HRP20040530A2 - Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer - Google Patents
Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040530A2 HRP20040530A2 HR20040530A HRP20040530A HRP20040530A2 HR P20040530 A2 HRP20040530 A2 HR P20040530A2 HR 20040530 A HR20040530 A HR 20040530A HR P20040530 A HRP20040530 A HR P20040530A HR P20040530 A2 HRP20040530 A2 HR P20040530A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- cancer
- methyl
- yloxy
- pyridin
- phenylamino
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 43
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 29
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 68
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 53
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 53
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 50
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N CP-724714 Chemical group C12=CC(/C=C/CNC(=O)COC)=CC=C2N=CN=C1NC(C=C1C)=CC=C1OC1=CC=C(C)N=C1 LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 17
- -1 antihormones Substances 0.000 claims description 13
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 12
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 12
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 9
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 9
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 8
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 8
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 claims description 8
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 7
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 7
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 6
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 4
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 4
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 claims description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 8
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 8
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004547 quinazolin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 5
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- VHSPZKNNNJSZSN-NSCUHMNNSA-N 6-[(e)-3-aminoprop-1-enyl]-n-[3-chloro-4-(6-methylpyridin-3-yl)oxyphenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC=C(\C=C\CN)C=C12 VHSPZKNNNJSZSN-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000160 carbon, hydrogen and nitrogen elemental analysis Methods 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical group O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OKGNUGRTJZASKX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-chloro-4-(6-methylpyridin-3-yl)oxyanilino]quinazolin-6-yl]prop-2-ynylcarbamic acid Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC=C(C#CCNC(O)=O)C=C12 OKGNUGRTJZASKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 201000000054 Coronary Restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056489 Coronary artery restenosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000003617 glucocorticoid-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Pozadina izuma
Ovaj se izum odnosi na soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamid koji ima formulu I:
[image]
Formula I u svojem obliku slobodne baze, opisana je u serijskom broju No.09/883,752 Sjedinjenih Američkih Država, prijavljenom 18. lipnja, 2001, koji također u postupku odobravanja, i njezin opis je ovdje uključen u cijelosti kao referenca. Prethodno spomenuta prijava uobičajeno se asignira s ovom prijavom. Slobodna baza formule I korisna je liječenju hiperproliferativnih bolesti, kao što je karcinom.
Ovaj izum opisuje sukcinatne i malonatne oblike E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamidnih soli.
Ovaj izum opisuje također seskvisukcinatne i dimalonatne oblike E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamidnih soli.
Nadalje su u ovom izumu opisani postupci za dobivanje seskvisukcinatnih i dimalonatnih oblika E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamidnih soli. Ovaj se izum odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže seskvisukcinatne i dimalonatne soli spoja formule I. Soli iz ovog izuma korisne su u liječenju hiperproliferativnih bolesti, kao što su karcinomi kod sisavaca, posebice kod ljudi. Izum se također odnosi na postupke za primjenu soli formule I kako bi se liječile hiperproliferativne bolesti.
Bit izuma
Ovaj se izum odnosi na sukcinatne i malonatne oblike E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamidnih soli koji imaju navedenu formulu I:
[image]
Jedan od poželjnih načina korištenja izuma odnosi se na seskvisukcinatne i dimalonatne oblike E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamidnih soli.
Ovaj se izum, također, odnosi na postupke za pripravu seskvisukcinatnih i dimalonatnih oblika E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamidnih soli, koji se sastoji iz miješanja slobodne baze s jednom od prethodno spomenutih soli u prisutnosti prikladnog organskog otapala.
Seskvisukcinatne i dimalonatne E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino] kinazolin-6-il}-alil)acetamidne soli, karakterizirane su elementarnom analizom.
Neočekivano je pronađeno da su seskvisukcinatne i dimalonatne E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino] kinazolin-6-il}-alil)acetamidne soli visoko kristalinične, t.j. značajno bez amorfnog materijala. Takve soli imaju prednosti stoga što daju reproducibilnije rezultate doziranja. Seskvisukcinatne i dimalonatne E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino] kinazolin-6-il}-alil)acetamidne soli su u značajnoj mjeri higroskopski stabilne, što umanjuje potencijane probleme povezane s promjenom mase aktivnog sastojka u proizvodnji kapsula ili tableta.
Ovaj se izum također odnosi na postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica kod sisavaca, koji se sastoji od primjene količine sukcinatne ili malonatne E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamidne soli, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica, na navedenom sisavcu. U jednom od poželjnih načina korištenja izuma, izum se odnosi na postupak liječenja abnormalnog rasta stanica kod sisavaca koji se sastoji iz primjene količine seskvisukcinatne ili dimalonatne E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino] kinazolin-6-il}-alil)acetamidne soli, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica, na navedenom sisavcu.
U jednom od načina korištenja, abnormalni rast stanica koji se liječi jest karcinom.
U jednom od načina korištenja ovog izuma, karcinom se odabire iz karcinoma pluća, ne-mikrocelularnog karcinoma (NSCL, prema engl. «non small cell lung»), karcinoma kostiju, karcinoma gušterače, karcinoma kože, karcinoma glave ili vrata, kožnog ili intraokularnog melanoma, karcinoma maternice, karcinoma jajnika, rektalnog karcinoma, karcinoma analne regije, karcinoma želuca, gastričkog karcinoma, karcinoma debelog crijeva, karcinoma dojke, karcinoma maternice, karcinoma Fallopijeve cijevi, karcinoma endometrija, karcinoma cerviksa, vaginalnog karcinoma, karcinoma vulve, Hodgkinove bolesti, karcinoma jednjaka, karcinoma tankog crijeva, karcinoma endokrinog sustava, karcinoma tiroidne žlijezde, karcinoma paratireoidne žlijezde, karcinoma nadbubrežne žlijezde, sarkoma mekog tkiva, karcinoma uretre, karcinoma penisa, karcinoma prostate, kronične ili akutne leukemije, limfocitnog limfoma, karcinoma mjehura, karcinoma bubrega ili uretre, karcinoma bubrežnih stanica, karcinoma bubrežnog pelvisa, neoplazmi središnjeg živčanog sustava (CNS, prema engl. «central nervous system»), kolorektalnog karcinoma (CRC, prema engl. «colorectal cancer»), primarnog limfoma CNS-a, tumora leđne moždine, glioma moždanog debla, hipofiznog adenoma, ili kombinacije jednog ili više gore navedenih karcinoma.
