CN101100466A - 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

可抑制蛋白质酪氨酸磷酰化酶活性的化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物、其作为治疗或预防由哺乳动物体内过度表达蛋白质酪氨酸磷酰化酶引起的生理异常的应用、及其制备。

Description

不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
技术领域：
本发明涉及抑制蛋白质酪氨酸磷酰化酶活性的喹唑啉或喹啉衍生物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。
背景技术：
可向细胞内传递信号的细胞表面受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)的突变可导致PTK在无配位体的情况下被激活，从而传递虚假的细胞生长和繁殖信号；PTK在细胞表面的过度表达，可导致某一弱信号的不适当放大。并且，在细胞信号传递链的多个环节上发生的PTK突变或过度表达，均可导致细胞内产生虚假信号。这些信号传导上的缺陷进而导致细胞繁殖过程不再被有效调控，而可能导致细胞癌变。
EGFR就是其中的一个典型代表。EGFR与表皮生长因子受体酪氨酸磷酰化酶族(EGFR-TK)的细胞表面受体有关，该族受体由EGF受体(即erbB-1致癌基因的蛋白产物)、erbB-2(或称为Neu或HER2)受体及其瘤蛋白质突变体erbB-3受体和erbB-4受体组成。EGFR以EGF和转化生长因子α(TGFα)作为其两个最重要的配位体。该受体在健康成年人体中仅具有微小作用，但却与大部分癌症，尤其是结肠癌和乳腺癌的疾病过程密切相关。因而，EGFR TK抑制剂可阻断这些受体的信号传导过程，用于治疗EGFR过度表达的那些癌症，比如肠癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、头颈癌。
此外，EGFR TK抑制剂还可用于治疗EGFR过度表达的其他疾病，比如下面将述及的牛皮癣、肾炎、胰腺炎等。
目前对于增生性皮肤疾病牛皮癣没有好的治疗方法。通常使用抗癌药如甲氨喋呤进行治疗，该药具有非常严重的副作用，而且在不得不使用的限度剂量时不是很有效。在牛皮癣组织中TGFα是过度产生的主要生长因子，在动物实验中，50％过度表达TGFα的转基因小鼠产生牛皮癣，提示EGFR信号传导机制的良好抑制剂可能具有抗牛皮癣的功能，即EGF TK抑制剂可用于缓解牛皮癣症状。
EGF是肾小管细胞有效的促细胞分裂素。在患有链佐星诱导的糖尿病的小鼠中，已发现EGF的尿分泌和EGF的mRNA均增加了四倍。另外，还发现增生性肾小球肾炎患者的EGFR表达增强(Roychaudhury et al Pathology)。这些发现提示EGF信号传导的阻断可用于治疗和预防肾损伤，因而，EGF TK抑制剂可用于治疗增生性肾小球肾炎以及糖尿病诱导的肾性疾病。
已报道慢性胰腺炎伴随着EGFR和TGFα的表达大幅度提高(Korc et al Gut1994，35，1468)。在严重慢性胰腺炎(其特征是胰腺头增大)患者中还检测出erbB-2受体的过度表达(Friess et al Ann.Surg.1994，220，183)。提示EGF TK抑制剂可用于治疗胰腺炎。
在胚细胞成熟、胚细胞植入子宫内膜及其它周围植入行为过程中，子宫组织产生EGF和TGFα(Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992，44，939)，其EGFR水平提高(Brownet al Endocrinology 1989，124，2882)，以及由于正在发育但未被捕获的胚细胞的接近而被诱导产生结合肝素的EGF(Das et al Development 1994，120，1071)。而胚细胞又具有非常高水平的TGFα和EGFR表达(Adamson，Mol.reprod.Dev.1990，27，16)。体内分泌主要位点下颌下腺的手术摘除，以及用抗EGFR单克隆抗体进行治疗均通过减少胚细胞的成功移植而大大降低了小鼠的生育力(Tsutsumi et al J.Endocrinlogy 1993，138，437)。这些研究成果提示EGF TK抑制剂可能具有避孕功能。
1992年5月14日公布的PCT专利申请WO 92/078844和1992年9月3日公布的WO92/14716叙述了在癌症治疗中作为化学治疗剂的增效剂的2，4-二氨基喹唑啉。
1992年11月26日公布的PCT申请WO92/20642公开了双单和双环芳香化合物和芳香杂环化合物，他们能够抑制EGF和/或PDGF受体酪氨酸激酶。
欧洲专利520722A1、566226A1、635498A1和602851A1、WO 95/19774、WO 95/15758均涉及4-苯胺基喹唑啉衍生物类可逆性EGF受体酪氨酸磷酰化激酶抑制剂，其中一些化合物具有很高的EGF受体酪氨酸激酶抑制活性，但它们在动物病理模型上的活性较低。因为，蛋白酪氨酸激酶(PTK)的生理功能是催化磷酸基从ATP转移到蛋白质酪氨酸残基上这一生化过程的催化剂，上述的可逆性EGF受体酪氨酸激酶抑制剂与ATP竞争着与EGF受体酪氨酸激酶的结合，而由于细胞内ATP的浓度较高(mM级)，使体外测试表现出高活性的可逆性EGF受体酪氨酸激酶抑制剂难以在动物病理模型上显效。而不可逆型的EGF受体酪氨酸激酶抑制剂不与ATP成竞争关系，因而可预期会具有较好的体内活性。
1997年的美国专利公开了一类不可逆EGF受体酪氨酸激酶抑制剂，这类抑制剂在喹唑啉的6号位引入一个麦克尔受体，使之与EGF受体酪氨酸激酶活性中心口袋壁上的半胱氨酸(Cys773)上的-SH发生麦克尔加成反应。并且，这类抑制剂的活性与它们与半胱氨酸上的-SH发生麦克尔加成反应的难易程度成正相关的构效关系。因此，美国惠氏制药公司和辉瑞制药公司均选择高反应性-高活性的双高型EGF受体酪氨酸激酶不可逆性抑制剂进行进一步开发。
本发明公开一类化学结构独特，且具有低反应活性-高EGF受体酪氨酸激酶抑制活性(单高型)特征的EGF受体酪氨酸激酶不可逆性抑制剂。研究发现，这类化合物对在EGF刺激下的A431细胞自磷酰化过程具有良好的抑制活性，并对该癌细胞株具有一定的生长抑制活性，且在A431肿瘤动物病理模型上具有良好的抑瘤作用。
发明内容：
相应地，本发明涉及式(I)所示化合物，
Figure A20061013837700131
其中X表示N、C-CN、CH；Y表示CH2、S、O、N-R9；
R1、R3、R7、R8分别表示H、CF3、C1-6烃基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团：
Figure A20061013837700141
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(4-咪唑基)(CH2)2-4OC(O)、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4NH(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烃基或1-2个F；
R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2；
A、B分别表示芳香环；Ar为苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亚甲基；
m、n分别为0-4的自然数。
本发明所述的C1-4烃基、C1-6烃基可以是直链、支链或环状的烃基，也可以是饱和或不饱和的烃基，并可被F、OH、COOH、CO2(C1-4烃基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烃基)、C(O)N(C1-4烃基)2、NHC(O)(C1-4烃基)、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、O(C1-4烃基)、S(C1-4烃基)取代。
A、B分别表示芳香环时可为5-7元环，并可含0-4个N、O、S等杂原子，也可以是由2-3个5-7元环并合在一起的多环芳香基团。
本发明中R2所示的基团与母核4号位胺基连接时位置不限于虚线所标位置，还可以是其它位置。
当本发明式(I)所示的化合物涉及E、Z异构体时可以是E体、Z体、或二者的混合物。
当本发明式(I)所示的化合物涉及R、S异构体时可以是R体、S体、或二者的混合物。
本发明涉及的化合物的独特性能可由实施例33所示的化合物与对照化合物A(实施例84)、对照化合物B(实施例85)和对照化合物C的结构和性能的比较中明显地表示出来。
Figure A20061013837700151
对照化合物C    实施例33
Figure A20061013837700152
对照化合物A(实施例84)    对照化合物B(实施例85)
对照化合物C是所有文献报道化合物中活性最高的一个不可逆小分子EGFr-TK抑制剂。对照化合物C在分子水平对EGFr-TK抑制的EC50为10-7um，而对照化合物B在同样的测定中，其EC50仅为约0.5um。也即活性较对照化合物C下降了500万倍，而二者在化学结构上的差别仅仅为6-位取代基支链上的位阻不同。如按此规律判断，本发明披露的化合物的活性应该比对照化合物B还要低。
然而，在细胞水平EGFr-TK抑制活性测试中，本发明披露的化合物的活性比对照化合物B要高几个数量级，比如，实施例33所示化合物的活性不仅大大高于对照化合物B，而且与对照化合物A相近(见表3，表4)。而对照化合物A与对照化合物C在分子水平对EGFr-TK抑制的EC50却相当，提示实施例33所示化合物的活性与对照化合物C相当，且比对照化合物B有高百万倍。
文献中早已报道EGFr-TK不可逆抑制剂比相应的在分子水平活性相当的可逆性EGFr-TK抑制剂在A431动物肿瘤模型上的活性要高十倍以上。本发明涉及的化合物，在细胞模型上的测试结果证明为不可逆性EGFr-TK抑制剂(见表5)，而在同样的测试中，高活性的对照化合物A表现为可逆性EGFr-TK抑制剂，这与文献报道中用EGFr-TK直接测试时的活性吻合。
本发明披露的化合物具有抑制Her-2 TK的生物活性，部分结果列于表6。
本发明披露的化合物对表皮样癌细胞株A431、肠癌细胞株LoVo、乳腺癌细胞株BT474、乳腺癌细胞株SK-Br-3有一定的生长抑制作用，部分测试结果见表7、表8和表9。其中一些化合物抑制A431生长的活性比Tarceva高30倍以上(见表7)。一些化合物抑制乳腺癌细胞生长的活性与Lapatinib相当(见表8)。一些化合物抑制肠癌细胞LoVo生长的活性好于阿霉素(见表9)。
因此，本发明涉及式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物作为抑制哺乳动物体内癌细胞生长的应用，其特征为所述的癌包括但不限于乳腺癌、皮肤癌、肠癌、头颈癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌、宫颈癌、肝癌。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物包括R1表示H、CH3、CH2CH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R1表示H的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R3表示H、CH3、CH2CH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R3表示H的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R7表示H、CH3、CH2CH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R7表示H的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R8表示H、CH3、CH2CH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R8表示H的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R4表示H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3的那些化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R4表示H、F、CH3、CH2CH3、OCH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R4表示H、F、CH3、OCH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R6表示H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、、OCF3、OCH2CH3的那些化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R6表示H、F、CH3、CH2CH3、OCH3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R6表示H、F、CH3、OCH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是A表示苯环、吡啶、嘧啶、吡嗪、4-氮杂吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、萘环；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是A表示苯环、吡啶、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、萘环的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是B表示苯环、吡啶、嘧啶、吡嗪、4-氮杂吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、萘环；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是B表示苯环、吡啶、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、萘环的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是D表示O、S、NH的那些化合物。特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是D表示O的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R10表示H、或1-2个F、CH3、CF3或Et的那些化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R10表示H、或2个F、CH3或CF3的那些化合物；特别适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R10表示H的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R11表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)N(CH3)2的那些化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R11表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、CN、CF3、OH、CH3、CH2CH3、乙炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)CH3的那些化合物；最适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R11表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、CN、CF3、CH3、CH2CH3、乙炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R12表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、CN、NO2、CF3、OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)N(CH3)2的那些化合物；较适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R12表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、CN、CF3、OH、CH3、CH2CH3、乙炔基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、CO2CH3、CO2CH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(O)CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R5表示H、F、OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCF2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、三氟甲基、O(CH2)2OH、O(CH2)3OH、O(CH2)4OH、O(CH2)2OCH3、O(CH2)3OCH3、O(CH2)4OCH3、O(CH2)2OCH2CH3、O(CH2)3OCH2CH3、O(CH2)4OCH2CH3、O(CH2)2N(CH3)2、O(CH2)3N(CH3)2、O(CH2)4N(CH3)2、O(CH2)2N(CH2CH3)2、O(CH2)3N(CH2CH3)2、O(CH2)4N(CH2CH3)2、O(CH2)2N(CH3)CH2CH3、O(CH2)3N(CH3)CH2CH3、O(CH2)4N(CH3)CH2CH3、O(CH2)2NH(CH3)、O(CH2)3NH(CH3)、O(CH2)4NH(CH3)、(1-吡咯啉基)(CH2)2O、(1-吡咯啉基)(CH2)3O、(1-吡咯啉基)(CH2)4O、(1-哌啶基)(CH2)2O、(1-哌啶基)(CH2)3O、(1-哌啶基)(CH2)4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2O、(4-吗啡啉基)(CH2)3O、(4-吗啡啉基)(CH2)4O、NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)H、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、NHC(O)OCH3、NHC(O)OCH2CH3、N(CH3)C(O)OCH3、N(CH3)C(O)OCH2CH3、N(CH3)C(O)OCH2CH2CH3、OC(O)NHCH3、OC(O)NHCH2CH3、OC(O)N(CH3)2、OC(O)N(CH3)CH2CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R9表示H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CF3、CF2CH3、(CH2)2OH、(CH2)3OH、(CH2)4OH、(CH2)2OCH3、(CH2)3OCH3、(CH2)4OCH3、(CH2)2OCH2CH3、(CH2)3OCH2CH3、(CH2)4OCH2CH3、(CH2)2N(CH3)2、(CH2)3N(CH3)2、(CH2)4N(CH3)2、(CH2)2N(CH2CH3)2、(CH2)3N(CH2CH3)2、(CH2)4N(CH2CH3)2、(CH2)2N(CH3)CH2CH3、(CH2)3N(CH3)CH2CH3、(CH2)4N(CH3)CH2CH3、(CH2)2NH(CH3)、(CH2)3NH(CH3)、(CH2)4NH(CH3)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-、(1-吡咯啉基)(CH2)3-、(1-吡咯啉基)(CH2)4-、(1-哌啶基)(CH2)2-、(1-哌啶基)(CH2)3、(1-哌啶基)(CH2)4、(4-吗啡啉基)(CH2)2、(4-吗啡啉基)(CH2)3、(4-吗啡啉基)(CH2)4、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)(CH2)4OH、C(O)CH2OH、C(O)(CH2)2OH、C(O)(CH2)3OH、C(O)CH2OCH3、C(O)(CH2)2OCH3、C(O)(CH2)3OCH3、C(O)(CH2)4OCH3、C(O)CH2OCH2CH3、C(O)CH2N(CH3)2、C(O)(CH2)2N(CH3)2、C(O)(CH2)3N(CH3)2、C(O)(CH2)4N(CH3)2、C(O)CH2N(CH3)CH2CH3、C(O)(CH2)2N(CH3)CH2CH3、C(O)(CH2)3N(CH3)CH2CH3、C(O)(CH2)4N(CH3)CH2CH3、C(O)CH2NHCH2CH3、C(O)(CH2)2NHCH2CH3、C(O)(CH2)3NHCH2CH3、C(O)(CH2)4NHCH2CH3、C(O)CH2NHCH3、C(O)(CH2)2NHCH3、C(O)(CH2)3NHCH3、C(O)(CH2)4NHCH3、C(O)CH2NHPr、C(O)(CH2)2NHPr、C(O)(CH2)3NHPr、C(O)(CH2)4NHPr、C(O)CH2N(CH2CH3)2、C(O)(CH2)2N(CH2CH3)2、C(O)(CH2)3N(CH2CH3)2、C(O)(CH2)4N(CH2CH3)2、(1-吡咯啉基)CH2C(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2C(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)3C(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)4C(O)、(1-哌啶基)CH2C(O)、(1-哌啶基)(CH2)2C(O)、(1-哌啶基)(CH2)3C(O)、(1-哌啶基)(CH2)4C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)4C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)3C(O)、(4-吗啡啉基)CH2C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2C(O)、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OPr、C(O)OPr-i、C(O)O(CH2)2OCH3、C(O)O(CH2)3OCH3、C(O)O(CH2)4OCH3、C(O)O(CH2)2OCH2CH3、C(O)O(CH2)2N(CH3)2、C(O)O(CH2)3N(CH3)2、C(O)O(CH2)4N(CH3)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)3OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)3OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)3OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)4OC(O)、CH2C(O)OCH3、(CH2)2C(O)OCH3、(CH2)3C(O)OCH3、CH2C(O)OCH2CH3、(CH2)2C(O)OCH2CH3、(CH2)3C(O)OCH2CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是m、n分别表示0、1或2的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式(I)所示化合物的R9、R11的一些例子可由表1中的例子代表：
表1：
    R9     R11     R9     R11
    HHHHHHHHHHHHHH     H3-Br3-CH33-炔基3-NO23-C(O)CH33-S(O)CH33-SO2NHCH33-SO2N(CH3)23-CON(CH3)23-I4-Br4-CH34-炔基     HHHHHHHHHHHHHH     3-Cl3-F3-CF33-CN3-OCH33-SO2CH33-CO2CH33-CO2CH2CH33-CONHCH34-CON(CH3)24-Cl4-F4-CF34-CN
表1续1
    R9   R11  R9  R11
    HHHHHHHHHHHHHHHCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3   4-NO24-C(O)CH34-S(O)CH34-SO2NHCH34-SO2N(CH3)24-F-3-Br4-F-3-CH34-F-3-炔基4-F-3-NO24-F-3-C(O)CH34-F-3-S(O)CH34-F-3-SO2NHCH34-F-3-SO2N(CH3)24-F-3-CON(CH3)24-F-3-ClH3-Br3-CH33-炔基3-NO23-C(O)CH33-S(O)CH33-SO2NHCH33-SO2N(CH3)23-CON(CH3)23-I4-Br4-CH34-炔基4-SO2N(CH3)24-F-3-Br4-F-3-CH34-F-3-炔基4-F-3-NO2  HHHHHHHHHHHHHHCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3  4-OCH34-SO2CH34-CO2CH34-CO2CH2CH34-CONHCH34-F-3-I4-F-3-CF34-F-3-CN4-F-3-OCH34-F-3-SO2CH34-F-3-CO2CH34-F-3-CO2CH2CH34-F-3-CONHCH33-F-4-F3-Cl3-F3-CF33-CN3-OCH33-SO2CH33-CO2CH33-CO2CH2CH33-CONHCH34-CON(CH3)24-Cl4-F4-CF34-CN4-CONHCH34-F-3-I4-F-3-CF34-F-3-CN4-F-3-OCH3
表1续2
  R9   R11   R9   R11
  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3EtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEt   4-F-3-C(O)CH34-F-3-S(O)CH34-F-3-SO2NHCH34-F-3-SO2N(CH3)24-F-3-CON(CH3)24-F-3-Cl2-SO2CH34-COOH2-I2-Br2-CH32-炔基2-NO22-C(O)CH33-Br3-CH33-炔基3-NO23-C(O)CH33-S(O)CH33-SO2NHCH33-SO2N(CH3)23-CON(CH3)23-I4-Br4-CH34-炔基4-NO24-C(O)CH34-S(O)CH34-SO2NHCH34-SO2N(CH3)24-F-3-Br4-F-3-CH34-F-3-炔基   CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3EtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEt   4-F-3-SO2CH34-F-3-CO2CH34-F-3-CO2CH2CH34-F-3-CONHCH34-F-3-CON(CH3)23-F-4-F3-COOH2-C(O)OCH32-Cl2-F2-CF32-CN2-OCH33-Cl3-F3-CF33-CN3-OCH33-SO2CH33-CO2CH33-CO2CH2CH33-CONHCH34-CON(CH3)24-Cl4-F4-CF34-CN4-OCH34-SO2CH34-CO2CH34-CO2CH2CH34-CONHCH34-F-3-I4-F-3-CF34-F-3-CN
表1续3
    R9  R11  R9  R11
    EtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMe  4-F-3-NO24-F-3-C(O)CH34-F-3-S(O)CH34-F-3-SO2NHCH34-F-3-SO2N(CH3)24-F-3-CON(CH3)24-F-3-Cl2-SO2CH34-COOH2-I2-Br2-CH32-炔基2-NO22-C(O)CH3H3-Br3-CH33-炔基3-NO23-C(O)CH33-S(O)CH33-SO2NHCH33-SO2N(CH3)23-I4-Br4-CH34-炔基4-NO24-C(O)CH34-S(O)CH34-SO2NHCH34-SO2N(CH3)24-CON(CH3)24-F-3-Br  EtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMe  4-F-3-OCH34-F-3-SO2CH34-F-3-CO2CH34-F-3-CO2CH2CH34-F-3-CONHCH3H3-F-4-F3-COOH2-C(O)OCH32-Cl2-F2-CF32-CN2-OCH33-CON(CH3)23-Cl3-F3-CF33-CN3-OCH33-SO2CH33-CO2CH33-CO2CH2CH33-CONHCH34-Cl4-F4-CF34-CN4-OCH34-SO2CH34-CO2CH34-CO2CH2CH34-CONHCH34-F-3-CON(CH3)24-F-3-I
表1续4
  R9  R11  R9  R11
  O(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMe  4-F-3-CH34-F-3-炔基4-F-3-NO24-F-3-C(O)CH34-F-3-S(O)CH34-F-3-SO2NHCH34-F-3-SO2N(CH3)24-F-3-Cl2-SO2CH34-COOH2-I2-Br2-CH32-炔基2-NO22-C(O)CH33-Br3-CH33-炔基3-NO23-C(O)CH33-S(O)CH33-SO2NHCH33-SO2N(CH3)23-CON(CH3)23-I4-Br4-CH34-炔基4-NO24-C(O)CH34-S(O)CH34-SO2NHCH34-SO2N(CH3)2  O(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)2OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMe  4-F-3-CF34-F-3-CN4-F-3-OCH34-F-3-SO2CH34-F-3-CO2CH34-F-3-CO2CH2CH34-F-3-CONHCH33-F-4-F3-COOH2-C(O)OCH32-Cl2-F2-CF32-CN2-OCH33-Cl3-F3-CF33-CN3-OCH33-SO2CH33-CO2CH33-CO2CH2CH33-CONHCH34-CON(CH3)24-Cl4-F4-CF34-CN4-OCH34-SO2CH34-CO2CH34-CO2CH2CH34-CONHCH3
表1续5
    R9  R11  R9  R11
    O(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OH  4-F-3-炔基4-F-3-Br4-F-3-CH34-F-3-NO24-F-3-C(O)CH34-F-3-S(O)CH34-F-3-SO2NHCH34-F-3-SO2N(CH3)24-F-3-CON(CH3)23-F-4-FH4-COOH2-I2-Br2-CH32-炔基2-NO22-C(O)CH3H3-Br3-CH33-炔基3-NO23-C(O)CH33-S(O)CH33-SO2NHCH33-SO2N(CH3)23-CON(CH3)24-Br4-CH34-炔基4-NO24-C(O)CH34-S(O)CH34-SO2NHCH3  O(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)3OMeO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OH  4-F-3-CN4-F-3-I4-F-3-CF34-F-3-OCH34-F-3-SO2CH34-F-3-CO2CH34-F-3-CO2CH2CH34-F-3-CONHCH34-F-3-Cl2-SO2CH33-COOH2-C(O)OCH32-Cl2-F2-CF32-CN2-OCH33-I3-Cl3-F3-CF33-CN3-OCH33-SO2CH33-CO2CH33-CO2CH2CH33-CONHCH34-Cl4-F4-CF34-CN4-OCH34-SO2CH34-CO2CH34-CO2CH2CH3
表1续6
    R9  R11  R9 R11
    O(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHCH3CH3CH3CH3  4-SO2N(CH3)24-CON(CH3)24-F-3-Br4-F-3-CH34-F-3-炔基4-F-3-NO24-F-3-C(O)CH34-F-3-SO2NHCH34-F-3-SO2N(CH3)24-F-3-ClH4-COOH2-I2-Br2-CH32-炔基2-NO22-C(O)CH34-NO24-C(O)CH34-S(O)CH34-SO2NHCH3  O(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OHCH3CH3CH3CH3 4-CONHCH34-F-3-CON(CH3)24-F-3-I4-F-3-CF34-F-3-CN4-F-3-OCH34-F-3-SO2CH34-F-3-CO2CH2CH34-F-3-CONHCH33-F-4-F3-COOH2-C(O)OCH32-Cl2-F2-CF32-CN2-OCH32-SO2CH34-OCH34-SO2CH34-CO2CH34-CO2CH2CH3
适于用作药物活性成分的式(I)所示化合物的R5的一些例子可由表2中的例子代表：
表2、
    R5  R5     R5     R5
    FO(CH2)2OMeOPr-iO(CH2)3NMe2O(CH2)3(1-吗啡啉基)O(CH2)3(1-咪唑基)O(CH2)4(1-吗啡啉基)O(CH2)4(1-哌啶基)N(Me)C(O)Me  OHO(CH2)3OMeO(CH2)3OHO(CH2)2NMe2O(CH2)3(1-吡咯啉基)O(CH2)3(1-哌啶基)O(CH2)4(1-吡咯基)CH3OCF3     OCH3O(CH2)2OHO(CH2)4OMeO(CH2)3NEt2O(CH2)2(1-吗啡啉基)O(CH2)2(1-咪唑基)O(CH2)4(1-咪唑基)NMe2OCF2CH3     OCH2CH3OPr-nOBu-nO(CH2)2NEt2O(CH2)2(1-吡咯啉基)O(CH2)2(1-哌啶基)HNHC(O)Me
本发明还涉及式(I)所示的化合物的应用，
Figure A20061013837700271
其中X表示N、C-CN、CH；Y表示CH2、S、O、N-R9；
R1、R3、R7、R8分别表示H、CF3、C1-6烃基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团：
Figure A20061013837700272
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、O(CH2)2-4OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(4-咪唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4NH(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烃基或1-2个F；
R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2；
A、B分别表示芳香环；
Ar为苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亚甲基；
m、n分别为0-4的自然数。
其特征是所述的应用为治疗或预防那些哺乳动物体内由EGFR或Her-2过度表达引起的生理异常，包括但不限于乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌、肠癌、卵巢癌、肺癌、头颈癌；或者是治疗或预防那些可由抑制哺乳动物体内EGFR-TK活性即可治疗或预防的生理异常，包括但不限于牛皮癣、肺炎、肝炎、肾炎、胰腺炎、糖尿病。
本发明还涉及含有至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制剂，
Figure A20061013837700291
其中X表示N、C-CN、CH；Y表示CH2、S、O、N-R9；
R1、R3、R7、R8分别表示H、CF3、C1-6烃基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团：
Figure A20061013837700292
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、O(CH2)2-4OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(4-咪唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4NH(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烃基或1-2个F；
R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2；
A、B分别表示芳香环；
Ar为苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亚甲基；
m、n分别为0-4的自然数。
其特征为所述的制剂是用至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物作为药物活性成分与必要的药学上可接受的药剂辅料，加工成合适的药剂剂型，使之适合通过包括但不限于口服、口含、静脉注射、腹腔注射、皮注、肌注、滴鼻、滴眼、吸入、肛内给药、阴道给药、表皮给药等给药方式应用。
本发明还涉及用含有至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制剂，其特征为所述的制剂可治疗或预防哺乳动物体内由EGFR或Her-2过度表达引起的生理异常，包括但不限于乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌、肠癌、卵巢癌、肺癌、头颈癌、牛皮癣、肺炎、肝炎、肾炎、胰腺炎、糖尿病。
本发明的内容还包括式(I)所示的化合物的制备方法，
其中X表示N、C-CN、CH；Y表示CH2、S、O、N-R9；
R1、R3、R7、R8分别表示H、CF3、C1-6烃基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团：
Figure A20061013837700312
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、O(CH2)2-4OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(4-咪唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4NH(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、C(O)O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烃基或1-2个F；
R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2；
A、B分别表示芳香环；
Ar为苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亚甲基；
m、n分别为0-4的自然数。
其特征为所述的制备方法可由如下的合成步骤组成：
A、式(IX)所示的化合物与式(X)所示的化合物反应得到式(I)所示的化合物(排除Y等于NH的情况)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义与式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义相同，反应时式(IX)所示的化合物可先转化为活化酯、酰氯、酰化咪唑或混酐后再与式(X)所示的化合物反应，并可用三级胺如三乙胺、N-甲基吗啡啉、三甲胺或吡啶、取代吡啶加快反应，式(IX)所示的化合物转化为酰氯时可用二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯、三聚氰酰氯做氯化剂；反应时式(IX)所示的化合物可先转化为酸酐后再与式(X)所示的化合物反应，并可用吡啶、取代吡啶如DMAP做催化剂加快反应。
Figure A20061013837700331
B、式(I)所示的化合物中Y表示(CH3)3COC(O)N的化合物，在酸性条件下或热裂解条件下转化为式(XII)所示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义与式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义相同，所述的酸性条件可用三氟乙酸、盐酸、磺酸、乙酰氯加醇体系；
C、式(XII)所示的化合物与XR9反应生成式(I)所示的化合物中Y表示NR9的化合物，其中R9的定义与式(I)中的R9的定义相同(排除R9＝H)，X为Cl、Br、I、OMs、OTs，反应可用有机碱如三乙胺、三甲胺、吡啶、取代吡啶或无机碱如碳酸钠、碳酸钾加快反应，反应比较适合的溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙二醇二甲醚。
细胞内表皮生长因子受体磷酰化酶(EGFR-TK)的抑制试验
1、在50％DMEM和50％F12培养基的化合物中加入10％FCS组成的培养基中培养A431细胞。
2、A431细胞在6孔板中生长，用不含血清的培养基培养24小时，期间在12小时时换培养基一次。
3、往A431细胞中加入所需测定化合物的溶液，培养2小时后，用不含化合物的培养基选A431细胞两次，然后加入EGF(100ng/孔)后培养5分钟。
4、用Laemili缓冲液0.2ml匀浆A431细胞。Laemili缓冲液组成：2％十二烷基磺酸钠(SDS)，5％2-硫基乙醇，10％glyceru，和10，PH为6.8。
5、A431细胞匀浆在100℃加热5分钟。
6、A431细胞匀浆中的蛋白质用PAGE法分离，转移到硝基纤维素膜上，并读取红外读数。
7、抑制百分数的计算公式：
％抑制＝100-[红外读数器读数(药物)/红外读数器读数(空白)]×100部分单浓度单次测试结果(初筛)见表3。部分化合物的EC50测试结果见表4。
表3、实施例中一些化合物在3μM浓度时对由EGF刺激A431细胞
EGF-R TK磷酰化过程的抑制活性(抑制百分率)
   化合物 抑制率(％)    化合物 抑制率(％)    化合物 抑制率(％)
  实施例1实施例5实施例8实施例32实施例35实施例38实施例43实施例72实施例107实施例132实施例143     NA73NA8723949197526496   实施例3实施例6实施例30实施例33实施例36实施例40实施例50实施例73实施例110实施例134实施例144     8524559457899582595989   实施例4实施例7实施例31实施例34实施例37实施例41实施例51实施例105实施例118实施例141实施例150   7865336882719444419146
NA：该浓度时无活性。
表4、实施例中一些化合物对由EGF刺激A431细胞
EGF-R TK磷酰化过程的抑制活性(EC50)
化合物    EC50(μM)   化合物   EC50(μM)     化合物  EC50(μM)
实施例3实施例32实施例36实施例82实施例141    0.150.090.980.0130.28   实施例4实施例33实施例41实施例83实施例143   0.580.0380.30130.16     实施例7实施例34实施例65实施例110  0.40.760.230.9
细胞内表皮生长因子受体磷酰化酶(EGFR-TK)的不可逆抑制试验
1、在50％DMEM和50％F12培养基的化合物中加入10％FCS组成的培养基中培养A431细胞。
2、A431细胞在6孔板中生长，用不含血清的培养基培养24小时，期间在12小时时换培养基一次。
3、往A431细胞中加入所需测定化合物的溶液，培养2小时后，用不含化合物的培养基选A431细胞两次，然后加入EGF(100ng/孔)后培养5分钟。
4、用Laemili缓冲液0.2ml匀浆A431细胞。Laemili缓冲液组成：2％十二烷基磺酸钠(SDS)，5％2-巯基乙醇，10％glycerol，和10，PH为6.8。
5、A431细胞匀浆在100℃加热5分钟。
6、A431细胞匀浆中的蛋白质用PAGE法分离，转移到硝基纤维素膜上，并读取红外读数。
7、抑制百分数的计算公式：
％抑制＝100-[红外读数器读数(药物)/红外读数器读数(空白)]×100
8、恢复百分数的计算公式：
％恢复＝100-％抑制
部分测试结果见表5：
表5、实施例中一些化合物对由EGF刺激A431细胞EGF-R TK磷酰化过程抑制的不可逆属性
    化合物    EC50(μM)     抑制率(％)   恢复率(％)   属性
    实施例32实施例33实施例82    0.090.0380.013     788914   221186   不可逆抑制剂不可逆抑制剂可逆抑制剂
用文献方法测定了一些化合物抑制Her-2刺激BT474细胞Her-2受体TK磷酰化过程的活性，部分结果见表6：
表6：
化合物    EC50(μM) 化合物    EC50(μM)     化合物  EC50(μM)
实施例43实施例105    0.350.48 实施例72实施例108    0.820.18     实施例73实施例150  1.70.26
细胞生长抑制试验(MTS Assay)
一、细胞株和试剂
A431：人类上皮腺癌细胞株；LoVo：人类肠癌细胞株；BT474：乳腺癌；SK-Br-3：乳腺癌；
SIT溶液(SIGMA)，RPMI1640培养液；
磷酸缓冲液，二甲亚砜(DMSO)；
MTS溶液(Promega)，96孔细胞培养盘，抗肿瘤化合物。
二、检测
上述细胞培养(RPMI 1640，百分之十牛血清)数天。  收集细胞，重新将细胞悬浮在RPMI1640-SIT无血清培养液中，植入96孔板，每孔20,000个细胞/100微升。在5％二氧化碳、37℃条件下培养过夜。第二天，二甲亚砜(DMSO)溶解抗肿瘤化合物(3-10mM)作为母液。用阿霉素作阳性对照，用二甲亚砜作阴性对照。按实验设计，将母液稀释加入96孔细胞培养盘，在5％二氧化碳、37℃条件下培养48小时。加入20微升MTS溶液至96孔细胞培养盘的每一个孔，继续在5％二氧化碳、37℃条件下培养2--4小时。于490nm波长读取吸光度，并转换为细胞成活率，
抑制百分数的计算公式：
％抑制＝100-[吸光度读数(药物)/吸光度读数(空白)]×100
每个浓度同时测两次并取平均值，部分测试结果见表7、表8、表9。
表7、实施例中一些化合物A431细胞生长抑制活性(EC50)
化合物    EC50(μM)   化合物  EC50(μM)   化合物  EC50(μM)
实施例3实施例32实施例36实施例42实施例51实施例82实施例118实施例154    20.6300.120.120.301.90.11   实施例4实施例33实施例38实施例43实施例72实施例83实施例134Tarceva  1.80.100.0140.110.09350.90.45   实施例7实施例34实施例41实施例50实施例73实施例108实施例143Lapatinib  5131.50.150.633.00.251.19
一些化合物乳腺癌BT474和SK-Br-3细胞生长抑制活性，部分结果见表8：
表8、实施例中一些化合物BT474、SK-Br-3细胞生长抑制活性(EC50)(μM)
    化合物     BT474     SK-Br-3
    实施例43实施例72实施例73实施例108Lapatinib     0.611.3121.481.570.12     0.520.802.310.530.07
表9、实施例中一些化合物肠癌LoVo细胞生长抑制活性(EC50)
化合物  EC50(μM)   化合物    EC50(μM)     化合物  EC50(μM)
实施例42实施例51实施例108  37.67.0   实施例43实施例72实施例154    1.51.83.1     实施例38实施例73阿霉素  1.68.01.5
具体实施方式：
制备1a：4-氧杂哌啶-1-羧酸叔丁酯
将水合4-哌啶酮盐酸盐(8.65g)、BOC2O(12.2g)、NaHCO3(8.8g)和NaCl(11.2g)溶于四氢呋喃(80ml)和水(80ml)的混合液中，室温搅拌，过夜。静置、分液。水层用氯仿萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得白色固体11.35g。制备1b：3-氧杂吡咯啉-1-羧酸叔丁酯
用制备1a的方法由3-氧杂吡咯啉盐酸盐代替4-哌啶酮盐酸盐制得。
制备1c：1-(2-甲氧基)乙基-4-氧杂哌啶
将水合4-哌啶酮盐酸盐(8.65g)、CH3OCH2CH2I(12.58g)、K2CO3(15.55g)在四氢呋喃(80ml)和水(80ml)的混合液中，室温搅拌，过夜。静置、分液。水层用氯仿萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得油状产品。
制备2a：4-((甲氧羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸 叔丁酯
将氢氧化钠(4.56g，0.114mol)溶于乙醇(210ml)，搅拌下加入二甲氧基磷酰基乙酸甲酯(11.4g，0.062mol)的乙醇溶液，室温搅拌30min；加入1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-酮(11.35g，0.057mol)，室温搅拌过夜后加稀盐酸酸化至PH＝4，过滤，滤液浓缩，加水、氯仿溶解，分液得氯仿相，水相用氯仿萃取一次，合并氯仿相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得产品。
制备2b：2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亚基)乙酸甲酯
用制备2a的方法由1-(2-甲氧基)乙基-4-氧杂哌啶代替4-氧杂哌啶-1-羧酸叔丁酯制得。
制备2c：(E/Z)-3-((甲氧羰基)亚甲基)吡咯啉-1-羧酸 叔丁酯
用制备2a的方法由3-氧杂吡咯啉-1-羧酸叔丁酯代替4-氧杂哌啶-1-羧酸叔丁酯制得。
制备3a：2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-亚基)乙酸
在上面所得4-((甲氧羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中加入四氢呋喃(60ml)、甲醇(60ml)和1N氢氧化锂(60ml)，室温搅拌过夜后用二氯甲烷萃取3次，弃去有机相，水相用1N盐酸酸化至PH＝4后，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得产品。
制备3b：2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亚基)乙酸
用制备3a的方法由2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亚基)乙酸甲酯代替4-((甲氧羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制得。
制备3c：(E/Z)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯啉-3-亚基)乙酸
用制备3a的方法由(E/Z)-3-((甲氧羰基)亚甲基)吡咯啉-1-羧酸叔丁酯代替4-((甲氧羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制得。
制备4a、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺
称取2g铁粉，用稀盐酸浸泡30min，过滤，用水洗涤铁粉；在一个四口瓶中加入0.1g N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺，25ml乙醇-水溶液(水∶乙醇＝1∶2)，0.3ml乙酸，刚处理的铁粉，机械搅拌，加热回流1h。反应结束，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯，用1N盐酸洗涤3次，合并盐酸层，加Na2CO3碱化至PH＝9后，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，得产品。
用制备4a的方法，制备了制备4b至制备4u所代表的化合物：
制备4b、N4-(4-(苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺
制备4c、N4-(4-(3-氯苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺
制备4d、N4-(4-(3-嗅苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺
制备4e、N4-(4-(3-甲氧基苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺
制备4f、N4-(4-(3-乙氧基苯甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺
制备4g、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺
制备4h、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-氟喹唑啉-4，6-二胺
制备4i、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
制备4j、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺
制备4k、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4，6-二胺
制备4l、N4-(4-(3-氯苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
制备4m、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
制备4n、N4-(N-苯甲基吲哚-5-基)喹唑啉-4，6-二胺
制备4o、N4-(N-(3-氟苯甲基)吲哚-5-基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
制备4p、N4-(N-苯甲基吲哚-5-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4，6-二胺
制备4q、N4-(4-(苯氧基)-3-甲氧基苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺
制备4r、N4-(4-(4-氟苯氧基)-3-甲氧基苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺
实施例1、4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸 叔丁酯
在100ml单口瓶中加入1g 2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-亚基)乙酸，加入20ml THF(无水)，搅拌溶解，冰盐浴冷却，加入0.6ml氯甲酸异丁酯和0.5ml N-甲基吗啡啉，搅拌20mins。将1.046g N4-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4，6-二胺溶于10ml吡啶(分子筛干燥)，加入0.4mlN-甲基吗啡啉，将该混合液在冰浴条件下加入反应瓶中，继续搅拌。反应结束，旋干溶剂，加入氯仿和水，分液，氯仿层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得粗品，异丙醇重结晶，MS(电子轰击)482M+。
实施例2、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺 三氟乙酸盐
将叔丁基4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸酯(92mg，0.38mmol)溶于10ml无水20％TFA/DCM溶液，室温搅拌2h后旋干，真空干燥后得类白色泡沫固体，MS：384(M+1)。
实施例3、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺 三氟乙酸盐溶于乙酸乙酯，依次用饱和Na2CO3、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，得产品，MS(电子轰击)384(M+1)。
实施例4、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺
在50ml单口瓶中加入N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺(20mg，0.046mmol)、碘甲烷(8.0mg，0.056mmol)、无水碳酸钾(17mg)和乙腈(5ml)，室温搅拌24h。停止反应，过滤，滤液旋干，所得固体用制备TLC(500微米厚度硅胶板，展开剂：氯仿∶甲醇＝95∶5)提纯，MS：398(M+1)。
由实施例4所示的制备方法，制备实施例5到实施例8所示的化合物：
实施例5
N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：412(M+)。
实施例6
N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-苯甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：474(M+)。
实施例7
N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：440(M+)。
实施例8
(4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基胺基羰基)亚甲基)哌啶-1-基)乙酸甲酯，MS：454(M+)。
实施例9
N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-异丙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：426(M+)。
实施例10、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：428(M+)。
由实施例1所示的制备方法，制备实施例11到实施例29所示的化合物：
实施例11
4-((4-苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：459(M+1)。
实施例12、4-((4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：511(M+)。
实施例13
 4-((4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：539(M+1)。
实施例14
(S)-4-((4-(1-苯乙基)胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：563(M+)。
实施例15、(R)-4-((4-(1-苯乙基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：563(M+)。
实施例16
4-((4-(3-氯苯基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：493(M+)。
实施例17、4-((4-(3-氯苯基胺基)7-氟喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：511(M+)。
实施例18、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：568(M+1)。
实施例19、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：582(M+1)。
实施例20、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：612(M+1)。
实施例21
4-((4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：498(M+)。
实施例22、4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：512(M+)。
实施例23、4-((4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：541(M+)。
实施例24、4-((4-(5-吲哚基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：528(M+)。
实施例25、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：626(M+)。
实施例26、4-((4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-(4-吗啡啉基)丙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：681(M+)。
实施例27、4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：557(M+1)。
实施例28、4-((4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：585(M+)。
实施例29、4-((4-(5-吲哚基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS：572(M+)。
由实施例2、3所示的制备方法，制备得到实施例30至实施例50所示的化合物：
实施例30
N-(4-(3-氯苯基胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：411(M+1)。
实施例31
N-(4-(苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：359(M+1)。
实施例32
N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：410(M+)。
实施例33
N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：438(M+)。
实施例34
(S)-N-(4-(1-苯乙基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：463(M+1)。
实施例35
(R)-N-(4-(1-苯乙基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：463(M+1)。
实施例36、N-(4-(3-氯苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：393(M+)。
实施例37、N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-(4-吗啡啉)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：581(M+)。
实施例38
N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：467(M+)。
实施例39
N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：482(M+)。
实施例40、N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：512(M+1)。
实施例41
N-(4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：398(M+1)。
实施例42
N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：413(M+)。
实施例43
N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：441(M+1)。
实施例44
N-(4-(5-吲哚基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：428(M+1)。
实施例45
(S)-N-(4-(1-苯乙基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：493(M+1)。
实施例46
(R)-N-(4-(1-苯乙基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：493(M+1)。
实施例47、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：457(M+)。
实施例48、N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：485.5(M+)。
实施例49、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-(3-(4-吗啉)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：526(M+1)。
实施例50、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：471(M+1)。
由实施例4所示的制备方法，制备实施例51到实施例83所示的化合物：
实施例51、N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：427(M+1)。
实施例52
N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：455(M+)。
实施例53
N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：441(M+)。
实施例54
N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：441(M+)。
实施例55
N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：452(M+)。
实施例56
N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：466(M+1)。
实施例57
N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：496(M+1)。
实施例58
N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：482(M+1)。
实施例59
N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：496(M+1)。
实施例60
N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：526(M+)。
实施例61
N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：540(M+)。
实施例62
N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：496(M+1)。
实施例63
N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：540(M+1)。
实施例64
N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：570(M+)。
实施例65
N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：526(M+)。
实施例66
N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：540(M+)。
实施例67
N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-二甲胺基丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：552(M+)。
实施例68
N-(4-(3-溴苯基胺基)-7-(3-(4-吗啉)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：595(M+1)。
实施例69
N-(4-(3-氯苯基胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：425(M+)。
实施例70
N-(4-(3-氯苯基胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：439(M+)。
实施例71
N-(4-(3-氯苯基胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：469(M+)。
实施例72
N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：455(M+)。
实施例73、N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：499(M+)。
实施例74
N-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：469(M+)。
实施例75
N-(4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：412(M+1)。
实施例76
N-(4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：426(M+1)。
实施例77
N-(4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：456(M+)。
实施例78
N-(4-((S)-1-苯乙基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：477(M+1)。
实施例79
N-(4-((S)-1-苯乙基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：491(M+1)。
实施例80
N-(4-((S)-1-苯乙基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：521(M+)。
实施例81、N-(4-((S)-1-苯乙基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：537(M+)。
实施例82
N-(4-(5-吲哚基胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：472(M+1)。
实施例83、N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(吡咯啉-3-亚基)乙酰胺，MS：423(M+1)。
实施例84、对照化合物A：4-(3-溴苯基胺基)-6-(丙酰胺基)喹唑啉
N4-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4，6-二胺(100mg，0.32mmol)、吡啶(0.3ml)和DMAP(20mg)溶于10ml无水THF溶液滴入反应瓶中，冷却至5℃，加入丙酰氯(33mg，0.35mmol)，加毕，撤去冰浴，室温搅拌4h后过滤，滤液旋干，得黄色固体。用乙酸乙酯溶解，饱和Na2CO3洗一次，10％乙酸洗一次，饱和食盐水洗一次，有机相干燥，过滤，滤液旋干，得粗产品，用制备TLC纯化得类白色产品。
实施例85、对照化合物B：4-(3-溴苯基胺基)-6-(丙烯酰胺基)喹唑啉
用实施例84的制备方法，由3-甲基-丁-2-烯酰氯代替丙酰氯制得。
实施例86、对照化合物C：4-(3-溴苯基胺基)-6-(3-甲基丁-2-烯酰胺基)喹唑啉
用实施例84的制备方法，由丙烯酰氯代替丙酰氯制得。
实施例87
N-(4-(2-苯基环丙基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺
第一步：2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亚基)乙酰氯  盐酸盐的制备
2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亚基)乙酸2.4g溶于20mL二氯亚砜，回流反应2小时，减压蒸馏去二氯亚砜后得固体产品。
第二步：N-(4-(2-苯基环丙基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺的制备
用实施例84的制备方法，由2-(1-(2-甲氧基)乙基-哌啶-4-亚基)乙酰氯盐酸盐与N4-(2-苯基环丙基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺反应制得，MS：475(M+)。
实施例88、N1-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-N4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙基)胺在50ml单口瓶中加入79mg N4-(3-溴苯基)喹唑啉-4，6-二胺、39mg顺丁烯二酸酐和15ml THF，加热回流。反应结束，将反应液旋干，薄层层析提纯。所得纯品溶于无水THF，加入氨基乙氧基乙醇，冰浴降温，滴加DCC的THF溶液，滴毕撤去冰浴，加热回流一天。停止反应，降至室温，过滤，滤液旋干，得粗品。将所得粗品105mg溶于20ml吡啶，加入400mg对甲基苯磺酰氯，室温搅拌。反应结束，旋去溶剂，所得残留物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和Na2CO3，1N HCl和饱和NaCl各洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得产品。将产品溶于10ml吡啶，加入二甲胺，室温搅拌。反应结束，旋干溶剂，薄层层析提纯，MS(电子轰击)528M+。
实施例89、N-(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙基胺基)乙酰基)哌啶-4-基烯)酰胺
在50ml单口瓶中加入40mg N-(4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-烯基)酰胺，10mlTHF，冰浴降温，加入0.01ml氯乙酰氯，0.02ml三乙胺(分子筛干燥)，室温搅拌。反应完毕，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解残留物，水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得粗品30mg。将所得粗品溶于10ml乙腈，加入7.3mg(0.07mmol)胺基乙氧基乙醇，0.02ml三乙胺(分子筛干燥)，室温搅拌。反应完毕，旋干溶剂，薄层层析提纯，MS(电子轰击)581M+。
由文献方法制得化合物实施例90-101
实施例90、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-(3-(吗啡啉基)丙氧基)喹唑啉-4，6-二胺
实施例91、N4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-4，6-二胺
实施例92、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)-7-乙氧基-喹唑啉-4，6-二胺
实施例93、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺
实施例94、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)-7-氟-喹唑啉-4，6-二胺
实施例95、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺
实施例96、N4-(4-(苯氧基)-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺
实施例97、N4-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺
实施例98、N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-2-氯苯基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺
实施例99、N4-(4-(苯甲氧基)-3-氯苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
实施例100、N4-(4-(3-氯苯甲氧基)-3-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
实施例101、N4-(4-(4-氟-3-氯苯甲氧基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
实施例102
4-((4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在100ml单口瓶中加入1g 2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-亚基)乙酸，加入20ml THF(无水)，搅拌溶解，冰盐浴冷却，加入0.6ml氯甲酸异丁酯和0.5ml N-甲基吗啡啉，搅拌20mins。将1.046g N4-(4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4，6-二胺溶于10ml吡啶(分子筛干燥)，加入0.4ml N-甲基吗啡啉，将该混合液在冰浴条件下加入反应瓶中，继续搅拌。
反应结束，旋干溶剂，加入氯仿和水，分液，氯仿层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得粗品，异丙醇重结晶，MS(电子轰击)482M+。
实施例103
N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺三氟乙酸盐
将叔丁基4-((4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶-1-羧酸酯(92mg，0.38mmol)溶于10ml无水20％ TFA/DCM溶液，室温搅拌2h后旋干，真空干燥后得类白色泡沫固体，MS：501(M+1)。
实施例104
N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺
将N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺三氟乙酸盐溶于乙酸乙酯，依次用饱和Na2CO3、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，得产品，MS：501(M+1)。
用制备实施例104的方法制的实施例105-115：
实施例105、N-(4-((4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS：548(M+1)。
实施例106、N-(4-((4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS：561(M+)。
实施例107、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS：544(M+)。
实施例108、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS：531(M+1)。
实施例109、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS：519(M+1)。
实施例110、N-(4-((4-(苯氧基)-3-甲氧基苯基)胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS：512(M+1)。
实施例111、N-(4-((4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS：511(M+)。
实施例112、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-2-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS：531(M+1)。
实施例113、N-(4-((4-(苯甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS：516(M+1)。
实施例114、N-(4-((4-(3-氯苯甲氧基)-3-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS：547(M+)。
实施例115、N-(4-((4-(4-氟-3-氯苯甲氧基)苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺。MS：548(M+1)。
实施例116
N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺
在50ml单口瓶中加入N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺(20mg，0.046mmol)、碘甲烷(8.0mg，0.056mmol)、无水碳酸钾(17mg)和乙腈(5ml)，室温搅拌24h。停止反应，过滤，滤液旋干，所得固体用制备TLC(500微米厚度硅胶板，展开剂：氯仿∶甲醇＝95∶5)提纯，MS：545(M+1)。
由实施例116所示的制备方法，制备实施例117到实施例118所示的化合物：
实施例117
N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：558(M+)。
实施例118、N-(4-((4-(2-吡啶甲氧基)-3-氯苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：588(M+)。
由文献方法制得化合物实施例119-131所示化合物：
实施例119、4-(3-氯苯基胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈
实施例120、4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈
实施例121、4-(3-乙炔基苯基胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈
实施例122、4-(3-嗅苯基胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈
实施例123、4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈
实施例124、4-(3-乙炔苯基胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈
实施例125、4-(3-嗅苯基胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈
实施例126、4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈
实施例127、4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈
实施例128、4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈
实施例129、4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈
实施例130、4-(4-(3-氟苯氧基)-3-甲氧基苯胺基)-6-氨基-7-甲氧基喹啉-3-腈
实施例131、4-(4-(3-氟苯氧基)-3-甲氧基苯胺基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-腈
用制备实施例104的方法制的实施例132-145所示的化合物：
实施例132、N-(4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：554(M+1)。
实施例133、N-(4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：568(M+1)。
实施例134、N-(4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：571(M+)。
实施例135、N-(4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：586(M+1)。
实施例136、N-(4-(4-(3-氟苯氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：558(M+1)。
实施例137、N-(4-(3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：461(M+)。
实施例138、N-(4-(3-氯苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：448(M+1)。
实施例139、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-(2-甲氧基乙基)喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：510(M+1)。
实施例140、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：480(M+1)。
实施例141、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：466(M+1)。
实施例142、N-(4-(3-乙炔苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：452(M+1)。
实施例143、N-(4-(3-乙炔苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：438(M+1)。
实施例144、N-(4-(3-嗅苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：506(M+)。
实施例145、N-(4-(3-嗅苯胺基)-3-腈基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：493(M+1)。
由实施例116所示的制备方法，制备实施例146到实施例154所示的化合物：
实施例146、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：494(M+1)。
实施例147、N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：537(M+)。
实施例148、N-(4-(3-乙炔苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：466(M+1)。
实施例149、N-(4-(3-乙炔苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：510(M+1)。
实施例150、N-(4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：582(M+1)。
实施例151、N-(4-(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：626(M+1)。
实施例152、N-(4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：600(M+1)。
实施例153、N-(4-(4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺基)-3-腈基-7-乙氧基喹啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：643(M+)。
实施例154
N-(4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-(1-(2-甲氧基)乙基哌啶-4-亚基)乙酰胺，MS：471(M+)。

Claims (16)

1、可抑制蛋白质酪氨酸磷酰化酶活性的式(I)所示的化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物、其作为治疗或预防由哺乳动物体内过度表达蛋白质酪氨酸磷酰化酶引起的生理异常或可由抑制哺乳动物体内蛋白质酪氨酸磷酰化酶活性的方法来治疗或预防的生理异常的应用、及其制备：
Figure A2006101383770002C1
其中
X表示N、C-CN、CH；
Y表示CH2、O、S、N-R9；
R1、R3、R7、R8分别表示H、CF3、C1-6烃基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团：
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4NH(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烃基或1-2个F；
R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2；
A、B分别表示芳香环；
Ar为苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亚甲基；
m、n分别为0-4的自然数。
2、权利要求1中式(I)所示的化合物，其特征为R1、R3、R4、R6、R7表示H，R8表示H、CH3或CH2CH3。
3、权利要求1中式(I)所示的化合物，其特征为R5表示H、F、OCF3、OC1-4烃基、O(CH2)2-3OC1-4烃基、O(CH2)2-3N(C1-4烃基)2、2-(1-吡咯啉基)乙氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、2-(4-吗啡啉基)乙氧基、3-(1-吡咯啉基)丙氧基、3-(1-哌啶基)丙氧基、3-(4-吗啡啉基)丙氧基、Ph(CH2)1-4O、Py(CH2)1-4O。
4、权利要求1中的式(I)所示的化合物，其特征为Y表示N-R9和R9表示H、CF3、C1-6烃基、(CH2)2-4OH、(CH2)2-4OC1-6烃基、(CH2)2-4(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)-(CH2)2-4、(1-哌啶基)-(CH2)2-4、(4-吗啡啉基)-(CH2)2-4、C(O)OC1-6烃基、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ph(CH2)1-4、Py(CH2)1-4。
5、权利要求1中的式(I)所示的化合物，其特征为m、n分别为0、1、2。
6、权利要求1中的蛋白质酪氨酸磷酰化酶，其特征为所述的蛋白质酪氨酸激酶表示EGFα酪氨酸磷酰化酶。
7、权利要求1中的蛋白质酪氨酸磷酰化酶，其特征为所述的蛋白质酪氨酸激酶表示Her-2酪氨酸磷酰化酶。
8、可抑制癌细胞生长的式(I)所示的化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物：
Figure A2006101383770004C1
其中
X表示N、C-CN、CH；
Y表示CH2、O、S、N-R9；
R1、R3、R7、R8分别表示H、C1-6烃基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团：
Figure A2006101383770004C2
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4NH(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烃基或1-2个F；
R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2；
A、B分别表示芳香环；
Ar为苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亚甲基；
m、n分别为0-4的自然数。
9、权利要求8中的癌细胞，其特征是所述的癌细胞过度表达EGFR。
10、权利要求8中的癌细胞，其特征是所述的癌细胞过度表达Her-2。
11、含有至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制剂，其特征是至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物作为药物活性成分与必要的药学上可接受的药剂辅料，加工成合适的药剂剂型，使所述的用作药物活性成分的式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物适合通过口服、口含、静脉注射、腹腔注射、皮下注射、肌注、滴鼻、滴眼、吸入、肛内给药、阴道给药、表皮给药方式用于治疗或预防疾病：
Figure A2006101383770006C1
其中
X表示N、C-CN、CH；
Y表示CH2、O、S、N-R9；
R1、R3、R7、R8分别表示H、C1-6烃基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团：
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4H(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烃基或1-2个F；
R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2；
A、B分别表示芳香环；
Ar为苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亚甲基；
m、n分别为0-4的自然数。
12、权利要求11中含有至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制剂，其特征是所述的制剂可用于治疗癌症。
13、权利要求8、12中的癌，其特征是所述的癌为乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌、肠癌、卵巢癌、肺癌、头颈癌。
14、权利要求11中含有至少一种式(I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制剂，其特征是所述的制剂可用于治疗或预防可由抑制哺乳动物体内蛋白质酪氨酸磷酰化酶活性的方法来治疗或预防的生理异常。
15、权利要求1、14中的生理异常，其特征为所述的生理异常代表牛皮癣、肺炎、肝炎、肾炎、胰腺炎、糖尿病以及各种癌症。
16、制备权利要求1、8、11中式(I)所示的化合物的方法，
Figure A2006101383770007C1
其中
X表示N、C-CN、CH；
Y表示CH2、O、S、N-R9；
R1、R3、R7、R8分别表示H、C1-6烃基；
R2表示式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的基团：
Figure A2006101383770008C1
R4、R6分别表示H、C1-6烃基、OC1-6烃基、OH、F、Cl、Br、OCF3、三氟甲基；
R5表示H、F、C1-6烃基、OH、OC1-6烃基、OCF3、OCF2CH3、NH2、NH(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)2、1-吡咯啉基、1-哌啶基、4-吗啡啉基、F、Cl、Br、三氟甲基、O(CH2)2-4OC1-6烃基、O(CH2)2-4OCF3、O(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4O、(1-哌啶基)(CH2)2-4O、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4O、NHC(O)H、NHC(O)(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)(C1-6烃基)、O(CH2)2-4OH、N(C1-6烃基)C(O)O(C1-6烃基)、N(C1-6烃基)C(O)OH、NHC(O)O(C1-6烃基)、OC(O)NH(C1-6烃基)、OC(O)N(C1-6烃基)2、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-咪唑基)(CH2)2-4O、(吡拉唑基)(CH2)2-4O、(三唑基)(CH2)2-4OC(O)、Ar(CH2)1-4O；
R9表示H、C1-6烃基、CF3、CF2CH3、(CH2)2-4OH、(CH2)1-4OC1-6烃基、(CH2)1-4NH(C1-6烃基)、(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-4、(1-哌啶基)(CH2)1-4、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4、C(O)C1-6烃基、C(O)(CH2)1-4OH、C(O)(CH2)1-4OC1-6烃基、C(O)(CH2)1-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)1-6C(O)、(1-哌啶基)(CH2)1-6C(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)1-4C(O)、C(O)OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4OC1-6烃基、C(O)O(CH2)2-4N(C1-6烃基)2、(1-吡咯啉基)(CH2)2-4OC(O)、(1-哌啶基)(CH2)2-4OC(O)、(4-吗啡啉基)(CH2)2-4OC(O)、(CH2)1-4C(O)OC1-6烃基、Ar(CH2)1-4；
R10表示H、C1-6烃基；
R11、R12分别表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OH、NH2、C1-4烃基、OC1-4烃基、OCF3、OCF2CH3、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、OC(O)C1-4烃基、NHC(O)H、NHC(O)C1-4烃基、N(C1-4烃基)C(O)C1-4烃基、C(O)OC1-4烃基、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、C(O)C1-4烃基、S(O)C1-4烃基、SO2C1-4烃基、SO2NHC1-4烃基、SO2N(C1-4烃基)2；
A、B分别表示芳香环；
Ar为苯基、取代苯基、吡啶基；
D表示O、S、NH和亚甲基；
m、n分别为0-4的自然数。
其特征为所述的制备方法可由如下的四步合成组成：
A、式(XI)所示的化合物与R15(R13)P(O)CH(R8)COOR14或Ar3P＝CR8CO2R14
Figure A2006101383770009C1
反应所得产物水解后生成式(IX)所示的化合物，其中R13、R15分别表示C1-4烃基、OC1-4烃基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基，R14表示C1-4烃基，Y的定义与权利要求1中Y的定义相同但排除Y代表NH的情况；
B、式(IX)所示的化合物在缩合剂存在的条件下，或转化成酰氯或混酐后，与式(X)所示的化合物反应得到式(I)所示的化合物；
C、步骤B所得Y表示N-R9中R9表示(CH3)3OC(O)的式(I)所示的化合物，在酸性条件下转化为式(XII)所示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、A、B、D、X、Y、m、n的定义与权利要求1中的定义相同；
Figure A2006101383770010C1
D、式(XII)所示的化合物与XR9反应生成式(I)所示的化合物，其中R9的定义与式(I)所示化合物中R9的定义相同，X为Cl、Br、I、OMs、OTs。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104710407A (zh) * 2013-12-12 2015-06-17 天津合美医药科技有限公司 喹唑啉衍生物
EP3222620A1 (en) 2010-06-09 2017-09-27 Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoquinoline derivatives

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI385174B (zh) 2008-11-10 2013-02-11 Nat Health Research Institutes 作為酪胺酸激酶抑制劑之稠合雙環及多環嘧啶化合物
JP2014532063A (ja) * 2011-10-12 2014-12-04 テリジェン リミテッドＴｅｌｉｇｅｎｅ Ｌｔｄ キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体およびその使用方法
CA2787472A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-22 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2095213A1 (en) 1990-11-06 1992-05-07 Jotham W. Coe Quinazoline derivatives for enhancing antitumor activity
DE9290018U1 (de) 1991-02-20 1993-10-14 Pfizer 2,4-Diaminochinazolin-Derivate zur Verbesserung der Antitumor-Aktivität
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
CA2249446C (en) * 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
AU3281600A (en) * 1999-02-27 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3222620A1 (en) 2010-06-09 2017-09-27 Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoquinoline derivatives
CN104710407A (zh) * 2013-12-12 2015-06-17 天津合美医药科技有限公司 喹唑啉衍生物
WO2015085654A1 (zh) * 2013-12-12 2015-06-18 天津合美医药科技有限公司 喹唑啉衍生物
AU2014361633B2 (en) * 2013-12-12 2017-07-20 Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co., Ltd Quinazoline derivative
US9840494B2 (en) 2013-12-12 2017-12-12 Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivative
CN109265441A (zh) * 2013-12-12 2019-01-25 天津和美奥康医药科技有限公司 喹唑啉衍生物

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