UA75482C2 - Salts of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridine-3-yloxy)phenylamino]quinozaline -6-yl}alyl)acetamide, a method for the preparation and use thereof for the treatment of cancer - Google Patents
Salts of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridine-3-yloxy)phenylamino]quinozaline -6-yl}alyl)acetamide, a method for the preparation and use thereof for the treatment of cancer Download PDFInfo
- Publication number
- UA75482C2 UA75482C2 UA20040604566A UA20040604566A UA75482C2 UA 75482 C2 UA75482 C2 UA 75482C2 UA 20040604566 A UA20040604566 A UA 20040604566A UA 20040604566 A UA20040604566 A UA 20040604566A UA 75482 C2 UA75482 C2 UA 75482C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cancer
- mammal
- yloxy
- methyl
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 37
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 34
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 57
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 27
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 53
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 52
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 32
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 12
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- -1 SRT-11 Chemical compound 0.000 claims description 11
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 11
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 10
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 9
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 9
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 9
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 8
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 claims description 8
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 7
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 claims description 4
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 4
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 4
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims description 3
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 3
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 3
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims 1
- DVFGVGYKHMQZJC-UHFFFAOYSA-N pent-4-enamide Chemical compound NC(=O)CCC=C DVFGVGYKHMQZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004547 quinazolin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- CJEDEKMIAWWHHD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-4-fluorocyclohexa-1,5-dien-1-yl)sulfonyl-4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-N-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(O)(C)C(C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CCC(F)(C#N)C=C1 CJEDEKMIAWWHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000054 Coronary Restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056489 Coronary artery restenosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063664 Presumed ocular histoplasmosis syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000249 far-infrared magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L sodium malonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC([O-])=O PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до сольових форм 2 Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3-ілокси)феніламіно)хіназолін-б-іл)аліл)ацетаміду, що має наступну формулу І:
НІ р мо. ДМ
М 7 М
Н рий с формула і т) ! с с «
ІС) і - - с . и? -І 1 Сполука формули І у формі її вільної основи описана |в заявці США Мо09/883,752, поданій 18 червня 2001р.|, їх що знаходиться на розгляді, розкриття якої внесено в даний опис у всій своїй повноті як посилання. Права на
Згадану вище заявку належать заявникові даної заявки. Форму вільної основи сполуки формули І! доцільно бо використовувати при лікуванні гіперпроліферативних хвороб, наприклад, раку.
ГІ Відповідно до даного винаходу запропоновані сольові форми
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді сукцинатів і малонатів.
Відповідно до даного винаходу запропоновані також сольові форми
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді (Ф. сесквісукцинатів і дималонатів. ко Крім того, даний винахід відноситься до способів одержання сольових форм
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді во сесквісукцинатів і дималонатів. Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять сольові форми у вигляді сесквісукцинатів і дималонатів сполуки формули І. Солі, запропоновані відповідно до даного винаходу, доцільно використовувати при лікуванні гіперпроліферативних хвороб, наприклад, раку, у ссавців, особливо в людей. Винахід відноситься також до способів застосування солей сполуки формули І при лікуванні гіперпроліферативних хвороб. 65 Даний винахід відноситься до сукцинатних і малонатних сольових форм
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3-ілокси)феніламіно)хіназолін-б-іл)аліл)ацетаміду, що має наступну формулу І: с й ве і р. ч
Н | А формула і ! с щі 6) с (ее) «
ІФ) - - ;» к В одному з переважних варіантів здійснення винахід відноситься до сольових форм
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді сесквісукцинатів і дималонатів. - Даний винахід спрямований також она створення способів одержання сольових форм сл Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді сесквісукцинатів і дималонатів, що включають сполучення форми вільної основи з однією зі згаданих вище солей т. у присутності підходящого органічного розчинника. со 50 Характеристики сольових форм
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді
Із сесквісукцинатів і дималонатів визначені елементним аналізом.
Несподівано було виявлено, що сольові форми
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді сесквісукцинатів і дималонатів мають високий ступінь кристалічності, тобто практично вільні від аморфної о речовини. Перевага таких солей полягає в тому, що вони забезпечують більш високий ступінь відтворюваності результатів дозування. Солі іме) Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді сесквісукцинатів і дималонатів по суті гігроскопічно стабільні, що пом'якшує можливі проблеми, зв'язані зі бо змінами маси активного інгредієнта в процесі приготування капсул або таблеток.
Даний винахід відноситься також до способу лікування аномального росту клітин у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцеві солі
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді сукцинату або малонату в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин. В одному з 65 переважних варіантів здійснення винахід відноситься до способу лікування аномального росту клітин у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцеві солі
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді сесквісукцинату або дималонату в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин.
В одному з варіантів здійснення винаходу аномальним ростом клітин, що підлягає лікуванню, є ракове захворювання.
В одному з варіантів здійснення винаходу ракове захворювання вибране з групи, що складається з раку легень, недрібноклітинного раку легень, раку кістки, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови або шиї, шкірної або внутрішньоочної меланоми, раку матки, раку яєчників, раку прямої кишки, раку задньопрохідної області, раку шлунка, раку товстої кишки, раку молочної залози, карциноми фалопієвих труб, карциноми 7/0 спизуватої оболонки матки, карциноми шийки матки, карциноми піхви, карциноми вульви, хвороби Ходжкіна, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку надниркової залози, саркоми м'якої тканини, раку сечовипускального каналу, раку чоловічого статевого члена, раку передміхурової залози, хронічної або гострої форми лейкемії, лімфоцитарних лімфом, раку сечового міхура, раку нирки або сечоводу, нирково-клітинного раку, карциноми ниркової миски, пухлин центральної нервової системи, /5 раку ободової і прямої кишки, первинної лімфоми центральної нервової системи, пухлин хребетного стовпа, гліоми стовбура мозку, аденоми гіпофіза або комбінації однієї або більше згаданих вище форм рака.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу ракове захворювання вибране з групи, що складається з раку молочної залози, раку товстої кишки, раку яєчників, недрібноклітинного раку легень, раку ободової і прямої кишки, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, нирково-клітинного раку, раку шлунка, раку слизуватої оболонки матки, раку голови і шиї і раку стравоходу.
У більш переважному варіанті здійснення винаходу ракове захворювання вибране з групи, що складається з нирково-клітинного раку, раку шлунка, раку товстої кишки, раку молочної залози і раку яєчників.