U poželjnom načinu korištenja ovog izuma, karcinom se odabire iz karcinoma dojke, karcinoma debelog crijeva, karcinoma jajnika, ne-mikrocelularnog karcinoma (NSCL), kolorektalnog karcinoma (CRC), karcinoma prostate, gastričkog karcinoma, karcinoma endometrija, karcinoma glave i vrata, karcinoma jednjaka.
U još poželjnijem načinu korištenja ovog izuma, karcinom se odabire iz karcinoma bubrežnih stanica, gastričkog karcinoma, karcinoma debelog crijeva, karcinoma dojke, i karcinoma jajnika.
U još poželjnijem načinu korištenja ovog izuma, karcinom se odabire iz karcinoma debelog crijeva, karcinoma dojke, i karcinoma jajnika.
Drugi način korištenja ovog izuma odnosi se na postupak liječenja abnormalnog rasta stanica kod sisavca koji se sastoji iz primjene količine sukcinatne ili malonatne E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamidne soli, na navedenom sisavcu, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji s antitumorskim agensom koji se bira iz grupe koja se sastoji iz mitotičkog inhibitora, alkilirajućeg agensa, antimetabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, zračenja, inhibitora staničnog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraza, modifikatora biološkog odgovora, antitijela, citotoksičnih agensa, antihormona, i antiandrogena.
Drugi način korištenja ovog izuma odnosi se na postupak liječenja abnormalnog rasta stanica kod sisavca koji se sastoji iz primjene količine seskvisukcinatne ili dimalonatne E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino] kinazolin-6-il}-alil)acetamidne soli, na navedenom sisavcu, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji s antitumorskim agensom koji se bira iz grupe koja se sastoji iz mitotičkog inhibitora, alkilirajućeg agensa, antimetabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, zračenja, inhibitora staničnog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraza, modifikatora biološkog odgovora, antitijela, citotoksičnih agensa, antihormona, i antiandrogena.
Drugi način korištenja ovog izuma odnosi se na postupak liječenja abnormalnog rasta stanica kod sisavca koji se sastoji iz primjene količine sukcinatne ili malonatne E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamidne soli, na navedenom sisavcu, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji s citotoksičnim agensom.
U jednom od poželjnih načina korištenja izuma citotoksični agens je Taxol® (paklitaksel).
Ovaj se izum nadalje odnosi na postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica u sisavca koji se sastoji iz primjene količine sukcinatne ili malonatne soli formule 1, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji sa spojem koji se bira iz skupine koja se sastoji od: ciklofosfamida, 5-fluorouracila, floksuridina, gemcitabina, vinblastina, vinkristina, daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, tamoksifena, metilprednizolona, cisplatine, karboplatine, CPT-11, gemcitabina, paklitaksela, i docetaksela.
U jednom od poželjnih načina korištenja, izum se odnosi na postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica u sisavca, koji se sastoji iz primjene količine sukcinatne ili malonatne soli formule 1, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji sa spojem koji se bira iz skupine koja se sastoji od: tamoksifena, cisplatine, karboplatine, paklitaksela, i docetaksela.
Poželjni načina korištenja izuma odnosi se na postupak liječenja abnormalnog rasta stanica kod sisavca koji se sastoji iz primjene količine seskvisukcinatne ili dimalonatne E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino] kinazolin-6-il}-alil)acetamidne soli, na navedenom sisavcu, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji s citotoksičnim agensom.
U jednom od poželjnih načina korištenja izuma citotoksični agens je Taxol® (paklitaksel).
Ovaj se izum nadalje odnosi na postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica u sisavca koji se sastoji iz primjene količine seskvisukcinatne ili dimalonatne soli formule 1, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji sa spojem koji se bira iz skupine koja se sastoji od: ciklofosfamida, 5-fluorouracila, floksuridina, gemcitabina, vinblastina, vinkristina, daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, tamoksifena, metilprednizolona, cisplatine, karboplatine, CPT-11, gemcitabina, paklitaksela, i docetaksela.
U jednom od poželjnih načina korištenja, izum se odnosi na postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica u sisavca koji se sastoji iz primjene količine seskvisukcinatne ili dimalonatne soli formule 1, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji sa spojem koji se bira iz skupine koja se sastoji od: tamoksifena, cisplatine, karboplatine, paklitaksela, i docetaksela..
Izum se nadalje odnosi na postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica u sisavca, koji se sastoji iz primjene količine sukcinatne ili malonatne soli formule 1, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Izum se nadalje odnosi na postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica u sisavca, koji se sastoji iz primjene količine seskvisukcinatne ili dimalonatne soli formule 1, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Izum se također odnosi na postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica u sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji iz primjene količine seskvisukcinatne ili dimalonatne soli formule 1, ili njihovog solvata ili oblika koji prethodi lijeku, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica. U jednom od načina korištenja ovog postupka, abnormalni rast stanica, uključuje, ali nije i limitiran na, karcinom pluća, ne-mikrocelularnog karcinom (NSCL), karcinom kostiju, karcinom gušterače, karcinom kože, karcinom glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, karcinom maternice, karcinom jajnika, rektalni karcinom, karcinom analne regije, karcinom želuca, gastrički karcinom, karcinom debelog crijeva, karcinom dojke, karcinom maternice, karcinom Fallopijeve cijevi, karcinom endometrija, karcinom cerviksa, vaginalni karcinom, karcinoma vulve, Hodgkinova bolest, karcinom jednjaka, karcinom tankog crijeva, karcinom endokrinog sustava, karcinom tiroidne žlijezde, karcinom paratireoidne žlijezde, karcinom nadbubrežne žlijezde, sarkom mekog tkiva, karcinom uretre, karcinom penisa, karcinom prostate, kronična ili akutna leukemija, limfocitni limfom, karcinom mjehura, karcinom bubrega ili uretre, karcinom bubrežnih stanica, karcinom bubrežnog pelvisa, neoplazme središnjeg živčanog sustava (CNS), kolorektalni karcinom (CRC), primarni limfom CNS-a, tumor leđne moždine, gliom moždanog debla, hipofizni adenom, ili kombinacije jednog ili više gore navedenih karcinoma. U drugom poželjnom načinu korištenja navedenog postupka, rečeni abnormalni rast stanica je benigna proliferativna bolest, uključujući, ali nije i ograničena na, psorijazu, benignu hipertrofiju prostate ili restenozu.
