CN115636832A - 嘧啶并吡咯类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法 - Google Patents
嘧啶并吡咯类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115636832A CN115636832A CN202210855049.XA CN202210855049A CN115636832A CN 115636832 A CN115636832 A CN 115636832A CN 202210855049 A CN202210855049 A CN 202210855049A CN 115636832 A CN115636832 A CN 115636832A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acid
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种嘧啶并吡咯类化合物的可药用盐及其溶剂合物(包括水合物)、所述可药用盐或其溶剂合物(包括水合物)的结晶以及相应的制备方法。此外，本发明还公开了含该可药用盐或其溶剂合物的药物组合物及其应用。
Description
本发明要求2021年7月20日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110821262.4，发明名称为“嘧啶并吡咯类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明涉及嘧啶并吡咯类化合物的可药用盐及其溶剂合物(包括水合物)、所述可药用盐或其溶剂合物(包括水合物)的结晶以及相应的制备方法。
背景技术
自身免疫病是由免疫功能异常引起对自身细胞或组织的攻击，导致炎症和组织损伤的一类疾病，包括风湿性关节炎(RA)，炎症性肠炎(IBD)和系统性红斑狼疮(SLE)等。BTK和JAK3是针对自身免疫病的两个重要靶点。
BTK是非受体型酪氨酸激酶TEC家族的一员，其结构上包括了PH结构域、TH结构域、SH3结构域、SH2结构域和SH1结构域。BTK在BCR信号通路的活化过程中起着关键的作用，调控着B细胞的发育和活化，对B细胞的增殖、促炎细胞因子的表达和抗体的分泌发挥着重要的作用(Targeting Bruton's tyrosine kinase in B cell malignancies.Nat RevCancer.2014 Apr；14(4):219-32)，因此BTK成为治疗B细胞异常活化相关疾病的重要靶点之一，包括自身免疫病和B细胞淋巴瘤。Ibrutinib、Acalabrutinib和Zanubrutinib是已经获批的三个BTK抑制剂，主要治疗B细胞淋巴瘤，在部分病人中有明显疗效，但是临床上也观察到存在严重的副作用和耐药突变。2017年ibrutinib被美国FDA批准用于治疗GVHD，而其它的BTK抑制剂目前正在临床上积极探索治疗自身免疫疾病，包括RA、SLE和多发性硬化症(MS)。
JAK3是非受体酪氨酸激酶JAK家族的一员。JAK激酶家族有4个成员:JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2。STAT是JAK3的下游底物，JAK3活化STAT使其成为二聚体进入细胞核内，对特定基因的转录表达进行调节。JAK-STAT信号通路对淋巴细胞增殖、分化以及促炎细胞因子的表达具有重要作用(JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune andinflammatory diseases.Nat Rev Drug Discov.2017 December 28；17(1):78；The JAK-STAT Pathway:Impact on Human Disease and Therapeutic Intervention.AnnualReview of Medicine.Vol.66:311-328)，因此JAK3成为自身免疫病及恶性肿瘤的靶点之一。JAK2在红细胞和血小板生成中发挥着重要作用，小鼠缺失JAK2直接胚胎致死，这提示了JAK2生理功能的重要性(The JAK-STAT pathway:impact on human disease andtherapeutic intervention.Annu Rev Med.2015,66:311-28)。部分JAK抑制剂由于缺乏JAK2的选择性，对JAK2产生了明显抑制，造成临床上出现了贫血及血栓等副作用，这些副作用影响了药物剂量的爬升，也间接限制了临床疗效(Jak2:normal function and role inhematopoietic disorders.Curr Opin Genet Dev.2007,17(1):8-14；Clinical efficacyof new JAK inhibitors under development.Just more of the same？,Rheumatology,58(S1):i27–i33；Optimizing management of ruxolitinib in patients withmyelofibrosis:the need for individualized dosing.Journal of Hematology&Oncology 2013,6(1),79；Benefit-risk profile of tofacitinib in patients withmoderate-to-severe chronic plaque psoriasis:pooled analysis across sixclinical trials.Br J Dermatol.2019,180(1):67-75.)。托法替尼(tofacitinib)是FDA批准的JAK抑制剂，其所表现出的不良反应，包括严重的感染、肝损伤等，也被认为与托法替尼对JAK2选择性不足有关。由此可见，提高同家族成员的选择性成为开发新一代靶向JAK的小分子药物开发的方向之一。
除了BTK和JAK3抑制剂各自单独的临床作用，同时抑制BTK/JAK3信号通路则会表现出协同的疗效。数个研究表明，在胶原蛋白诱导的大鼠关节炎(CIA)模型中同时抑制BTK和JAK，观察到关节肿胀有明显缓解，破骨细胞数量减少，病理评分也显著改善，疗效优于单药作用(2016ACR/ARHP Annual Meeting.Abstract 484；2013ACR/ARHP AnnualMeeting.Abstract 2353)。Abbvie公司于2018年9月和2019年6月分别启动了ABBV599(BTK抑制剂和JAK抑制剂联用)针对RA和SLE的临床二期实验。另一针对BTK/JAK3双靶点抑制剂DWP212525也在小鼠CIA模型中展现出了对疾病的缓解和对关节的保护作用(2019ACR/ARHPAnnual Meeting.Abstract 965)。
鉴于庞大的自身免疫病市场以及未被满足的市场需求，基于BTK和JAK3在自身免疫病上的功能以及已有的临床效果，有必要开发针对BTK和JAK3具有良好活性，且选择性好、毒副作用低的双靶点小分子抑制剂。
PCT/CN2021/073081(申请日2021年1月21日)描述了一种化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(式(I)化合物)，研究发现，所述式(I)化合物对BTK和JAK3均具有良好活性，并具有较好的JAK3/JAK2激酶选择性。
发明内容
本发明提供一种理化性质或药学性质更优异的式(I)化合物的可药用盐及其溶剂合物(包括水合物)、所述可药用盐或其溶剂合物(包括水合物)的结晶。
本发明提供了式(I)所示化合物的可药用盐，其中，所述可药用盐选自己二酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、龙胆酸盐、1,5-萘二磺酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐或帕莫酸盐，优选己二酸盐或龙胆酸盐，更优选己二酸盐。
在可选实施方案中，所述式(I)化合物的可药用盐中，式(I)化合物与酸分子的摩尔比为约1：1～2：1，可以为约1：1或约2：1。
在可选实施方案中，所述式(I)化合物的己二酸盐中，式(I)化合物与己二酸的摩尔比为约1：1。
在可选实施方案中，所述式(I)化合物的龙胆酸盐中，式(I)化合物与龙胆酸的摩尔比为约1：1。
在可选实施方案中，所述式(I)化合物的酒石酸盐中，式(I)化合物与酒石酸的摩尔比为约1：1或约2：1。
在可选实施方案中，所述式(I)化合物的富马酸盐中，式(I)化合物与富马酸的摩尔比为约1：1或约2：1。
在可选实施方案中，所述式(I)化合物的草酸盐中，式(I)化合物与草酸的摩尔比为约1：1或约2：1。
在可选实施方案中，所述式(I)化合物的磷酸盐中，式(I)化合物与磷酸的摩尔比为约1：1或约2：1。
在可选实施方案中，所述式(I)化合物的硫酸盐中，式(I)化合物与硫酸的摩尔比为约1：1或约2：1。
在可选实施方案中，所述式(I)化合物的1,5-萘二磺酸盐中，式(I)化合物与1,5-萘二磺酸盐的摩尔比为约1：1或约2：1。
在可选实施方案中，所述式(I)化合物的1-羟基-2-萘甲酸中，式(I)化合物与1-羟基-2-萘甲酸的摩尔比为约1：1。
在可选实施方案中，所述式(I)化合物的帕莫酸盐中，式(I)化合物与帕莫酸盐的摩尔比为约1：1。
本发明还提供了所述式(I)化合物的可药用盐的制备方法，包括：式(I)所示化合物与酸成盐的步骤。
本发明还提供了式(I)化合物的可药用盐的溶剂合物。
在可选实施方案中，所述式(I)化合物的可药用盐的溶剂合物为乙醇合物或水合物。
在可选实施方案中，所述式(I)化合物的可药用盐的溶剂合物为己二酸盐乙醇合物或龙胆酸盐水合物。
本发明还提供了制备前述可药用盐或可药用盐的溶剂合物的方法，包括：式(I)所示化合物与酸成盐的步骤，所述酸选自己二酸、酒石酸、富马酸、草酸、磷酸、硫酸、龙胆酸、1,5-萘二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸或帕莫酸，优选己二酸、酒石酸、富马酸、草酸、龙胆酸或1,5-萘二磺酸，更优选己二酸或龙胆酸。