У ще більш переважному варіанті здійснення винаходу ракове захворювання вибране з групи, що складається з раку товстої кишки, раку молочної залози і раку яєчників. сч
Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу лікування аномального росту клітин у о ссавця, який включає введення зазначеному ссавцеві солі
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді сукцинату або малонату в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації з протипухлинним засобом, який вибраний з групи, що складається з мітотичних інгібіторів, алкілуючих засобів, с зо антиметаболітів, інтеркаліруючих антибіотиків, інгібіторів фактора росту, опромінення, інгібіторів циклів поділу клітини, ферментів, інгібіторів топоіїзомерази, модифікаторів біологічної сприйнятливості, антитіл, со цитоксичних засобів, антигормонів і антиандрогенів. «г
Ще один варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу лікування аномального росту клітин у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцеві солі о
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді ї- сесквісукцинату або дималонату в кількості яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації з протипухлинним засобом, який вибраний з групи, що складається з мітотичних інгібіторів, алкілуючих засобів, антиметаболітів, інтеркаліруючих антибіотиків, інгібіторів фактора росту, опромінення, інгібіторів циклів поділу клітини, ферментів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної « сприйнятливості, антитіл, цитоксичних засобів, антигормонів і антиандрогенів. з с Ще один варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу лікування аномального росту клітин у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцеві солі ;» Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді сукцинату або малонату в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації з цИТОКСИЧНИМ Засобом. -І В одному з переважних варіантів здійснення винаходу цитоксичним засобом є Таксол (Тахо!Ф) (паклітаксел).
Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування аномального росту клітин у ссавця, який включає о введення зазначеному ссавцеві сукцинатної або малонатної солі сполуки формули | у кількості, яка є їх ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації зі сполукою, яка вибрана з групи, що во складається з Циклофосфаміду, 5-Фторурацилу, Флоксуридину, Гемцитабіну, Вінбластину, Вінкрістіну, со Даунорубіцину, Доксорубіцину, Епірубіцину, Тамоксифену, Метилпреднізолону, Цисплатину, Карбоплатину,
Ге СРТ-11, гемцитабіну, паклітакселу і доцетакселу.
В одному з переважних варіантів здійснення винахід відноситься до способу лікування аномального росту клітин у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцеві сукцинатної або малонатної солі сполуки формули дво 1 У кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації зі сполукою, яка вибрана з групи, що складається з Тамоксифену, Цисплатину, Карбоплатину, паклітакселу і доцетакселу.
Ф) В одному з переважних варіантів здійснення винахід відноситься до способу лікування аномального росту ка клітин у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцеві солі
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді бо сесквісукцинату або дималонату в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації з цитотоксичним засобом.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу цитоксичним засобом є Таксол (Тахо!Ф) (паклітаксел).
Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування аномального росту клітин у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцеві сесквісукцинатної або дималонатної солі сполуки формули І у кількості, яка є 65 ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації зі сполукою, яка вибрана з групи, що складається з Циклофосфаміду, 5-фторурацилу, Флоксуридину, Гемцитабіну, Вінбластину, Вінкрістіну,
Даунорубіцину, Доксорубіцину, Епірубіцину, Тамоксифену, Метилпреднізолону, Цисплатину, Карбоплатину,
СРТ-11, гемцитабіну, паклітакселу і доцетакселу.
В одному з переважних варіантів здійснення винахід відноситься до способу лікування аномального росту клітин у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцеві сесквісукцинатної або дималонатної солі сполуки формули І у кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації зі сполукою, яка вибрана з групи, що складається з Тамоксифену, Цисплатину, Карбоплатину, паклітакселу і доцетакселу.
Крім того, винахід відноситься до фармацевтичної композиції, призначеної для лікування аномального росту клітин у ссавця і яка містить сукцинатну або малонатну сіль сполуки формули І у кількості, яка є ефективною 7/0 при лікуванні аномального росту клітин, і фармацевтично прийнятний носій.
Крім того, винахід відноситься до фармацевтичної композиції, призначеної для лікування аномального росту клітин у ссавця, яка містить сесквісукцинатну або дималонатну сіль сполуки формули І! у кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, і фармацевтично прийнятний носій.
Винахід відноситься також до способу лікування аномального росту клітин у ссавця, включаючи людину, який /5 Включає введення зазначеному ссавцеві сесквісукцинатної або дималонатної солі сполуки формули І або її сольвату або проліків в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин. В одному з варіантів здійснення даного способу аномальний ріст клітин являє собою ракове захворювання, що включає, але не обмежується ними, рак легень, недрібноклітинний рак легень, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак задньопрохідної області, рак шлунка, рак товстої кишки, рак молочної залози, карциному фалопієвих труб, карциному слизуватої оболонки матки, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу
Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак надниркової залози, саркому м'якої тканини, рак сечовипускального каналу, рак чоловічого статевого члена, рак передміхурової залози, хронічну або гостру форму лейкемії, лімфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак сч ов Нирки або сечоводу, нирково-клітинний рак, карциному ниркової миски, пухлини центральної нервової системи, рак ободової і прямої кишки, первинну лімфому центральної нервової системи, пухлини хребетного стовпа, і) гліому стовбура мозку, аденому гіпофіза або комбінацію однієї або більше згаданих вище форм раку. В іншому варіанті здійснення даного способу зазначений аномальний ріст клітин являє собою проліферативну хворобу, що включає, але не обмежувану ними, псоріаз, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози або рестеноз. с зо Винахід відноситься також до способу лікування аномального росту клітин у ссавця, включаючи людину, який включає введення зазначеному ссавцеві сесквісукцинатної або дималонатної солі сполуки формули І! або її со сольвату або проліків в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації з «г протипухлинним засобом, який вибраний із групи, що складається з мітотичних інгібіторів, алкілуючих засобів, антиметаболітів, інтеркаліруючих антибіотиків, інгібіторів фактора росту, опромінення, інгібіторів циклів о поділу клітини, ферментів, інгібіторів топоіїзомерази, модифікаторів біологічної сприйнятливості, антитіл, ї- цитоксичних засобів, антигормонів і антиандрогенів.
Винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, призначеної для лікування аномального росту клітин у ссавця, включаючи людину, яка містить сесквісукцинатну або дималонатну сіль сполуки формули І або її сольват або проліки в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, і фармацевтично « прийнятний носій. В одному з варіантів застосування зазначеної фармацевтичної композиції аномальний ріст з с клітин являє собою ракове захворювання, що включає, але не обмежується ними, рак легень, недрібноклітинний . рак легень, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну и?» меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак задньопрохідної області, рак шлунка, рак товстої кишки, рак молочної залози, карциному фалопієвих труб, карциному слизуватої оболонки матки, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак -І ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак наднирової залози, саркому м'якої тканини, рак сечовипускального каналу, рак чоловічого статевого члена, рак передміхурової залози, хронічну або гостру о форму лейкемії, лімфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, нирково-клітинний рак, їх карциному ниркової миски, пухлини центральної нервової системи, рак ободової і прямої кишки, первинну 5р Ллімфому центральної нервової системи, пухлини хребетного стовпа, гліому стовбура мозку, аденому гіпофіза со або комбінацію однієї або більше згаданих вище форм раку. В іншому варіанті застосування зазначеної
Ге фармацевтичної композиції зазначений аномальний ріст клітин являє собою проліферативну хворобу, що включає, але не обмежується ними, псоріаз, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози або рестеноз.
Винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, призначеної для лікування аномального росту клітин у ов бсавця, включаючи людину, яка містить сукцинатну або малонатну сіль сполуки формули І або її сольват або проліки в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації з фармацевтично
Ф) прийнятним носієм і протипухлинним засобом, який вибраний з групи, що складається з мітотичних інгібіторів, ка алкілуючих засобів, антиметаболітів, інтеркаліруючих антибіотиків, інгібіторів фактора росту, опромінення, інгібіторів циклів поділу клітини, ферментів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної во сприйнятливості, антитіл, цитоксичних засобів, антигормонів і антиандрогенів.
Винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, призначеної для лікування аномального росту клітин у ссавця, включаючи людину, і яка містить сесквісукцинатну або дималонатну сіль сполуки формули І або її сольват або проліки в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і протипухлинним засобом, який вибраний з групи, що складається з 65 мітотичних інгібіторів, алкілуючих засобів, антиметаболітів, інтеркаліруючих антибіотиків, інгібіторів фактора росту, опромінення, інгібіторів циклів поділу клітини, ферментів, інгібіторів топоізомерази,
модифікаторів біологічної сприйнятливості, антитіл, цитоксичних засобів, антигормонів і антиандрогенів.
Винахід відноситься також до способу лікування ссавця, хворого на рак, що характеризується надлишковою експресією егьВ2, який включає введення ссавцеві сукцинатної або малонатної солі сполуки формули | в
Кількості, яка є ефективною при лікуванні зазначеного раку, який характеризується надлишковою експресією егьв2.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до способу лікування ссавця, хворого на рак, що характеризується надлишковою експресією егоВ2, який включає введення ссавцеві сесквісукцинатної або дималонатної солі сполуки формули | у кількості, яка є ефективною при лікуванні зазначеного раку, що /о характеризується надлишковою експресією егрВ2.
Винахід відноситься також до способу лікування ссавця, який має хворобу, що характеризується надлишковою експресією егоВ2, який включає введення ссавцеві сукцинатної або малонатної солі сполуки формули І у кількості, яка є ефективною при лікуванні хвороби, що характеризується надлишковою експресією егьв2.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до способу лікування ссавця, який має хворобу, що характеризується надлишковою експресією егьбВ2, який включає введення ссавцеві сесквісукцинатної або дималонатної солі сполуки формули І у кількості, яка є ефективною при лікуванні хвороби, що характеризується надлишковою експресією егрВ2.
Винахід відноситься також до способу стимулювання некрозу клітини, що включає вплив на клітину, яка індукує надлишкову експресію егрЬВ2, ефективною кількістю сукцинатної або малонатної солі сполуки формули І.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу зазначена клітина являє собою ракову клітину в ссавця, переважно в людини.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до способу стимулювання некрозу клітини, що включає вплив на клітину, яка індукує надлишкову експресію егьВ2, ефективною кількістю сесквісукцинатної або сч об дималонатної солі сполуки формули І. В одному з переважних варіантів здійснення винаходу зазначена клітина являє собою ракову клітину в ссавця, переважно в людини. і)
Даний винахід відноситься також до способу стимулювання некрозу клітини, що включає вплив на клітину, яка виявляє надлишкову експресію егь8В2, ефективною кількістю сукцинатної або малонатної солі сполуки формули І, причому зазначений спосіб додатково включає вплив на зазначену клітину інгібітором фактора росту. с зо В іншому варіанті здійснення винахід відноситься також до способу стимулювання некрозу клітини, що включає вплив на клітину, яка виявляє надлишкову експресію егЬВ2, ефективною кількістю сесквісукцинатної або со дималонатної солі сполуки формули І, причому зазначений спосіб додатково включає вплив на зазначену «К клітину інгібітором фактора росту.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу на клітину впливають хіміотерапевтичним засобом або о опроміненням. ї-
Крім того, винахід відноситься до способу лікування раку в людини, що виявляє експресію егрВ2-рецептора, який включає введення людині терапевтично ефективної кількості сукцинатної або малонатної солі сполуки формули І. У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до способу лікування раку в людини, що виявляє експресію егоВ2-рецептора, який включає введення людині терапевтично ефективної кількості « сесквісукцинатної або дималонатної солі сполуки формули І. В одному з переважних варіантів здійснення з с винаходу рак не характеризується надлишковою експресією егрВ1 -рецептора. В іншому переважному варіанті . здійснення винаходу рак характеризується надлишковою експресією егрВ1-рецептора і егроВ2-рецептора. и? Даний винахід відноситься також до способу лікування розладу, пов'язаного з ангіогенезом у ссавця, включаючи людину, який включає введення зазначеному ссавцеві сукцинатної або малонатної солі сполуки формули І або її сольвату або проліків в кількості, яка є ефективною при лікуванні зазначеного розладу. У -І переважному варіанті здійснення винахід відноситься до способу лікування зв'язаного з ангіогенезом розладу у ссавця, включаючи людину, який включає введення зазначеному ссавцеві сесквісукцинатної або дималонатної о солі сполуки формули І! або її сольвату або проліків в кількості, яка є ефективною при лікуванні зазначеного ї5» розладу. До таких розладів відносяться ракові пухлини, наприклад, меланома; очні розлади, наприклад, вікова дегенерація жовтої плями, презюмований синдром очного гістоплазмозу і ретинальна реваскуляризація при со проліферативній діабетичній ретинопатії; ревматоїдний артрит; розлади, пов'язані з рарефікацією кістки,
Ге наприклад, остеопороз, хвороба Педжета, гуморальна гіперкальцемія при злоякісній формі розвитку хвороби, гіперкальцемія при метастазах зі злоякісної пухлини в кістку й остеопороз, індукований глюкокортикоїдним лікуванням; коронарний рестеноз і деякі мікробні інфекційні хвороби, включаючи такі, котрі зв'язані з ов патогенними мікроорганізмами, вибраними з аденовірусу, гантавірусу, Воїтеїйа Бригдаопегі, різновидів Уегзіпі і групи А Зігеріососсив.
Ф) Термін "аномальний ріст клітин" у тому розумінні, у якому він вживається в даному описі, відноситься, ка якщо не оговорено інакше, до росту клітин, що не залежить від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата механізму контактного пригнічування росту). Сюди відноситься аномальний ріст: (1) пухлинних клітин бо (пухлин) з експресією КАзЗ-онкогену; (2) пухлинних клітин, у яких активується КАзЗ-протеїн у результаті онкогенної мутації в іншому гені; (3) клітини доброякісних і злоякісних новоутворень інших проліферативних хвороб, у яких має місце аберантна КАбБ-активація, і (4) будь-яких пухлин, які розростаються Через фарнезилпротеїнтрансферазу.