Izum se, također, odnosi na postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica u sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji iz primjene količine seskvisukcinatne ili dimalonatne soli formule 1, ili njihovog solvata ili oblika koji prethodi lijeku, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji s antitumorskim agensom koji se bira iz grupe koja se sastoji iz mitotičkog inhibitora, alkilirajućeg agensa, antimetabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora staničnog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraza, modifikatora biološkog odgovora, antitijela, citotoksičnih agensa, antihormona, i antiandrogena.
Izum se, također, odnosi na farmaceutske pripravke za liječenje nenormalnog staničnog rasta u sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoje iz količine seskvisukcinatne ili dimalonatne soli formule 1, koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica, i farmaceutski prihvatljivog nosača. U jednom od načina korištenja navedenog pripravka, navedeni abnormalni rast stanica je karcinom, uključujući, ali nije i ograničen na, karcinom pluća, ne-mikrocelularnog karcinom (NSCL), karcinom kostiju, karcinom gušterače, karcinom kože, karcinom glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, karcinom maternice, karcinom jajnika, rektalni karcinom, karcinom analne regije, karcinom želuca, gastrički karcinom, karcinom debelog crijeva, karcinom dojke, karcinom maternice, karcinom Fallopijeve cijevi, karcinom endometrija, karcinom cerviksa, vaginalni karcinom, karcinoma vulve, Hodgkinova bolest, karcinom jednjaka, karcinom tankog crijeva, karcinom endokrinog sustava, karcinom tiroidne žlijezde, karcinom paratireoidne žlijezde, karcinom nadbubrežne žlijezde, sarkom mekog tkiva, karcinom uretre, karcinom penisa, karcinom prostate, kronična ili akutna leukemija, limfocitni limfom, karcinom mjehura, karcinom bubrega ili uretre, karcinom bubrežnih stanica, karcinom bubrežnog pelvisa, neoplazme središnjeg živčanog sustava (CNS), kolorektalni karcinom (CRC), primarni limfom CNS-a, tumor leđne moždine, gliom moždanog debla, hipofizni adenom, ili kombinacije jednog ili više gore navedenih karcinoma. U drugom poželjnom načinu korištenja navedenog postupka, rečeni abnormalni rast stanica je benigna proliferativna bolest, uključujući, ali nije i ograničena na, psorijazu, benignu hipertrofiju prostate ili restenozu.
Izum se, također, odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje abnormalnog staničnog rasta u sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji iz sukcinatne ili malonatne soli formule 1, ili njihovog solvata ili oblika koji prethodi lijeku, koji su učinkoviti u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem i antitumorskim agensom koji se bira iz grupe koja se sastoji iz mitotičkog inhibitora, alkilirajućeg agensa, antimetabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora staničnog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraza, modifikatora biološkog odgovora, antitijela, citotoksičnih agensa, antihormona, i antiandrogena.
Izum se, također, odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje abnormalnog staničnog rasta u sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji iz seskvisukcinatne ili dimalonatne soli formule 1, ili njihovog solvata ili oblika koji prethodi lijeku, koji su učinkoviti u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem i antitumorskim agensom koji se bira iz grupe koja se sastoji iz mitotičkog inhibitora, alkilirajućeg agensa, antimetabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora staničnog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraza, modifikatora biološkog odgovora, antitijela, citotoksičnih agensa, antihormona, i antiandrogena.
Izum se, također, odnosi na postupak za liječenje sisavca s karcinomom karakteriziranim prekomjernom ekspresijom erbB2, koji se sastoji iz primjene na sisavcu sukcinatne ili malonatne soli formule 1, u količini koja je učinkovita u liječenju navedenog karcinoma, karakteriziranog prekomjernom ekspresijom erbB2.
Poželjan način korištenja ovog izuma odnosi se na postupak za liječenje sisavca s karcinomom karakteriziranim prekomjernom ekspresijom erbB2, koji se sastoji iz primjene na sisavcu seskvisukcinatne ili dimalonatne soli formule 1, u količini koja je učinkovita u liječenju navedenog karcinoma, karakteriziranog prekomjernom ekspresijom erbB2.
Izum se također odnosi na postupak za liječenje sisavca s bolesti karakterizirane prekomjernom ekspresijom erbB2, koja se sastoji iz davanja sisavcu sukcinatne ili malonatne soli formule 1, u količini koja je učinkovita u liječenju bolesti, karakterizirane prekomjernom ekspresijom erbB2.
Poželjan način korištenja ovog izuma odnosi se na postupak za liječenje sisavca s bolesti karakterizirane prekomjernom ekspresijom erbB2, koja se sastoji iz davanja sisavcu seskvisukcinatne ili dimalonatne soli formule 1, u količini koja je učinkovita u liječenju bolesti, karakterizirane prekomjernom ekspresijom erbB2.
Izum se. također, odnosi na postupak za indukciju stanične smrti koji se sastoji iz izlaganja stanice, koja prekomjerno eksprimira erbB2, učinkovitoj količini sukcinatne ili malonatne soli formule 1. U jednom od načina korištenja, stanica je kancerogena stanica kod sisavca, poželjno kod čovjeka.
Poželjan način korištenja ovog izuma odnosi se na postupak za indukciju stanične smrti koji se sastoji iz izlaganja stanice, koja prekomjerno eksprimira erbB2, učinkovitoj količini seskvisukcinatne ili dimalonatne soli formule 1. U jednom od načina korištenja, stanica je kancerogena stanica kod sisavca, poželjno kod čovjeka.
Ovaj izum se odnosi na postupak za indukciju stanične smrti koji se sastoji iz izlaganja stanice, koja prekomjerno eksprimira erbB2, učinkovitoj količini sukcinatne ili malonatne soli formule 1 i navedeni se postupak nadalje sastoji iz izlaganja stanice inhibitoru rasta.
U drugom načinu korištenja, ovaj izum se odnosi na postupak za indukciju stanične smrti koji se sastoji iz izlaganja stanice, koja prekomjerno eksprimira erbB2, učinkovitoj količini seskvisukcinatne ili dimalonatne soli formule 1 i navedeni se postupak nadalje sastoji iz izlaganja stanice inhibitoru rasta.
U jednom od poželjnih načina korištenja, stanica se izlaže kemoterapijskom agensu ili zračenju.
Izum se nadalje odnosi na postupak za liječenje karcinoma u ljudi, gdje karcinom eksprimira receptor za erbB2, koji se sastoji iz davanja ljudima terapijski učinkovitih količina sukcinatne ili malonatne soli formule 1. U poželjnom načinu korištenja, izum se odnosi na postupak za liječenje karcinoma u ljudi, gdje karcinom eksprimira receptor za erbB2, koji se sastoji iz davanja ljudima terapijski učinkovitih količina seskvisukcinatne ili dimalonatne soli formule 1. U jednom, poželjnom načinu korištenja izuma karcinom nije karakteriziran prekomjernom ekspresijom receptora za erbB1. U drugom, poželjnom načinu korištenja izuma karcinom je karakteriziran prekomjernom ekspresijom receptora za erbB1 i erbB2.
