90分間インキュベートした。実験開始に際し、まず、高カリウム溶液 (high— KC1, 80 mM KCl) [組成（mM)： NaCl, 82. 3 ; KCl, 80. 0 ;CaCl , 2. 0 ;MgCl , 1. 05 ;
2 2
NaH PO , 0. 42 ;NaHCO , 10. 0 ;グルコース， 5. 6 (pH = 7. 4) ]にて収縮させ
2 4 3
、標本が正常に収縮するのを確認した。その後、 Normal Tyrode液にて洗浄して実験 を開始した。
[0074] 各種インドール誘導体の効力を評価する目的で、動脈標本を NO合成阻害薬であ る NG—-トロー L—アルギニン'メチルエステル（同仁ィ匕学研究所，熊本）（10_4M) 存在下でひ アドレナリン受容体活性薬である塩酸クロ-ジン (和光純薬工業、大
2
阪）（10_7M又は 10_6M)刺激により持続性の収縮を惹起させた。発生張力が一定 に達した後、検体 (インドール誘導体）（10_5M)を投与した。検体の弛緩作用が最大 に達した後、 α アドレナリン受容体拮抗薬である塩酸ョヒンビン (和光純薬工業、
2
大阪）（10_5Μ)を投与した。塩酸ョヒンビン（10_5Μ)により得られた弛緩反応を最大 反応（ = 100%)、検体投与直前の収縮高を 0%と定義し、検体の弛緩作用は塩酸ョ ヒンビン（10_5Μ)の弛緩作用に対する百分率で表示した。
[0075] (3)使用薬物
インドール誘導体 (検体 Νο.1〜23)は、使用直前に 100%ジメチルスルホキシドに 10_2Mになるように溶解し、評価の際に 5 L器官槽に投与した。その他の薬物は、 すべて蒸留水にて溶解 ·希釈した。
(4)結果
結果は、平均値土標準誤差として示した。結果を表 1に示す。
[表 1]
Figure imgf000016_0001
検体 No. l〜9は、 M. Somei, Y. Fukui, M. Hasegawa, N. Oshikin, and T. Hayashi, Heterocycles, Vol. 53, pp. 1725-1736 (2000) (非特許文献 3)記載の方法により合成 した。検体 Νο.10〜23ίま、 M. Somei, Recent Advances in the Chemistry of 1— Hydro xyindoles, 1 -Hydroxytryptophans , and 1 -Hydroxytryptamines , Advances in Heteroc yclic Chemistry, Vol. 82, ed. by A. R. Katritzky, Elsevier science (USA), 2002, pp. 101-155 (非特許文献 4)に記載の公知化合物であり、当該文献記載の方法又は常 法により合成した。
[0078] 表 1に示す検体 No.1〜23のインドール誘導体はすべて a 受容体遮断作用及び
2
血管拡張作用を有していた。
[0079] ブロモメラトニン類 (検体 No.4〜9)は 、ずれも、母ィ匕合物であるメラトニン (検体 No.
1)と比較して強力な作用を有することが示された。また、このなかで、検体 No.6〜9 には、少なくとも a アドレナリン受容体拮抗薬であるョヒンビンに匹敵する強さの a
2
2受容体遮断作用及び血管拡張作用が認められた。更に、作用の強さが、導入した 臭素の数と相関することも明らかとなった。
[0080] 検体 No.14〜 17も強力な血管拡張作用を有することが示された。更に、作用の強さ が、導入した側鎖の長さに相関することも明らかとなつた。
[0081] また検体 Νο.18〜23も強力な血管拡張作用を有することが示され、脂溶性官能基 としてァダマンチル基が有効であることがわ力つた。
[0082] したがって、 N側鎖の長い、あるいはァダマンチル基を持つブロモメラトニンにおい て、最強の薬理作用が期待できる。
[0083] [実施例 2]
臨床報告
検体 No.16のインドール誘導体（N -ノナノィルインドール 3 エタンァミン）を 9ケ 月間服用し、経過を観察した。
[0084] 体験者: 63歳男子、健康、体重 67kg
服用前知見:喫煙せず。酒は週に 1合。好き嫌いなくバランスよい食事（肉、野菜、魚 )をしている。頭髪はほぼ 100%白髪で床屋へは 5週間に一回通っている。髭は薄く 、髭剃りも二日に一度程度の気にならない発育状況である。 日曜日のジョギングを習 慣とする。ジョギング後は、 2日程経って力 筋肉痛が出て 4日程持続する。勃起に不 安あり（約半年 ED)。 [0085] 用法用量:一日 2回、午後 12時頃 lmg服用、午前 0時頃 lmg服用。
[0086] 所見:服用後、約 1〜2時間で皮膚血管、男性器血管が拡張し、約 10時間持続する
[0087] 1ヶ月後：毛のな力つた前頭頂部頭皮に黒毛発毛認める。一日に、 0. 5mm程度伸 長する。ジョギング後の筋肉痛が軽度となる感あり。勃起かなり良くなる。物忘れの程 度が軽ぐ記憶が良くなつた感じがする。（脳内血管拡張作用によるものと考えられる o )