Термін "лікування" у тому розумінні, у якому він вживається в даному описі, означає, якщо не оговорено 65 інакше, реверсію, ослаблення, уповільнення прогресування або запобігання розладу або стану, до якого даний термін застосовується, або один або більше симптомів такого розладу або стану.
Термін "сполука, яка зменшила ступінь спорідненості з егоВі-рецептором" у тому розумінні, у якому він вживається в даному описі, означає, якщо не оговорено інакше, випадок, коли дана сполука являє собою егьв2-інгібітор, а діапазон його селективності до егрВ2-рецептора перевищує діапазон його селективності до егоВ1 - рецептора в 50-1500 разів, тобто дана сполука в 50-1500 разів більш вибіркова до егрВ2-рецептора, ніж до егоВ1 -рецептора. У переважному варіанті здійснення винаходу діапазон селективності егрВ2-інгібітора до егоВ2-рецептора перевищує діапазон його селективності до егоВі'-рецептора в 60-1200 разів. У більш переважному варіанті здійснення винаходу діапазон селективності егрВ2-інгібітора до егрВ2-рецептора перевищує діапазон його селективності до егоВ1-рецептора в 80-1000 разів. У ще більш переважному варіанті 70 здійснення винаходу діапазон селективності егрВ2-інгібітора до егоВ2-рецептора перевищує діапазон його селективності до егоВ'-рецептора в 90-500 разів. У найбільш переважному варіанті здійснення винаходу діапазон селективності егоВ2-інгібітора до егрВ2-рецептора перевищує діапазон його селективності до егоВ1-рецептора в 100-300 разів. У самому переважному варіанті здійснення винаходу діапазон селективності егьв2-інгібітора до егрВ2-рецептора перевищує діапазон його селективності до егрВ1-рецептора в 110-200 разів. /5 Селективність егьВ2-інгібітора стосовно селективності егрВ1-інгібітора вимірюють, проводячи кількісний аналіз цілої (неушкодженої) клітини, описаний нижче.
Даний винахід відноситься до солей
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді сукцинатів і малонатів.
В одному Кк! переважних варіантів здійснення винахід відноситься до солей
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді сесквісукцинатів і дималонатів.
Крім того, винахід відноситься до способу одержання солей
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді сч сесквісукцинатів і дималонатів. Сольові форми, запропоновані відповідно до даного винаходу, доцільно використовувати при лікуванні гіперпроліферативних хвороб, наприклад, раку, у ссавців, особливо в людей, а і) також у фармацевтичних композиціях, що містять такі сполуки.
Характеристики сольових форм сполуки формули І визначені елементним аналізом.
Активність сполук формули І іп міго може бути визначена з використанням наведеної нижче методики. с зо Активність сполук формули ! як інгібіторів егоВ-кінази іп мйго у неушкоджених клітинах може бути визначена з використанням наступної методики. Клітини, наприклад, ЗТЗ клітини, трансфіковані рецепторами со епідермального фактора росту (ЕСЕК) людини |Сопеп еї аї., 9. Мігоїосду 67:5303, 1993| або химерною «г
ЕСЕ /егЬВ2-кіназою (ЕСЕК позаклітинний/егбВ2 внутрішньоклітинний, (Рагіоїї ей аІ. Мої. СеїІ. Віої. 11:2040, 19911), висівають у 9б-лункові планшети по 12000 клітин на лунку в 100мкл живильного середовища (мінімальне о есенціальне живильне середовище Дульбекко (ОМЕМ) з 596-ною фетальною телячою сироваткою, 195-ним М пен/стрептоміцином, 195-ним І -глутаміном) і інкубують при 3723 в атмосфері 59о-ного СО». Випробувані сполуки розчиняють у диметилсульфоксиді (ДМСО) у концентрації ТОммоль і перевіряють при кінцевих концентраціях у середовищі 0,0,Змкмоль, тмкмоль, 0,Змкмоль, 0,їмкмоль та 1Омкмоль. Клітини інкубують при 372С протягом 2 годин. У кожну лунку додають ЕСЕ - епідермальний фактор росту (4Онг/мл), і клітини інкубують при кімнатній « температурі протягом 15 хвилин з наступною аспірацією середовища, після чого додають 1ООмкл/лунка - с охолодженого фіксатора (розчин 5095 етанол/5095 ацетон, що містить 200мкмоль ортованадату натрію). ц Планшет інкубують протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі з наступним промиванням промивним "» буфером (0,595 Тжшееп 20 у забуференому фізіологічному розчині фосфату). Потім додають блокувальний буфер, (395 бичачого сироваткового альбуміну, 0,0595 Тмееп 20, 200мкмоль ортованадату натрію в забуференому фізіологічному розчині фосфату, 1О0Омкл/лунка) з наступною інкубацією протягом 2 годин при -І кімнатній температурі, після чого два рази промивають промивним буфером. Додають моноклональне антифосфотирозинне антитіло РУБ54, безпосередньо зв'язане з пероксидазою із хрону (5Омкл/лунка, мкг/мл у
Мн блокувальному буфері) або з блокованим кон'югатом (мкг/мл з їммоль фосфотирозину в блокувальному ьч буфері, для перевірки специфічності), після чого планшети інкубують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім лунки планшетів промивають 4 рази промивним буфером. Колориметричний сигнал со генерують шляхом додавання мікролункового субстрату пероксидази ТМВ (Кігкдоаага апа Регту, СайНегерига,
ІЗ МО), 5Омкл на лунку, і зупиняють шляхом додавання 0,09моль сірчаної кислоти, 5Омкл на лунку. Абсорбція на 45Онм свідчить про фосфотирозинний вміст протеїнів. Збільшення сили сигналу від клітин, оброблених ЕСЕ, у порівнянні з контрольними клітинами (не обробленими ЕСЕ) свідчить про активність відповідно ЕСЕК або
ЕСЕК/химери. Ефективність інгібітора визначають шляхом виміру концентрації сполуки, необхідної для інгібування збільшення вмісту фосфотирозину на 5095 (ІС во) У кожній лінії клітин. Селективність сполук для о егЬ82 м85. ЕСЕК визначають шляхом порівняння ІС во для трансфектанту ЕСЕК і ІС о для трансфектанту ко егЬВ2/ЕСЕК химери. Так, наприклад, сполука з ІСбо-10О0нмоль для трансфектанту ЕСЕК і ІС 50-1Онмоль для трансфектанту егов2/ЕСЕК химери вважається в 10 разів більш вибірковим для егрВ2-кінази. 60 Введення сполук, запропонованих відповідно до даного винаходу (далі - "активна сполука" або "активні сполуки") може бути здійснено будь-яким способом, який забезпечує доставку сполук до місця впливу. До таких способів відносяться пероральне введення, інтрадуоденальне введення, парентеральне впорскування (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне введення або вливання), місцеве застосування і ректальне введення. 65 Кількість активної сполуки буде залежати від суб'єкта, що лікується, серйозності розладу або стану, швидкості введення і висновку лікаря. Однак ефективна доза знаходиться, як правило, у межах від приблизно
0,001 до приблизно 10Омг на кілограм ваги тіла в день, переважно від приблизно 1 до приблизно З5мг/кг/день у вигляді одиничної дози або розділених доз. Для 70-кілограмової людини вона могла б скласти від приблизно 0,05 до приблизно 7г/день, переважно приблизно 0,2 до приблизно 2,5г/день. У деяких випадках рівні дозування, нижчі нижньої межі згаданого вище діапазону, можуть бути більш, ніж адекватні, у той час як в інших випадках можуть застосовуватися і більш високі дози без якого-небудь шкідливого побічного ефекту за умови, що такі великі дози спочатку розбиваються на більш дрібні дози для прийому протягом всього дня.
Активна сполука може застосовуватися як окремий терапевтичний засіб або в комбінації з одним або більше протипухлинних речовин, наприклад, вибраних із групи, яка складається з мітотичних інгібіторів, наприклад, 70 вінбластину; алкілуючих засобів, наприклад, цисплатину, карбоплатину і циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад, 5-фторацилу, цитозинарабінозиду і гідроксимочевини, або наприклад, одного з переважних антиметаболітів, розкритих у європейській патентній заявці Мо239362, наприклад,
М-5-(М-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-б6-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноїл)-І - глутамінової кислоти; інгібіторів фактора росту; інгібіторів циклів поділу клітини; інтеркаліруючих антибіотиків, наприклад, /5 адріаміцину і блеоміцину; ферментів, наприклад, інтерферону, і антигормонів, наприклад, антиестрогенів, таких як, наприклад, Моїмадех тм (тамоксифен), або, наприклад, антиандрогенів, таких як, наприклад, Сазодех тм (4-ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3-(трифторметил)-пропіонанілід). Таке комбіноване лікування може бути досягнуте шляхом одночасного, послідовного або окремого дозування компонентів лікування.
Фармацевтична композиція може бути приготовлена у вигляді, придатному для перорального введення, наприклад, у вигляді таблетки, капсули, пігулки, порошку, лікарських форм для уповільненого вивільнення, розчину, суспензії, для парентерального впорскування, наприклад, у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого застосування, наприклад, у вигляді мазі або крему, або для ректального введення, наприклад, у вигляді супозиторія. Фармацевтична композиція може бути приготовлена у вигляді одиничних с лікарських доз, призначених для разового введення з дотриманням точного дозування. Фармацевтична композиція включає, як правило, відомий фармацевтичний носій або наповнювач і сполуку, запропоновану о відповідно до даного винаходу, як активний інгредієнт. Крім того, вона може включати й інші медичні або фармацевтичні речовини, носії, ад'юванти і так далі.
Прикладами форм для парентерального введення можуть служити розчини або суспензії активних сполук у Га зо стерильних водних розчинах, наприклад, у водних розчинах пропіленгліколю або декстрози. При необхідності такі дозовані лікарські форми можуть бути відповідним чином забуферені. со
Підходящі фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду і різноманітні «І органічні розчинники. Фармацевтичні композиції можуть при необхідності містити додаткові інгредієнти, наприклад, смакові добавки, зв'язувальні речовини, наповнювачі тощо. Так, наприклад, для перорального о
Зз5 прийому таблетки, що містять різноманітні наповнювачі, наприклад, лимонну кислоту, можуть бути використані р. разом з різними розщеплювальними речовинами, такими як, наприклад, крохмаль, альгінова кислота і деякі комплексні силікати, а також зі зв'язувальними речовинами, такими як, наприклад, сахароза, желатин і аравійська камедь. Крім того, для цілей готування таблеток корисні також змащувальні речовини, такі як, наприклад, стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції аналогічного типу можуть бути «
Використані також у м'якій і твердій наповнених желатинових капсулах. У даному випадку кращими матеріалами у с є лактоза або молочний цукор і високомолекулярні поліетиленгліколі. Якщо для перорального введення бажано й застосовувати водні суспензії або еліксири, активний інгредієнт у них може бути об'єднаний з різними "» підсолоджувальними і смаковими речовинами, забарвлювальними засобами або барвниками і, при необхідності, емульгувальними або суспендувальними засобами разом з розріджувачами, наприклад, з водою, етанолом, пропіленгліколем, гліцерином або їх комбінаціями. -і Способи приготування різноманітних фармацевтичних композицій з конкретною кількістю активної сполуки відомі або очевидні фахівцеві в даній області техніки. |Див., наприклад, Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсев. іні Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіег, Ра., 15-те видання (1975)|. ї» Приклади і препарати, наведені нижче, додатково ілюструють сполуки, запропоновані відповідно до даного 5ор винаходу, і способи приготування таких сполук. Варто розуміти, що обсяг даного винаходу ніяким чином не бо обмежений обсягом наведених нижче прикладів і препаратів. У наведених нижче прикладах молекули з одним з хіральним центром, якщо не оговорено інакше, присутні у вигляді рацемічної суміші. Ті молекули, що мають два або більше хіральних центри, якщо не оговорено інакше, присутні у вигляді рацемічної суміші діастереомерів.
Одиничні енантіомери/діастереомери можуть бути отримані способами, відомими фахівцям у даній області техніки.
Там, де в наведених нижче прикладах і препаратах робиться посилання на високоефективну рідинну іФ) хроматографію, застосовувані режими, якщо не оговорено інакше, такі. Використовувана колонка являє собою ко колонку 2ОКВАХтм КХС18 (що поставляється НемлЛей РаскКага), яка має довжину 150см і внутрішній діаметр 4,бмм. Зразки пропускаються через систему Неміейїї РасКага-1100. Застосовується метод градієнта розчинника з бо перегонкою 10095 буфера ацетат амонію/оцтова кислота (0,2моль) до 10095 ацетонітрилу протягом 10 хвилин.
Потім у системі має місце цикл промивання з використанням спочатку 10095 ацетонітрилу протягом 1,5 хвилини, а потім 10095 буферного розчину протягом З хвилин. Швидкість потоку за цей період є постійною і складає
Змл/хв.
У наведених нижче прикладах і способах приготування "ЕР" означає етил, "АС" означає ацетил, "Ме" означає 65 метил, "ЕТОАС" або "ЕТОАс" означає етилацетат, "ТГФ" означає тетрагідрофуран, а "Ви" означає бутил.
Приклад 1
Вільна основа
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3-ілокси)феніламіно)хіназолін-б-іл)аліл)ацетаміду.
Вільну основу
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іліаліл)я'ацетаміду одержують відповідно до способу с, описаного в прикладі 182 (лазерна магнітнорезонансна спектроскопія (ЛМРС): 470,1, високоефективна рідинна хроматографія в реальному масштабі часу (ВЕРХ РУ): 5,05) (патентної заявки США
Мо09/883,752, поданої 18 червня 2001р.|, розкриття якої внесено в даний опис у всій своїй повноті у вигляді посилання. Спосіб С |з патентної заявки США Мо09/883,7521| наведено нижче: 70 Спосіб с: Синтез Е-М-(3-4-ІЗ-хлор-4-(б6-метилтридин-3-ілокси)феніламінохіназолін-6б-іл)аліл)ацетаміду (7):
Трет-бутиловий ефір
Е-(3-4-(З-хлор-4-(метилпіридин-3-ілокси)-феніламіно|-хіназолін-б-іл)-аліл)у-карбамінової кислоти. До розчину, що містив 7,53мл 6596-ного розчину толуолу і гідриду натрій-біс-(2-метоксіетоксі)-алюмінію (Кеда-АЇ, 24, 2ммоль) у 9Омл тетрагідрофурану, при ОС додали 5,0г трет-бутилового ефіру 75... Х3-44-ІЗ-хлор-4-(б-метилпіридин-3-ілокси)феніламіно)хіназолін-б-іл)проп-2-ініл)укарбамінової кислоти у вигляді твердої речовини. Реакцію проводили при 02С протягом 2 годин в умовах постійного перемішування з наступним гасінням 10956-ним розчином карбонату калію й екстрагуванням етилацетатом. Об'єднані органічні фракції висушили і випарили. Сирий продукт очистили методом хроматографії на 115г силікагелю, елююючи 8095-ним розчином етилацетат/гексан, у результаті чого одержали 4,42г трет-бутилового ефіру
Е-(3-4-(З-хлор-4-(б-метилпіридин-3-ілокси)феніламіно)хіназолін-б-іл)аліл)карбамінової кислоти. "НЯМ (СОСІ3): 5 8,66 (с, 1), 8,24 (м, 1), 8,03 (м, 2), 7,77-7,65 (м, 3), 7,13 (м, 2), 6,97 (д, У-8,7МГц, 1), 6,54 (д, 1), 6,35 (м, 1), 4,9 (м, 1), 3,90 (м, 2), 2,52 (с, 3), 1,46 (с, 9).
Е-І6-(З-амінопропеніл)-хіназолін-4-іл|-|(З-хлор-4-(б6-метиппіридин-З-ілокси)-феніл|І-амін. До розчину 4,42г трет-бутилового ефіру /Е-(3-4-(З-хлор-4-(б-метилпіридин-3-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)укарбамінової --СЄМ кислоти в 2імл тетрагідрофурану додали 2імл 2М хлористоводневої кислоти. Суміш нагріли до 6б09С з о витримкою при цій температурі протягом З годин, остудили до кімнатної температури і підлугували 1095-ним водним розчином карбонату калію. До отриманої водної суміші додали метиленхлорид, у результаті чого випав твердий осад. Тверду речовину відфільтрували і висушили, у результаті чого одержали 2,98г
Е-І6-(З-амінопропеніл)хіназолін-4-ілІ-(З-хлор-4-(б-метилпіридин-3-ілокси)феніл)іаміну. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,62 сч (с, 1), 8,53 (м, 1), 8, 26 (м, 2), 7,99 (м, 1), 7,89 (м, 1), 7,30 (м, 3), 6,67 (м, 2), 3,44 (м, 2), 2,47 (с, 3). ее)
Е-М-(3-4-ІЗ-хлор-4-(б6-метилпіридин-3-ілокси)феніламіно)хіназолін-б-іліаліл)ацетамід. Суміш, що складалася з 14 4мкл (0,25ммоль) оцтової кислоти і розчину 40,Змг (0,3З3ммоль) дициклогексилкарбодіїміду в 2мл т метиленхлориду, перемішували протягом 10 хвилин, після чого обробили 100,Змг юю
Е-І6-(З-амінопропеніл)хіназолін-4-іл|-(З-хлор-4-(б-метилпіридин-З-ілокси)фенілі|аміну. Реакційну суміш 30 залишили на ніч в умовах постійного перемішування при кімнатній температурі. Осад, що утворився, - відфільтрували й очистили методом хроматографії на силікагелі, елююючи 6-1090-ним розчином метанол/хлороформ, у результаті чого одержали 106бмг цільової сполуки; температура плавлення 254-2562С; НН
ЯМР (ДМСО-ав): 6 9,88 (с, 1), 8,58 (м, 1), 8, 20 (м, 3), 7,95 (м, 1), 7,83 (м, 1), 7,71 (д, У-8,7МГЦц, 1), « 20 7,24 (м, 2), 7,19 (д, У-8,7МГЦ, 1), 6,61 (д, У-8,7МГЦ, 1), 6,48 (м, 1), 3,90 (м, 2). -о
Приклад 2 с Сіль Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3-ілокси)феніламіної)хіназолін-б-іл)іаліл)яацетамідуйд У :з» вигляді сесквісукцинату.
До розчину
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іліаліл)їацетаміду в нагрітому - розчині ТГФ/ацетон (5/100) додали два еквіваленти бурштинової кислоти. В міру охолодження розчину повільно утворювалися кристали. Після суспендування протягом ночі кристали відфільтрували і промили ацетоном. 1 Продукт виділили у вигляді твердої речовини білого кольору й ідентифікували аналізом СНМ як сесквісукцинат. їз Розрахункові значення: С-61,29, Н-5,61, М-10,83. Експериментальні значення: С-61,04, Н-5,61, М-10,85.
Приклад З со Сіль Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3-ілокси)феніламіної)хіназолін-б-іл)іаліл)яацетамідуйд У
Кз вигляді дималонату.
До розчину
Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіно)хіназолін-б-іл)аліл)ацетаміду 1 у нагрітому ацетоні (МбОмл) додали два еквіваленти малонової кислоти (443мг). В міру охолодження розчину через 2 години утворилися кристали. Після суспендування протягом ночі кристали відфільтрували і промили (Ф) ацетоном. Отриману тверду речовину ясно-жовтого кольору ідентифікували аналізом СНМ як дималонат.
ГІ Розрахункові значення: С-58,49, Н-5,21, М-10,33. Експериментальні значення: С-58,30, Н-5,12, М-10,33.
Claims (14)
1. Сіль /Е-2-метокси-М-(3-4-І(3-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіно)Їхіназолін-б-іл)аліл)ацетаміду у вигляді сукцинату.
2. Сполука за п. 1, де сукцинатною сіллю 65 Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3-ілокси)феніламіної)хіназолін-б-іл)іаліл)ацетаміду є сесквісукцинат.
З. Спосіб лікування аномального росту клітин у ссавця, при якому вводять зазначеному ссавцеві сіль Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді сесквісукцинату в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин.
4. Спосіб за п. 3, відповідно до якого зазначений аномальний ріст клітин являє собою ракове захворювання.
5. Спосіб за п. 4, відповідно до якого зазначене ракове захворювання вибране з групи, що складається з раку легень, недрібноклітинного раку легень, раку кістки, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови або шиї, шкірної або внутрішньоочної меланоми, раку матки, раку яєчників, раку прямої кишки, раку /о задньопрохідної області, раку черевної порожнини, раку шлунка, раку товстої кишки, раку молочної залози, карциноми фалопієвих труб, карциноми слизуватої оболонки матки, карциноми шийки матки, карциноми піхви, карциноми вульви, хвороби Ходжкіна, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку паращитовидної залози, раку надниркової залози, саркоми м'якої тканини, раку сечовипускального каналу, раку чоловічого статевого члена, раку передміхурової залози, хронічної або гострої 7/5 форми лейкемії, лімфоцитарних лімфом, раку сечового міхура, раку нирки або сечоводу, нирково-клітинного раку, карциноми ниркової миски, неоплазм центральної нервової системи, раку ободової і прямої кишки, первинної лімфоми центральної нервової системи, пухлин хребетного стовпа, гліоми стовбура мозку, аденоми гіпофіза або комбінації однієї або більше згаданих вище форм раку.
6. Спосіб лікування аномального росту клітин у ссавця, при якому вводять зазначеному ссавцеві сполуку за п. 1 У кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації з протипухлинним засобом, який вибрано з групи, що складається з мітотичних інгібіторів, алкілуючих засобів, антиметаболітів, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів фактора росту, опромінення, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоіїзомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антитіл, цитотоксичних засобів, антигормонів і антиандрогенів. сч
7. Спосіб за п. 6, при якому вводять зазначеному ссавцеві сполуку за п. 1 у кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації з цитотоксичним засобом. і)
8. Спосіб лікування аномального росту клітин у ссавця, при якому вводять зазначеному ссавцеві сполуку за п. 1 у кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації зі сполукою, яка вибрана з групи, що складається з циклофосфаміду, 5-фторурацилу, флоксуридину, гемцитабіну, вінбластину, с зо Вінкрістину, даунорубіцину, доксорубіцину, епірубіцину, тамоксифену, метилпреднізолону, цисплатину, карбоплатину, СРТ-11, гемцитабіну, паклітакселу і доцетакселу. со
9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 у кількості, яка є ефективною при лікуванні «г гіперпроліферативного розладу в ссавця, і фармацевтично прийнятний носій.
10. Сіль Е-2-метокси-М-(3-4-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіно)Їхіназолін-б-іл)аліл)ацетаміду о з5 У вигляді малонату. ча
11. Сполука за п. 10, де малонатною сіллю Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3-ілокси)феніламіно)хіназолін-б6-іл)аліл)уацетаміду є дималонат.
12. Спосіб лікування аномального росту клітин у ссавця, при якому вводять зазначеному ссавцеві сіль Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді « дималонату в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин. з с 13. Спосіб лікування аномального росту клітин у ссавця, при якому вводять зазначеному ссавцеві сполуку за
. п. 12 у кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, у комбінації з протипухлинним и? засобом, який вибрано з групи, що складається з мітотичних інгібіторів, алкілуючих засобів, антиметаболітів, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів фактора росту, опромінення, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоіїзомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антитіл, цитотоксичних засобів, антигормонів -І і антиандрогенів.
14. Спосіб одержання солі о Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді ї5» сукцинату, при якому проводять реакцію між во 0 Е-2-метокси-М-(3-4-|З-метил-4-(б-метилпіридин-З-ілокси)феніламіно)хіназолін-6-іл)аліл)ацетамідом і со бурштиновою кислотою. Ге 15. Спосіб одержання солі Е-2-метокси-ІМ-(3-14-(З-метил-4-(б-метилпіридин-3З-ілокси)феніламіноїхіназолін-б-іл)іаліл)іацетаміду у вигляді малонату, при якому проводять реакцію між дво Е-2-метокси-М-(3-4-|З-метил-4-(б-метилпіридин-З-ілокси)феніламіно)хіназолін-б-іл)аліллацетамідом і малоновою о кислотою. ка Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 4, 15.04.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і бо науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34088501P | 2001-12-12 | 2001-12-12 | |
| PCT/IB2002/004708 WO2003050108A1 (en) | 2001-12-12 | 2002-11-11 | Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75482C2 true UA75482C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=23335337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040604566A UA75482C2 (en) | 2001-12-12 | 2002-11-11 | Salts of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridine-3-yloxy)phenylamino]quinozaline -6-yl}alyl)acetamide, a method for the preparation and use thereof for the treatment of cancer |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6844349B2 (uk) |
| EP (1) | EP1456199A1 (uk) |
| JP (1) | JP4202926B2 (uk) |
| KR (1) | KR20040065259A (uk) |
| CN (1) | CN1608062A (uk) |
| AP (1) | AP2004003059A0 (uk) |
| AR (1) | AR037772A1 (uk) |
| AU (1) | AU2002366581A1 (uk) |
| BR (1) | BR0214876A (uk) |
| CA (1) | CA2469889A1 (uk) |
| DO (1) | DOP2002000544A (uk) |
| EA (1) | EA007412B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045148A (uk) |
| GE (1) | GEP20063872B (uk) |
| GT (1) | GT200200272A (uk) |
| HR (1) | HRP20040530A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0402662A2 (uk) |
| IL (1) | IL161915A0 (uk) |
| IS (1) | IS7227A (uk) |
| MA (1) | MA27095A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04005678A (uk) |
| NO (1) | NO20042925L (uk) |
| NZ (1) | NZ532436A (uk) |
| OA (1) | OA12735A (uk) |
| PA (1) | PA8561401A1 (uk) |
| PE (1) | PE20030716A1 (uk) |
| PL (1) | PL370858A1 (uk) |
| RS (1) | RS46404A (uk) |
| TN (1) | TNSN04112A1 (uk) |
| TW (1) | TW200301103A (uk) |
| UA (1) | UA75482C2 (uk) |
| UY (1) | UY27572A1 (uk) |
| WO (1) | WO2003050108A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200402995B (uk) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002339687A1 (en) * | 2001-12-12 | 2003-06-23 | Pfizer Products Inc. | Quinazoline derivatives for the treatement of abnormal cell growth |
| EP1521747B1 (en) | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
| WO2004054585A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Pfizer Products Inc. | 4-anilino quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| BR0317259A (pt) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Pfizer Prod Inc | Complexos de e-2-metóxi-n-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-ilóxi)-fenil amino]- quinazolin-6-il}-alil)-acetamida, seus métodos de produção e utilização |
| ATE490788T1 (de) | 2003-04-25 | 2010-12-15 | Gilead Sciences Inc | Antivirale phosphonate analoge |
| CN1838959A (zh) * | 2003-08-18 | 2006-09-27 | 辉瑞产品公司 | Erbb2抗癌剂的给药方案 |
| CA2537812C (en) | 2003-09-26 | 2013-01-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
| BRPI0415836A (pt) * | 2003-10-27 | 2007-01-02 | Merck & Co Inc | composto, métodos para a modulação da atividade de receptor de quimocina em um mamìfero, e para o tratamento, a melhoria, o controle ou a redução do risco de uma doença ou distúrbio inflamatório e imunorregulatório, e de artrite reumatóide, composição farmacêutica |
| US20050192298A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-01 | Pfizer Inc | Crystal forms of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide |
| WO2005121124A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Pfizer Products Inc. | Complexes of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide and methods of preparing same |
| ES2720618T3 (es) | 2004-07-27 | 2019-07-23 | Gilead Sciences Inc | Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH |
| US20080194596A1 (en) * | 2005-06-03 | 2008-08-14 | Frizer Inc. | Therapeutic Combination Including a Selective Erbb2 Inhibitor |
| JP2008542356A (ja) * | 2005-06-03 | 2008-11-27 | ファイザー・プロダクツ・インク | 異常な細胞増殖の治療用の二環式誘導体 |
| CN101442994B (zh) * | 2006-05-16 | 2013-03-06 | 吉里德科学公司 | 用于治疗恶性血液病的方法和组合物 |
| JPWO2008072634A1 (ja) | 2006-12-12 | 2010-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
| ES2360014T3 (es) * | 2006-12-21 | 2011-05-31 | Pfizer Products Inc. | Sal succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1h-pirazol-3-il)-fenoxi)metil)quinolina. |
| WO2008124824A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Myriad Genetics, Inc. | Dosages and methods for the treatment of cancer |
| WO2009113560A1 (ja) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
| UA103329C2 (uk) | 2008-07-08 | 2013-10-10 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Солі сполук-інгібіторів віл |
| CA2995880C (en) | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| US9265739B2 (en) | 2010-06-02 | 2016-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of compounds that bind to HER2/neu receptor complex |
| WO2011153049A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex |
| US10420665B2 (en) | 2010-06-13 | 2019-09-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
| US9526648B2 (en) | 2010-06-13 | 2016-12-27 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
| US10010439B2 (en) | 2010-06-13 | 2018-07-03 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
| US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
| US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
| WO2017003668A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
| US10779980B2 (en) | 2016-04-27 | 2020-09-22 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
| PL3661937T3 (pl) | 2017-08-01 | 2021-12-20 | Gilead Sciences, Inc. | Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych |
| CA3099440A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | California Institute Of Technology | Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6884418B1 (en) | 1989-08-04 | 2005-04-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Use of ligand-mimicking agents and anti-neoplastic drugs in cancer therapy |
| GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| AR007857A1 (es) * | 1996-07-13 | 1999-11-24 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen. |
| MXPA02012870A (es) * | 2000-06-22 | 2003-05-14 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
-
2002
- 2002-11-11 UA UA20040604566A patent/UA75482C2/uk unknown
- 2002-11-11 IL IL16191502A patent/IL161915A0/xx unknown
- 2002-11-11 GE GE5562A patent/GEP20063872B/en unknown
- 2002-11-11 HU HU0402662A patent/HUP0402662A2/hu unknown
- 2002-11-11 WO PCT/IB2002/004708 patent/WO2003050108A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-11 CN CNA028248554A patent/CN1608062A/zh active Pending
- 2002-11-11 JP JP2003551132A patent/JP4202926B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-11 RS YU46404A patent/RS46404A/sr unknown
- 2002-11-11 AP APAP/P/2004/003059A patent/AP2004003059A0/en unknown
- 2002-11-11 CA CA002469889A patent/CA2469889A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-11 MX MXPA04005678A patent/MXPA04005678A/es active IP Right Grant
- 2002-11-11 EP EP02804543A patent/EP1456199A1/en not_active Withdrawn
- 2002-11-11 AU AU2002366581A patent/AU2002366581A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-11 KR KR10-2004-7009073A patent/KR20040065259A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-11 EA EA200400674A patent/EA007412B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-11 OA OA1200400161A patent/OA12735A/en unknown
- 2002-11-11 NZ NZ532436A patent/NZ532436A/en unknown
- 2002-11-11 BR BR0214876-5A patent/BR0214876A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-11 PL PL02370858A patent/PL370858A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-06 TW TW091135465A patent/TW200301103A/zh unknown
- 2002-12-09 UY UY27572A patent/UY27572A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-10 AR ARP020104779A patent/AR037772A1/es unknown
- 2002-12-10 DO DO2002000544A patent/DOP2002000544A/es unknown
- 2002-12-10 PE PE2002001185A patent/PE20030716A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-10 US US10/315,862 patent/US6844349B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-12 GT GT200200272A patent/GT200200272A/es unknown
- 2002-12-12 PA PA20028561401A patent/PA8561401A1/es unknown
-
2004
- 2004-04-19 IS IS7227A patent/IS7227A/is unknown
- 2004-04-20 ZA ZA200402995A patent/ZA200402995B/en unknown
- 2004-06-08 MA MA27730A patent/MA27095A1/fr unknown
- 2004-06-09 HR HR20040530A patent/HRP20040530A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-11 EC EC2004005148A patent/ECSP045148A/es unknown
- 2004-06-11 TN TNP2004000112A patent/TNSN04112A1/fr unknown
- 2004-07-09 NO NO20042925A patent/NO20042925L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75482C2 (en) | Salts of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridine-3-yloxy)phenylamino]quinozaline -6-yl}alyl)acetamide, a method for the preparation and use thereof for the treatment of cancer | |
| TWI249528B (en) | Stable polymorph of N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof | |
| US8304408B2 (en) | Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them | |
| ES2416711T3 (es) | Compuestos espiro sustituidos como inhibidores de la angiogénesis | |
| JP4181502B2 (ja) | 異常な細胞増殖を治療するためのキナゾリン誘導体 | |
| ES2276681T3 (es) | Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos. | |
| ES2271086T3 (es) | Sales de una isotiazol-4-carboxamida y su uso como agentes de antihiperproliferacion. | |
| BRPI0805826B1 (pt) | compostos espiro-substituídos, composição farmacêutica e uso | |
| US20070099917A1 (en) | Novel inhibitors and methods for their preparation | |
| JP2021176878A (ja) | Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法 | |
| WO2018045450A1 (en) | Bisphenol a compounds and methods for treating drug-resistant androgen receptor mediated cancers | |
| WO2024008129A1 (zh) | 作为kat6抑制剂的化合物 | |
| CN101100466A (zh) | 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用 | |
| WO2019034179A1 (zh) | 一种含吲哚环的ido抑制剂及其制备方法 | |
| CN111393368B (zh) | 一种茚并吡唑盐酸盐类衍生物及其制备方法与应用 | |
| WO2013157889A1 (ko) | 신규한 아미노피리딘 유도체의 암 예방 또는 치료 용도 | |
| CN115785107A (zh) | 一种取代8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪类化合物、药物组合物及其用途 | |
| CN113620873A (zh) | 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途 | |
| WO2009140164A1 (en) | 6-aminonicotinamide derivatives as potent and selective histone deacetylase inhibitors |