Izum se, također, odnosi na postupak za liječenje poremećaja povezanih s angiogenezom u sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji iz primjene na navedenom sisavcu, sukcinatne ili malonatne soli formule 1 ili njihovog solvata ili oblika koji prethodi lijeku, koji su učinkoviti u liječenju navedenog poremećaja. U poželjnom načinu korištenja, izum se odnosi na postupak za liječenje poremećaja povezanih s angiogenezom u sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji iz primjene na navedenom sisavcu, seskvisukcinatne ili dimalonatne soli formule 1 ili njihovog solvata ili oblika koji prethodi lijeku, koji su učinkoviti u liječenju navedenog poremećaja. Ovakvi poremećaji uključuju kancerozne tumore kao što su melanomi; očni poremećaji kao što su makularna degeneracija povezana sa starenjem, preptostavljeni sindrom okularne histoplazmoze, i retinalna neovaskularizacija u proliferativnoj dijabetičkoj retinopatiji; reumatoidni artritis; poremećaji gubitka kostiju kao što su osteoporoza, Pagetova bolest, maligna humoralna hiperkalcijemija, hiperkalcijemija iz tumora koji metastaziraju na kosti, i osteoporoza inducirana glukokortikoidnim liječenjem, koronarna restenoza; i određene mikrobne infekcije uključujući one koje su povezane s mikrobnim patogenima koji se odabiru iz adenovirusa, hantavirusa, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertusis, i Streptococcus skupine A.
«Abnormalni rast stanica», kako je ovdje u upotrebi, osim ako nije drugačije navedeno, označava rast stanica koji je nezavisan o normalnim mehanizmima za regulaciju (npr. gubitak kontaktne inhibicije). To uključuje abnormalan rast: (1) tumorskih stanica (tumora) koji eksprimiraju aktivirane onkogene Ras; (2) tumorske stanice kod kojih je protein Ras aktiviran kao rezultat onkogene mutacije u drugom genu; (3) benigne i maligne stanice drugih proliferativnih bolesti kod kojih dolazi do aberantne aktivacije Ras; i (4) bilo koji tumor koji proliferira uz pomoć farnezil proteinske kinaze.
Pojam «liječiti», kako je ovdje u upotrebi, osim ako nije drugačije navedeno, označava ukidanje, poboljšanje, inhibiciju napretka, ili sprečavanje, poremećaja ili stanja na koje se taj pojam primjenjuje, ili jedan ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Pojam «liječenje», kako je ovdje u upotrebi, osim ako nije drugačije navedeno, označava čin kojim se liječi, kao što je «liječiti» definirano neposredno gore.
Pojam «spoj koji ima reducirani afinitet za erbB1 receptor», kako je ovdje u upotrebi, osim ako nije drugačije navedeno, znači da tamo gdje je spoj inhibitor erbB2 i koji ima raspon selektivnosti za receptor erbB2 u odnosu na receptor erbB1 od 50-1500, t.j., spoj je od 50 do 1500 puta selektivniji za receptor erbB2 u odnosu na receptor erbB1. U poželjnom načinu korištenja inhibitora erbB2 ima raspon selektivnosti za erbB2 u odnosu na erbB1 između 60-1200. U poželjnom načinu korištenja inhibitora erbB2 ima raspon selektivnosti za erbB2 u odnosu na erbB1 između 80-1000. U još poželjnijem načinu korištenja inhibitor erbB2 ima raspon selektivnosti za erbB2 u odnosu na erbB1 između 90-500. U još poželjnijem načinu korištenja inhibitor erbB2 ima raspon selektivnosti za erbB2 u odnosu na erbB1 između 100-300. U najpoželjnijem načinu korištenja inhibitor erbB2 ima raspon selektivnosti za erbB2 u odnosu na erbB1 između 110-200. Selektivnost inhibitora za erbB2 u odnosu na inhibitor za erbB1 se mjeri koristeći dolje opisan test na cijeloj (intaktnoj) stanici.
Detaljan opis izuma
Ovaj se izum odnosi na sukcinatne ili malonatne E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamidne soli.
U jednom, poželjnom načinu korištenja ovaj se izum odnosi na seskvisukcinatne ili dimalonatne E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino] kinazolin-6-il}-alil)acetamidne soli.
Izum se nadalje odnosi na postupak za pripravu seskvisukcinatnih ili dimalonatnih E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino] kinazolin-6-il}-alil)acetamidnih soli. Oblici soli iz ovog izuma su korisni u liječenju hiperproliferativnih bolesti kao što su karcinomi, u sisavaca, posebice u ljudi, i na farmaceutske pripravke koje sadrže ovakve spojeve.
Oblici soli spoja formule 1, karakterizirani su korištenjem elementarne analize.
Aktivnost in vitro spojeva formule 1 može se odrediti slijedećim postupkom.