3ヶ月後：前頭頂部の黒毛は約 l〜2cmに成長する。左前側頭部を除き、黒毛発毛、 頭全域に渡り、多数認められる。頰髭、顎髭、鼻毛の伸びが早ぐ髭を剃らないと気 持ち悪く感じる。爪が伸びる。抜け毛が白髪のみ。ジョギング後の筋肉痛が運動直後 に出、 2日目には消えるようになる。勃起良くなる。記憶力、暗記力が戻ってきた感じ がする。
[0088] 9ヶ月後:左前側頭部を除き、全頭髪の約半分が黒い毛となる。発毛、育毛ともに順 調。まゆ毛、頰髭、顎髭、鼻毛の伸びも良く朝晩髭剃りが必要になる。床屋に、 2週間 に 1回通うこととなる。白髪は櫛ですく時抜けるが、黒毛はほとんど抜けない。肌の色 、つやが良くなる。爪の伸びも早ぐ週に 1回爪切りをする。筋肉痛は、 1日で急速に 消失する。勃起能力が新婚時代と同等となる。物忘れしない自信が出てきて、語学に 挑戦中。
[0089] 引き続き、観察中。
[0090] 本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本 明細書中にとり入れるものとする。
産業上の利用可能性
[0091] 本発明は医薬又は食品の分野で利用される。

Claims

請求の範囲 [1] 次式 (I)
[化 1]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1は水素原子、置換又は非置換の C アルキル基、置換又は非置換の C
1-6
アルケニル基、置換又は非置換の c アルキニル基、置換又は非置換の芳
2-6 2-6
香族基、置換又は非置換のァラルキル基、置換又は非置換のァシル基、置換又は 非置換のァリールスルホ-ル基、置換又は非置換の c アルキルスルホ-ル基、
1-6
又は置換又は非置換の水酸基を表し; R2は、 C アルキル基、 C アルケニル
1-6 2-6
基、 C アルキニル基、芳香族基、ァシル基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン
2-6
原子及び C アルコキシ基力 選ばれる 1以上の置換基で置換されていてもよい
1 -6
C —炭化水素基を表し; R3、 R4、 R5、 R6及び R7は、同一又は異なり、水素原子、
1 -21
ハロゲン原子、置換又は非置換の C アルキル基、又は置換又は非置換の C
1 -6 1-6
—アルコキシ基を表し; R8は水素原子、又は置換又は非置換のァシル基を表し; nは 1〜6の整数を表し； a及び bは、同一又は異なり、 1又は 0を表す。但し、 R1が水素原 子、 R2力 Sメチル基、 R3、 R4、 R6、 R7及び R8が水素原子、 R5力 Sメトキシ基、 nが 2、 aが 0 、かつ、 bが 1を表す場合を除く。 )
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する α 受容体遮断用医薬
2
又は食品組成物。
[2] 前記式 (I)において、 R3、 R4、 R5、 R6及び R7の少なくとも 1つがハロゲン原子である 化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項 1記載の組成物。
[3] 前記式 (I)において、 R3が水素原子、ハロゲン原子、又は置換又は非置換の C
1 -6 アルコキシ基である化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項 1記 載の組成物。
[4] 前記式 (I)において、 R5が水素原子、置換又は非置換の C —アルキル基、又は
1-6
置換又は非置換の c アルコキシ基である化合物又はその薬学的に許容される
1-6
塩を含有する請求項 1記載の組成物。
[5] 前記式 (I)において、 R2が C 脂肪族炭化水素基である化合物又はその薬学
4-21
的に許容される塩を含有する請求項 1記載の組成物。
[6] 前記式 (I)において、 R2が C 脂肪族炭化水素基である化合物又はその薬学
7-21
的に許容される塩を含有する請求項 1記載の組成物。
[7] 前記式 (I)において、 R2が橋かけ環炭化水素基である化合物又はその薬学的に許 容される塩を含有する請求項 1記載の組成物。
[8] 前記式 (I)において、 bが 0である化合物又はその薬学的に許容される塩を含有す る請求項 6記載の組成物。
[9] 前記式 (I)において、 nが 3〜6である化合物又はその薬学的に許容される塩を含 有する請求項 1記載の組成物。
[10] 請求項 1記載の式 (I)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有す る血管拡張用医薬又は食品組成物。
[11] a 受容体遮断作用により血管拡張作用を示す請求項 10記載の組成物。
2
[12] メラトニン又はその薬学的に許容される塩を含有する血管拡張剤。
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