MXPA04005678A - Formas de sal de e-2 -metoxi -n- (3- (4- (3-metil -piridin-3- iloxil ) fenilamino) quinazolin -6-il) alil) alil) acetamida, su preparacion y su uso contra el cancer. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a las sales succinato y malonato de E-2 -metoxi-N -(3- ?4 -?3-metil- 4 (6-metilpiridin- 3-iloxi) fenilamino? quinazolin-6 -il(alil)- acetamida de la siguiente formula, (ver formula I), mas particularmente, la presente invencion se refiere a las sales sesquisuccinato y dimalonato de formula I; la invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas que contienen las sales succinato y malonato de formula I; la invencion se refiere ademas a procedimientos de tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como los canceres en mamiferos, especialmente en seres humanos, mediante la administracion de las sales anteriores y a procedimientos de preparacion de las sales anteriores.

Description

FORMAS DE SAL DE E-2-METOXI-N-(3-(4-(3-METIL-PlRIDIN-3- ILOXIÜFENILAMINO)QUINAZOLIN-6-IÜALIÜACETAMIDA. SU PREPARACION Y SU USO CONTRA EL CANCER ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a formas de sal de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fen¡lamino]quinazolin-6-il}alil)acetam¡da de fórmula I: La fórmula I en su forma de base libre se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos en tramitación junto con la presente No. de serie 09/883.752, presentada el 18 de junio de 2001 , cuya descripción se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. La anterior solicitud se transfiere en común con la presente solicitud. La base libre de fórmula I es útil en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como los cánceres.

