DE1792711B2 - Verwendung von Alkanolaminderivaten - Google Patents

Verwendung von Alkanolaminderivaten

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Description

A3
IO
oder ein Salz derselben, worin R2 für das Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl-, Cyclopentyl- oder l-Methyl-3-phenylpropyIradikal steht; worin einer, zwei oder drei der Substituenten A2, A3, A4 und A5 ausgewählt sind aus drei Halogenatomen, drei Methylradikalen, zwei Methoxyradikalen, zwei Hydroxyradikalen und einem Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Äthoxy-, n-Butoxy-, Methylthio-, Alkenyl-, Nitro-, Acetyl-, Benzoyl-, Trifluoromethyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Tolyloxy-, Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Anilino-, Benzyl-, α,Λ-Dimethylbenzyl- und Benzyloxyradikal, wobei drei, zwei bzw. einer der Substituenten A2, A3, A4 und A5 Wassterstoff sind bei der Blockierung der adenergischen /?-Rezeptoren.
30
Die Erfindung betrifft die Verwendung der im Anspruch näher gekennzeichneten Verbindungen bei der Blockierung der 0-Rezeptoren des Sympathikus, weiche u. a. zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkranzarterienerkrankungen brauchbar sind.
Es sind bereits bestimmte l-Amino-S-phenoxy^-propanolderivate bekannt; es war jedoch nicht bekannt, daß Verbindungen dieses Typs die Aktivität der ß- Rezeptoren des Sympathikus blocken, vgl. J. Pharm. & Pharmacology (1956), S. 666-667 und (1958) S. 47-53, wonach lokalanasthetische bzw. analgetische Eigenschaften untersucht wurden.
Geeignete Salze der Alkanolamine und Alkanolaminester, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind Salze, die sich z. B. von anorganischen Säuren ableiten, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, wie Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Essigsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 0-Naphthoesäure, Adipinsäure oder 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoesäure), oder Salze von sauren Kunstharzen, wie sulfonierten Polystyrolharzen. Verhältnismäßig unlösliche Salze, z. B. die Salze der l,l'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoesäure), haben den Vorteil, daß sie über einen längeren Zeitraum einen höheren Blutspiegel des Arzneistoffes ermöglichen.
Gemäß der Erfindung können in Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen, wäßrigen ao oder öligen Suspensionen, Emulsionen, sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, oder dispergierbaren Pulvern werden.
Geeignete Tabletten können durch Vermischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten pharmazeutischen b5 Trägern, z. B. inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum, und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talcum, hergestellt werden. Solche Tabletten können gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden mit Deckschichten überzogen werden, um den Zerfall im Magen zu verzögern und damit eine verzögerte Wirkstoffabgabe während längerer Zeit zu ermöglichen.
Die wäßrigen Suspensionen, Emulsionen, öligen Lösungen und Suspensionen enthalten im allgemeinen ein Süßmittel, z. B. Glycerin, Traubenzucker oder Rohrzucker und einen Geschmackskorrigens, z. B. Vanillin oder Orangenextrakt, um ein schmackhaftes Produkt zur Verfügung zu stellen. Die wäßrigen Suspensionen der Erfindung können auch Suspendieroder Dickmittel enthalten, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, z. B. Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, und Konservierungsstoffe, wie p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester.
Die Emulsionen können den oder die Wirkstoffe gelöst in einem pflanzlichen oder tierischen Öl enthalten, z. B. Erdnußöl oder Lebertranöl, und sie können Süßmittel und Geschmackskorrigentien enthalten, die vorteilhafterweise ätherische öle sein können. Die genannten Emulsionen können auch Emulgier- und Dispergiermittel enthalten, z. B. Sojabohnenlecithin, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Gummi arabicum, Tranganth oder Kasein, sowie Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester, und Antioxydationsmittel, wie Gallussäurepropylester.