Aktivnost in vitro spojeva formule 1 kao inibitora erbB kinaze u intaktnim stanicama može se odrediti slijedećim postupkom. Stanice, na primjer 3T3 stanice tranfecirane s humanim EGFR (Cohen i sur. J. Virology 67:5303, 1993) ili s kimernom EGFR/erbB2 kinazom (EGFR ekstracelularno/erbB2 intracelularno, Fazioli i sur. Mol. Cell. Biol. 11:2040, 1991, se zasađuju u pločice s 96 jažica po 12000 stanica po jažici u 100 μl medija (Dulbecco Minimum Essential Medium (DMEM) s 5% fetalnog seruma, 1% pen/streptomicin, 1% L-glutamin) i inkubira na 37°C, 5% CO2. Spojevi za testiranje, otope se u DMSO u koncentracijama od 10 mM, i testiraju u finalnim koncentracijama od 0; 0,3 μM; 1 μM; 0,3 μM; 0,1 μM i 10 μM u mediju. Stanice se inkubiraju na 37°C tijekom 2 sata. Doda se EGF (finalno 40 ng/ml) u svaku jažicu i stanice se inkubiraju na sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta nakon čega slijedi aspiriranje medija, i tada se doda 100 μl/ml hladnog fiksativa (50% etanol/ 50% aceton koji sadrži 200 mikromolarni natrijev ortovanadat). Pločica se inkubira 30 minuta na sobnoj temperaturi nakon čega slijedi ispiranje s puferom za ispiranje (0,5% Tween 20 u fosfatnom puferu u slanoj otopini). Doda se pufer za blokiranje (3% goveđi serumki albumin; 0,05% Tween 20; 200 μM natrijevog ortovanadata u slanom fosfatnom puferu, 100 μl/jažici), nakon čega slijedi inkubacija od 2 sata na sobnoj temperaturi i nakon toga dva ispiranja s puferom za ispiranje. Doda se PY54 monoklonsko antifosfotirozinsko protutijelo izravno konjugirano na peroksidazu iz hrena (50 μl/jažici; 1 μg/ml u pferu za blokiranje) ili blokirani konjugat (1 μg/ml s 1mM fosfotirozin u puferu za blokiranje, kako bi se provjerila specifičnost). i pločice se inkubiraju tijekom 2 sata na sobnoj temperaturi. Tada se jažice u pločicama isperu 4 puta s puferom za ispiranje. Kolorimetrijski signal se razvija dodatkom TMB mikrotitarskog peroksidaznog supstrata (Kirkegaars and Perry, Gaithersburg, MD), 50 μl po jažici, i zaustavi se dodatkom 0,09 M sumporne kiseline, 50 μl po jažici. Absorbancija na 45 nm predstavlja fosfotirozinski sadržaj u proteinima. Povećanje signala u stanicam a tretiranim EGF-om u odnosu na kontrolu (tretirane s ne-EGF) predstavlja aktivnost EGFR odnosno EGFR7kimerni. Jakost inhibitora određuje se mjerenjem koncentracije spoja potrebnog za inhibiciju porasta u fosfotirozinu za 50% (IC50) u svakoj staničnoj liniji. Selektivnost spojeva za erbB2 u usporedbi s EGFR određuje se usporedbom IC50 za stanice transfecirane s EGFR naspram erbB2/EGFR tranfektanta. Stoga, na primjer, spoj s IC50 od 100 nM za EGFR transfektant i 10 nM za erbB2/EGFR kimerni transfektant smatra se 10 puta selektivnijim za kinazu erbB2.
Primjena spojeva iz ovog izuma (dalje: «aktivni spoj(evi)») može se izvršiti bilo kojim od postupaka koji omogućavaju dostavu spojeva na mjesto djelovanja. Ovi postupci uključuju oralne načine, intraduodenalne načine, parenteralne injekcije (uključujući intravenske, subkutane, intramuskularne, intravaskularne ili infuzije), topikalnu i rektalnu primjenu.
Količina aktivnog spoja koja će se primijeniti, ovisit će o subjektu kojeg će se liječiti, ozbiljnosti poremećaja ili stanja, brzini primjene i procjeni liječnika koji ju propisuje. Međutim, učinkovito doziranje je u rasponu od približno 0,001 do 100 mg po kilogramu tjelesne težine po danu, poželjno oko 1 do približno 35 mg/kg/danu, u jednoj ili višekratnim dozama. Za čovjeka od 70 kg, to bi iznosilo otprilike 0,05 do približno 7 g/danu, poželjno oko 0,2 do približno 2,5 g/danu. U nekim slučajevima, nivo doziranja koji je ispod donje granice prethodno spomenutog raspona bi mogao biti više nego primjeren, dok se u drugim slučajevima mogu primjenjivati čak i veće doze bez da dovedu do štetnih popratnih pojava, uz uvjet da se ovakve velike doze prvo razdijele u nekoliko manjih doza za primjenu u tijekom dana.
Aktivni se spoj može primijeniti kao pojedinačna terapija ili može uključivati jednu ili više antitumorskih tvari, na primjer one odabrane iz, na primjer, mitotičkih inhibitora, na primjer vinblastina; alkilirajućih agensa, na primjer cisplatin, karboplatin i ciklofosfamid; antimetabolite, na primjer 5-fluorouracil, citozin arabinozid i hidroksiurea, ili, na primjer, jedan od poželjnih antimetabolita opisan u evropskoj patentnoj prijavi br. 239362 kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksokinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-teonil)-1-glutaminska kiselina; inhibitori faktora rasta; inhibitori staničnog ciklusa; interkalirajući antibiotici, na primjer adriamicin i bleomicin; enzimi, na primjer interferon; i antihormoni, na primjer antiestrogeni kao što su NolvadexTM (tamoksifen) ili, na primjer antiandrogeni kao što su CasodexTM (4'-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilid). Takav združeni tretman može se postići tako da se individualne komponente tretmana daju simultano, po redu ili odvojeno.
Farmaceutski pripravak može, na primjer, biti u obliku prikladnom za oralnu primjenu kao tableta, kapsula, pilula, prah, formulacija s dugotrajnim otpuštanjem, za parenteralnu injekciju kao sterilna otopina, suspenzija ili emulzija, za topikalnu primjenu ili kao pasta ili krema, ili za rektalnu primjenu kao supozitorij. Farmaceutski pripravak može biti u obliku jediničnih doza prikladan za jednokratnu primjenu preciznih doza. Farmaceutski pripravak sadržavat će konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijent i spoj prema izumu kao aktivni sastojak. Dodatno, može sadržavati druge medicinske ili farmaceutske agense, nosače, adjuvante, itd.
Primjeri oblika parenteralne administracije uključuju otopine ili suspenzije aktivnih spojeva u sterilnim vodenim otopinama, na primjer, vodeni propilen glikol ili otopina dekstroze. Po želji, ovakvi oblici za doziranje mogu se prikladno puferirati.
Prikladni farmaceutski nosači uključuju inertne razrjeđivače ili punila, vodu i različita organska otapala. Farmaceutski pripravci mogu, po želji, sadržavati dodatne sastojke kao što su okusi, veziva, ekscipijenti i slično. Stoga se za oralnu primjenu mogu primjenjivati tablete koje sadrže različite ekscipijente, kao što su limunska kiselina, zajedno s različitim dezintegrantima kao što su škrob, alginska kiselina i određeni kompleksni silikati i s vezivnim agensima kao što su saharoza, želatina i akacija. Dodatno, su u postupku priprave tableta korisni lubrikanti kao što su magnezijev stearat, natrijev lauril sulfat i talk. Kruti pripravci slične vrste mogu se također koristiti kod meko punjenih ili tvrdo punjenih želatinskih kapsula. Poželjni materijali, dakle, uključuju laktozu ili mliječni šećer i polietilen glikoli visoke molekulske mase. Kada su za oralnu primjenu poželjne vodene suspenzije ili eliksiri, aktivni se sastojci u njima mogu kombinirati s različitim zaslađivačima ili agensima za poboljšanje okusa, tvarima za bojenje ili bojama, i po želji, emulgatori ili agensi za suspendiranje, zajedno s rarjeđivačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerol, ili njihove kombinacije.