La presente invención proporciona formas de sales succinato y malonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetam¡da. La presente invención proporciona solución las formas de sal sesquisuccinato y dimalonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida. La presente invención se refiere además a procedimientos de preparación de las formas de sal sesquisuccinato y dimalonato ?-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen las sales de sesquisuccinato y dimalonato del compuesto de fórmula I. Las sales de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como los cánceres en mamíferos, especialmente en seres humanos. La invención se refiere también a procedimientos de administración de las sales de fórmula I para tratar enfermedades hiperproliferativas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a las formas de sal succinato y malonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida de la siguiente fórmula I: En una modalidad preferida, la invención se refiere a las formas de sal sesquisuccinato y dimalonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-¡l}al¡l)acetamida. La presente invención se dirige también a procesos para la preparación de las sales de sesquisuccinato y dimalonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida que comprende combinar la base libre con una de las sales anteriores citadas en presencia de un disolvente orgánico adecuado. Las sales sesquisuccinato y dimalonato de £-2-metoxi-N-(3-{4- [3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida se han caracterizado mediante análisis elemental. Se ha encontrado inesperadamente que las sales sesquisuccinato y dimalonato de £-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpirid¡n-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}-alil)acetamida tiene una alta cristalinidad, es decir, están sustancialmente exentas de material amorfo. Dichas sales tienen la ventaja de que proporcionan resultados de dosificación más reproducibles. Las sales sesquisuccinato y dimalonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6- met¡lp¡r¡din-3-¡lox¡)fen¡larnino]-quinazolin-6-il}-alil)ácetamida son de manera sustancial higroscópicamente estables, lo que alivia problemas potenciales asociados a cambios de peso del ingrediente activo durante la fabricación de las cápsulas o comprimidos. La presente invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de sal succinato o malonato de E-2-metoxi-N-3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de sal sesquisuccinato o dimalonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metíl-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}-alil)acetamida que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal. En una modalidad, el crecimiento celular anormal tratado es un cáncer. En una modalidad de la presente, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de pulmón que no es de célula pequeña (abreviadamente NSCL), cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, tumores de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello de la matriz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cánceres del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcomas de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), cáncer colorrectal (CRC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal glioma del tallo cerebral, adenoma hipofisario o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En una modalidad preferida de la presente invención, el cáncer5 se selecciona de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón que no es de célula pequeña (NSCL), cáncer colorrectal (CRC), cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de riñon, cáncer de estómago, cáncer de endometrio, cáncer de cabeza y cuello y cáncer esofágico. En una modalidad más preferida de la presente invención, el cáncer se selecciona de carcinoma de célula renal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer ovárico. En una modalidad más preferida, el citado cáncer se selecciona de cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer ovárico. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de la sal succinato o malonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-toxi)fenilamino]quinazolin-6-il}-alil)acetamida que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, moduladores de respuestas biológicas, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas, y antiandrógenos. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de la sal sesquisuccinato o dimalonato de E-2-metoxi-N-3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]qüinazolin-6-il}alil)acetamida que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, moduladores de respuestas biológicas, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de sal succinato o malonato de £-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fen¡lamino]qu¡nazolin-6-¡l}-al¡l)acetam¡da que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un citotóxico. En una modalidad preferida de la presente invención, el citotóxico es Taxol® (paclitaxel). La presente invención se refiere además a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de una sal succinato o malonato de fórmula I que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un compuesto seleccionado del grupo constituido por ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, floxuridina, gemcitabina, vinblastina, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, tamoxifén, metilprednisolona, cisplatino, carboplatino, CPT-1 1 , paclitaxel y docetaxel. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de una sal succinato o malonato de fórmula I que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un compuesto seleccionado del grupo constituido por tamoxifén, cisplatino, carboplatino, paclitaxel y docetaxel. Una modalidad preferida de la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de sal sesquisuccinato o dimalonato de E-2-metoxi-N-(3 4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)-acetamida que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un citotóxico. En una modalidad preferida de la presente invención, el citotóxico es Taxol® (paclitaxel). La presente invención se refiere además a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de una sal sesquisuccinato o dimalonato de fórmula I que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un compuesto seleccionado del grupo constituido por ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, floxuridina, gemcitabina, vinblastina, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, tamoxifén, metilprednisolona, cisplatino, carboplatino, CPT-1 1 , paclitaxel y docetaxel. En una modalidad preferida, la invención e refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al citado mamífero una cantiad de una sal sesquisuccinato o dimalonato de fórmula I que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un compuesto seleccionado del grupo constituido por tamoxifén, cisplatino, carboplatino, paclitaxel y docetaxel. La invención se refiere además a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de una sal succinato o malonato de fórmula 1 que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de una sal sesquisuccinato o dimalonato de fórmula I que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de una sal sesquisuccinato o dimalonato de fórmula I, o un solvato o profármaco de la misma, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal. En una modalidad de este procedimiento, el crecimiento celular anormal es un cáncer, incluyendo pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón que no es de célula pequeña (NSCL), cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, tumores de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello de la matriz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cánceres del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), cáncer colorrectal (CRC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma de tallo cerebral, adenoma hipofisario o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra modalidad del citado procedimiento, el citado crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostética benigna o reestenosis. Esta invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al citado mamífero una sal sesquisuccinato o dimalonato de fórmula I, o un solvato o profármaco de la misma, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, moduladores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas, y antiandrógenos. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de una sal sesquisuccinato o dimalonato de fórmula I, o un solvato o profármaco de la misma, que es eficaz en el tratamiento el crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de la citada composición, el citado crecimiento celular anormal es un cáncer, incluyendo pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón que no es de célula pequeña (NSCL), cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, tumores de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello de la matriz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cánceres del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), cáncer colorrectal (CRC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma de tallo cerebral, adenoma hipofisario o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra modalidad de la citada composición farmacéutica, el citado crecimiento celular es una enfermedad proliferativa benigna incluyendo, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o reestenosis.

La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una sal succinato o malonato de fórmula I, o un solvato o profármaco de la misma, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, moduladores de respuestas biológicas, antihormonas y antiandrógenos. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular hormonal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una sal sesquisuccinato o dimalonato de fórmula I, o un solvato o profármaco de la misma, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores del crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, moduladores de respuestas biológicas, antihormonas y antiandrógenos. La invención se refiere también a un procedimiento para tratar un mamífero que tiene un cáncer caracterizado por una sobreexpresión de erbB2, que comprende administrar al mamífero uña sal succinato o malonato de fórmula I en una cantidad que es eficaz en el tratamiento del citado cáncer caracterizado por una sobreexpresión de erbB2. Una modalidad preferida de la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un mamífero que tiene un cáncer caracterizado por una sobreexpresión de erbB2, que comprende administrar al mamífero una sal sesquisuccinato o dimalonato de fórmula I en una cantidad que es eficaz en el tratamiento del citado cáncer caracterizado por la sobreexpresión de erbB2. La invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento de un mamífero con una enfermedad caracterizada por una sobreexpresión de erbB2, que comprende administrar al mamífero una sal succinato o malonato de fórmula I en una cantidad que es eficaz en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por la sobreexpresión de erbB2. Una modalidad preferida de la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un mamífero que tiene una enfermedad caracterizada por la sobreexpresión de erbB2, que comprende administrar al mamífero una sal sesquisuccinato o dimalonato de fórmula I en una cantidad que es eficaz en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por la sobreexpresión de erbB2. La invención se refiere también a un procedimiento de inducción de muerte celular que comprende exponer una célula que sobreexpresa erbB2 a una cantidad eficaz de una sal succinato o malonato de fórmula I. En una modalidad, la célula es una célula cancerosa de un mamífero, preferiblemente un ser humano. Una modalidad preferida de la presente invención se refiere a un procedimiento de inducción la muerte celular que comprende exponer una célula que sobreexpresa erbB2 a una cantidad eficaz de una sal sesquisuccinato o dimalonato de fórmula I. En una modalidad, la célula es una célula cancerosa de un mamífero, preferiblemente un ser humano. La presente invención se refiere a un procedimiento de inducción de muerte celular que comprende exponer una célula que sobreexpresa erbB2 a una cantidad eficaz de una sal succinato o malonato de fórmula I, y el citado procedimiento comprende además exponer la célula a un agente inhibidor del crecimiento. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un procedimiento que induce a la muerte celular que comprende exponer una célula que sobreexpresa erbB2 a una cantidad eficaz de una sal sesquisuccinato o dimalonato de fórmula I, y el citado procedimiento comprende adicionalmente exponer la célula a un agente inhibidor del crecimiento. En una modalidad preferida, la célula es expuesta a un agente quimioterapéutíco o a radiación. La invención se refiere además a un procedimiento de tratamiento del cáncer en un ser humano, en el que el cáncer expresa el receptor erbB2, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal succinato o malonato de fórmula I. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento del cáncer en un ser humano, en el que el cáncer expresa el receptor erbB2, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal sesquisuccinato o dimalonato de fórmula 1. En una modalidad preferida de la presente invención, el cáncer no se caracteriza por la sobreexpresion del receptor erbB1. En otra modalidad preferida, el cáncer se caracteriza por la sobreexpresion del receptor erbB1 y del receptor erbB2. Esta invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno asociado a la angiogénesis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al citado mamífero una sal succinato o malonato de fórmula I, o un solvato o profármaco de la misma, que es eficaz en el tratamiento del citado trastorno. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno asociado a la angiogénesis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al citado mamífero una sal sesquisuccinato o dimalonato de fórmula I, o un solvato o profármaco de la misma, que es eficaz en el tratamiento del citado trastorno. Dichos trastornos incluyen tumores cancerosos tales como melanomas, trastornos oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad, síndrome de presunta hitoplasmosis ocular y neovacularización de retina por retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral por malignidad, hipercalcemia por tumores metastásicos de hueso, y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; reestenosis coronaria, y ciertas infecciones microbianas incluyendo aquellas asociadas a patógenos microbianos seleccionados de adenovirus, hantavirus, borrelia burgdorferi, yersinia ssp., bordetella pertussis y streptococcus del grupo A. "Crecimiento celular anormal", como se utiliza e la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, designa un crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo pérdida de la inhibición por contacto). Este incluye el crecimiento anormal: (1 ) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras esta activada como resultado de una mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que aparece una activación aberrante de Ras; y (4) cualquier tumor que prolifere gracias a la famesilproteína transferasa. El término "tratar", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, indica revertir, aliviar, inhibir la progresión o prevenir el trastorno o estado al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado. El término "tratamiento, como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, designa el acto de tratar como se ha definido inmediatamente antes de "tratar". El término "un compuesto que tienen una afinidad reducida por el receptor erbB1 ", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, significa en el que el compuesto es un inhibidor de erbB2 y tiene un intervalo de selectividades para el receptor erbB2 frente al receptor erbB1 entre 50-1500, es decir, el compuesto es de 50 a 1500 veces más selectivo para el receptor erbB2 frente al receptor erbB1. En una modalidad preferida, el inhibidor de erbB2 tiene un intervalo de selectividades por erbB2 frente a erbB1 entre 60-1200. En una modalidad más preferida, el inhibidor de erbB2 tiene un intervalo de selectividades por erbB1 entre 80-1000. En una modalidad aún más preferida, el inhibidor de erbB2 frente a erbB1 entre 90-500. En una de las realizaciones más preferida, el inhibidor de erbB2 tiene un intervalo de selectividades hacia erbB2 frente a erbB1 entre 00-300. En la modalidad más preferida, el inhibidor de erbB2 tiene un intervalo de selectividades para erbB2 frente a erbB1 entre 1 10-200.. la selectividad del inhibidor de erbB2 frente al inhibidor de erbB1 se mide utilizando el ensayo de célula entera (intacta) descrito a continuación.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a las ales succinato y malonato de £-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)-acetamida. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a las sales sesquisuccinato y dimaloanto de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)-acetamida.

La invención se refiere además a un procedimiento de preparación de las sales sesquisuccinato y dimalonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)-acetamida. Las formas de sal de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como los cánceres en mamíferos, especialmente seres humanos, y las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Las formas de sal del compuesto de fórmula 1 se han caracterizado utilizando análisis elemental. La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 pueden determinarse mediante el siguiente procedimiento. La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 como inhibidores de la quinasa erbB en células intactas puede deteminarse mediante el siguiente procedimiento. Se siembra células, por ejemplo células 3T3 transfectadas con EGFR humano (Cohén et al., J. Viroloqy 67:5303, 1993) o con EGFR/erbB2 quinasa quimérica (EGFR extracelular/erbB2, intracelular, Fazioli et al., Mol. Cell. Biol. 11 :2040, 1991 ) en placas de 96 pocilio a 12,000 células por pocilio en 100 µ? de medio (medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) con suero fetal de ternera al 5%, penicilina/estreptomicina al 1 %, L-gluramina al 1 %, y se incuba a 37°C con CO2 al 5%. Los compuestos de ensayo se solubilizan en DMSO a una concentración de 10mM, y se ensayan a concentraciones finales de 3µ?, 1 µ?, 0.30µ?, 0.1 µ? y 10µ? en el medio. Las células se incuban a 37°C durante 2 horas. Se añade EGF (40ng/mlfinal) a cada pocilio y las células se incuban a temperatura ambiente durante 15 minutos, seguido de aspiración del medio, después se añaden 10?µ?/pocillo de fijante frío (etanol al 50%/acetona al 50%, contenido ortovanadato de sodio 200µ?). La placa se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido de lavado con tampón de lavado (tween 20 al 0.5% en solución salina tamponada con fosfato). Se añade tampón de bloqueo (seroalbúmina bovina al 3%, Tween 20 al 0.05%, ortovanadato de sodio 200µ? en solución salina tamponada con fosfato, 10?µ?/pocillo) seguido de incubación durante 2 horas a temperatura ambiente, seguido de dos lavados con tampón de lavado. Se añade anticuerpo monoclonal antifosfotirosina PY54 conjugado directamente con peroxidasa de rábano picante (50 l/pocillo, Vg/ml en tampón de bloqueo) o conjugado bloqueado para comprobar la especificidad (Vg/ml con fosfotirosina 1 mM en tampón de bloqueo) y las placas se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente. Después se lavan los pocilios de la placa 4 veces con tampón de lavado. La señal colorimétrica se revela mediante adición de sustrato de peroxidasa TMB Microwell (Kirkegaard y Perry, Gaithersburg, D), 50µ? por pocilio, y se detiene mediante la adición de ácido sulfúrico 0.09 , 50µ? por pocilio. La absorbancia a 450nm representa el contenido de fosfotirosina de las proteínas. El aumento de la señal en las células tratadas con EGF frente al control (no tratadas con EGF representa la actividad del EFGR y de la EGFR/quimera, respectivamente. La potencia de un inhibidor se determina mediante de la concentración de compuesto necesaria para inhibir en un 50% el aumento de la fosfotirosina (Cl50) en cada línea celular. La selectividad de los compuestos por erbB2 frente a EGFR se determina mediante comparación de la Cl50 para el transfectante EFGR frente a la del transfectante quimera erbB2/EGFR. Así, por ejemplo, un compuesto con una Cl50 de 100nM para el transfectante EGFR y de 10n para el transfectantequimera erbB2/EGFR se considera 10 veces más selectivo para la quinasa erbB2. La administración de los compuestos de la presente invención (en adelante, "el (los) compuesto (s) activo(s)") pueden efectuarse mediante cualquier procedimiento que posibilite la liberación de los compuestos en el sitio de acción. Estos procedimientos incluyen las vías oral, intraduodenal, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), y la administración tópica y rectal. La cantidad de compuesto activo administrada dependerá del sujeto que se esté tratando, de la gravedad del trastorno o estado, de la velocidad de administración y del criterio del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100mg por kg. de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35mg/kg./día, en una dosis única o dividida. Para un ser humano de 70kg., esto sería de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7g/día, preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunos casos puede ser más que adecuados los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente citado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis más altas se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración lo largo del día el día. El compuesto activo puede administrarse como única terapia o puede implicar una o más sustancias antitumorales, por ejemplo aquellas seleccionadas, por ejemplo, de inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea No. 239362 tales como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glútamico; inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex® (tamoxifén) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometi)propionanilida). Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse mediante una dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral tal como un comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspención; para inyección parenteral en forma de solución, suspensión o emulsión estéril; para administración tópica en forma de ungüento o crema, o para administración rectal en forma de supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para una única administración de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto según la invención en forma de ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, vehículos, coadyuvantes, etc., medicinales o farmacéuticos. Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspenciones de los compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden tamponarse adecuadamente, si se desea. Los vehículos farmacéuticamente adecuados incluyen diluyentes o excipientes inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así, pueden emplearse para la administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y junto con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma acacia. Además, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a menudo útiles con fines de compresión. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar en las cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas. Por lo tanto, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el compuesto activo en las mismas puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos. Los procedimientos de preparación de las diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en la técnica. Para ejemplos, véase Reminqton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter Pa., 15a edición (1975). Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los procedimientos de preparación de dichos compuestos. Se comprende que el alcance de la presente invención no está limitado en modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se indique otra cosa, existen en forma de una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales a menos que se indique otra cosa, existen en forma de una mezcla racémica de diastercoisómeros. Los enantiómeros/diastereoisómeros individuales pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Cuando se designa cromatografía HPLC en las preparaciones y ejemplos siguientes, las condiciones generales utilizadas, a amenos que se indique otra cosa, son las siguientes. La columna utilizada es una columna ZORBAX™ RCX18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de longitud y 4.6 mm de diámetro interior. Las muestras se analizan en un sistema Hewlett Packard-1 100. Se utiliza un procedimiento de gradiente del disolvente un tampón de acetato de amonio/ácido acético (0.2 M) al 100% a acetonitrilo al 100% duarante 10 minutos. El sistema prosigue después en un ciclo de lavado con acetonitrilo al 100% durante 1.5 minutos y después solución tampón al 100% al 100% durante 3 minutos. El caudal de este período es constante a 3 ml/minuto. En los siguientes ejemplos y preparaciones, "Et" significa etilo, "AC" significa acetilo, "Me" significa metilo, "ETOAC" o "EtOAc" significa acetato de etilo, "THF" significa tetrahidrofurano y "Bu" significa butilo.

EJEMPLO 1 Base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-r3-metil-4-(6-metilpir¡din-3- iloxi)fenilamino1quinazolin-6-il}alil)-acetamida.

La base libre de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)-acetamida se prepara según el ejemplo 182 (LMRS: 470.1 , Rt de HPLC: 5.05} utilizando el procedimiento G descrito en la solicitud de patente de Estados Unidos n° de serie 09/883.752, presentada el 18 de junio de 2001 , cuya descripción se incorpora a la presente memoria como referencia en su totalidad. El procedimiento G de la solicitud de patente de Estados Unidos n° de serie 09/883.752 se muestra a continuación: PROCEDIMIENTO G Síntesis de E-N-(3-(4-f3-cloro-4-(6-metilpiridin-3- iloxi)fenilamino1quinazolin-6-il)alil)-acetamida (7) Ester terc-butilico del ácido E-(3-{4-f3-cloro-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino1quinazolin-6-il}alil)-carbámico Se añadieron 5.0 g de éster terc-butílico del ácido (3-{4-[3-cloro-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)-carbámico en forma sólida a una solución de 7.53 mi de una solución en tolueno al 65% en peso de hidruro de bis-(metoxietoxi)aluminio sódico (Red-Al, 24.2 mmoles) en 90 mi de tetreahidrofurano a 0°C. la reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, se inactivo con carbonato de potasio acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se evaporaron. El material bruto se purificó en 1 15 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 80%/hexanos, proporcionando 4.42 g de éster terc-butílico del ácido E-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)-carbámico.

RMN-1H (CDCI3) & 8.66 (s, 1 ), 8.24 (m, 1 ), 8.03 (m, 2), 7.77-7.65 (m, 3), 7.13 (m, 2), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 ), 6.54 (d, 1 ), 6.35 (m, 1 ), 4.9 (m, 1 ), 3.90 (m, 2), 2.52 (s, 3), 1.46 (s, 9).

E-[6-(3-aminopropenil)quinazolin-4-il1-f3-cloro-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenil]amida Se añadieron 21 mi de ácido clorhídrico 2 N a una solución de 4.42 g de éster terc-butílico del ácido E-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)-carbámico en 21 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 60°C durante 3 horas, se enfrío a temperatura ambiente y se alcalinizó con carbonato de potasio acuoso al 10%. Se añadió cloruro de metileno a la mezcla acuosa y precipitó un sólido. El sólido se filtró y secó, proporcionando 2.98 g de E-[6-(3-aminopropenil)-quinazolin-4-il]-[3-cloro-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenil]amina. R N-1H (d3 DMSO) & 8.62 (s, 1 ), 8.53 (m, 1 ), 8.26 (m, 2), 7.99- (m, 1 ), 7.89 (m, 1 ), 7.77 (m, 1 ), 7.30 (m, 3), 6.67 (m, 2), 3.44 (m, 2), 2.47 (s, 3).

E-N-(3-(4-[3-cloro-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilaminolquinazolin-6-il)alil)acetamida Se agitó una mezcla de 14.4 mi 80.25 mmoles) de ácido acético y 40.3 mg (0.33 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida en 2 mi de cloruro de metileno durante 10 minutos, y se trató con 100.3 mg de E-[6-(3-aminopropenil)quinazolin-4-il]-[3-cloro-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenil]amina. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado que se formó se filtró y cromatografió en gel de sílice, eluyendo con metanol al 6-10%7cloroformo, proporcionando 106 mg del compuesto del titulo; Pf: 254-256°C; RMN-1H (d3 DMSO) & 9.88 (s, 1 ), 8.58 (s. 1 ), 8.48 (m, 1 ), 8.20 (m, 3), 7.95 (m, 1 ), 7.83 (m, 1 ), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1 ), 7.24 (m, 2), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 ), 6.61 (d, J = 16.2 Hz, 1 ), 6.48 (m, 1 ), 3.90 (m, 2).

EJEMPLO 2 Sal sesquisuccinato de E-2-metox¡-N-(3-(4-r3-metil-4-(6-metilpiridin-3- iloxi)fenilamino1quinazolin-6-il>-alil)acetam¡da Se añadieron dos equivalentes de ácido succínico a una solución de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}-alil)acetamida en THF/acetona caliente (5/100). Se formaron lentamente cristales a medida que la solución se enfriaba. Después de suspenderlos durante una noche, los cristales se filtraron y aclararon con acetona. El producto se aisló en forma de un sólido blanco, y se verificó como la sal sesquisuccinato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}-alil)acetamida mediante análisis CHN. Calculado: C= 61.29, H= 5.61 , N= 10.83; Experimental: C= 61.4, H= 5.61 , N= 10.85.

EJEMPLO 3 Sal dimalonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-r3-metil-4-(6-metilp¡rid¡n-3- iloxí)fen¡lamino1quinazolin-6-il)-alil)acetamida Se añadieron dos equivalentes de ácido malónico (413 mg) a una solución de E-2-metox¡-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}-alil)acetamida 1 g en acetona caliente (100 mi). A medida que la solución se enfriaba se formaron cristales después de 2 horas, se filtraron los cristales después de suspenderlos durante una noche y se aclararon con acetona. Se confirmó que el sólido amarillo claro (1.36 g, 94%) era la sal dimalonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}-alil)acetamida mediante análisis CHN. Calculado: C= 58.49, H=.5.21 , N= 10.33; Experimental: C= 58.30 H= 5.12, N= 10.33.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Una sal succinato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}-alil)acetamida.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la sal succinato es una sal sesquisuccinato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}-alil)acetamida.

3. - El uso de una sal sesquisuccinato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}-alil)acetamida que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal, para preparar un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

4. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde el citado crecimiento celular anormal es cáncer.

5. - El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el citado cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de pulmón que no es de célula pequeña (abreviadamente NSCL), cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, tumores de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello de la matriz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cánceres de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), cáncer colorrectal (CRC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma hipofisario o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.

6. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuestas biológicas, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas, y antiandrógenos, para preparar un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

7. - El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento comprende un compuesto de la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento del crecimiento anormal en combinación con un citotóxico.

8. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un compuesto seleccionado del grupo constituido por ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, floxuridina, gemcitabina, vinblastina, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, tamoxifén, metilprednisolona, cisplatino, carboplatino, CPT-11 , paclitaxei y docetaxel, para preparar un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

9. - Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 eficaz para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. - Una sal malonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpihdin-3-iloxi)fenilamino]quinazol¡n-6-il}alil)acetamida. 1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la sal malonato es una sal dimalonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpir¡din-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida. 12. - El uso de una sal dimalonato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida para preparar un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero. 13. - El uso de un compuesto de la reivindicación 12 que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, moduladores de respuestas biológicas, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas, y antiandrógenos, para preparar un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero. 14. - Un procedimiento para la preparación de una sal succinato de E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)-acetamida, que comprende hacer reaccionar E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)acetamida y ácido succínico. 15. - Un procedimiento para la preparación de una sal malonato de £-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]quinazolin-6-il}alil)-acetamida, que comprende hacer reaccionar E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]-quinazolin-6-il}alil)acetamida (1 g) y ácido malónico.