Die öligen Lösungen enthalten ebenfalls den oder die Wirkstoffe in Lösung in einem pflanzlichen oder tierischen öl, und sie können gegebenenfalls Geschmackskorrigentien enthalten, um den Geschmack zu überdecken und zu verbessern. Derartige ölige Lösungen können vorteilhaft in weiche Gelatinekapseln abgefüllt werden. Die öligen Lösungen können auch Süßstoffe, wie Staubzucker, enthalten. In diesem Fall kann die ölphase außerdem ein Suspendiermittel, z. B. Bienenwachs, enthalten, um die Suspension stabil zu halten.
Präparate zur oralen Verabreichung in Form von Gelatinekapseln können aus Kapseln bestehen, welche den oder die Wirkstoffe allein enthalten. Die Kapseln können auch den oder die Wirkstoffe im Gemisch mit inerten Verdünnungsmitteln, wie Milchzucker oder Sorbit, enthalten.
Die sterilen injizierbaren wäßrigen Suspensionen können ein Suspendier- oder Dickmittel enthalten, z. B. Natriumcarboxymethylcelluiose, sowie ein Netzmittel oder Dispergiermittel, z. B. ein Phenol-Polyäthylenoxyd-Kondensat, z. B. das Kondensationsprodukt von Octylcresol mit etwa 8 bis 10 Molanteilen Äthylenoxyd. Die sterilen injizierbaren öligen Lösungen der Erfindung können aus einem ungiftigen injizierbaren öl, z. B. Erdnußöl, oder Ölsäureäthylester hergestellt werden, und sie können außerdem Geliermittel, z. B. Aluminiumstearat enthalten, um die Absorption im Körper zu verzögern. Diese wäßrigen und öligen injizierbaren Präparate können ein oder mehrere Konservierungsmittel, z. B. p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -n-Prcpylester oder Chlorbutanol enthalten.
Die erfindungsgemäß verwendeten Alkanclaminderivate können durch in der Technik an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 50 Teilen 1 -(2-Chlorphenoxy)-3-isopropylamino-3-propanol, 125 Teilen Maisstärke, 270 Teilen Calciumphosphat und 1 Teil Magnesiumstearat wird verpreßt und das verpreßte Material wird dann durch ein Sieb der Maschenweite 1 mm granuliert Das erhaltene Granulat wird in an sich bekannter Weise zu Tabletten verpreßt Man erhält Tabletten zur oralen Verabreichung.
Beispiel 2
89 Teile spritzgetrockneter Milchzucker werden durch ein Sieb der Maschenweite 0,25 mm passiert und dann mit 5 Teilen Maisstärke und 1 Teil Magnesiumstearat vermischt Das Gemisch wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,25 mm passiert und dann gründlich mit 5 teilen l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanoI-hydrochlorid vermischt Das Gemisch wird wieder durch ein Sieb der Maschenweite 0,25 mm passiert und dann in an sich bekannter Weise zu Tabletten verpreßt. Man erhält Tabletten zur oralen Verabreichung.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 50 Teilen 1 -(4-Chlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol und 150 Teilen Maisstärke wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das erhaltene Arzneipräparat eignet sich zur oralen Verabreichung.
Beispiel 4
200 Teile Kokosnußöl, 780 Teile Erdnußöl und 20 Teile Bienenwachs werden miteinander bei höchstens 100° C verschmolzen und dann mit 0,75 Teilen Gallussäurepropylester unter Rühren versetzt. Die ölige Lösung wird unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. 0,4 Teile l-IsopropyIamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid, 40 Teile Puderzucker und 0,6 Teile Natriumsalz des Sacharin werden miteinander 10 Minuten vermischt und dann mit 58,6 Teilen der vorgenannten öligen Lösung unter fortwährendem Rühren versetzt. Danach gibt man ein geeignetes Geschmackskorrigens zu und mischt weitere 30 Minuten. Man erhält eine ölige Suspension zur oralen Verabreichung.
Beispiel 5
Eine Lösung von 1 Teil l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid in 100 Teilen destilliertem V/asser wird in Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden zugeschmolzen und dann 30 Minuten auf 1150C erhitzt Man erhält Ampullen, die eine sterile wäßrige Lösung für die parenterale Verabreichung enthalten.
Das vorgenannte Verfahren wird wiederholt, jedoch wird eine Lösung von 0,1 Teilen Natriummetabisulfit und 1 Teil l-IsopropyIamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanolhydrochlorid in 100 Teilen destilliertem Wasser in Ampullen abgefüllt und dann auf die vorstehend beschriebene Weise behandelt. Man erhält ebenfalls Ampullen, die eine sterile wäßrige Lösung für die parenteral Verabreichung enthalten.
Beispiel 6
Eine Lösung von 1 Teil l-Isopropylamino-J-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid in 100 Teilen destillier-
tem Wasser wird durch ein Bakterienfilter filtriert Das sterile Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen abgefüllt. Man erhält Ampullen, die eine sterile wäßrige Lösung zur parenteralen Verabreichung enthalten.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 1 Teil Di-[I-isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol]-l ,1 '-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat), 40 Teilen Rohrzucker, 0,5 Teilen eines Cetylalkohol-Polyäthylenoxyd-Kondensats, 1 Teil Polyvinylpyrrolidon, 0,25 Teilen p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 100 Teilen Wasser wird mehrere Stunden in der Kugelmühle vermählen. Nach dem Zusatz eines geeigneten Farbstoffs und Geschmackskorrigens erhält man eine zur oralen Verabreichung geeignete Suspension.
Beispiel 8
200 Teile Di-[l-isopropyJamino-3-(3-tolyi-
oxy)-2-propanol]-l,r-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat) werden zu einem feinen Pulver vermählen, durch dreistündiges Erhitzen auf 120° C sterilisiert und dann mit 20 Teilen steriler, feingepulverter Natriumcarboxymethylcellulose vermischt. Das erhaltene Pulver wird mit einer sterilen 2%igen Lösung von Polyoxyäthylensorbitanmonooleat in Wasser gründlich vermischt und das erhaltene Gemisch wird getrocknet. Das trockene, sterile Produkt wird in Gläschen abgefüllt, die dann verschlossen werden. Durch Zusatz von sterilem Wasser zum Pulver und anschließendes Schütteln erhält man eine Suspension zur intramuskulären Injektion.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 2 Teilen Aluminiumstearat und 98 Teilen Erdnußöl wird geliert und durch Erhitzen auf 150°C unter Rühren sterilisiert. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 1 Teil sterilem l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanolhydrochlorid versetzt und unter sterilen Bedingungen in der Kugelmühle vermählen, um die Teilchengröße des Wirkstoffes auf unter 50 zu verringern. Man erhält eine sterile ölige Suspension zur intramuskulären Injektion.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 40 Teilen 1 -(2-AUylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid und 150 Teilen Lactose wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,252 mm hindurchgeschickt. 2 Teile Gelatine werden zugesetzt, und das Gemisch wird granuliert, indem es durch ein Sieb der Maschenweite 1,003 mm hindurchgeschickt wird. Die Granalien werden getrocknet und durch ein Sieb der Maschenweite 0,82 mm hindurchgeschickt. 6 Teile Maisstärke und 2 Teile Magnesiumstearat werden zugesetzt, und die Granalien werden in Tabletten gepreßt, wobei jede 200 mg wiegt und 40 mg aktiven Bestandteil enthält. Die Tabletten sind für orale Verwendung für therapeutische Zwecke geeignet.
Die aktiven Bestandteile, die in den obigen Beispielen 1 bis 10 verwendet wurden und noch weitere aktive Bestandteile, die für ähnliche Präparate verwendet werden können, sind in den folgenden Tabellen charakterisiert.
Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen mit ihren Schmelzpunkten:
Tabelle
irfindungsgemäß verwendbare Verbindungen mit ihren Schmelzpunkten:
OCH2 ■ CHOH · CH2NHR2
Benzolring A
Base oder Salz
Fp. ( C)
3-Tolyl Isopropyl
3-Tolyl lsopropyl
3-Tolyl Isopropyl
3-Tolyl lsopropyl
3-Tolyl Isopropyl
3-Tolyl Isopropyl
4-Tolyl Isopropyl
2,3-Dimethylphenyl Isopropyl
2,4-Dimethylphenyl Isopropyl
2,5-Dimethylphenyl Isopropyl
3,4-Dimethylphenyl Isopropyl
3,5-Dimethylphenyl Isopropyl
2-Isopropyl-5-methylphenyl Isopropyl
2-t-Butyl-5-methylphenyl Isopropyl
3-Äthyl-5-methylphenyl Isopropyl
3-Chlorophenyl Isopropyl
4-Chlorophenyl Isopropyl
2,3-Dichlorophenyl Isopropyl
2,4-Dichlorophenyl Isopropyl
2,5-Dichlorophenyl Isopropyl
3,5-Dichlorophenyl Isopropyl
2,4,5-Trichlorophenyl Isopropyl
3-Bromophenyl Isopropyl
4-Chloro-3-methylphenyl Isopropyl
4-Chloro-3,5-dimethylphenyl Isopropyl
3-Methoxyphenol Isopropyl
4-Methoxyphenyl Isopropyl
4-Methoxy-2-methylphenyl Isopropyl
3-t-Butyl-4-methoxyphenyl Isopropyl
4-n-Butoxyphenyl Isopropyl
3-Nitrophenyi Isopropyl
3-Trifluoromethylphenyl Isopropyl
2-Biphenylyl Isopropyl
2-Hydroxyphenyl Isopropyl
2-Chloro-4-methylphenyl Isopropyl
4-Anilinophenyl Isopropyl
2-Phenylthiophenyl Isopropyl
2-Nitrophenyl Isopropy!
2-Jodophenyl Isopropyl
3-Äthoxyphenyl Isopropyl
4-Benzyloxyphenyl Isopropyl
4-Hydroxyphenyl Isopropyl
2-Phenoxyphenyl Isopropyl
2-(p-Tolyloxy)-phenyl Isopropyl
2-(a,a-Dimethylbenzyl)-4-methyl- Isopropyl
Base 79
Hydrochlorid 121-122
Benzoat 151-152
jS-Naphthoat 113-114
Adipat 124-126
1,1-Methylen-bis- 186-188
(2-hydroxy-3-naphthoat)
Base 91- 92
Base 110-112
Base 76- 77
Base 68- 69
Hydrochlorid 148-149
Base 108-109
Hydrochlorid 159-160
Hydrochlorid 175-176
Base 86- 87
Base 88- 89
Base 99-100
Base 96- 97
Base 90- 91
Base 83
Base 117-118
Base 114-115
Base 94- 95
Base 119
Base 142
Base 72- 73
Base 82- 83
Hydrogenoxalat 162-163
Base 95
Base 72- 73
Base 110-111
Hydrogenoxalat 135-136
Base 67- 68
Picrat 207-208
Hydrochlorid 165-166
Base 136
Hydrochlorid 76- 78
Picrat 157-158
Base 99- 99,5
Oxalat 155-156
Base 100-101
Hydrochlorid 167-168
Hydrochlorid 120-122
Hydrochlorid 117-119
Hydrochlorid 185-186
Fortsetzung 1792711 R2 8 Fp. (X)
7 Benzolring A Isopropyl 184(d)
2-Phenylsulfonylphenyl Isopropyl Base oder Salz 88- 89
3-Fluorophenyl Isopropyl Hydrogenoxalat 149-150
3,5-Dimethoxyphenyl Isopropyl Base 77- 79
2,3-Dimethoxyphenyl Isopropyl Hydrogenoxalat 119-121
3-Phenoxyphenyl Isopropyl Base 195
2-BenzoyI-5-methoxyphenyl Isopropyl Hydrochlorid 106-107
2-Benzylphenyl t-Butyl Hydrogenoxalat 204-205
3-Tolyl s-Butyl Hydrochlorid 159
3-Tolyl s-Butyl Oxalat 159-160
2,3-Dichlorophenyl 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl Hydrochlorid 85- 86
3-Tolyl Cyclopentyl Hydrochlorid 80- 81
3-Tolyl l-Methyl-3-phenylpropyl Hydrogenoxalat 146-151
3-Tolyl l-Methyl-3-phenylpropyl Base 149-151 oder
3,5-Dimethylphenyl Hydrochlorid 136-137
Hydrochlorid (zwei Isomere;
t-Butyl 174-176
2-Äthylphenyl Isopropyl 66- 67
2-Äthylphenyl l,l-Dimethyl-3-phenylpropyl Hydrogenoxalat 89- 90
3,5-Dimethylphenyl Isopropyl Base 114-116
5-Jodo-2-methoxyphenyl Isopropyl Base 79- 80
2-Fluorophenyl Isopropyl Base 94- 95
4-Fluorophenyl Isopropyl Base 91
2-Methylthiophenyl Isopropyl Base 93- 95
4-Methylthiophenyl Isopropyl Base 107-109
2-Allylphenyl s-Butyl Base 113-114
2-Äthylphenyl Cyclopentyl Hydrochlorid 121-123
2-Äthylphenyl 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl Hydrochlorid 160-162
2-Äthylphenyl 1 -Methyl-3-phenylpiropyl Hydrochlorid 105-106
2-Äthylphenyl Isopropyl Oxalat 177
2-t-Butylphenyl Isopropyl Hydrogenoxalat 76- 78
2-Trifluoiromethylphenyl Isopropyl Hydrochlorid 87- 88
2-Äthoxyphenyl t-Butyl Base 97- 99
2-Äthoxyphenyl Cyclopentyl Base 87,5- 88
2-Äthoxyphenyl 2-Hydroxy-l, !-dimethyläthyl Hydrogenoxalat 86- 90
2-Äthoxyphenyl 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl Base 206-207
2-Phenoxy phenyl Isopropyl Hydrochlorid 87- 88
3-Anilinophenyl Isopropyl Hydrochlorid 134-136
3-Äthylphenyl Isopropyl Base 79- 80
2-Allyl-4-methoxyphenyl t-Butyl Oxalat 262-264
2,3-Dihydroxyphcnyl Isopropyl Base 88
2,3,3-Trimethylphenyl Isopropyl Oxalat 105-106
2-Acetylphenyl t-Butyl Base 107-109
2-Acetylphenyl Isopropyl Base 131-132
2-(Hcx-l-enyl)-phenyl Isopropyl Base 69- 69,5
2-Vinylphenyl Hydrogenoxalat
Base
Vergleichsversuche zum Nachweis des technischen Fortschritts der anmeldungsgeinäßen Verbindungen
1. Verfahren zur Messung der ß-adrenergetischen Blockiemngsaktivität, welches den spezifischen konkurrierenden Antagonismus eines 0-adrenergetischen Blokkierungsrnittels für die Herz-ß-rezeptorenstelleri de-
monstriert, und zwar anhand der Inhibierung eil durch Isoprenalin induzierten Tachycardie bei anästl tisierten Katzen.
Eine Katze wurde mit Chloraloce anästhetisiert, u
zwar mit einer Dosis von 80 mg/kg Körpergewicht intravenös, und die Herzgeschwindigkeit und der Blutdruck wurden kontinuierlich aufgezeichnet. Dann wurde Isoprenalin [l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] intravenös in Intervallen von 10 Minuten mit einer Dosis von 0,20 μg/kg Körpergewicht verabfolgt Jede Injektion von Isoprenalin ergab eine vorübergehende Zunahme der Herzgeschwindigkeit (eine Tachycardie) und einen Abfall des Blutdrucks. Der M ittelwert aus drei Zunahmen der Herzgeschwindigkei- ι ο ten (gemessen in Herzschlägen je min), wurde als Vergleichstachycardie genommen. Die zu prüfende Verbindung wurde dann der Katze durch kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer bestimmten Geschwindigkeit (gewöhnlich im Bereich zwischen 1 und 10μg/kg Körpergewicht/Minute) 30 Minuten lang verabreicht, wobei die Herzgeschwindigkeit und der Blutdruck der Katze immer noch kontinuierlich aufgezeichnet wurden (es wird darauf hingewiesen, daß die Verabreichung der Verbindung selbst einen gewissen Einfluß auf die Herzgeschwindigkeit und/oder den Blutdruck der Katze haben kann). Isoprenalin wurde wieder intravenös in Abständen von 10 Minuten mit einer Dosis von 0,20 μπι/kg Körpergewicht verabreicht, und die Tachycardie, die durch die Verabreichung von Isoprenalin 30 Minuten nach Beginn der Infusion der zu prüfenden Verbindung verursacht wurde, wurde gemessen. (Die Zunahme der Herzgeschwindigkeit wurde aus der Herzgeschwindigkeit unmittelbar vor der Verabreichung des Isoprenalins errechnet.) Der Unterschied zwischen dieser Tachycardie und der Vergleichstachycardie wurde dann als Prozentsatz der Vergleichstachycardie ausgedrückt. Dieser Prozentsatz wurde als »prozentuale Inhibierung der Vergleichstachycardie« bezeichnet.
Die Geschwindigkeit der Infusion der zu prüfenden Verbindung wurde dann gesteigert, und zwar in geometrischer Progression. Die zu prüfende Verbindung wurde nach wie vor in Abständen von 30 Minuten verabreicht. Die durch Isoprenalin induzierte Tachycardie wurde wie oben beschrieben gemessen, bis eine Dosis der zu prüfenden Verbindung erhalten war, die eine 75°/oige Inhibierung der Vergleichstachycardie ergab. Die prozentuale Inhibierung der Vergleichstachycardie wurde dann graphisch gegen den Logarithmus der Gesamtmenge der zu prüfenden Verbindung, die während der 30 Minuten unmittelbar vor der Messung einer jeden Tachycardie infusiert wurde, aufgetragen, und aus der graphischen Darstellung wurde diejenige Dosis entnommen, die bei der Infusion während 30 Minuten eine 50%ige Inhibierung der Vergleichstachycardie ergab. Diese Dosis, weiche mit ED50 bezeichnet ist, und in μg/kg Körpergewicht ausgedrückt ist, wurde als Maß für die /?-adrenergetische Blockierungsaktivität der zu prüfenden Verbindung genommen.
2. Resultat
a) Der EDso-Wert des bekannten /ϊ-adrenergetischen Blockierungsmittels Pronethanol, welches die chemi- bo sehe Struktur
CHOH CH2NHCH(CH3J2
b5
(b) Die ED50-Werte für eine Auswahl der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle gezeigt:
OCH2 · CHOH · CH2NHR2
aufweist, beträgt 1260 μg/kg.
Benzolring R2 ED50
2-Tolyl Isopropyl 30
3-Tolyl Isopropyl 91
4-Tolyl Isopropyl 666
2,3-Dimethylphenyl Isopropyl 127
2,5-Dimethylphenyl Isopropyl 261
3,4-Dimethylphenyl Isopropyl 186
3,5-Dimethylphenyl Isopropyl 95
2,4-Dimethylphenyl Isopropyl 400
2-Isopropyl-5-methylphenyl Isopropyl 30
2-ÄthyIphenyl Isopropyl 40
2-t:Butylphenyl Isopropyl 64
3-Äthylphenyl Isopropyl 79
3-Äthyl-5-methylphenyl Isopropyl 160
2-t-Butyl-5-methylphenyl Isopropyl 535
2-Chlorophenyl Isopropyl 10
3-Chlorophenyl Isopropyl 50
4-Chlorophenyl Isopropyl 706
2,3-Dichlorophenyl Isopropyl 40
2,4-Dichlorophenyl Isopropyl 500
2,5-Dichlorophenyl Isopropyl 47
3i,5-Dichlorophenyl Isopropyl 74
2-Chloro-4-methylphenyl Isopropyl 137
2,4,5-Trichlorophenyl Isopropyl 180
4-Chloro-3,5-dimethylphenyl Isopropyl 102
3-Methyl-4-chlorophenyl Isopropyl 545
2-Fluorophenyl Isopropyl 26
3-Fluorophenyl Isopropyl 105
4-Fluorophenyl Isopropyl 525
2-Bromophenyl Isopropyl 18
3-Bromophenyl Isopropyl 120
2-Jodophenyl Isopropyl 39
2-Methoxyphenyl Isopropyl 40
3-Methoxyphenyl Isopropyl 30
4-Methoxyphenyl Isopropyl 112
2-Äthoxyphenyl Isopropyl 21
3-Äthoxyphenyl Isopropyl 35
4-n-Butoxyphenyl Isopropyl 287
3,5-Dimethoxyphenyl Isopropyl 201
2,3-Dimethoxyphenyl Isopropyl 195
4-Methoxy-3-t-butyIphenyl Isopropyl 116
4-Methoxy-2-methylphenyl Isopropyl 295
5-Jodo-2-methoxyphenyl Isopropyl 384
2-Methylthiophenyl Isopropyl 20
4-Methylthiophenyl Isopropyl 270
2-HydroxyphenyI Isopropyl 130
4-Hydroxyphenyl Isopropyl 52
2-Nitrophenyl Isopropyl 32
3-Nitrophenyl Isopropyl 152
2-Phenylphenyi Isopropyl 118
2-p-Tolyloxyphenyl Isopropyl 32
2-Phenoxyphenyl Isopropyl 30
3-Phenoxyphenyl Isopropyl 214
2-Benzylphenyl Isopropyl 78
4-Benzyloxyphenyl Isopropyl 270
2-Phenylthiophenyl Isopropyl 142
3-AniIinophenyl Isopropyl 220
4-Anilinophenyl Isopropyl 435
R2 17 92 711 12 R2 ED50 daß die linksdrehenden Ver- stärkere
Fortsetzung (HB/kd bindungen in ihrer Mehrzahl eine noch
Isopropyl Benzolring Cyclopentyl 344 Wirksamkeit aufweisen.
5 Cyclopentyl 150
Benzolring Isopropyl ED50 2-Äthylphenyl l-Methyl-3- 600
Isopropyl 2-Äthoxyphenyl phenylpropyl
2-(a,ä--Dimethylbenzyl)-4- Isopropyl 528 3-Tolyl l-Methyl-3- 130
methylphenyl Isopropyl phenylpropyl
2-Benzoyl-5-methoxyphenyl Isopropyl 117 10 3,5-Dimethylphenyl l-Methyl-3- 83
2-Trifluoromethylphenyl t-Butyl 45 phenylpropyl
3-Tri(luoromethylphenyl t-Butyl 363 2-Äthylphenyl 1,1-Di- 27
2-Allylphenyl t-Butyl 79 methyl-3-
2-Allyl-4-methoxyphenyl t-Butyl 339 3,5-Dimethylphenyl phenylpropyl
3-Tolyl t-Butyl 90 15 s-Butyl 91
4-Tolyl t-Butyl 284 s-Butyl 115
2-Äthylphenyl t-Butyl 18 2-Äthylphenyl Isopropyl 78
2,5-Dimethylphenyl t-Butyl 45 2,3-Dichlorophenyl Isopropyl 15
3,5-Dimethylphenyl t-Butyl 23 2,3,5-Trimethylphenyl t-Butyl 4
4-Chlorophenyl t-Butyl 276 20 2-Acetylphenyl Isopropyl 233
4-Bromo-3,5-dimethylphenyl t-Butyl 159 2-Acetylphenyl Isopropyl 580
2-Methoxyphenyl 2-Hydroxy-l,l- 17 2-Phenylsulfonylphenyl Isopropyl 1051
4-Methoxyphenyl dimethyläthyl 19 2-(But-2-enyl)phenyl Isopropyl 232
2-Äthoxyphenyl 2-Hydroxy-l,l- 43 2-(Dec-l-enyl)phenyl Isopropyl 12
2,3-Dihydroxyphenyl dimethyläthyl 25 25 2-(Hex-l-enyl)phenyl
3-Tolyl 2-Hydroxy-l,l- 133 2-Vinylphenyl
dimethyläthyl Verbindungen handelt es sich
2-Äthylphenyl 2-Hydroxy-],l- 80 um die chemischen Formen. Weitere pharmakologische
dimethyläthyl Bei allen untersuchten Untersuchungen zeigten;
2-Äthoxyphenyl Cyclopentyl 62 30
2-Phenoxyphenyl 45
3-Tolyl 948

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von Alkanolaminderivaten der Formel A5
    A4-
    OCH2 CHOH- CH2 · NHR2
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