Postupci za pripravu različitih farmaceutskih pripravaka sa specifičnom količinom aktivnog sastojka, poznati su, ili će biti očigledni onima koji su stručnjaci u području. Za primjere, vidi «Remington's Pharmaceutical Sciences», Max Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Primjeri i pripravci koji su dani dolje niže nadalje ilustriraju i pokazuju primjerima spojeve iz ovog izuma i postupke za pripravu takvih spojeva. Treba shvatiti da područje ovog izuma nije ni na koji način ograničeno područjem slijedećih primjera i pripravaka. U slijedećim primjerima molekule s jednim kiralnim centrom, ukoliko nije navedeno drugačije, su racemička smjesa dijastereoizomera. Pojedini enantiomeri/dijastereoizomeri se mogu dobiti postupcima poznatim onima koji su stručnjaci u području.
Kada se HPLC kromatografija navodi u dolje navedenim pripravcima i primjerima, opći uvjeti, ako nije drugačije navedeno, su slijedeći. Kolona koja se koristi je ZORBAXTM RXC18 kolona (proizvodi ju Hewlett Packard) s udaljenosti od 150 mm i unutrašnjim promjerom od 4,6 mm. Uzorci se analiziraju u sustavu «Hewlett Packard-100». Koristi se metoda gradijenta otapala, pufer 100%-tni amonijev acetatat/octena kiselna (0,2 M) naspram 100%-tnog acetonitrila tijekom 10 minuta. Sustav se tada provede kroz ciklus ispiranja s 100%-tnim acetonitrilom tijekom 1,5 minuta i tada 100%-tnom otopinom pufera tijekom 3 minute. Brzina protoka tijekom tog perioda je konstantna - 3ml/minuti.
U slijedećim primjerima i pripravcima, «Et» označava etil, «AC» označava acetil, «Me» označava metil, «ETOAC» ili «ETOAc» označava etil-acetat, «THF» označava tetrahidrofuran, «Bu» označava butil.
Primjer 1
Slobodna baza E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamida.
Slobodna baza E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamida se pripravlja prema Primjeru 182 (LMRS:470,1; HPLC RT:5,05) koristeći postupak G opisan u «United States Serial No. 09/883,752», prijavljenom 18. lipnja, 2001, čije je područje ovdje uključeno kao referenca u cijelosti. Postupak G «United States Serial No. 09/883,752», prikazan je u nastavku:
Postupak G: Sinteza E-N-(3-{4-[3-kloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)acetamida (7).
Tert-butil ester E-(3-{4-[3-kloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)karbamične kiseline: U otopinu 7,53 ml 65% (težinski) toluenske otopine natrijevog bis(2-metoksietoksi)aluminjevog hidrida (Red-Al; 24,2 mmol) u 90 ml tetrahidrofurana na 0°C doda se 5 grama tert-butil estera (3-{4-[3-kloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-prop-2-inil)-karbamična kiselina u krutom stanju. Reakcija se miješa na 0°C tijekom 2 sata, gasi s 10%-tnim vodenim kalijevim karbonatom i ekstrahira s etilacetatom. Pomiješani organski dijelovi se suše i evaporiraju. Sirovi se materijal pročišćava s 115 g silika gela , eluira s 80% etil acetat/heksanom kako bi se dobilo 4,42 g tert-butil estera E-(3-{4-[3-kloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)karbamične kiseline. 1H NMR (CDCl3): δ 8,66 (s, 1); 8,24 (m, 1), 8,03 (m, 2); 7,77-7,65 (m, 3); 7,13 (m, 2); 6,97 (d, J=8,7 Hz, 1); 6,54 (d, 1); 6,35 (m, 1); 4,9 (m, 1), 3,90 (m, 2); 2,52 (s, 3); 1,46 (s, 9).
E-[6-(3-amino-propenil)-kinazolin-4-il]-[3-kloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenil]-amin. U otopinu od 4,42 g tert-butil ester E-(3-{4-[3-kloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)karbamične kiseline u 21 ml tetrahidrofurana doda se 21 ml 2N klorovodične kiseline. Mješavina se zagrijava na 60°C tijekom 3 sata, ohladi na sobnu temperaturu i zaluži s 10%-tnim kalijevim karbonatom. U vodenu se mješavinu doda metilen-klorid i kruta tvar precipitira. Krutina se filtrira i osuši kako bi se dobilo 2,98 g E-[6-(3-amino-propenil)-kinazolin-4-il]-[3-kloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenil]-amina. 1H NMR (d6 DMSO): δ 8,62 (s, 1); 8,53 (m, 1); 8,26 (m, 2); 7,99 (m, 1); 7,89 (m, 1); 7,77 (m, 3); 6,67 (m, 2); 3,44 (m, 2); 2,47 (s, 3).
E-N-(3-{4-[3-kloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamid. Mješavina od 14,4 μl (0,25 mmol) octene kiseline i 40,3 mg (0,33 mmol) dicikloheksilkarbodiimida u 2 ml metilen klorida se miješa tijekom 10 minuta i tretira sa 100,3 mg E-[6-(3-amino-propenil)-kinazolin-4-il]-[3-kloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenil]-amin. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Precipitat koji nastane se filtrira i kromatografira na silika gelu, eluira s 6-10% metanol/kloroformom kako bi se dobilo 106 mg naslovnog spoja; mp 254-256°C; 1H NMR (d6 DMSO): δ 9,88 (s, 1); 8,48 (m, 1); 8,20 (m, 3); 7,95 (m, 1); 7,83 (m, 1); 7,71 (d, J=8,7 Hz; 1); 7,24 (m, 2); 7,19 (d, J=8,7 Hz; 1); 6,61 (d, J=16,2 Hz; 1); 6,48 (m, 1); 3,90 (m, 2).
Primjer 2
Seskvisukcinatna sol E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida
U otopinu E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida
u vrućem THF/acetonu (5/100) dodaju se dva ekvivalenta sukcinične kiseline. Kristali nastaju sporo, kako se otopina hladi. Nakon pretvaranja u kristalnu masu, kristali se filtriraju i isperu s acetonom. Produkt se izolira kao bijela krutina i verificira kao seskvisukcinatna sol E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida CHN analizom. Računski: C=61,29; H=5,61; N=10,83; Eksperimentalno: C=61,04; H=5,61; N=10,85.
Primjer 3
Dimalonatna sol E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-kloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida
U otopinu E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida (1g) u vrućem acetonu (100 ml) se dodaju dva ekvivalenta malonske kiseline (443 mg). Kako se otopina hladi, stvaraju se kristali i nakon 2 sata, kristali se filtriraju nakon kristalizacije preko noći i speru s acetonom, Svjetložuta krutina (1,36 g; 94%) se potvrdi kao dimalonatna sol E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida CHN analizom. Računski: C=58,49; H=5,21; N=10,33; Eksperimentalno: C=58,30; H=5,12; N=10,33.
Claims (15)
1. Spoj naznačen time da je sukcinatna sol E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time da je sukcinatna sol seskvisukcinatna sol E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
3. Postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica u sisavaca, naznačen time da se sastoji od primjene na navedenom sisavcu količine seskvisukcinatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica.
4. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time da je navedeni abnormalni rast stanica karcinom.
5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time da se navedeni karcinom odabire iz karcinoma pluća, ne-mikrocelularnog karcinoma (NSCL), karcinoma kostiju, karcinoma gušterače, karcinoma kože, karcinoma glave ili vrata, kožnog ili intraokularnog melanoma, karcinoma maternice, karcinoma jajnika, rektalnog karcinoma, karcinoma analne regije, karcinoma želuca, gastričkog karcinoma, karcinoma debelog crijeva, karcinoma dojke, karcinoma maternice, karcinoma Fallopijeve cijevi, karcinoma endometrija, karcinoma cerviksa, vaginalnog karcinoma, karcinoma vulve, Hodgkinove bolesti, karcinoma jednjaka, karcinoma tankog crijeva, karcinoma endokrinog sustava, karcinoma tiroidne žlijezde, karcinoma paratireoidne žlijezde, karcinoma nadbubrežne žlijezde, sarkoma mekog tkiva, karcinoma uretre, karcinoma penisa, karcinoma prostate, kronične ili akutne leukemije, limfocitnog limfoma, karcinoma mjehura, karcinoma bubrega ili uretre, karcinoma bubrežnih stanica, karcinoma bubrežnog pelvisa, neoplazme središnjeg živčanog sustava (CNS), kolorektalnog karcinoma (CRC), primarnog limfoma CNS-a, tumora leđne moždine, glioma moždanog debla, hipofiznog adenoma, ili kombinacije jednog ili više gore navedenih karcinoma.
6. Postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica u sisavaca, naznačen time da se sastoji od primjene na navedenom sisavcu količine spoja iz zahtjeva 1 koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji s antitumorskim agensom odabranom iz skupine koja se sastoji iz mititičkih inhibitora, alkilirajućih agensa, antimetabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, zračenja, inhibitora staničnog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitijela, citotoksičnih agensa, antihormona, i antiandrogena.
7. Postupak iz zahtjeva 6, naznačen time da se sastoji iz primjene na navedenom sisavcu količine spoja iz zahtjeva 1 koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji sa citotoksičnim agensom.
8. Postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica u sisavaca, naznačen time da se sastoji iz davanja navedenom sisavcu količine spoja iz zahtjeva 1 koji je učinkovit u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji sa spojem odabranom iz skupine koja se sastoji iz: ciklofosfamida, 5-fluorouracila, floksuridina, gemcitabina, vinblastina, vinkristina, daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, tamoksifena, metilprednizolona, cisplatine, karboplatine, CPT-11, gemcitabina, paklitaksela, i docetaksela.
9. Farmaceutski pripravak, naznačen time da se sastoji od količine spoja prema zahtjevu 1 učinkovitom u liječenju hiperproliferativnog poremećaja u sisavca, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
10. Spoj naznačen time da je malonatna sol E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
11. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time da je malonatna sol dimalonatna sol E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida.
12. Postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica u sisavaca, naznačen time da se sastoji od primjene na navedenom sisavcu količine dimalonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica.
13. Postupak za liječenje abnormalnog rasta stanica u sisavaca, naznačen time da se sastoji od primjene na navedenom sisavcu količine spoja iz zahtjeva 12 koja je učinkovita u liječenju abnormalnog rasta stanica u kombinaciji s antitumorskim agensom odabranom iz skupine koja se sastoji iz mitotičkih inhibitora, alkilirajućih agensa, antimetabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, zračenja, inhibitora staničnog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitijela, citotoksičnih agensa, antihormona, i antiandrogena.
14. Postupak za pripravu sukcinatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida, naznačen time da se sastoji iz reakcije E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida i sukcinične kiseline.
15. Postupak za pripravu malonatne soli E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida, naznačen time da se sastoji iz reakcije E-2-metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)fenilamino]kinazolin-6-il}-alil)-acetamida i malonske kiseline.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34088501P | 2001-12-12 | 2001-12-12 | |
| PCT/IB2002/004708 WO2003050108A1 (en) | 2001-12-12 | 2002-11-11 | Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040530A2 true HRP20040530A2 (en) | 2004-10-31 |
Family
ID=23335337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040530A HRP20040530A2 (en) | 2001-12-12 | 2004-06-09 | Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6844349B2 (hr) |
| EP (1) | EP1456199A1 (hr) |
| JP (1) | JP4202926B2 (hr) |
| KR (1) | KR20040065259A (hr) |
| CN (1) | CN1608062A (hr) |
| AP (1) | AP2004003059A0 (hr) |
| AR (1) | AR037772A1 (hr) |
| AU (1) | AU2002366581A1 (hr) |
| BR (1) | BR0214876A (hr) |
| CA (1) | CA2469889A1 (hr) |
| DO (1) | DOP2002000544A (hr) |
| EA (1) | EA007412B1 (hr) |
| EC (1) | ECSP045148A (hr) |
| GE (1) | GEP20063872B (hr) |
| GT (1) | GT200200272A (hr) |
| HR (1) | HRP20040530A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0402662A2 (hr) |
| IL (1) | IL161915A0 (hr) |
| IS (1) | IS7227A (hr) |
| MA (1) | MA27095A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA04005678A (hr) |
| NO (1) | NO20042925L (hr) |
| NZ (1) | NZ532436A (hr) |
| OA (1) | OA12735A (hr) |
| PA (1) | PA8561401A1 (hr) |
| PE (1) | PE20030716A1 (hr) |
| PL (1) | PL370858A1 (hr) |
| RS (1) | RS46404A (hr) |
| TN (1) | TNSN04112A1 (hr) |
| TW (1) | TW200301103A (hr) |
| UA (1) | UA75482C2 (hr) |
| UY (1) | UY27572A1 (hr) |
| WO (1) | WO2003050108A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200402995B (hr) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP2004003058A0 (en) * | 2001-12-12 | 2004-06-30 | Pfizer Prod Inc | Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth. |
| AU2003249212C1 (en) | 2002-07-15 | 2011-10-27 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
| CN1729001A (zh) * | 2002-12-18 | 2006-02-01 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗异常细胞生长的4－苯胺基喹唑啉衍生物 |
| AU2003283743A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Pfizer Products Inc. | Complexes of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide, their method of production, and use |
| SG182849A1 (en) | 2003-04-25 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Antiviral phosphonate analogs |
| CN1838959A (zh) * | 2003-08-18 | 2006-09-27 | 辉瑞产品公司 | Erbb2抗癌剂的给药方案 |
| ES2371383T3 (es) | 2003-09-26 | 2011-12-30 | Exelixis, Inc. | N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida para el tratamiento del cáncer. |
| AU2004287416C1 (en) * | 2003-10-27 | 2010-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CCR-2 antagonist salt |
| US20050192298A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-01 | Pfizer Inc | Crystal forms of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide |
| WO2005121124A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Pfizer Products Inc. | Complexes of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide and methods of preparing same |
| EP2258376B1 (en) | 2004-07-27 | 2019-02-27 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds |
| US20080194596A1 (en) * | 2005-06-03 | 2008-08-14 | Frizer Inc. | Therapeutic Combination Including a Selective Erbb2 Inhibitor |
| JP2008542356A (ja) * | 2005-06-03 | 2008-11-27 | ファイザー・プロダクツ・インク | 異常な細胞増殖の治療用の二環式誘導体 |
| WO2007136650A2 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Gilead Sciences, Inc. | Method and compositions for treating hematological malignancies |
| KR20090090336A (ko) | 2006-12-12 | 2009-08-25 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 융합된 헤테로시클릭 화합물 |
| ATE502028T1 (de) * | 2006-12-21 | 2011-04-15 | Pfizer Prod Inc | Succinatsalz von 2-((4-(1-methyl-4(pyridin-4-yl)- 1h-pyrazol-3-yl)phenoxy)methyl)chinolin |
| EP2144887A4 (en) * | 2007-04-10 | 2012-10-03 | Myrexis Inc | PHARMACEUTICAL FORMS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| JPWO2009113560A1 (ja) | 2008-03-12 | 2011-07-21 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
| US8658617B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
| CN110818633A (zh) | 2009-01-16 | 2020-02-21 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 一种苹果酸盐及其晶型 |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| WO2011153050A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex |
| US8993634B2 (en) | 2010-06-02 | 2015-03-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of compounds that bind to Her2/neu receptor complex |
| US10420665B2 (en) | 2010-06-13 | 2019-09-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
| US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
| US10010439B2 (en) | 2010-06-13 | 2018-07-03 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
| US9526648B2 (en) | 2010-06-13 | 2016-12-27 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
| US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
| US10287401B2 (en) | 2015-07-01 | 2019-05-14 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
| US10779980B2 (en) | 2016-04-27 | 2020-09-22 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
| PL3661937T3 (pl) | 2017-08-01 | 2021-12-20 | Gilead Sciences, Inc. | Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6884418B1 (en) * | 1989-08-04 | 2005-04-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Use of ligand-mimicking agents and anti-neoplastic drugs in cancer therapy |
| GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| ID19609A (id) * | 1996-07-13 | 1998-07-23 | Glaxo Group Ltd | Senyawa-senyawa heterosiklik |
| GEP20063831B (en) * | 2000-06-22 | 2006-05-25 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives for treatment of abnormal cell growth |
-
2002
- 2002-11-11 HU HU0402662A patent/HUP0402662A2/hu unknown
- 2002-11-11 IL IL16191502A patent/IL161915A0/xx unknown
- 2002-11-11 UA UA20040604566A patent/UA75482C2/uk unknown
- 2002-11-11 EP EP02804543A patent/EP1456199A1/en not_active Withdrawn
- 2002-11-11 OA OA1200400161A patent/OA12735A/en unknown
- 2002-11-11 AU AU2002366581A patent/AU2002366581A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-11 CA CA002469889A patent/CA2469889A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-11 EA EA200400674A patent/EA007412B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-11 BR BR0214876-5A patent/BR0214876A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-11 RS YU46404A patent/RS46404A/sr unknown
- 2002-11-11 PL PL02370858A patent/PL370858A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-11 GE GE5562A patent/GEP20063872B/en unknown
- 2002-11-11 MX MXPA04005678A patent/MXPA04005678A/es active IP Right Grant
- 2002-11-11 KR KR10-2004-7009073A patent/KR20040065259A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-11 JP JP2003551132A patent/JP4202926B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-11 CN CNA028248554A patent/CN1608062A/zh active Pending
- 2002-11-11 NZ NZ532436A patent/NZ532436A/en unknown
- 2002-11-11 AP APAP/P/2004/003059A patent/AP2004003059A0/en unknown
- 2002-11-11 WO PCT/IB2002/004708 patent/WO2003050108A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-06 TW TW091135465A patent/TW200301103A/zh unknown
- 2002-12-09 UY UY27572A patent/UY27572A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-10 PE PE2002001185A patent/PE20030716A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-10 AR ARP020104779A patent/AR037772A1/es unknown
- 2002-12-10 US US10/315,862 patent/US6844349B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-10 DO DO2002000544A patent/DOP2002000544A/es unknown
- 2002-12-12 PA PA20028561401A patent/PA8561401A1/es unknown
- 2002-12-12 GT GT200200272A patent/GT200200272A/es unknown
-
2004
- 2004-04-19 IS IS7227A patent/IS7227A/is unknown
- 2004-04-20 ZA ZA200402995A patent/ZA200402995B/en unknown
- 2004-06-08 MA MA27730A patent/MA27095A1/fr unknown
- 2004-06-09 HR HR20040530A patent/HRP20040530A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-11 EC EC2004005148A patent/ECSP045148A/es unknown
- 2004-06-11 TN TNP2004000112A patent/TNSN04112A1/fr unknown
- 2004-07-09 NO NO20042925A patent/NO20042925L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20040530A2 (en) | Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer | |
| EP2125776B1 (en) | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors | |
| CA2681005C (en) | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors | |
| CA2733250C (en) | Compounds as kinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20061009 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |