JPS61212521A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JPS61212521A
JPS61212521A JP61053809A JP5380986A JPS61212521A JP S61212521 A JPS61212521 A JP S61212521A JP 61053809 A JP61053809 A JP 61053809A JP 5380986 A JP5380986 A JP 5380986A JP S61212521 A JPS61212521 A JP S61212521A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はヒトを含むは乳動物における嘔吐例えば細胞毒
剤又は照射によ秒生ずる悪心及び嘔吐又は動遥病；不安
；及び過敏結腸症候群（ＩＢＳ）の治療法及びこのよう
な症状の治療用の医薬品の製造における化合物の用途に
関する。
〔従来の技術〕
英国特許出願第２１００２５９号、同第２１２５３９８
号及び同第２１５２０４９号は偏頭痛の治療に有用な５
−ＨＴ受容体拮抗剤であるアザビシクリック側鎖を有す
るアリールアミド及びエステルである一群の化合物を記
述している。英国特許出願第２１５３８２１号は又５−
）ＩＴ受容体拮抗剤である一群のテトラヒドロカルバゾ
ロンを記載している。
〔発明の概要〕
これらの群の化合物及び関連化合物が細胞毒剤例えばシ
スプラテンセして又照射治療により引き起される嘔吐応
答をブロックすることが分った。
化合物はそれ故癌治療にともなう嘔吐の治療に用いられ
る。化合物は又動遥病、不安及び過敏結腸症候群の治療
に用いられる可能性がある。
従って本発明はヒトを含むは乳動物における嘔吐、不安
及び／又けＩＢＳの治療法を提供しその方法は有効量の
式（１）又はＱｌ）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩を投与することよりなる。
Ａｒ−Ｃ０−Ｙ−Ｚ　　　　　　　　（１）〔式中Ａｒ
上式（ａ） （式中８１及びＲ１は独立して水素、ハロゲン。
Ｃ１＃・アルキル、　　Ｃ，＃、アルコキシ、ヒドロキ
シであるか又は１又・は２個のＣ１〜４アルキル基によ
り置換されていてもよいアミノであるか又はチオール、
Ｃ□〜、アルキルチオから選ばれ；ＸはＣＨｔ　、　Ｎ
Ｒｓ　（式中Ｒ１は水素、Ｃ１〜４アルキル。
ｃｓ”ｓアルケニル、フェニル又はフェニルＣ１＃４ア
ルキルである）、−〇−又は−Ｓ−である）の基である
か： 又はＡｔは式（ｂ） ん （式中Ｒ４〜Ｒ１は独立して水素、ハロゲン、Ｃ３〜・
アル・キルｅｃ１〜・アルコ中シ、ヒドロ中シでおるか
又はｌ又は２個のＣ１〜、アルキルにより又はＣ８〜４
アルカノイルアミノ又はピロリルにより置換されていて
もよいアミノであるか又はＣ１〜、アルカノイルアミノ
又はピロリルであって、Ｒ４〜Ｒ７の一つは水素以外で
ある）の基であり：Ｙは一〇−又は−ＮＨ−であり；そ
して２は式（（り、　（ｄ）又は（＠） （式中ｎは２．３又は４であり： Ｒ１は水Ｌ　　ｃｔ〜、アルキルｅ　　ｃｓ〜１アルケ
ニルであるか又は１〜２個のハロゲン、Ｃ１〜４アルコ
キシ又はＣ１〜、アルキルによ抄置換されていてもよい
フェニルＣ１〜、アルキルである）（式中ｐはｌ、　　
２又は３であり：そしてＲ・はＲ＆について規定した通
抄である）の基であり：　　　□ セしてＡｒが式（ｂ）の基であってＹが−Ｎｕ−である
とき２は式（ｄ）又は（ｅ）である〕 （式中現。は水素、０１〜．。アルキル、　　Ｃｓ−，
シクロアルキル＊　　Ｃ１＝＠アルケニル、フェニル又
ハフェニルＣ８〜畠アルキルであり：そしてＲ，１，Ｒ
，、及びＲｏにより示される基の一つは水素。
Ｃ１＃。アルキル、　　Ｃ２ｗｌシクロアルキル、　Ｃ
７＃＠アルケニル又はフェニルＣｔ”ｍｓアルキルであ
って他の基のそれぞれは同一でも異ってもよく水素又は
Ｃ１〜。アルキルである）。
式（１）においてＡｒが式（ＩＬ）の基のときＲ８の適
当な基は水素、塩素、臭素、メト牟シ、エトギシ、ｎ−
及びイソ−プロポ中シ、ｌ又は２個のメチル基によシ置
換されてもよいアミノ、チオール、メチルチオ、エテル
チオ、ｎ−及びイソ−プロピルチオを含む。好ましくは
Ｒ１は水素である。
式（荀の基においてカルボニル側鎖は核の２，３゜４、
　５．　６又は７位の環炭素原子に結合していようが好
ましくは３．４及び５位である。最も好ましくはカルボ
ニル基は特に３位でＸを含む環に結合している。好まし
くはＸは規定したＮＲ，である。
Ｒ３は核の４．５．６又は７位好ましくは５位で環炭素
原子に結合しセしてＲ，は核の２又は３位で環炭素原子
に結合している。互変異性体は文武（１）により包含さ
れ例えばＲ１が２位のヒドロキシ又はチオールのときで
ある。
Ｒ，は通常水素又はアルキルである。
Ａｒが式（ｂ）の基のとき第一の群の化合物があり。
その場合Ｒ４Ｆｉハロゲン、Ｃ１〜、アルキルアミノ又
はＣ重〜、アルコキシであり：Ｒ１け水素又はハロゲン
であり；Ｒ６は水素、アミノ、ニトロ。
（Ｃ８〜４）アルキルアミノ又はジ（Ｃ０〜４）アルキ
ルアミノ、ハロゲン又はｌ−ピロリルであり：Ｒ９は水
素又はハロゲンでありそして好ましくはＲ６は水素、ハ
ロゲン又はピロリル以外である。
Ａｒが式（ｂ）の基のとき第二の好ましい群の化合物が
ありその場合Ｒ１０例はハロゲン例えば塩素。
Ｃ３〜・アルキル例えばメチルそしてＣ１〜・アルコキ
シ例えばメトキシ好ましくは塩素又はメチルを含み：Ｒ
６や例は水素、ハロゲン例えば塩素、ヒドロキシ、０１
〜・アルキル例えばメチルそしてＣ１〜、アルコキシ例
えばメトキシ好ましくは水素又は塩素を含み：Ｒ１の例
は水素、ハロゲン例えば塩素ｅ　　ｃｔ〜、アルキル例
えばメチルセしてＣ１〜、アルコキシ例えばメトキシ好
ましくは水素。
メチル又は塩素を含みセしてＲ４はしばしば水素である
。
式（Ｃ）のＲ１そして式（ｅ）のＲｏがＣ１〜？のとき
の例は興味のある基としてＣ１〜、アルキル例えばメチ
ル、エチルセしてｎ−及びイソ−プロピルを含む。０１
〜．アルキルの中でＣ，〜マアル中ルも興味があり特に
式（ＣＨ＊）ｕＲｔａ　（式中Ｕはｌ又は２で６すＲ１
４は二級又は三級Ｃｍ〜・基である）のものがある。Ｃ
４〜！アルキルの例はｎ　＋、二級−及び三級−”エチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−へブチル、イソ−ブチル、３−
メチルブチル、そして三級−メチルブチルを含む。Ｒ，
又はＲｏは好ましくけメチルである。
Ｒａ　又ｔｉ　Ｒｅがフェニルの〜４アル中ルのトキの
例は水素、塩素、臭素、ＣＦ、、メトキシ、メトキシ、
ｎ−又はイン−プロポキシ、メチル、エチル、ｎ−又は
イソ−プロピルにょ抄置換されていてもよいベンジルを
含む。
ｎは好ましくは２又は３最も好ましくけ２である。
ｐはしばしばｌ又は２好ましくけ２である。
式（１）において、Ｒ１・がＣ１〜６アルケニル基を表
わすとき二重結合は窒素原子に隣接していなくてもよい
ことは理解されよう。
Ｒ１゜、　Ｒ，、、Ｒ□及びＲ１，により表わされるア
ルキル基は例えばメチル、エチル、プロピル、プログ−
２−イル、ブチル、ブドー２−イル、メチルグロブ−２
−イル、ペン）−３−イル又ハへ中シルであろう。
アルケニル基は例えばプロペニル基であろう。
フェニル−Ｃ８〜８アルキル基ハ例えばベンジル。
フェネチル又は３−フェニルグロビル基であろう。
シクロアルキル基は例えばシクロペンチル、シクロヘキ
シル又はシクロヘプチル基であろう。
式（１）又は（Ｉ［）の化合物の製薬上許容しうる塩は
従来用いられている酸例えば塩酸、臭化水素酸、はう酸
、りん酸、硫酸そして製薬上許容しうる有機酸例えば酢
酸、酒石酸、マレイン酸、くえん酸。
こはく醗、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン
酸、α−ケトゲルタール酸、α−グリセロりん酸、グル
コース−１−りん酸との酸付加塩を含む。
式（１）及びＱ）の化合物の製薬上許容しうる塩は通常
酸例えば塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸、くえん酸、
酒石酸、乳駿そして酢酸との酸付加塩である。
好ましくは機付加塩は塩酸塩である。
製薬上許容しうる塩の例は式（１）の化合物の四級誘導
体を含みそれは化合物例えばＲ５５−Ｔ　（式中Ｒ１１
ｄ　ｃ、〜。アルキル、フェニル−Ｃ１〜、アルキル又
はＣ１〜、シクロアルキルでらりＴは酸のアニオンに相
当するラジカルである）により四級化される化合物を含
む。Ｒ１，の適当な例はメチル、エチルセしてｎ−及び
イソ−プロピル；そしてベンジル及び７エネチルを含む
。Ｔの適当な例はノ曳ライド例えば塩化物、臭化物及び
沃化物を含む。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩の例は又分子内
塩例えば製薬上許容しうるＮ−オ中シトを含むＯ 式（１）及び（１）の化合物及びそれらの製薬上許容し
うる塩は又製薬上許容しうる溶媒和物例えば水和物を形
成しそれは式（１）又は０）の化合物が本明細書で示さ
れる限り含まれる。
式（１）の化合物のあるものが中シル又はプロ中シル中
心を有しそれ数多数の立体異性のＷ（ｉｌ像異性体を含
む）で存在しうろことは勿論理解されよう。本発明はこ
れらの立体異性の型（鏡像異性体を含む）のそれぞれそ
してその混合物（ラセマートを含む）を包含する。異っ
た立体異性の型は通常の方法により互に分離されよう。
２が式（Ｃ）の基であるときの式（１）においてＹはア
ザビシクリック鎖に対してエキソ又はエンド配置にあり
エンド配置が好ましい。
式（り内の化合物の一群は式（ＩＡ） （式中２１は式（ｅ）の基であり残りの置換基は式（１
）において規定した通りである） のものである。
式（１）内の化合物の他の群は式（ＩＢ）（式中Ｒ１は
ハロゲン、Ｃ１〜、アル中ル又はＣ１〜。
謳 アルフキ７であり： Ｒ６け水素又けＣ８〜６アルコ中シであり；Ｒ：はハロ
ゲン、Ｃ１〜・アル午ル又けＣ１〜６アルコキシであり
；そしてｚｌけ式（ＩＡ）において規定した通りである
） のものである。
式（ＩＣ） ｃｏ−ｙ−ｚｚ Ｒ畠 （式中２２は式（ｄ）の基であり残りの置換基は前記同
様である） の式（１）内の化合物の他の群がある。
式（ＩＤ） Ｃｏ−Ｙ−Ｚ冨 Ｒ６ （式中置換基は前記同様である） の式（１）内の化合物の他の群がある。
式（ＩＥ） ＣＯ−Ｙ−Ｚ３ ｓ （式中２３ハ式（ｅ）の基であり残りの置換基は前記同
様である） の式（１）内の化合物の他の群がある。
式（ＩＦ） （式中置換基は前記同様である） の式（１）内の他の群の化合物がある。
式（ＩＡ）〜（ＩＦ）の置換基の適当且好ましい基は式
（１）の対応する置換基について記載した通抄である。
一般式ω）により表わされる化合物の好ましい群はＲ１
゜が水素原子又は０１〜・アル中ル、０３〜・シクロア
ルキル又はＣ１〜・アルケニル基を表わすものである。
一般式■により表わされる化合物の他の好ましい群はＲ
，、、Ｒ，、及びＲ１によ抄表わされる基の一つがＣ１
〜３アルキル、０１〜６シクロアルキル又はＣ１〜、ア
ルケニル基を表わし他の二つの基のそれぞれが同一でも
異ってもよく水素原子又は０１〜。
アルキル基を表わすものである。
一般式（１０により表わされる化合物の他の好ましい群
けＲｌＯが水素原子を表わしそしてＲ１２及びＲ１がＣ
８〜１アル中ル基を表わすか又はＲ８゜がＣ８〜。
アルギル基を表わしそしてＲ１！及びＲ１，の両方が水
素原子を表わすものである。
弐Ｑｌ）内の化合物の特に好ましい群は式（ＨＡ）（式
中ａｔ。は水素原子又はメチル、エチル、プロピル、ク
ロア’−２−イル、クロ／’−２−エニル又は７クロベ
ンテル基を表わし：Ｒ１！は水素原子を表わし；七して
Ｒ１１はメチル、エチル、プロピル又はグロブ−２−イ
ル基を表わしＲ１，は水素原子を表わすか又はＲ八は水
素原子を表わしＲ３−はメチル又はエチル基を表わす）
により表わされるものである。好ましくはＲｔ’ｏはメ
チルであり島、及びＲｏけともに水素である。
式（１）及び■）の化合物は前述の英国特許出願に記載
され几ように製造されそれらは引用として本明細書に含
まれ、又はそれらに類似し之方法により製造されよう。
細胞毒剤の例Ｆｉ癌の化学療法に日常用いられてい、６
４の例えばシスプラチン、ド中ソルビシン。
シクロホスファミド特にシスプラチンを含む。
式（１）又は０１）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩の投与は経口又は非経口の投与によりなされようＯ 前述の障害を治療するのに有効な量は本発明の化合物の
相対的有効性、治療される障害の性質及び程度、は乳動
物の□体重による。しかし７０ＫＦの　　　′□成人用
の単位投与は通常０．５〜１ｏｏｑ例えばｌ〜５ｏｏｉ
ｓｐの式（菫）又は■の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を含む。単位投与物は１日１回以上例えば１日２，
３又け４回、さらに普通には１日１〜３回投与されそれ
はｏ、ｏ　０１〜５　ｏｑ／Ｋｇ／日より普通には０．
００２〜２５　ｗｑ／ｂ／日の範囲内にある。前述の投
与範囲内で有害な毒性学的作用は認められなかつｔｏ 式（１）又は（Ｉ［）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩は製薬上許容しうる担体と組合わされる単位投与製
薬組成物の形で投与される。
これらの組成物は混合により製造されそして適当に経口
又は非経口の投与の形にされそしてそれ自体錠、カプセ
ル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、再生しうる粉末
、注射しうるそして１１流しうる溶液又はけん濁液又は
座剤の形であろう。経口投与しうる組成物はそれらが一
般的な用途により好都合なので好ましい。
経口投与用の錠剤及びカプセルは通常単位投与物で提供
されそして従来の添加物例えば結合剤、充填剤、希釈剤
、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香料そして湿潤
剤を含む。錠剤は轟業者に周知の方法により例えば腸溶
コーティングにより被覆されよう。
用いられるのに適した充填剤はセルロース、マンニトー
ル、ラクトース及び他の同様な剤を含む。
適当な崩壊剤はでん粉、ポリビニルポリピロリドン及び
でん粉誘導体例えばナトリウムでん粉グリコラートを含
む。適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを
含む。
適当な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウムラウリルス
ルフェートを含む。経口液剤は例えば水性又は油状の懸
濁液、？Ｗ液、エマルジョン、シロップ又はエリキシル
の形であるか又は使用前に水又は他の適当な媒体により
再生しうる乾燥物として提供されよう。このような液剤
は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビトール、シロ
ップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ中シエチル
セ／Ｉ／　ＣＩ　−ｘ、　　カルＭ　−？　−、ｙ　メ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水
素化食用脂、乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオ
レエート又はアラビアゴム；非水性媒体（食用油を含ん
でもよい）例えばアーモンド油２分留ココナツツ油。
油状エステル例えばグリセリンのエステル、プロピレン
グリコール又ハエチルアルコール；保存剤例えばメチル
又はプロビルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン
酸そしてもし所望ならば従来の香料又は着色剤を含んで
もよい。
経口液剤は通常水性又は油状の懸濁液、溶液。
エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形であるか又
は使用前に水又は他の適当な媒体により再生される乾燥
物として提供される。このような液剤は従来の添加物例
えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含んでもよ
−）、保存剤、香料又は着色剤を含んでもよい。
経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の方法により製
造されよう。混合操作を繰返して多量の充填剤を用いて
これらの組成物全体に活性剤を分配させよう。このよう
な操作は勿論当業者にとり従来から行われているもので
ある。
非経口投与により液体の単位投与の形は本発明の化合物
及び滅菌媒体を含んで製造される。媒体及び濃度に応じ
て化合物Ｆｉ懸濁又は溶解される。
非経口溶液は通常化合物を媒体に溶解させ滅ＩＮＦ遇し
適当なバイアル又はアンプルに入れそしてシールするこ
とにより製造される。有利には助剤例えば局所麻酔剤、
保存剤及び緩衝剤も又媒体に溶解される。安定性を増す
ために組成物はバイアルに充填されｔ後に凍結されそし
て水を減圧下除く。
非経口懸濁液は実質的に同一のや秒方で製造されるが化
合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌媒体
に懸濁される前に酸化エチレンに曝されることにより滅
菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含
まれて化合物の均一な分布を助ける。
本発明は又ヒトを含むは乳動物の嘔吐、不安及び／又け
ＺＢＳの治療に用いられる医薬品の製造における式（１
）又は０１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩の用
途を提供する。
本発明はさらに有、動量の式（Ｉ）又は偲）の化合物又
はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体よ
りなる嘔吐、不安及び／又はＺＢＳの治療に用いられる
製薬組成物を提供する。これらの組成物は前述の如きや
り方で製造されよう。
〔実施例〕
′下記の実施例は式（Ｉ）及びω）の化合物の製造を説
明しそして下記の薬理学上のデータは本発明を説明する
。
実施例１ ３．５−ジクロロ−〔３α−（８−メチル−８−アザビ
シクａ（ａ、ｚ、ｉ）オクチル）〕−ベンゾ３．５−ジ
クロロ安息香酸（４，７８？）を２時間乾燥ベンゼン（
ｌ　ＯｏＷＩｔ）甲の塩化チオニル（４ｏｗｔ）ととも
に還流下加熱し友。混合物を減圧下蒸発させた。残渣を
乾燥ベンゼン（５ｏ−）によ卦処理し混合物を減圧下再
蒸発させ友。このやり方を３回行つ几＠残渣の赤外スペ
クトルは酸の酸塩化物への完全な転換を示し友。
乾燥テトラヒドロフラン（ｓ　ｏｓｇ）中のトロピンＣ
３，５３ｆ）’ｒ：氷浴で冷却しそして窒素下プチルリ
テタム（１５，７ｓｇ：へ中テン中１．６　Ｗｌ液）を
滴下しｔ０混合物を３０５）量水浴温度に置き次にそれ
を減圧下蒸発させた（く３０℃）。残液を乾燥テトラヒ
ドロフラン（５０ｍ）により処理し水浴中で冷却し友。
乾燥テトラヒドロフラン（３ｏ−）中の酸塩化物（上述
で得た）を滴下しそして混合物を窒素下１晩室温で攪拌
し几。混合物をジクロロメタンにより希釈し有機相を飽
和炭酸ナトリウム溶液そして塩水により洗い乾燥（Ｎａ
ｔ　５Ｏａ）　Ｌセして蒸発させて黄色のガム（６ｔ）
を得次。とれを連続し友溶離液としてクロロホルム、ク
ロロホルム中２１メタノール、クロロホルム中５俤メタ
ノール次に０．５％水酸化アンモニウムを含むりｃ２ａ
ホルム中５９ｂ）タノールを用いシリカゲル（１２０Ｆ
）（２）クロマトグラフィにかけ友。得られ次淡黄色の
固体（３，１？　）を酢酸エチルにより再結晶して淡黄
色の結晶（第１段の生成物１．５５Ｆ）を得几。
一部（１，０５Ｆ）　　を乾燥エタノール（１，５ｍｇ
）に溶解しエタノール性塩化水素（１，１モル溶液３．
１　ｄ　）を滴下し友。乾燥エーテルの数滴の添加によ
抄白色の結晶（９７０Ｋｔ）として表題化合物の塩酸塩
を得た。融点２５９〜６１℃。
質量スペクトルＣｐｓ　ＨｔｙＮＯ＊　Ｃ４，として３
１３・０６３６実測値３１３．０６４５ 実施例２ インドール−〔３α−（８−メチル−８−７ザビシクロ
（３，２，１）オクチル）〕−〕３−カルボ中 燥テトラヒドロフラン（２０ｓｄ）中のトロピン（６，
３５？）を水浴中で冷却しそしてブテルリテ９ム（へ牟
サン中の１．６Ｍ１１液２１．３ＩＩｇ）を滴下した。
混合物を水浴温度で３０分間攪拌し次にそれを減圧下蒸
発させた（く３０℃）。残渣を乾燥テトラヒドロフラン
（４ｏｗＩｔ）により処理し水浴で冷却し友。
乾燥テトラヒドロフラン（２０ＩＩｔｇ）中のインドー
ル−３−カルボン酸塩化物〔実施例１における如く酸５
ｆから製造〕を滴下しそして得られ友混合物を１晩窒素
下で室温で攪拌し几。混合物をジクロロメタンにより希
釈しそして有機相を飽和炭酸カリウムそして塩水によし
洗い乾燥（ＮａｔＳＯａ）し蒸発させて黄色の固体（ｇ
、ｘｒ）を得友。これを溶離液としてジクロロメタン／
メタノール／水酸化アンモニ９ム（９０／１０１０．２
５　）次に（９Ｑ／１０７０．５）を用いるシリカゲル
（２５０Ｆ）のクロマトグラフィにかけて白色の固体（
３，９３Ｆ）を得几。一部（２，９３１Ｆ）を酢酸エチ
ルにより再結晶して白色結晶として表題化合物（１，５
７Ｆ）を得次０融点１９９〜２０２℃。
Ｃ，ｑＨｌ。ＮｔＯｔとして：　Ｃ，７１，８１：Ｈ，
７，０９：Ｎ、９．８５％ 実測値：　Ｃ，？１．７４：Ｈ，７，ｔ６：Ｎ、９．７
５９６ 実施例３ ３．５−ジメチル−〔３α−（８−メチル−８−アザビ
シクＯ（３，２，１）オクチル）〕ベンゾニー表題化合
物を実施例１の化合物に類似しｔ方法で製造し九〇融点
２５０〜２５２℃。
実施例４ インドール−（５−（２−メチル−２−アザビシクロ（
２，２，２）オクチル）〕−〕３−カルボ中シレー トンドール　３−カルボン酸（，９１３１１Ｆ）を室温
で塩化チオニル（ｉ　ｏＩＩＩｇ）とともに１晩攪拌し
た。過剰の塩化チオニルを減圧下蒸発させ（＜３０Ｃ）
セして残渣を乾燥エーテルにより洗つ友（３ｘ　ｓ　ｏ
ｙ）。
一方０℃で乾燥テトラヒドロフラン（５−）中の２−メ
チル−２−アザビシクロ（２，２，２）オクタン−５−
オール（８０Ｇりに窒素下ブチルリチウム（ヘキサン中
の１６　Ｍ溶液３．５　ｍＡ　）を滴下し友。混合物を
水浴温度で３０分間攪拌し次にヘキサンを減圧下蒸発さ
せた。残渣を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍ）に懸濁
させ乾燥テトラヒドロフラン（ｓｆｆｉｇ）中の酸塩化
物（上記で製造）を滴下しｔ得られた混合物を１晩窒素
下室温で攪拌し友。
混合物をジクロロメタンによ抄希釈し有機相を飽和炭酸
カリウム溶液そして塩水によ抄洗い乾燥（Ｎａｘ　ＳＯ
ａ　）Ｌそして蒸発させて黄色のガム（９７０ｑ）を得
た。これを連続し友溶離液としてジクロロメタン、ジク
ロロメタ７９２％メタノール、ジクロロメタン中５チメ
タノール次に０．５％水酸化アンモニウムを含むジクロ
ロメタン中５チメタノールを用いシリカゲル（２０Ｆ）
のクロマトグラフィにかけて白色固体として表題化合物
（２５０４）を得ｔ０ 実施例５ １、　２．　３．　９−テトラヒドロ−９−メチル−３
−〔（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メ
チル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン表題化合物を英
国特許第２１５３８２１Ａ号の実施例７に記載され友や
り方に従って製造され九〇融点２２９〜２３０℃。
〔薬理学上のデータ〕
化学療法による嘔吐及び吐き気の抑制 成熟しｔオスのケナガイタチ（最初の体重１．３〜１．
８　ＫＦ）を個々に飼育し１日１回給餌し〔２００ｔの
テヤム嗜パビイ・フード（Ｃｈｕｍ　ｐｕｐｐｙｐ’ｏ
ｏｄ）プラス５０５’のラブ・ダイエツト（ＬａｂＩ）
ｊｅｔ）　Ａ　）そして水を自由に摂取させた。さらに
それぞれの動物に順化期間中毎日的ｏ、　ｉ　２　ｔ（
’Ａバインド）のミルクを与え友。
医薬品の静脈内投与を助ける几めに慢性的な内在カテー
テルをフロロライク（Ｊ’１ｏｒｅｚｙｋ）及びシェリ
ーグ（３ｅｈｕｒｉｇ）、　１９８１（７アーマコル・
バイオケム・ビヘブ（ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１３ｉｏ
ｅｈｅｍ。
Ｂｅｈａｖ、）１４．２５５〜２５７）により記載され
友技法の変法を用いて頚静脈へ外科的に植えつけ友。手
術前に各動物はケタミン塩酸塩（４０ｖ／動物、筋肉内
）により鎮静化しハロタン−Ｎ、Ｏ−０，混合物により
麻酔し友。４日間の回復期間を置き実験を開始し友。
動物の各群について予備的な研究を行って一定且再現し
うる嘔吐応答を生じさせる細胞毒剤の静脈内の投与量レ
ベルをきめ几。適切な投与の例は各動物へ２回静脈内へ
投与され次。細胞毒剤の投与３０分前そして３０〜４５
分後。コントロールには媒体及び細胞毒剤のみを与え友
。
単一の嘔吐応答は動物が吐き気の特徴的な姿勢をとった
とき開始しそして嘔吐物が排除され友か又は噛む動作に
より特徴づけられる口の中に存在し友とき終つ友。嘔吐
応答の全体の数を細胞毒剤の投与後４時間中求めそして
嘔吐から完全に保護され友動物の数をそれぞれの処理に
ついて求め几。
すべての溶液を注射用水で製造し九〇英国局万シスプラ
チンを注射用のネオプラテン“（Ｎｅｏｐｌａｔｉｎ）
（ミード・ジＨ７ソ７（ＭｅａｄＪＯｈｎｓｏｎ）　；
３　ｒｄ／　Ｋｇの投与容量〕、ドキンルブシン〔アド
リアマイシン米；ファミタリア・カルＣＩ＋ｅ！ルバ・
リミテッド（ｐａｒｍｉｔａｌｉａ　Ｃａｒｌ。
Ｅｒ　ｂ　ａ　Ｌ　ｔ　ｄ　）　）＊シクロホスファミ
ド〔エンドキサ牽　　・ す　、ダブリュー−ビー・ファーマシュウチカルズ・リ
ミテッド（Ｗ、　Ｂ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
Ｌｔｄ）〕のバイアルから製造した。米商標名。
得られた結果を下記に示す。
治療投与量　　　　　　シスプラチンの　　　完全に保
護され九媒　　体　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ｌ／１１０．０５　　　　　　　　　１
０　　　　　　　　　３／４０．５　　　　　　　　　
　１０　　　　　　　　　３／４化合物４及び５ テスト化合物０．ｓ　ｑ　／　ｈ　ｔ　　ドキソルビシ
ン６ｓｖ／麺及びシクロフォスフアミド８０１１１Ｆ／
Ｋｔの治療投与量で完全に保護された動物の数はそれぞ
れ化合物４及び５について２／３及び２／２であった。
英国特許出願第２１００２５９号、同第２１５２０４９
号、同第２１２５３９８号及び同第２１５３８２１号に
記載され友如き式（１）及びＱｌ）内の他の化合物がテ
ストされそして上記のテストで活性があることが分つ友
。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） Ａｒ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ（ I ） 〔式中Ａｒは式（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中Ｒ＿１及びＲ＿２は独立して水素、ハロゲン、Ｃ
    ＿１〜＿５アルキル、Ｃ＿１〜＿４アルコキシ、ヒドロ
    キシであるか又は１又は２個のＣ＿１＿〜＿４アルキル
    基により置換されていてもよいアミノであるか又はチオ
    ール、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルチオールから選ばれ；Ｘ
    はＣＨ＿２、ＨＲ＿３（式中Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１＿〜
    ＿４アルキル、Ｃ＿３＿〜＿５アルケニル、フェニル又
    はフェニルＣ＿１＿〜＿４アルキルである）、−Ｏ−又
    は−Ｓ−である｝の基であるか； 又はＡｒは式（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中Ｒ＿４〜Ｒ＿７は独立して水素、ハロゲン、Ｃ＿
    １＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシ、ヒド
    ロキシであるか又は１又は２個のＣ＿１＿〜＿４アルキ
    ルにより又はＣ＿１＿〜＿４アルカノイルアミノ又はピ
    ロリルにより置換されていてもよいアミノであるか又は
    Ｃ＿１＿〜＿４アルカノイルアミノ又はピロリルであつ
    て、Ｒ＿４〜Ｒ＿７の一つは水素以外である）の基であ
    り； Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；そして Ｚは式（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） （式中ｎは２、３又は４であり； Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１＿〜＿７アルキル、Ｃ＿３＿〜＿
    ５アルケニルであるか又は１〜２個のハロゲン、Ｃ＿１
    ＿〜＿４アルコキシ又はＣ＿１＿〜＿４アルキルにより
    置換されていてもよいフェニルＣ＿１＿〜＿４アルキル
    である）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） （式中ｐは１、２又は３であり；そして Ｒ＿２はＲ＿３について規定した通りである）の基であ
    り； そしてＡｒが式（ｂ）の基であつてＹが−ＮＨ−である
    ときＺは式（ｄ）又は（ｅ）である〕 又は式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１＿０は水素、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル
    、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿〜＿６アル
    ケニル、フェニル又はフェニルＣ＿１＿〜＿３アルキル
    であり；そしてＲ＿１＿１、Ｒ＿１＿２及びＲ＿１＿３
    により示される基の一つは水素、Ｃ＿１＿〜＿５アルキ
    ル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、Ｃ＿２＿〜＿６ア
    ルケニル又はフェニルＣ＿１＿〜＿３アルキルであつて
    他の基のそれぞれは同一でも異つてもよく水素又はＣ＿
    １＿〜＿６アルキルである） の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容し
    うる担体よりなるヒトを含むほ乳動物の嘔吐、不安及び
    ／又は過敏結腸症候群の治療に用いられる製薬組成物。
  2. （２）化合物が特許請求の範囲第（１）項で規定した式
    （ I ）の化合物であり、Ａｒが式（ａ）の基でありそ
    してＸがＮＲ＿２である特許請求の範囲第（１）項記載
    の組成物。
  3. （３）化合物が式（ I ）の化合物でありＡｒが式（ｂ
    ）（式中Ｒ＿４が水素でありそしてＲ＿５、Ｒ＿６及び
    Ｒ＿７が独立してハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル又
    はＣ＿１＿〜＿５アルコキシである）の基である特許請
    求の範囲第（１）項記載の組成物。
  4. （４）化合物が式（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） （式中Ｚ＾１が特許請求の範囲第（１）項で規定した式
    （ｃ）の基でありＲ＿１、Ｒ＿３及びＹは特許請求の範
    囲第（１）項で規定した通りである） の化合物である特許請求の範囲第（１）項記載の組成物
    。
  5. （５）化合物が式（ I Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） （式中Ｒ＾１＿５はハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
    又はＣ＿１＿〜＿６アルコキシであり、Ｒ＾１＿６は水
    素又はＣ＿１＿〜＿６アルコキシであり； Ｒ＾１＿７はハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル又はＣ
    ＿１＿〜＿６アルコキシでありＺ＾１は特許請求の範囲
    第（４）項で規定した通りである） の化合物である特許請求の範囲第（１）項記載の組成物
    。
  6. （６）化成物が式（ I Ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｅ） （式中Ｚ＾３が式（ｅ）の基でありＲ＿１、Ｒ＿３及び
    Ｙが特許請求の範囲第（１）項で規定した通りである）
    の化合物である特許請求の範囲第（１）項記載の組成物
    。
  7. （７）Ｒ＿２又はＲ＿３がメチル又はエチルである特許
    請求の範囲第（４）〜（６）項の何れか一つの項記載の
    組成物。
  8. （８）化合物が式（IIＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＡ） （式中Ｒ＾１＿１＿０は水素原子又はメチル、エチル、
    プロピル、プロプ−２−イル、プロプ−２−エニル又は
    シクロペンチル基を表わし；Ｒ＾１＿１＿２は水素原子
    を表わし；そしてＲ＾１＿１＿１はメチル、エチル、プ
    ロピル又はプロプ−２−イル基を表わしそしてＲ＾１＿
    １＿３は水素原子を表わすか又はＲ＾１＿１＿１は水素
    原子を表わしそしてＲ＾１＿１＿３はメチル又はエチル
    基を表わすかの何れかである） の化合物である特許請求の範囲第（１）項記載の組成物
    。
  9. （９）Ｒ＾１＿１＿０はメチルでありＲ＾１＿１＿２及
    びＲ＾１＿１＿３はともに水素である特許請求の範囲第
    （８）項記載の組成物。
  10. （１０）式（ I ）又は（II）の化合物が ３，５−ジクロロ−〔３α−（８−メチル−８−アザビ
    シクロ（３，２，１）オクチル）〕−ベンゾエート、 インドール−〔３α−（８−メチル−８−アザビシクロ
    （３，２，１）オクチル）〕−３−カルボキシレート、 ３，５−ジメチル−〔３α−（８−メチル−８−アザビ
    シクロ（３，２，１）オクチル）〕−ベンゾエート、 インドール−〔５−（２−メチル−２−アザビシクロ（
    ２，２，２）オクチル）〕−３−カルボキシレート、 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（
    ２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕
    −４Ｈ−カルバゾール−４−オン 又はこれらの任意の製薬上許容しうる塩 よりなる群から選ばれる特許請求の範囲第（１）項記載
    の組成物。
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