本发明所述成盐反应所用溶剂选自乙腈、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环中的至少一种，优选选自乙腈、乙醇或丙酮中的至少一种。
在可选实施方案中，所述制备可药用盐的水合物的方法进一步包括向体系中加入水。
在可选实施方案中，制备前述可药用盐或可药用盐的溶剂合物的方法还包括挥发溶剂或搅拌析晶，过滤、干燥等步骤。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述化合物的可药用盐或其溶剂合物，以及药学上可接受的辅料。
本发明还涉及预防或治疗已知或可显示抑制Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)会产生有益效应的疾病或病症的化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的可药用盐或其溶剂合物，或包含可药用盐或其溶剂合物的药物组合物。
本发明还涉及前述可药用盐或其溶剂合物或前述药物组合物在制备用于预防或治疗已知或可显示抑制Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)会产生有益效应的疾病或病症的药物的用途。
本发明还涉及前述可药用盐或其溶剂合物或前述药物组合物在预防或治疗已知或可显示抑制Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)会产生有益效应的疾病或病症中的用途。
本发明还涉及治疗已知或可显示抑制Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)会产生有益效应的疾病或病症的方法，该方法包括给予患者治疗上有效量的前述可药用盐或其溶剂合物或前述药物组合物。
在可选实施方案中，本发明所述式(I)化合物的盐或其溶剂合物为结晶形式。
本发明提供了式(I)化合物己二酸盐的结晶形式。
本发明提供了式(I)化合物己二酸盐的A晶型，所述A晶型以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.92±0.2°、6.50±0.2°、8.20±0.2°、9.42±0.2°、14.42±0.2°、16.53±0.2°、24.06±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述A晶型，以衍射角2θ表示的的X-射线粉末衍射图谱，在5.92±0.2°、6.50±0.2°、8.20±0.2°、9.42±0.2°、14.42±0.2°、16.53±0.2°、17.94±0.2°、19.48±0.2°、21.49±0.2°、24.06±0.2°、25.30±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述A晶型，以衍射角2θ表示的的X-射线粉末衍射图谱，在5.92±0.2°、6.50±0.2°、8.20±0.2°、9.42±0.2°、12.02±0.2°、12.78±0.2°、14.42±0.2°、15.34±0.2°、16.53±0.2°、17.94±0.2°、18.31±0.2°、18.73±0.2°、20.12±0.2°、21.49±0.2°、24.06±0.2°、25.30±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述A晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.92±0.2°、6.50±0.2°、8.20±0.2°、9.42±0.2°、12.02±0.2°、12.78±0.2°、14.42±0.2°、15.34±0.2°、16.53±0.2°、17.94±0.2°、18.31±0.2°、18.73±0.2°、19.01±0.2°、19.27±0.2°、19.48±0.2°、20.12±0.2°、21.49±0.2°、22.65±0.2°、23.40±0.2°、24.06±0.2°、25.30±0.2°、25.80±0.2°、26.22±0.2°、26.37±0.2°、27.85±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述A晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.92±0.2°、6.50±0.2°、8.20±0.2°、9.42±0.2°、12.02±0.2°、12.52±0.2°、12.78±0.2°、13.11±0.2°、13.65±0.2°、14.42±0.2°、14.62±0.2°、15.34±0.2°、16.53±0.2°、17.94±0.2°、18.31±0.2°、18.73±0.2°、19.01±0.2°、19.27±0.2°、19.48±0.2°、19.61±0.2°、20.12±0.2°、20.84±0.2°、21.49±0.2°、21.68±0.2°、22.22±0.2°、22.65±0.2°、23.40±0.2°、23.64±0.2°、24.06±0.2°、24.65±0.2°、25.30±0.2°、25.80±0.2°、26.22±0.2°、26.37±0.2°、27.57±0.2°、27.85±0.2°、29.30±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述A晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
在可选实施方案中，所述A晶型具有在140.96±5.0℃下的峰值的DSC谱图。
本发明还提供了制备式(I)化合物己二酸盐A晶型的方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂(i)中，室温溶解或加热溶解，
(b)加入己二酸，加热溶清后，冷却析晶。
在可选实施方案中，所述A晶型的制备方法中所述溶剂(i)的体积(ml)为化合物重量(g)的1～50倍，优选5～20倍，更优选10倍；所述溶剂(i)选自乙腈、异丙醇、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、4-甲基-2-戊酮，或异丙醇-乙酸异丙酯混合溶剂，优选乙腈。
在可选实施方案中，所述A晶型的制备方法中步骤(a)采用室温溶解的方式。
在可选实施方案中，所述A晶型的制备方法中步骤(b)加热温度为60～100℃，优选80～90℃，更优选90℃。
本发明还提供了式(I)化合物己二酸盐乙醇合物的结晶形式。
本发明还提供了式(I)化合物己二酸盐乙醇合物的B晶型，所述B晶型以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.97±0.2°、12.54±0.2°、16.01±0.2°、18.46±0.2°、21.31±0.2°、24.28±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述B晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.97±0.2°、12.54±0.2°、13.96±0.2°、16.01±0.2°、17.86±0.2°、18.46±0.2°、21.31±0.2°、23.46±0.2°、23.74±0.2°、24.28±0.2°、25.26±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述B晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.97±0.2°、9.24±0.2°、12.54±0.2°、13.96±0.2°、16.01±0.2°、17.86±0.2°、18.46±0.2°、20.60±0.2°、21.31±0.2°、23.46±0.2°、23.74±0.2°、24.28±0.2°、25.26±0.2°、27.55±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述B晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.97±0.2°、9.24±0.2°、12.08±0.2°、12.32±0.2°、12.54±0.2°、13.96±0.2°、15.35±0.2°、16.01±0.2°、16.51±0.2°、17.86±0.2°、18.46±0.2°、19.38±0.2°、19.93±0.2°、20.60±0.2°、21.01±0.2°、21.31±0.2°、22.79±0.2°、23.46±0.2°、23.74±0.2°、24.28±0.2°、25.26±0.2°、25.58±0.2°、27.55±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述B晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱基本上如图4所示。
在可选实施方案中，所述B晶型具有在102.46±5.0℃下的峰值的DSC谱图。
本发明还提供了制备式(I)化合物己二酸盐乙醇合物的B晶型的方法(方法一)，包括：
(a)将式(I)化合物加入含有乙醇的溶剂(ii)中，室温溶解或加热溶解，
(b)加入己二酸溶清，搅拌析晶。
在可选实施方案中，所述B晶型的制备方法一的步骤(a)采用室温溶解的方式。
本发明还提供了另一种制备式(I)化合物己二酸盐乙醇合物的B晶型的方法(方法二)，包括：以化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮己二酸盐的A晶型为原料，将其加入含有乙醇的溶剂(ii)中，搅拌析晶。
在可选实施方案中，所述B晶型的制备方法一和方法二中含有乙醇的溶剂(ii)选自乙醇与水的混合溶剂或乙醇，优选乙醇；所述溶剂(ii)体积(ml)为化合物重量(g)的1～10倍，优选1～5倍，更优选2倍。
在可选实施方案中，所述B晶型的制备方法二中在室温下搅拌析晶。
本发明还提供了式(I)化合物龙胆酸盐半水合物的结晶形式。
本发明还提供了式(I)化合物龙胆酸盐半水合物的I晶型，所述I晶型以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.86±0.2°、8.86±0.2°、9.56±0.2°、10.19±0.2°、11.09±0.2°、11.80±0.2°、16.43±0.2°、17.61±0.2°、19.22±0.2°、20.49±0.2°、24.34±0.2°、25.07±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述I晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.86±0.2°、8.86±0.2°、9.56±0.2°、10.19±0.2°、11.09±0.2°、11.80±0.2°、15.46±0.2°、16.43±0.2°、16.79±0.2°、17.61±0.2°、17.81±0.2°、18.13±0.2°、19.22±0.2°、19.90±0.2°、20.49±0.2°、24.34±0.2°、24.60±0.2°、25.07±0.2°、29.48±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述I晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.86±0.2°、8.86±0.2°、9.56±0.2°、10.19±0.2°、11.09±0.2°、11.41±0.2°、11.80±0.2°、14.14±0.2°、14.70±0.2°、15.46±0.2°、16.43±0.2°、16.79±0.2°、17.61±0.2°、17.81±0.2°、18.13±0.2°、19.22±0.2°、19.90±0.2°、20.49±0.2°、21.44±0.2°、22.06±0.2°、22.34±0.2°、22.91±0.2°、23.83±0.2°、24.34±0.2°、24.60±0.2°、25.07±0.2°、25.92±0.2°、26.70±0.2°、26.95±0.2°、29.48±0.2°、31.20±0.2°、31.75±0.2°、33.24±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述I晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.86±0.2°、8.86±0.2°、9.56±0.2°、10.19±0.2°、11.09±0.2°、11.41±0.2°、11.80±0.2°、14.14±0.2°、14.70±0.2°、15.46±0.2°、16.43±0.2°、16.79±0.2°、17.61±0.2°、17.81±0.2°、18.13±0.2°、19.22±0.2°、19.90±0.2°、20.49±0.2°、21.44±0.2°、22.06±0.2°、22.34±0.2°、22.91±0.2°、23.83±0.2°、24.34±0.2°、24.60±0.2°、25.07±0.2°、25.92±0.2°、26.70±0.2°、26.95±0.2°、27.34±0.2°、28.11±0.2°、28.58±0.2°、28.75±0.2°、29.48±0.2°、29.86±0.2°、30.22±0.2°、31.20±0.2°、31.75±0.2°、33.24±0.2°、33.82±0.2°、36.79±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述I晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱基本上如图7所示。
在可选实施方案中，所述I晶型具有在145.64±5.0℃下的峰值的DSC谱图。
本发明还提供了制备式(I)化合物龙胆酸盐半水合物的I晶型的方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂(iii)中，室温溶解或加热溶解，
(b)加入龙胆酸，然后加入水，溶清后，搅拌析晶。
在可选实施方案中，所述I晶型的制备方法的步骤(a)中所述溶剂(iii)体积(ml)为化合物重量(g)的1～30倍，优选1～20倍，更优选10倍；所述溶剂(iii)选自乙腈、2-甲基四氢呋喃，或乙腈-水混合溶剂，优选乙腈。
在可选实施方案中，所述I晶型的制备方法的步骤(b)中采用超声辅助溶清。
在可选实施方案中，所述I晶型的制备方法的步骤(b)中在加入水后进行超声。
在可选实施方案中，所述I晶型的制备方法的步骤(b)中加入的水的体积与所述溶剂(iii)体积的比例为1：20-1：5，优选1：10。
本发明还提供了式(I)化合物1,5-萘二磺酸盐的结晶形式。
本发明还提供了式(I)化合物1,5-萘二磺酸盐的F晶型，所述F晶型以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.63±0.2°、6.91±0.2°、11.92±0.2°、16.83±0.2°、19.17±0.2°、20.31±0.2°、24.95±0.2°、25.57±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述F晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.63±0.2°、6.91±0.2°、11.92±0.2°、15.45±0.2°、15.75±0.2°、16.83±0.2°、17.56±0.2°、19.17±0.2°、20.31±0.2°、24.95±0.2°、25.57±0.2°、26.20±0.2°、27.45±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述F晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.63±0.2°、6.91±0.2°、11.92±0.2°、13.61±0.2°、15.12±0.2°、15.45±0.2°、15.75±0.2°、16.83±0.2°、17.56±0.2°、19.17±0.2°、20.31±0.2°、21.01±0.2°、21.95±0.2°、22.50±0.2°、22.95±0.2°、23.86±0.2°、24.42±0.2°、24.95±0.2°、25.57±0.2°、26.20±0.2°、27.45±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述F晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.63±0.2°、6.91±0.2°、11.92±0.2°、12.42±0.2°、12.76±0.2°、13.61±0.2°、14.31±0.2°、15.12±0.2°、15.45±0.2°、15.75±0.2°、16.19±0.2°、16.83±0.2°、17.56±0.2°、19.17±0.2°、20.22±0.2°、20.31±0.2°、21.01±0.2°、21.95±0.2°、22.50±0.2°、22.95±0.2°、23.46±0.2°、23.86±0.2°、24.42±0.2°、24.95±0.2°、25.57±0.2°、26.20±0.2°、27.45±0.2°、30.28±0.2°处有衍射峰。
在可选实施方案中，所述F晶型，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱基本上如图10所示。
本发明还提供了制备式(I)化合物1,5-萘二磺酸盐的F晶型的方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂(iv)中，室温溶清或加热溶清；
(b)加入1,5-萘二磺酸，析晶。
在可选实施方案中，所述F晶型的制备方法中所述溶剂(iv)的体积(ml)为化合物重量(g)的1～30倍，优选1～20倍，更优选10倍；所述溶剂(iv)选自乙醇、丙酮或乙酸乙酯，优选乙醇或丙酮。
本发明还涉及一种药物组合物，其含有前述可药用盐或其溶剂合物，以及药学上可接受的辅料。
本发明还涉及由前述可药用盐或其溶剂合物制备而成的药物组合物。
本发明还涉及前述可药用盐或其溶剂合物在制备用于治疗或预防已知或可显示抑制Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)会产生有益效应的疾病或病症的药物的用途。
本发明还涉及一种治疗或预防已知或可显示抑制Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)会产生有益效应的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的前述可药用盐或其溶剂合物，或前述包含所述可药用盐或其溶剂合物的药物组合物。
本发明所述的已知或可显示抑制Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)会产生有益效应的疾病或病症包括但不限于肿瘤(如B细胞淋巴瘤)和自身免疫性疾病(如风湿性关节炎、炎症性肠病和系统性红斑狼疮)等。
本发明的药物组合物中含有的1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的可药用盐、或其溶剂合物的治疗有效量优选为0.01mg/kg到50mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本发明的可药用盐或其溶剂合物，或它们的多晶型物，或它们的多晶型物的组合物，或它们的药物组合物的典型给药途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
在可选的实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
术语定义和说明
除非另有说明，本发明中所用的术语具有下列含义，本发明中记载的术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“溶剂合物”是指由溶质的一个或多个分子和溶剂的一个或多个分子形成的络合物或聚集体。溶剂合物通常具有基本上固定的溶质和溶剂的摩尔比。此术语还包括笼型化合物，包括具有水的笼型化合物。代表性的溶剂包括例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂为水时，形成的溶剂合物为水合物。
术语“约”在本发明中用于指近似地、在……左右、大略地或大约。当术语“约”与数字范围结合使用时，通过扩大所陈述的数字范围的上下限值来对该范围来进行修饰。除非另作说明，否则术语“约”在本文中用于以10％偏差的数字值修饰所陈述的值的上限和下限。
除非另作说明，否则术语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本发明中提到的“可选实施方案”或“实施方案”是指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在本发明中不同位置出现的短语“可选实施方案”或“实施方案”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
本发明所述室温是指20±5℃。
本发明中所述的范围“m～n”表示m到n之间的任意实数组合的缩略表示，其中m和n都是实数。例如，数值范围“5～20”表示本文中已经列出了其中的5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20；“1～10”表示本文中已经列出了其中的1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10，“1～5”只是这些数值组合的缩略表示。
本发明中所述的“X-射线粉末衍射图谱”为使用Cu-Kα辐射测量得到。
本发明中所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD图谱”是指根据布拉格公式2d Sinθ＝nλ(式中，d为晶面间距，θ为衍射角，λ为入射X射线的波长，
衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
对于同种化合物的同种晶型，其XRPD图谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部衍射峰，甚至一个衍射峰也可能对给定的晶体而言是特征性的。
本发明中所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度。
本领域技术人员认识到对于同一化合物的给定结晶形式的XRPD峰位置和/或强度的测量数据将在误差范围内变化。本发明中的2θ值涵盖了适当的误差范围，通常该误差范围是由“±”表示。例如，本发明中用具体角度值±0.20°表示的2θ值即代表其中的具体角度值具有±0.20°的误差浮动范围，即5.92±0.20°2θ表示2θ在6.12至5.72范围内。取决于样品制备技术、应用于仪器的校准技术、人类操作偏差等，本领域技术人员认识到对于XRPD衍射角的适当的误差范围可为±0.20°、±0.15°、±0.10°、±0.05°或更小，且峰强度允许一定的可变性。当用于描述XRPD图时，术语“基本上相同”或“基本上如……所示”是指包括至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的衍射角在±0.2°2θ的标准偏差范围内的衍射峰的图。
由于本领域技术人员认识到对于同一化合物的给定结晶形式的DSC谱图的测量数据将在误差容限内变化。单峰峰值(以摄氏度表示)允许适当的误差范围。通常，误差范围是由“±”表示。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型地在±5.0℃之内。例如，“140.96±5.0”的峰值表示在145.96至135.96范围内。取决于样品制备技术、应用于仪器的校准技术、人类操作偏差等，本领域技术人员认识到对于单峰峰值的适当的误差范围可为±5.0、±4.0、±3.0、±2.0或更小。
本发明中所述干燥温度一般为20℃～100℃，优选25℃～70℃，更优选40℃～60℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。优选地，干燥在减压下干燥。
对于本领域技术人员而言，由于晶体缺陷、测量误差等因素，本发明化合物与酸分子、溶剂合物中的溶剂分子的摩尔比测定存在一定程度的误差，一般而言，±10％均属于合理误差范围内。随其所用之处的上下文而有一定程度的误差变化，该误差变化不超过±10％，优选±5％。
术语“治疗上有效量”是指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的用量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
本发明的盐型和/或晶型也可以是同位素标记的。本发明还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本发明化合物。可结合到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本发明化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。
本发明的化合物或其可药用盐或其溶剂合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物或其可药用盐或其溶剂合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本发明实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：TA DSC2500
吹扫气：氮气
样品盘：铝盘，非密封压盖
方法：线性升温
升温速率：10℃/min
温度范围：30℃～设置终点温度
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：Bruker D8 Focus
射线：Cu Kα，Kα1
1.54060；Kα2
1.54439
Kα1/Kα2：2
狭缝(°)：2.5
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-40°
停留时间(秒)：0.12
扫描步长(°2θ)：0.01
电压：40kV，电流：40mA
3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis,TGA)
仪器型号：TA TGA55
吹扫气：氮气
样品盘：铂金，敞口
方法：线性升温
升温速率：10℃/min
温度范围：30℃～设置终点温度
4、动态水分吸附仪(Dynamic Vapour Sorption,DVS)
检测采用DVS Intrinsic。
本发明提供的式(I)化合物的可药用盐、可药用盐的溶剂合物具有纯度高、稳定性好等优点，且其具有良好的BTK和JAK3抑制活性，和良好的JAK3/JAK2激酶选择性。进一步地，本发明提供的结晶形式的式(I)化合物的可药用盐或其溶剂合物还具有制备方法简便、结晶条件温和、结晶度高、溶解性好、稳定性好和不易吸湿等优点，适合制备成为所期望的药物组合物。
附图说明
图1为式(I)化合物己二酸盐(1：1)A晶型的XRPD图谱。
图2为式(I)化合物己二酸盐(1：1)A晶型的DSC图谱。
图3为式(I)化合物己二酸盐(1：1)A晶型的TGA图谱。
图4为式(I)化合物己二酸盐(1：1)乙醇合物的B晶型的XRPD图谱。
图5为式(I)化合物己二酸盐(1：1)乙醇合物的B晶型的DSC图谱。
图6为式(I)化合物己二酸盐(1：1)乙醇合物的B晶型的TGA图谱。
图7为式(I)化合物龙胆酸盐(1：1)半水合物I晶型的XRPD图谱。
图8为式(I)化合物龙胆酸盐(1：1)半水合物I晶型的DSC图谱。
图9为式(I)化合物龙胆酸盐(1：1)半水合物I晶型的TGA图谱。
图10为式(I)化合物1,5-萘二磺酸盐(2：1)F晶型的XRPD图谱。
具体实施方式
以下结合实施例或实验例更详细地解释本发明，本发明中的实施例或实验例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BRUKER AV-400型核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂、纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
本发明所用试剂可通过商业途径获得。本发明中使用的所有溶剂均是市售的，无需进一步纯化即可使用。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。
除非另作说明，否则％是指质量百分比wt％。
化合物经手工或
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度；Ts：对甲苯磺酰基；Cbz：苄氧羰基；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；Pd(dtbpf)Cl2：1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)；BrettPhos G3 Pd：甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)；Pd(OAc)2：醋酸钯；Et3N：三乙胺；DCM：二氯甲烷；Et3SiH：三乙基硅烷；NMP：N-甲基吡咯烷酮；HPLC：高效液相色谱。
实施例1化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(009)的制备
合成路线及具体合成步骤：
第一步：(2S,5R)-5-((2-氯-5-碘-7-(对甲苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(9c)的合成
室温下分别将2,4-二氯-5-碘-7-(对甲苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(9a,350g,0.75mol),(2S,5R)-5-氨基-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(9b,256g,1.03mol)和DIEA(242g,1.87mol)加入到正丁醇(3.5L)溶液中，将反应体系加热到100℃,并在此温度下搅拌反应6小时。将反应液降温至10℃，析出固体，过滤，40℃真空干燥，得到9c(408.8g,收率：80.6％)。
LCMS:Rt:2.027min；MS m/z(ESI):679.9[M+H]；
第二步：(2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-(对甲苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(9e)的合成
室温氮气保护下，将Pd(dtbpf)Cl2(24g,0.037mol)加入到9c(250g，0.368mol)、环丙基硼酸(47.4g，0.552mol)和磷酸钾(234.12g,1.103mol)的甲苯(2.5L)溶液中，反应体系升温至90℃搅拌反应2h，降温至40℃，过滤得滤液备用。将1-甲基-1H-吡唑-4-氨基盐酸盐(9d,73.67g，0.552mol)和Cs2CO3(359.4g,1.103mol)加至滤液中，氮气保护下，加入BrettPhos G3 Pd(16.66g,0.018mol)，反应体系升温至100℃搅拌反应4小时，冷却至室温。过滤，滤饼用甲苯(250mL)洗涤，将此溶液减压浓缩后，经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到9e(126.0g,收率：52.0％)。
LCMS:Rt:3.309min；MS m/z(ESI):655.3[M+H]。
第三步：5-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7-(对甲苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(9f)的合成
室温氮气保护下，将Pd(OAc)2(6.85g,0.031mol)加入到9e(100g,0.153mol)、Et3N(6.2g,0.061mol)的DCM(1000mL)溶液中，升温至39℃，缓慢滴加Et3SiH(88.8g，0.764mol)，反应1～2h，HPLC检测原料反应完全，降温至20～30℃，缓慢滴加甲醇(130ml)，滴加完毕后搅拌30min，过滤，滤液中加入活性炭(160g)，搅拌2h，过滤，滤液减压浓缩，加入甲基叔丁基醚(200ml)和正庚烷(600ml)搅拌析晶，过滤，45℃真空干燥，得化合物9f(76g,收率：88.3％)。
LCMS:Rt:1.949min；MS m/z(ESI):521.2[M+H]。
第四步：5-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(9g)的合成
将化合物9f(93.81g,0.180mol)、NMP(390ml)加至反应瓶中，氮气保护，滴加氢氧化钾水溶液(100ml)，升温至60～70℃，反应15～20h，HPLC检测原料反应完全，加入甲醇(220ml)稀释，将反应液滴加至水(4L)中，搅拌析晶，过滤，滤饼45℃真空干燥，得化合物9g(38g)，摩尔收率：57％。
LCMS:Rt:1.427min；MS m/z(ESI):367.2[M+H]。
第五步：1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(009)的合成
将化合物9g(34.84g,0.095mol)、叔戊醇(350ml)、水(350ml)、磷酸钾(90.81g,0.428mol)，加入至反应瓶中，氮气保护，室温滴加丙烯酰氯[7.74g,0.085mol(加8ml叔戊醇稀释)]，滴加完毕后，反应0.5～1h，HPLC检测原料反应完全，静置分液，收集上层有机相，减压浓缩，加硅胶(60g)拌样，通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得化合物009(12g，摩尔收率：30％)。
LCMS:Rt:1.228min；MS m/z(ESI):421.2[M+H]；
1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.41(s,1H),7.81(s,1H),7.38(brs,1H),6.85-6.66(m,1H),6.44(s,1H),6.09(d,J＝18.0Hz,1H),5.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.58(brs,1H),4.80-4.40(m,2H),4.13(brs,1H),3.71(s,3H),2.76-2.70(m,1H),2.04-2.01(m,1H),1.87-1.85(m,2H),1.72-1.67(m,2H),1.23(s,3H),0.83(d,J＝8.4Hz,2H),0.61-0.57(m,1H),0.47-0.43(m,1H).
实施例2化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮己二酸盐(1：1)的A晶型的制备
室温下将化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(1.0g，2.378mmol)加入到乙腈(10.0mL)中，搅拌溶清后，再加入己二酸(347.5mg)，加热至90℃回流，溶清后冷却至室温，待有较多固体析出时，抽滤，室温下真空干燥，得到产物(1.02g，HPLC纯度：99.52％)。
1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.36(s,1H),7.77(s,1H),7.35(s,1H),6.79(br,1H),6.40(s,1H),6.06(d,J＝16.2Hz,1H),5.84(d,J＝8.3Hz,1H),5.60(br,1H),4.89–4.20(m,2H),4.10(s,1H),3.68(s,3H),2.76-2.70(m,1H),2.27-2.17(m,4H),2.09-2.01(m,1H),1.94–1.85(m,2H),1.79-1.6(m,2H),1.53–1.37(m,4H),1.20(s,3H),0.88–0.72(m,2H),0.61–0.50(m,1H),0.48–0.37(m,1H).
该结晶样品的XRPD图谱见图1，其DSC图谱见图2，TGA图谱见图3，DSC峰值在140.96℃附近，其XRPD衍射峰位置如下表1所示。
表1
实施例3化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮己二酸盐(1：1)乙醇合物的B晶型的制备
方法一室温下将化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(50mg，0.119mmol)加入到乙醇(0.1mL)中，室温搅拌溶清后再加入己二酸(17.4mg)溶清，搅拌72小时后析出固体，将固体抽滤，室温下真空干燥，得到产物(27mg)。
方法二室温下将实施例2制得的化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮己二酸盐(500mg，1.189mmol)加入到乙醇(5mL)中，室温搅拌溶清，搅拌一小时后有固体析出，将析出固体抽滤，室温下真空干燥，得到产物(246mg，HPLC纯度：99.47％)。
1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.36(s,1H),7.77(s,1H),7.35(s,1H),6.79(br,1H),6.40(s,1H),6.06(d,J＝16.2Hz,1H),5.84(d,J＝8.3Hz,1H),5.60(br,1H),4.89–4.20(m,2H),4.10(s,1H),3.68(s,3H),2.76-2.70(m,1H),2.27-2.17(m,4H),2.09-2.01(m,1H),1.94–1.85(m,2H),1.79-1.65(m,2H),1.53–1.37(m,4H),1.20(s,3H),1.02(t,1H),0.88–0.72(m,2H),0.61–0.50(m,1H),0.48–0.37(m,1H).
方法二制得的结晶样品的XRPD图谱见图4，其DSC图谱见图5，TGA图谱见图6，DSC峰值在102.46℃附近，其XRPD衍射峰位置如下表2所示。
表2
实施例4化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮龙胆酸盐(1：1)半水合物I晶型的制备
室温下将化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(20mg，0.048mmol)加入到乙腈(0.2mL)中，再加入龙胆酸(7.4mg)，有油状物生成，加入少量水(0.02mL)室温超声使其溶清，过夜搅拌析出固体，将固体抽滤，室温下真空干燥，得到产物(17mg)。
1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.10(s,1H),8.38(s,1H),7.77(s,1H),7.35(br,1H),7.10(d,J＝3.1Hz,1H),6.90(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.9Hz,1H),6.40(d,J＝1.7Hz,1H),6.05(d,J＝16.6Hz,1H),5.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.61(br,1H),4.90–4.21(m,2H),4.09(s,1H),3.67(s,3H),2.09-1.98(m,1H),1.96-1.86(m,2H),1.82-1.67(m,2H),1.19(s,3H),0.88–0.72(m,2H),0.61–0.50(m,1H),0.48–0.34(m,1H).
该结晶样品的XRPD图谱见图7，其DSC图谱见图8，TGA图谱见图9，DSC峰值在145.64℃附近，其XRPD衍射峰位置如下表3所示。
表3
水分测定：
实验仪器：库伦水分仪，厂家Metrohm，型号：831；卡式炉，厂家Metrohm，型号：874；天平，厂家Mettler Toledo型号：XS205DU；
实验方法：取实施例4产品约40mg，置西林瓶中，130℃加热608s，用库伦法进行测定，水分含量为1.78％。
结合TGA和水分测定结果，确定所述I晶型为半水合物。
实施例5化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮1,5-萘二磺酸盐(2：1)F晶型的制备
室温下将化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(10mg，0.024mmol)加入到乙醇或丙酮(0.1mL)中，搅拌溶清后，再加入1,5-萘二磺酸(3.47mg)溶清，析出固体后，将固体抽滤，室温下真空干燥，得到产物(8mg)。
1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.44-7.36(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.10-6.81(br,2H),6.81(br,1H),6.63(s,1H),6.09(d,J＝16.2Hz,1H),5.87(d,J＝8.3Hz,1H),5.64(br,1H),4.89–4.20(m,1H),4.13(s,1H),3.71(s,3H),2.76-2.70(m,1H),2.17(t,J＝6.9Hz,4H),2.09-2.01(m,1H),1.90–1.77(m,2H),1.79-1.6(m,2H),1.20(s,3H),0.88–0.72(m,2H),0.61–0.50(m,1H),0.48–0.37(m,1H).
该结晶样品的XRPD图谱见图10，其XRPD衍射峰位置如下表4所示。
表4
实施例6化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮1,5-萘二磺酸盐(1：1)的制备
室温下将化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(10mg)加入到乙醇(100μL)中，搅拌溶清后，再加入1,5-萘二磺酸(6.93mg)溶清，析出固体后，将固体抽滤，室温下真空干燥，得到产物(7.4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(br,1H),9.55(br,1H),8.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.92(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.50(s,1H)，7.44-7.36(m,1H),,7.10-6.81(br,2H),6.63(s,1H),6.45(s,1H),6.09(d,J＝16.2Hz,1H),5.87(d,J＝8.3Hz,1H),5.64(br,1H),4.89–4.20(m,1H),4.13(s,1H),3.71(s,3H),2.76-2.70(m,1H),,2.09-2.01(m,1H),1.94–1.85(m,2H),1.79-1.6(m,2H),,,1.20(s,3H),0.88–0.72(m,2H),0.61–0.50(m,1H),0.48–0.37(m,1H).
实施例7化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮L-酒石酸盐(2：1)的制备
室温下将化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(200mg，0.476mmol)加入到乙腈或丙酮(2.0mL)中，搅拌溶清后，再加入L-酒石酸(35.7mg)溶清，析出固体后，将固体抽滤，室温下真空干燥，得到产物(170mg)。
实施例8化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮富马酸盐(2：1)的制备
室温下将化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(50mg，0.119mmol)加入到乙腈(0.5mL)中，搅拌溶清后，加入富马酸(6.9mg)溶清，析出固体后，将固体抽滤，室温下真空干燥，得到产物(19mg)。
1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.40(s,1H),7.81(s,1H),7.39(s,1H),6.81(br,1H),6.63(s,2H),6.45(s,1H),6.09(d,J＝16.2Hz,1H),5.87(d,J＝8.3Hz,1H),5.64(br,1H),4.89–4.20(m,1H),4.13(s,1H),3.71(s,3H),2.76-2.70(m,1H),2.09-2.01(m,1H),,1.90–1.80(m,2H),1.79-1.65(m,2H),,,1.20(s,3H),0.88–0.72(m,2H),0.61–0.50(m,1H),0.48–0.37(m,1H).
实施例9化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮草酸盐(1：1)的制备
室温下将化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(50mg，0.119mmol)加入到乙腈(0.5mL)中，搅拌溶清后，加入草酸(14.99mg)溶清，析出固体后，将固体抽滤，室温下真空干燥，得到产物(21mg)。
1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.50(s,1H),7.81(s,1H),7.39(s,1H),6.81(br,1H),6.45(s,1H),6.09(d,J＝16.2Hz,1H),5.95(d,J＝8.3Hz,1H),5.64(br,1H),4.89–4.20(m,2H),4.13(s,1H),3.71(s,3H),2.76-2.70(m,1H),2.09-2.01(m,1H),,1.90–1.82(m,2H),1.79-1.63(m,2H),,1.20(s,3H),0.88–0.72(m,2H),0.61–0.50(m,1H),0.48–0.37(m,1H).
测试例1：BTK激酶活性抑制实验
实验原理：BTK激酶与化合物共同孵育后，在ATP的作用下与底物反应。使用Promega公司的ADP-GLO检测试剂盒对反应产生的ADP进行定量，从而反映酶活性。
实验仪器：Labcyte公司Echo650移液系统；Perkin Elmer公司Envision酶标仪；Eppendorf公司5810离心机。
实验材料：
| 试剂 | 品牌 | 货号 |
| Tris hydrochloride溶液 | Sigma | T2663 |
| BRIJ 35detergent(10％) | Merck | 203728 |
| MgCl<sub>2</sub>溶液 | Sigma | M1028 |
| ADP-Glo激酶检测试剂盒 | Promega | V9102 |
| BTK | Carna bioscience | 08-180 |
| Poly(4:1Glu,Tyr) | Sigma | P0275 |
| 384孔板 | Perkin Elmer | 6007290 |
实验方法：用Echo移液系统将待测化合物在二甲基亚砜(DMSO)中稀释到不同浓度，转移至384孔板中，并且加入2μL/孔的BTK，孵育30分钟。然后加入3μL/孔的底物Poly(4:1Glu,Tyr)和ATP的混合溶液，启动酶反应。化合物终浓度从300nM起始，3倍稀释。反应中酶的终浓度为1.7ng/孔，ATP终浓度为36μM，底物的终浓度为0.1mg/mL。反应1小时后，加入5μL/孔ADP-GLO试剂，孵育40分钟。然后加入10μL/孔激酶反应检测试剂，孵育30分钟。用Envision酶标仪读取荧光信号，并计算抑制率、半数抑制浓度(IC50)。
本发明实施例制备的各产物的生物活性通过以上试验进行测定，测得的IC50值见下表5。
表5实施例化合物对BTK激酶活性抑制的IC50
测试例2：JAK3激酶活性抑制实验
实验原理：JAK3激酶与化合物共同孵育后，在ATP的作用下与底物反应。使用Promega公司的ADP-GLO检测试剂盒对反应产生的ADP进行定量，从而反映酶活性。
实验仪器：
Labcyte公司Echo650移液系统
Perkin Elmer公司Envision酶标仪
Eppendorf公司5810离心机。
实验材料：
| 试剂 | 品牌 | 货号 |
| Tris hydrochloride溶液 | Sigma | T2663 |
| BRIJ 35detergent(10％) | Merck | 203728 |
| MgCl<sub>2</sub>溶液 | Sigma | M1028 |
| ADP-Glo激酶检测试剂盒 | Promega | V9102 |
| JAK3 | Carna bioscience | 08-046 |
| Poly(4:1Glu,Tyr) | Sigma | P0275 |
| 384孔板 | Perkin Elmer | 6007290 |
实验方法：
用Echo移液系统将待测化合物在二甲基亚砜(DMSO)中稀释到不同浓度，转移至384孔板中，并且加入2μL/孔的JAK3，孵育30分钟。然后加入3μL/孔的底物Poly(4:1Glu,Tyr)和ATP的混合溶液，启动酶反应。化合物终浓度分别从300nM起始，3倍稀释。反应中酶的终浓度为1.9ng/孔，ATP终浓度为36μM，底物的终浓度为0.1mg/mL。反应1小时后，加入5μL/孔ADP-GLO试剂，孵育40分钟。然后加入10μL/孔激酶反应检测试剂，孵育30分钟。用Envision酶标仪读取荧光信号，并计算抑制率、半数抑制浓度(IC50)。
本发明实施例制备的各产物的生物活性通过以上试验进行测定，测得的IC50值见下表6。
表6实施例化合物对JAK3激酶活性抑制的IC50
测试例3：JAK3/JAK2激酶选择性实验
实验原理：本实验使用Cisbio公司的HTRF KinEASE-TK试剂盒。JAK2激酶与化合物共同孵育后，在ATP的作用下催化特定底物磷酸化，通过检测抗体产生的荧光值的变化，反映化合物对JAK2酶活性的抑制能力。同时，参照测试例2的方法，测定化合物对JAK3酶活性的抑制能力。通过比较化合物对JAK2和JAK3酶活性的抑制能力，得到化合物对JAK3/JAK2激酶的选择性倍数(即对JAK2的IC50与对JAK3的IC50的比值)。
实验仪器：
Labcyte公司Echo650移液系统
Perkin Elmer公司Envision酶标仪
Eppendorf公司5810离心机。
实验材料：
| 试剂 | 品牌 | 货号 |
| JAK2酶 | Carna bioscience | 08-045 |
| HTRF KinEASE-TK试剂盒 | Cisbio | 62TK0PEB |
| 384孔板 | Perkin Elmer | 6007290 |
实验方法：
用Echo移液系统将待测化合物转移至384孔板中，并且加入5μL/孔的JAK2，孵育5分钟。然后加入5μL/孔的底物和ATP的混合溶液，启动酶反应。化合物终浓度分别从3μM(溶剂为DMSO)起始，3倍稀释。反应中酶的终浓度为0.05nM，ATP终浓度为0.6μM，底物的终浓度为2μM。反应1小时后，加入5μL/孔Streptavidin-XL665终浓度为0.125μM,再加入5μL/孔TKAntibody-Cryptate，孵育30分钟。用Envision酶标仪读取荧光信号，并计算抑制率、半数抑制浓度(IC50)。参照测试实施例2的方法，测定化合物对JAK3激酶活性的抑制率和IC50。计算化合物在JAK2和JAK3两个激酶活性测试中IC50的比值，对JAK2的IC50与对JAK3的IC50的比值即为化合物对JAK3/JAK2激酶的选择性倍数。
通过以上试验进行测定本发明化合物对JAK3/JAK2激酶的选择性倍数，结果见下表7。
表7实施例化合物对JAK3/JAK2激酶的选择性
| 实施例编号 | IC<sub>50,JAK2</sub>/IC<sub>50,JAK3</sub>倍数 |
| 1 | 75.3 |
| 2 | 67.1 |
| 3 | 69.2 |
| 4 | 57.2 |
| 8 | 86.1 |
| 9 | 66.7 |
注：IC50,JAK2是指化合物对JAK2的IC50值，IC50,JAK3是指化合物对JAK3的IC50值。IC50,JAK2/IC50,JAK3倍数越大，表明化合物对JAK3/JAK2激酶的选择性越高。
测试例4：饱和溶解度测定
实验仪器：回旋式水浴恒温振荡器(太仓文尔惠金，型号DSHZ-300A)；高效液相色谱仪(安捷伦1260)
实验方法：取待测化合物过量，加入5mL超纯水，置于回旋式水浴恒温振荡器中以每分钟140转的转速在37.5℃下振摇，并分别于1h、24h取样进行HPLC检测，按外标法测定其浓度。
实验结果：待测化合物的饱和溶解度如表8所示，可见式(I)化合物己二酸盐A晶型的24h饱和溶解度显著优于游离碱，而式(I)化合物龙胆酸盐半水合物I晶型的24h饱和溶解度与游离碱相当。
表8实施例化合物的饱和溶解度
| 饱和溶解度 | 24h时的浓度(mg/mL) |
| 实施例1 | 0.22 |
| 实施例2 | 2.71 |
| 实施例4 | 0.32 |
测试例5：影响因素实验
将化合物1-((2S,5R)-5-((5-环丙基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的A晶型、B晶型、I晶型和F晶型均采用两层聚乙烯、一层复合膜包装，考察在加热(60℃)、光照(4500lux)、加速(40℃，75％RH)和高湿(92.5％RH)条件下的稳定性。结果如表9所示。
表9影响因素实验结果
实验结论：
表9的实验结果表明，在加热(60℃)、光照(4500lux)、加速(40℃，75％RH)和高湿(92.5％RH)条件下，A晶型和I晶型都具有较好的稳定性，但在40℃、75％RH条件下，F晶型因吸湿而导致稳定性不及A晶型和I晶型。
测试例6：吸湿性研究
(1)实验仪器：动态水吸附仪DVS Intrinsic；
(2)实验条件：分别取实施例1、实施例2、实施例4、实施例6、实施例7和实施例8样品(适量)置于DVS样品盘内进行测试。
(3)DVS参数：
温度：25℃；
平衡：dm/dt＝0.002/min
RH(％)测试梯级：10％
RH(％)测试梯级范围：0％-90％。
吸湿性评价标准(依据《中国药典》2015年版四部中“9103药物引湿性指导原则”中引湿性特征描述与引湿性增重的界定)：
| 吸湿性分类 | 吸湿增重*(ΔW％) |
| 潮解 | 吸收足量水分形成液体 |
| 极具吸湿性 | 15％≤ΔW％ |
| 有吸湿性 | 2％≤ΔW％<15％ |
| 略有吸湿性 | 0.2％≤ΔW％<2％ |
| 无或几乎无吸湿性 | ΔW％<0.2％ |
注：*在25±1℃和80±2％RH下的吸湿增重。
实验结果：
实施例1样品(式(I)化合物)在80.0％RH条件下，吸湿增重为3.804％，有吸湿性。
实施例2样品(即式(I)化合物己二酸盐A晶型)在80.0％RH条件下，吸湿增重为1.493％，略有吸湿性。
实施例4样品(即式(I)化合物龙胆酸盐半水合物I晶型)在80.0％RH条件下，吸湿增重为0.370％，略有吸湿性。
实施例6样品(式(I)化合物1,5-萘二磺酸盐)在80.0％RH条件下，吸湿增重为9.69％，有吸湿性。
实施例7样品(式(I)化合物半酒石酸盐)在80.0％RH条件下，吸湿增重为10.55％，有吸湿性。
实施例8样品(式(I)化合物半富马酸盐)在80.0％RH条件下，吸湿增重为3.113％，有吸湿性。
实验结论：
式(I)化合物己二酸盐A晶型和式(I)化合物龙胆酸盐半水合物I晶型略有吸湿性，且明显优于式(I)化合物。式(I)化合物1,5-萘二磺酸盐、半酒石酸盐和半富马酸盐均与化合物(I)同处于有吸湿性类别。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.式(I)化合物的可药用盐或可药用盐的溶剂合物，所述可药用盐选自己二酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、龙胆酸盐、1,5-萘二磺酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐或帕莫酸盐，优选己二酸盐或龙胆酸盐，更优选己二酸盐
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的可药用盐或可药用盐的溶剂合物，其中所述化合物与酸分子的摩尔比为约1：1～2：1，优选为约1：1或约2：1。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的可药用盐的溶剂合物，其中所述溶剂合物为乙醇合物或水合物，优选己二酸盐乙醇合物或龙胆酸盐半水合物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的式(I)化合物的可药用盐或可药用盐的溶剂合物的制备方法，包括：式(I)所示化合物与酸成盐的步骤，所述酸选自己二酸、酒石酸、富马酸、草酸、磷酸、硫酸、龙胆酸、1,5-萘二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸或帕莫酸，优选己二酸、酒石酸、富马酸、草酸、龙胆酸或1,5-萘二磺酸，更优选己二酸或龙胆酸。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物的可药用盐或可药用盐的溶剂合物，其中所述可药用盐为己二酸盐，且己二酸盐中式(I)化合物与己二酸的摩尔比为约1：1。
6.式(I)化合物己二酸盐的A晶型，其中，所述A晶型以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.92±0.2°、6.50±0.2°、8.20±0.2°、9.42±0.2°、14.42±0.2°、16.53±0.2°、17.94±0.2°、19.48±0.2°、21.49±0.2°、24.06±0.2°、25.30±0.2°处有衍射峰
7.根据权利要求6所述的式(I)化合物己二酸盐的A晶型，其中，所述A晶型具有在140.96±5.0℃下的峰值的DSC谱图。
8.根据权利要求6或7所述的式(I)化合物己二酸盐的A晶型的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂(i)中，室温溶解或加热溶解，
(b)加入己二酸，加热溶清后，冷却析晶；
所述溶剂(i)选自乙腈、异丙醇、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、4-甲基-2-戊酮，或异丙醇-乙酸异丙酯混合溶剂，优选乙腈。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物的可药用盐或可药用盐的溶剂合物，其中所述可药用盐为龙胆酸盐，且龙胆酸盐中式(I)化合物与龙胆酸的摩尔比为约1：1。
10.式(I)化合物龙胆酸盐半水合物的I晶型，其中，所述I晶型以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.86±0.2°、8.86±0.2°、9.56±0.2°、10.19±0.2°、11.09±0.2°、11.80±0.2°、16.43±0.2°、17.61±0.2°、19.22±0.2°、20.49±0.2°、24.34±0.2°、25.07±0.2°处有衍射峰
11.根据权利要求10所述的式(I)化合物龙胆酸盐半水合物的I晶型，其中，所述I晶型具有在145.64±5.0℃下的峰值的DSC谱图。
12.根据权利要求10或11所述的式(I)化合物龙胆酸盐半水合物的I晶型的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂(iii)中，室温溶解或加热溶解，
(b)加入龙胆酸，然后加入水，溶清后，搅拌析晶；
所述溶剂(iii)选自乙腈、2-甲基四氢呋喃，或乙腈-水混合溶剂，优选乙腈。
13.一种药物组合物，含有根据权利要求1-3或权利要求5或权利要求9任一项所述式(I)化合物的可药用盐或可药用盐的溶剂合物，或权利要求6-7任一项所述的式(I)化合物己二酸盐的A晶型，或权利要求10-11任一项所述的式(I)化合物龙胆酸盐半水合物的I晶型，以及药学上可接受的辅料。
14.根据权利要求1-3或权利要求5或权利要求9任一项所述式(I)化合物的可药用盐或可药用盐的溶剂合物，或权利要求6-7任一项所述的式(I)化合物己二酸盐的A晶型或权利要求10-11任一项所述的式(I)化合物龙胆酸盐半水合物的I晶型或权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗或预防已知或可显示抑制Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)会产生有益效应的疾病或病症的药物的用途，所述抑制Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)会产生有益效应的疾病或病症优选肿瘤和自身免疫性疾病。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021108212624 | 2021-07-20 | ||
| CN202110821262 | 2021-07-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115636832A true CN115636832A (zh) | 2023-01-24 |
Family
ID=84939928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210855049.XA Pending CN115636832A (zh) | 2021-07-20 | 2022-07-19 | 嘧啶并吡咯类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115636832A (zh) |
-
2022
- 2022-07-19 CN CN202210855049.XA patent/CN115636832A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3636649B1 (en) | Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases | |
| CN116478165A (zh) | 一种化合物的晶型、其制备和用途 | |
| EP3473626B1 (en) | Pyrrolopyrimidine crystal for preparing jak inhibitor | |
| EP3327014A1 (en) | Egfr inhibitor and pharmaceutically acceptable salt and polymorph thereof, and use thereof | |
| CN113912648A (zh) | 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物 | |
| CN109689641B (zh) | 一种取代的2-氢-吡唑衍生物的晶型、盐型及其制备方法 | |
| AU2019290722B2 (en) | Crystal form of compound for inhibiting the activity of CDK4/6 and use thereof | |
| US8283471B2 (en) | Succinate salt of 2-((4-(1-methyl-4-pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy)methyl)quinoline | |
| TW202311259A (zh) | 化合物i的新形式及其應用 | |
| JP2023533040A (ja) | Ｗｅｅ１阻害剤の塩及び形態 | |
| CN115636832A (zh) | 嘧啶并吡咯类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法 | |
| AU2020220512B2 (en) | FGFR inhibitor compound in solid form and preparation method therefor | |
| TW202124373A (zh) | 1，3，5-三衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法 | |
| AU2020240301A1 (en) | Crystalline and amorphous forms of N-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2H-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
| CN113493439B (zh) | 取代的丙烯酰胺衍生物及其组合物及用途 | |
| EP4130004A1 (en) | Salt and crystalline forms of fgfr4 inhibitor and uses thereof | |
| WO2023041061A1 (zh) | 一种稠合二环类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法 | |
| WO2023093859A1 (zh) | Axl激酶抑制剂的盐、其制备方法和用途 | |
| WO2023125947A1 (zh) | 四氢异喹啉类化合物的可药用盐、晶型及其用途 | |
| WO2022247772A1 (zh) | 一种含氧杂环化合物的晶型、其制备方法及应用 | |
| CN107663207B (zh) | 一种egfr激酶抑制剂的甲磺酸盐结晶及制备方法 | |
| EA043251B1 (ru) | Кристаллическая форма соединения для ингибирования активности cdk4/6 и ее применение | |
| CN117247382A (zh) | 吡啶并嘧啶酮化合物的晶型 | |
| JP2023536892A (ja) | Ｊａｋ阻害剤化合物及びその使用 | |
| CN115707702A (zh) | Rad51抑制剂化合物的晶型及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |