WO2008006287A1 - Inhibiteurs des tyrosine kynases irréversibles et leurs procédés de préparation et utilisations - Google Patents

Inhibiteurs des tyrosine kynases irréversibles et leurs procédés de préparation et utilisations Download PDF

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Definitions

  • R 5 represents H, F, C 1-6 hydrocarbyl, OH, OC 1-6 hydrocarbyl, OCF 3 , OCF 2 C 3 ⁇ 4, NH 2 , NH(C 1-6 hydrocarbyl), N(C 1-6 hydrocarbyl) 2 , 1-pyrrolyl, 1-piperidinyl, 4-morphinolinyl, Cl, Br, trifluoromethyl, 0(CH 2 ) 2 .
  • R 4 and R 6 each represent 11, C 1-6 hydrocarbyl, OC 1-6 hydrocarbyl, OH, F, Cl, Br, OCF 3 , trifluoromethyl;
  • R 5 represents H, F, C 1-6 hydrocarbyl, OH, OCi. 6 hydrocarbyl, OCF 3 , 0(CH 2 ) 2 - 4 OCF 3 , OCF 2 C3 ⁇ 4, NH 2 , NH(C 1-6 hydrocarbyl), N(C 1-6 hydrocarbyl) 2 , 1-pyrrole Lolinyl, 1-piperidinyl, 4-morphinolinyl, F, Cl, Br, trifluoromethyl, 0(CH 2 ) 2 .
  • a and B respectively represent an aromatic ring
  • n and n are natural numbers of 0-4 respectively.
  • ⁇ 1 , R 12 respectively represent 11, 1-4 identical or different? , Cl, Br, I, CN, N0 2 , CF 3 , OH, NH 2 , C M hydrocarbyl, OC M hydrocarbyl, OCF 3 , OCF 2 CH 3 , NH (C M hydrocarbyl), N (CM hydrocarbyl) 2 , OC(0)C 1-4 hydrocarbyl, NHC(0)H, NHC(0)C 1-4 hydrocarbyl, N(C 1-4 hydrocarbyl) Ci ⁇ Cw hydrocarbyl, C(0)OC M hydrocarbyl, C(0 NHC M hydrocarbyl group, C(0)N(C M hydrocarbyl) 2 , COOH, C(0)C M hydrocarbyl group, S(0)C M hydrocarbyl group, S0 2 C M hydrocarbyl group, S0 2 NHC M hydrocarbyl group, S0 2 N (C M hydrocarbyl) 2; '
  • Example 32 0. 09 78 22 Irreversible Inhibitor Example 33 0. 038 89 11 Irreversible Inhibitor Example 82 0. 013 14 86 Reversible Inhibitors Some compounds were tested by the literature method to inhibit Her-2 stimulation of BT474 cells Her-2 The activity of the receptor TK phosphorylation process, some results are shown in Table 6.

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Description

不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
技术领域：
本发明涉及抑制蛋白质酪氣酸磷酰化酶活性的喹唑啉或喹啉衍生物， 其制备方法以及它 们作为药物活性成分的应用。
背景技术- 可向细胞内传递信号的细胞表面受体蛋白酪氨酸激酶（ΡΤΚ)的突变可导致 ΡΤΚ在无配位 体的情况下被激活， 从而传递虚假的细胞生长和繁殖信号.； ΡΤΚ在细胞表面的过度表达， 可 导致某一弱信号的不适当放大。 并.且， 在细胞信号传递链的多个环节上发生的 ΡΤΚ突变或过 度表达， 均可导致细胞内产生虚假信号。 这些信号传导上的缺陷进而导致细胞繁殖过程不再 被有效调控， 而可能导致细胞癌变。
EGFR就是其中的一个典型代表。 EGFR与表皮生长因子受体酪氨酸磷酰化酶族（EGFR-TK) 的细胞表面受体有关， 该族受体由 EGF受体 （即 erbB- 1致癌基因的蛋白产物 、 erbB- 2 (或 称为 Neu或 HER2 )受体及其瘤蛋白质突变体 erbB- 3受体和 erbB- 4受体组成。 EGFR以 EGF和 转化生长因子 ct (TGF a )作为其两个最重要的配位体。 ¾受体在健康成年人体中仅具有微小作' 用， 但却与大部分癌症， 尤其是结肠癌和乳腺癌的疾病过程密切相关。 因而， EGFR TK抑制 剂可阻断这些受体的信号传导过程，用于治疗 EGFR过度表达的那些癌症，比如肠癌、乳腺癌、 肾癌、 肺癌、 头颈癌。
此外， EGPR TK抑制剂还可用于治疗 EGFR过度表达的其他疾病， 比如下面将述及的牛皮 癣、 肾炎、 胰腺炎等。
目前对于增生性皮肤疾病牛皮癣没有好的治疗方法。 通常使用抗癌药如甲氨喋呤进行治 疗， 该药具有非常严重的副作用， 而且在不得不使用的限度剂量时不是很有效。 在牛皮癣组 织中 TGF a是过度产生的主要生长因子， 在动物实验中， 50%过度表达 TGF a的转基因小鼠产 生牛皮癣， 提示 EGFR信号传导机制的良好抑制剂可能具有抗牛皮癣的功能， 即 EGF TK抑制 剂可用于缓解牛皮癣症状。 EGF是肾小管细胞有效的促细胞分裂素。 在患有链佐星诱导的糖尿病的小鼠中， 已发现 EGF的尿分泌和 EGF的 mRNA均增加了四倍。 另夕卜， 还发现增生性肾小球肾炎患者的 EGFR'表 达增强（Roychaudhury et al Pathology)。 这些发现提示 EGF信号传导的阻断可用于治疗和 预防肾损伤， 因而， EGF TK抑制剂可用于治疗增生性肾小球肾炎以及糖尿病诱导的肾性疾病。
已报道慢性胰腺炎伴随着 EGFR 和 TGF a的表达大幅度提髙（Korc et al Gut 1994, 35, 1468)。 在严重慢性胰腺炎 （其特征是胰腺头增大） 患者中还检测出 erbB- 2受体的 过度表达' (Friess et al Ann. Surg. 1994, 220, 183) 0 提示 EGF TK抑制剂可用于治疗胰腺炎。
在胚细胞成熟、 胚细胞植入子宫内膜及其它周围植入^ ^为过程中， 子宫组织产生 EGF和 TGF (Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992, 44, 939) , 其 EGFR水平提高（Brovm et al Endocrinology 1989, 124, 2882) , 以及由于正在发育但未被捕获的胚细胞的接近而被 诱导产生'结合肝素的 EGF (Das et al Development 1994, 120, 1071) 0 而胚细胞又具有非常高 水平的 TGF a和 EGFR表达 （Adamson, Mol. reprod. Dev. 1990, 27, 16)。 体内分泌主要位 点下颌下腺的手术摘除，以及用抗 EGFR单克隆抗体进行治疗均通过减少胚细胞的成功移植而 大大降低了小鼠的生育力（Tsutsumi et al /. Endocrinlogy 1993, 138, 437) 0 这些研究成果 提示 EGF TK抑制剂可能具有避孕功能。
1992年 5月 14日公布的 PCT专利申请 W0 92/078844和 1992年 9月 3日公布的 W092/14716 叙述了在癌症治疗中作为化学治疗剂的增效剂的 2, 4-二氨基喹唑啉。
1992年 11月 26日公布的 PCT申请 W092/20642公开了双单和双环芳香化合物和芳香杂 环化合物， 他们能够抑制 EGF和 /或 PDGF受体酪氨酸激酶。
欧洲专利 520722A 566226AU 635498A1和 602851AK W0 95/19774 W0 95/15758均 涉及 4-苯胺基喹唑啉衍生物类可逆性 EGF受体酪氨酸磷酰化激酶抑制剂， 其中一些化合物具 有很高的 EGF受体酪氨酸激酶抑制活性， 但它们在动物病理模型上的活性较低。 因为， 蛋白 酪氨酸激酶（PTK)的生理功能是催化磷酸基从 ATP转移到蛋白质酪氨酸残基上这一生化过程 的催化剂， 上述的可逆性 EGF受体酪氨酸激酶抑制剂与 ATP竞争着与 EGF受体酪氨酸激酶的 结合， 而由于细胞内 ATP的浓度较高 （m 级）， 使体外测试表现出高活性的可逆性 EGF受体 酪氨酸激酶抑制剂难以在动物病理模型上显效。 而不可逆型的 EGF受体酪氨酸激酶抑制剂不 与 ATP成竞争关系， 因而可预期会具有较好的体内活性。 .
1997.年的美国专利公开了一类不可逆 EGF受体酪氨酸激酶抑制剂， 这类抑制剂在喹唑啉 的 6号位引入一个麦克尔受体， 使之与 EGF受体酪氨酸激酶活性中心口袋壁上的半胱氨酸 (Cys773)上的- SH发生麦克尔加成反应。 并且， 这类抑制剂的活性与它们与半胱氨酸上的 -SH 发生麦克尔加成反应的难易程度成正相关的构效关系。 因此， 美国惠氏制药公司和辉瑞制药 公司均选择高反应性 -高活性的双高型 EGF受体酪氨酸激酶不可逆性抑制剂进行进一步幵发。 本发明公开一类化学结构独特， 且具有低反应活性-髙. EGF受体酪氨酸激酶抑制活性 （单 高型） 特征的 EGF受体酪氨酸激酶不可逆性抑制剂。 研究发现， 这类化合物对在 EGF刺激下 的 A431细胞自磷酰化过程具有良好的抑制活性， 并对该癌细胞株具有一定的生长抑制活性， 且在 A431肿瘤动物病理模型上具有良好的抑瘤作用。 发明内容： 相应地， 本发明涉及式 (I)所示化合物，
Figure imgf000004_0001
(I)
其中 X表示 N、 C-CN、 CH; Y表示 CH2、 S、 0、 N-R9;
R1、 R3、 R7 、 R8分别表示11、 CF3、 .6烃基；
R2表示式 (11)、 (111)、 （IV)、 （V)、 (VI)、 (VII)、 (VIII)所示的基团:
Figure imgf000004_0002
(ID (III) (IV)
Figure imgf000005_0001
- (V) (VI) (VII) (VIII)
R4、 R6分别表示11、 C1-6烃基、 OC1-6烃基、 OH、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 三氟甲基；
R5表示 H、 F、 C1-6烃基、 OH、 OC1-6烃基、 OCF3、 OCF2C¾、 NH2、 NH(C1-6烃基)、 N(C1-6 烃基 )2、 1 -吡咯啉基、 1-哌啶基、 4-吗啡啉基、 Cl、 Br、三氟甲基、 0(CH2)2.4OCF3、 0(CH2)2-40C1-6 烃基、 0(CH2)2-4NH(C1-6烃基）、 0(Ο¾)2-4Ν( 6烃基 )2、 （1-吡咯啉基) (CH2)2_40、 （1-哌啶 基 )(CH2)2-40、 （4-吗啡啉基) (CH2)2:40、 NHC(0)H、 NHC OXd— 6烃基)、 N(C1-6烃基) C(0)(C1-6 烃基)、 0(C¾)2-4OH、 N(C1-6烃基) CCC O C 烃基)、 N(Cl-6烃基) C(0)OH、 NHC(0)0(C1-6烃 基）、 OC(0)NH(C 1-6烃基）、 OC(0)N(Ci-6烃基 )2、（1 -哌啶基 )(C )2-4OC(0)、 （4-吗啡啉 基) (CH2)2-4OC(0)、（1-吡咯啉基) (CH2)2-4OC(0)、（1-咪唑基 )(CH2)240、 (4-咪唑基 )(CH2)2-4OC(0)、 (吡拉唑基) (C¾)2-40、 （三唑基) (CH2)2-4OC(0) 、 Ar(CH2)1-40;
R9表示 H、 Ci.6烃基、 CF3、 CF2CH3、 （C¾)240H、 (CH2)1-4OC1-6烃基、 (C )1-4NH(C1-6 烃基)、（α¾)ΜΝ( 6烃基 )2、（1-吡咯啉基) (C¾)M、（1-哌啶基 )(C¾)M、（4-吗啡啉基 )(C¾)M、■ C(0)C1-6烃基、 C(0)(CH2)MOH、 C(0)(C¾)MOC1-6烃基、 C(0)(CH2)MN(CI-6烃基 )2、 （1-吡咯 啉基) (CH2)1-6C(0)、 （1-哌啶基 )(CH2)1-6C(0)、 （4-吗啡啉基) (CH2)1-4C(0)、 C(0)OCl-6烃基、
Figure imgf000005_0002
烃基)、 （1-吡咯 啉基) (C¾)wOC(0)、（1-哌啶基 )(CH2)2.4OC(0)、（4-吗啡啉基) (CH2)2_40C(0)、 (CH2)1-4C(0)OC1-6 烃基、 Ar(CH2)1-4;
R1Q表示 H、 Ct.6烃基或 1一 2个 F;
Ru、 R12分别表示}1、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 OH、 NH2、 CM烃基、 OCM烃基、 (Χ¾、(Χ¾。Η3、ΝΗ( §基)、 N(CM烃基 )2、OC(0)Cl-4烃基、 NHC(0)H、 NHC(0)C1-4烃基、 N(C1-4烃基) C(0)CM烃基、 C(0)OCM烃基、
Figure imgf000005_0003
烃基、 C(0)N(C1-4 烃基 )2、 COOH、 C(0)C1-4烃基、 SCC CM烃基、 S02CM烃基、 S02NHCM烃基、 S02N(C M 烃基) 2;
A、 B分别表示芳香环； Ar为苯基、 取代苯基、 吡啶基；
D表示 0、 S、 NH和亚甲基；
m、 n分别为 0- 4的自然数。
本发明所述的 CM烃基、 烃基可以是直链、 支链或环状的烃基， 也可以是饱和或不饱 和的烃基， 并可被 F、 OH、 COOH、 C02(C1-4烃基)、 C(0)NH2、 。(0)>¾(。1-4烃基)、 C(0)N(Ci-4 烃基 )2、 NH OXCw烃基)、 NH2、 NH(CM烃基)、 N(CM烃基 )2、 NHC(0)NH2、 NHC(NH)NH2、 0(CM烃基)、 S(CM烃基）取代。
A、 B分别表示芳香环时可为 5-7元环， 并可含 0-4个 0、 S等杂原子， 也可以是由 2-3 个 5-7元环并合在一起的多环芳香基团。
本发明中 R2所示的基团与母核 4号位胺基连接时位置不限于虚线所标位置，还可以是其它 位置。
当本发明式 (I)所示的化合物涉及 E、 Z异构体时可以是 E体、 Z体、 或二者的混合物。 当本发明式 (I)所示的化合物涉及 R、 S异构体时可以是 R体、 S体、 或二者的混合物。 本发明涉及的化合物的独特性能可由实施例 33所示的化合物与对照化合物 A (实施例 84〉、 对照化合物 B (实施例 85 ) 和对照化合物 C的结构和性能的比较中明显地表示出来。
Figure imgf000006_0001
对照化合物 A (实施例 84 ) 对照化合物 B (实施例 85 ) 对照化合物 C是所有文献报道化合物中活性最高的一个不可逆小分子 EGFr-TK抑制剂。 对照化合物 C在分子水平对 EGFr-TK抑制的 EC5Q为 10— 7um， 而对照化合物 B在同样的测定 中， 其 EC5G仅为约 0.5um。 也即活性较对照化合物 C下降了 500万倍， 而二者在化学结构上 的差别仅仅为 6-位取代基支链上的位阻不同。 如按此规律判断， 本发明披露的化合物的活性 应该比对照化合物 B还要低。
然而， 在细胞水平 EGFr-TK抑制活性测试中， 本发明披露的化合物的活性比对照化合物 B要高几个数量级， 比如， 实施例 33所示化合物的活性不仅大大高于对照化合物 B, 而且与 对照化合物 A相近（见表 3，表 4)。而对照化合物 A与对照化合物 C在分子水平对 EGFr-TK 抑制的 EC5()却相当， 提示实施例' '33所示化合物的活性与对照化合物 C相当， 且比对照化合 物 B有高百万倍。
文献中早已报道 EGFr-TK不可逆抑制剂比相应的在分子水平活性相当的可逆性 EGFr-TK 抑制剂在 A431 动物肿瘤模型上的活性要高十倍以上。 本发明涉及的化合物， 在细 胞模型上的测试结果证明为不可逆性 EGFr-TK抑制剂（见表 5)，而在同样的测试中， 高活性 的对照化合物 A表现为可逆性 EGFr-TK抑制剂， 这与文献报道中用 EGFr-TK直接测试时的 活性吻合'。
' 本发明披露的化合物具有抑制 Her-2 TK的生物活性， 部分结果列于表 6。
本发明披露的化合物对表皮样癌细胞株 A431、肠癌细胞株 LoVo、乳腺癌细胞株 BT474、 乳腺癌细胞株 SK-Br-3有一定的生长抑制作用， 部分测试结果见表 7、 表 8和表 9。其中一些 化合物抑制 A431生长的活性比 Tarceva高 30倍以上 （见表 7)。 一些化合物抑制乳腺癌细胞 生长的活性与 Lapatinib相当 （见表 8)。 一些化合物抑制肠癌细胞 LoVo生长的活性好于阿霉 素 （见表 9)。
因此， 本发明涉及式 (I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物作为抑制哺乳动 物体内癌细胞生长的应用， 其特征为所述的癌包括但不限于乳腺癌、 皮肤癌、肠癌、头颈癌、 肺癌、 肾癌、 膀胱癌、 卵巢癌、 口腔癌、 喉癌、 食道癌、 胃癌、 宫颈癌、 肝癌。
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物包括 R1表示 H、 CH3、 C¾CH3的那些化合 物； 特别适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R1表示 H的那些化合物。 适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R3表示 H、 CH3、 0¾。 的那些化合物； 特别适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R3表示 H的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R7表示 H、 CH3、 CH2CH3的那些化合物； 特别适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R7表示 H的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R8表示 H、 CH3、 CH2CH3的那些化合物； 特别适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R8表示 H的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R4表示 H、 F、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 OC¾、 OCH2CH3的那些化合物； 适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R4表示 H、 F、 CH3、 CH2CH3、 OCH3的那些化合物； 特别适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R4表示 H、 F、 C¾、 OCH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R6表示 H、 F、 CH3、 CH2CH3、 C¾CH2CH3、 OCH3、、 OCF3、 OCH2CH3的那些化合物； 较适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R6表示 H、 F、 CH3、 CH2CH3、 OC¾的那些化合物； 特别适于用作药物活性成分的式 (I)所示 的化合物是 R6表示 H、 F、 CH3、 OCH3的那些化合物。
. 适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 A表示苯环、吡啶、 嘧啶、吡嗪、 4-氣杂 吡啶、 吡咯、 呋喃、 噻吩、 吡唑、 噻唑、 η引哚、 苯并呋喃、 苯并噻吩、 萘环； 特别适于用作 药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 Α表示苯环、 吡啶、 噻吩、 吡唑、 噻唑、 吲哚、 萘环的 那些化合物。 ' .
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 B表示笨环、 吡啶、 嘧啶、 吡嗪、 4-氮杂 吡啶、 吡咯、 呋喃、 噻吩、 吡唑、 噻唑、 n引哚、 苯并呋喃、 苯并噻吩、 萘环； 特别适于用作 药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 B表示苯环、 吡啶、 噻吩、 吡唑、 噻唑、 吲哚、 萘环的 那些化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 D表示 0、 S、 NH的那些化合物。特别适 于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 D表示 0的那些化合物。 适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R1Q表示 H、 或 1-2个？、 CH3、 CF3或 Et 的那些化合物； 较适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R1Q表示 H、 或 2个？、 CH3 或 CF3的那些化合物； 特别适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R1D表示 H的那些 化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R11表示 H、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 CN、 N02、 CF3、 OH、 CH3、 CH2C¾、 CH2CH2CH3、 炔基、 OCH3、 OCH2CH3、 OCF3、 C02C¾、 C02C¾CH3、 NH2、 NHCH3、 丽 CH2CH3、 N(CH3)2、 NHC(0)H、 NHC(0)CH3、 NHC(0)CH2CH3、 N(CH3)C(0)CH3、 C(0)NHCH3、 C(0)NHC¾CH3、 C(0)N(CH3)2的那些化 合物； 较适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R11表示 H、 1-2个相同或不同的？、 CU Br、 CN、 CF3、 OH、 CH3、 C¾C¾、乙炔基、 OCH3、 OCH2CH3、 OCF3、 C02C¾、 C02CH2CH3、 NH2、 NHCH3、 NHCH2CH3、 N(CH3)2、 NHC(0)CH3的那些化合物； 最适于用作药物活性成 分的式 (I)所示的化合物是 R11表示 H、 1-2个相同或不同的 F、 Cl、 Br、 CN、 CF3、 CH3、 CH2CH3、 乙炔基、 OC¾、 OCH2CH3、 OCF3、 C02CH2CH3、N¾、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、NHC(0)C¾ 的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R12表示 H、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 CN、 N02、 CF3、 OH、 CH3、 CH2C¾、 CH2C¾CH3、 炔基、 OCH3、 OCH2CH3、 OCF3、 C02C¾、 C02CH2CH3、 NH2、 NHCH3、 NHCH2CH3 > N(CH3)2、 NHC(0)H、 NHC(0)CH3、 NHC(0)CH2C¾、 N(CH3)C(0)CH3、 C(0)NHCH3、 C(0)NHCH2CH3、 C(0)N(CH3)2的那些化 合物； 较适于用作 ϋ物活性成分的式 00所示的化合物是 R12表示 H、 1-2个相同或不同的 、 Cl、 Br、 CN、 CF3、 OH、 CH3、 C¾CH3、乙炔基、 OCH3、 OCH2CH3、 OCF3、 C02C¾、 C02CH2CH3、 N¾、 NHCH3、 NHCH2CH3、 N(CH3)2、 NHC(0)CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R5表示 H、 F、 OH、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 OCH3、 OCH2CH3、 OCF3、 OCF2CH3、 NH2、 NHCH3、 N(CH3)2、 1-吡咯啉基、 1-哌啶基、 4-吗啡啉基、 三氟甲基、 0(CH2)2OH、 0(CH2)3OH、 0(CH2)4OH、 0(CH2)2OCH3、 0(CH2)3OCH3、 0(C¾)4OC¾、 0(CH2)2OCH2C¾、 0(CH2)3OCH2CH3、 0(CH2)4OCH2CH3、 0(CH2)2N(CH3)2 、 0(CH2)3N(CH3)2 、 0(CH2)4N(CH3)2 、 0(CH2)2N(CH2CH3)2 、 0(CH2)3N(CH2CH3)2、 0(CH2)4N(CH2CH3)2、 0(CH2)2N(CH3)CH2CH3、 0(CH2)3N(CH3)CH2CH3、 0(C¾)4N(CH3)CH2CH3、 0(CH2)2NH(CH3)、 0(CH2)3NH(CH3)、 0(C¾)4NH(CH3)、 （1-吡咯啉 基) (C¾)20、 （1-吡咯啉基) (CH2)30、 （1-吡咯啉基) (CH2)40、 （1-哌啶基 )(CH2)20、 （1-哌啶 基 )(CH2)30、 （1-哌啶基 )(CH2)40、 （4-吗啡啉基) (CH2)20、 （4-吗啡啉基) (C¾)30、 （4-吗啡啉 基) (C¾)40、 NHC(0)H、 NHC(0)CH3、 NHC(0)CH2C¾、 NHC(0)CH2CH2C¾、 N(CH3)C(0)H、 N(CH3)C(0)CH3 、 N(CH3)C(0)CH2CH3 、 N(C¾)C(0)CH2CH2CH3 、 NHC(0)OCH3 、 丽 C(0)OCH2CH3、 N(C )C(0)OCH3、 N(CH3)C(0)OCH2CH3 N(CH3)C(0)OCH2CH2CH3、 OC(0)NHCH3、 OC(0)NHC¾CH3、 OC(0)N(CH3)2 OC(0)N(CH3)CH2CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 R9表示 H、 C¾、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 CF3、 CF2CH3、 （CH2)2OH、 （C¾)3OH、 （CH2)4OH、 （CH2)2OC¾、 （CH2)3OCH3、 （CH2)4OCH3、 (CH2)2OCH2CH3、 （CH2)3OCH2CH3、 （CH2)4OC¾CH3、 （CH2)2N(CH3)2、 （CH2)3N(CH3)2、 (CH2)4N(CH3)2 、 (CH2)2N(CH2CH3)2 、 （CH2)3N(CH2CH3)2 、 （CH2)4N(CH2CH3)2 、 (CH2)2N(CH3)CH2C¾、 (CH2)3N(CH3)CH2CH3、 （C¾)4N(CH3)CH2CH3、 (CH2)2NH(CH3)、 (CH2)3NH(CH3)、 （CH2)4NH(C¾)、 （1-吡咯啉基) (CH2)2-、 （1-吡咯啉基 )(C¾)3-、 （1-吡咯啉. 基 )(CH2)4-、（1-哌啶基 )(CH2)2-、（1-哌啶基) (CH2)3、（1-哌啶基 )(CH2)4、（4-吗啡啉基) (CH2)2、（4- 吗啡啉基） (CH2)3、 （4-吗啡啉基） (CH2)4、 C(0)CH3、 C(0)CH2CH3、 C(0)CH2CH2CH3、 C(0)(C¾)4OH 、 C(0)CH2OH 、 C(0)(C¾)2OH 、 C(0)(C¾)3OH 、 C(0)CH2OCH3 、 C(0)(CH2)2OCH3、 C(0)(CH2)3OC¾、 C(0)(CH2)4OC¾、 C(0)CH2OCH2CH3、 C(0)CH2N(CH3)2、. C(0)(C¾)2N(CH3)2、 C(0)(CH2)3N(CH3)2、 C(0)(CH2)4N(CH3)2、 C(0)CH2N(CH3)CH2CH3、 C(0)(CH2)2N(CH3)CH2CH3 、 C(0)(C¾)3N(CH3)CH2CH3 、 C(0)(C¾)4N(CH3)CH2CH3 、 C(0)CH2NHCH2CH3、 C(0)(CH2)2NHCH2CH3、 C(0)(CH2)3NHCH2CH3、 C(0)(CH2)4NHCH2CH3、 C(0)CH2NHCH3、 C(0)(CH2)2NHCH3、 C(0)(CH2)3NHCH3、 C(0)(CH2)4NHCH3、 C(0)CH2NHPr、 C(0)(CH2)2NHPr 、 C(0)(CH2)3NHPr 、 C(0)(CH2)4NHPr 、 C(0)CH2N(CH2CH3)2 、 C(0)(CH2)2N(CH2CH3)2、 C(0)(CH2)3N(CH2C¾)2、 C(0)(CH2)4N(CH2CH3)2、 （1-吡咯啉 基) CH2C(0)、 （1-吡咯啉基) (CH2)2C(0)、 （1-吡咯啉基) (CH2)3C(0)、 （1-吡咯啉基) (CH2)4C(0)、 (1-哌啶基) CH2C(0)、 （1-哌啶基 )(CH2)2C(0)、 （1-哌啶基 )(CH2)3C(0)、 （1-哌啶基 )(CH2)4C(0)、 (4_吗啡啉基) (CH2)4C(0)、 （4-吗啡啉基) (CH2)3C(0)、 （4-吗啡啉基) CH2C(0)、 （4-吗啡啉 基 )(C¾)2C(0)、 C(0)OC¾、 C(0)OCH2C¾、 C(0)OPr、 C(0)OPr-i、 C(0)0(CH2)2OCH3、 C(0)0(CH2)3OCH3、 C(0)0(CH2)4OCH3、 C(0)0(CH2)2OCH2CH3、 C(0)0(C¾)2N(CH3)2、 C(0)0(CH2)3N(CH3)2、 C(0)0(CH2)4N(CH3)2、 （1-吡咯啉基）(CH2)2OC(0)、 （1-吡咯啉 基 )(CH2)3OC(0)、（1-吡咯啉基) (CH2)4OC(0)、（1-哌啶基 )(CH2)2OC(0)、（1-哌啶基) (CH2)3OC(0)、 (1-呢啶基) (CH2)4OC(0)、 （4-吗啡啉基) (CH2)2OC(0)、 （4-吗啡啉基) (CH2)3OC(0)、 （4-吗啡啉 基 )(CH2)4OC(0)、 CH2C(0)OCH3、 （CH2)2C(0)OC¾、 （C¾)3C(0)OCH3、 CH2C(0)OC¾CH3、 (CH2)2C(0)OCH2CH3、 (CH2)3C(0)OCH2CH3的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)所示的化合物是 m、 n分别表示 0、 1或 2的那些化合物。 适于用作药物活性成分的式 (I)所示化合物的 R9、 R11的一些例子可由表 1中的例子代表： 表 1 :
R9 R11 R9 R11
H H H 3-C1
H 3 -Br H 3-F
' H 3-CH3 H 3-CF3
H 3-炔基 H 3-CN
H 3-N02 H 3-OCH3
H 3-C(0)CH3 H 3-SO2CH3
H 3-S(0)CH3 . H 3-C02CH3
H 3-SO2NHCH3 H 3-CO2CH2CH3
H 3-S02N(CH3)2 H 3-CONHCH3
H 3-CON(CH3)2 H 4-CON(CH3)2
H 3-1 H 4-C1
H 4-Br H 4-F
Figure imgf000011_0001
H 4-炔基 H 4-CN 续 1
R9 R11 R9 R11
H 4-N02 H 4-OCH3
H 4-C(0)CH3 H 4-S02CH3
Figure imgf000012_0001
H 4-S02NHCH3 H 4-C02CH2CH3
H 4-S02N(CH3)2 H 4-CONHC¾
H 4-F-3-Br H 4-F-3-I
H 4-F-3-CH3 H 4-F-3-CF3
H 4-F-3-炔基 H 4-F-3-CN
H 4-F-3-N02 H 4-F-3-OCH3
H 4-F-3-C(0)CH3 H 4-F-3-S02CH3
H 4-F-3-S(0)CH3 H 4-F-3-C02CH3
H 4-F-3-S02NHCH3 H 4-F-3-C02CH2CH3
H 4-F-3-S02N(CH3)2 H 4-F-3-CONHCH3
H 4-F-3-CON(CH3)2 H 3-F-4-F
H 4-F-3-C1
CH3 H CH3 3-C1
CH3 3-Br CH3 3-F
CH3 3-CH3 CH3 3-CF3
CH3 3-炔基 CH3 3-CN
CH3 3-N02 CH3 3-OC¾
CH3 3-C(0)CH3 CH3 3-S02CH3
CH3 3-S(0)CH3 CH3 3-C02CH3
CH3 3-S02NHCH3 CH3 3-CO2CH2CH3
CH3 3-S02N(CH3)2 CH3 3-CONHCH3
CH3 3-CON(CH3)2 CH3 4-CON(CH3)2
CH3 ■3-1 . CH3 4-C1
CH3 4-Br CH3 ' 4-F
CH3 4-CH3 CH3 4-CF3
CH3 4-炔基 CH3 4-CN
CH3 4-S02N(CH3)2 CH3 4-CONHCH3
CH3 4-F-3-Br CH3 4-F-3-I
CH3 4-F-3-CH3 CH3 4-F-3-CF3
CH3 4-F-3-炔基 CH3 4-F-3-CN
CH3 4-F-3-N02 CH3 4-F-3-OCH3 1续 2
R9 Ru R9 R11
CH3 4-F-3-C(0)CH3 CH3 4-F-3-S02CH3
CH3 4-F-3-S(0)CH3 CH3 4-F-3-CO2CH3
CH3 4-F-3-S02NHC¾ CH3 4-F-3-C02CH2CH3
CH3 4-F-3-S02N(CH3)2 CH3 4-F-3-CONHCH3
CH3 4-F-3-CON(CH3)2 CH3 4-F-3-CON(CH3)2
CH3 4-F-3-C1 CH3 · 3-F-4-F
CH3 2-S02CH3 CH3 3-COOH
CH3 4-COOH CH3 2-C(0)OCH3
C¾ 2-1 CH3 2-C1
CH3 2-Br CH3 2-F
CH3 . 2-CH3 CH3 2-CF3
CH3 2-炔基 CH3 2-CN
CH3 2-N02 CH3 2-OCH3
CH3 2-C(0)CH3 Et 3-C1
Et 3-Br Et 3-F
Figure imgf000013_0001
Et 3-炔基 Et 3-CN
Figure imgf000013_0002
Et 3-C(0)CH3 Et 3-SO2CH3
Et 3-S(0)CH3 Et 3-C02CH3
Et 3-SO2NHCH3 Et 3-C02CH2CH3
' Et 3-S02N(CH3)2 Et 3-C0NHC¾
Et 3-CON(CH3)2 Et 4-CON(CH3)2
Et 3-1 Et 4-C1
Et 4-Br Et 4-F
Et •4-CH3 Et 4-CF3
Et 4-炔基 Et 4-CN
Et 4-N02 Et 4-OCH3
Et 4-C(0)CH3 Et 4-SO2CH3
Et 4-S(0)CH3 Et 4-CO2CH3
Et 4-SO2NHCH3 Et 4-C02CH2CH3
Et 4-S02N(CH3)2 Et 4-CONHCH3
Et 4-F-3-Br Et 4-F-3-I
Et 4-F-3-CH3 Et 4-F-3-CF3
Et 4-F-3-炔基 Et 4-F-3-CN 续 3
R9 R11 R9 Ru
Et 4-F-3-N02 Et 4-F-3-OCH3
Et 4-F-3-C(0)CH3 Et 4-F-3-S02CH3
Et 4-F-3-S(0)CH3 Et 4-F-3-CO2CH3
Et 4-F-3-SO2NHCH3 Et 4-F-3-C02CH2CH3
Et 4-F-3-S02N(CH3)2 Et 4-F-3-CONHCH3
Et 4-F-3-CON(CH3)2 Et H
Et 4-F-3-C1 Et 3-F-4-F
Et 2-S02CH3 Et 3-COOH
Et 4-COOH Et 2-C(0)OCH3
Et 2-1 Et 2-C1
Et • 2-Br Et 2-F
Figure imgf000014_0001
Et 2-炔基 Et 2-CN
Et 2-N02 Et 2-0C¾
Et 2-C(0)CH3 0(CH2)2OMe 3-CON(CH3)2
0(C¾)2OMe H 0(CH2)2OMe 3-C1
0(C¾)2OMe 3 -Br 0(CH2)2OMe 3-F
0(CH2)2OMe 3-CH3 0(CH2)2OMe 3-CF3
0(CH2)2OMe 3-炔基 0(CH2)2OMe 3-CN
0(C¾)2OMe 3-N02 0(CH2)2OMe 3-OCH3
0(CH2)2OMe 3-C(0)CH3 0(CH2)2OMe 3-S02CH3
0(C¾)2OMe 3-S(0)CH3 0(CH2)2OMe 3-C02CH3
0(CH2)2OMe 3-S02NHCH3 0(CH2)2OMe 3-C02C¾CH3
0(C¾)2OMe 3-S02N(CH3)2 0(CH2)2OMe 3-CONHCH3
0(CH2)2OMe 3-1 0(CH2)2OMe 4-C1
0(CH2)2OMe .4- Br . 0(CH2)2OMe 4-F
0(CH2)2OMe 4-CH3 0(CH2)2OMe 4-CF3
0(CH2)2OMe 4-炔基 0(CH2)2OMe 4-CN
0(CH2)2OMe 4-N02 0(CH2)2OMe 4-OCH3
0(CH2)2OMe 4-C(0)CH3 0(CH2)2OMe 4-SO2CH3
0(CH2)2OMe 4-S(0)CH3 0(CH2)2OMe 4-CO2CH3
0(CH2)2OMe 4-S02NHCH3 0(CH2)2OMe 4-CO2CH2CH3
0(CH2)2OMe 4-S02N(CH3)2 0(CH2)2OMe 4-CONHCH3
0(CH2)2OMe 4-CON(CH3)2 0(CH2)2OMe 4-F-3-CON(CH3)2
0(CH2)2OMe 4-F-3-Br 0(CH2)2OMe 4-F-3-I 表 1续 4
R9 R11 . R9 R11
0(C¾)2OMe 4-F-3-CH3 0(CH2)2OMe 4-F-3-CF3
0(CH2)2OMe 4-F-3-炔基 0(CH2)2OMe 4-F-3-CN
0(CH2)2OMe 4-F-3-N02 0(CH2)2OMe 4-F-3-OCH3
0(CH2)2OMe 4-F-3-C(0)CH3 0(CH2)2OMe 4-F-3-S02CH3
0(CH2)2OMe 4-F-3-S(0)CH3 0(CH2)2OMe 4-F-3-C02CH3
0(CH2)2OMe 4-F-3-S02NHCH3 0(CH2)2OMe 4-F-3-CO2CH2CH3
0(CH2)2OMe 4-F-3-S02N(CH3)2 0(CH2)2OMe 4-F-3-CONHCH3
Q(CH2)2OMe 4-F-3-C1 0(CH2)2OMe 3-F-4-F
0(CH2)2OMe 2-S02CH3 0(CH2)2OMe 3-COOH
0(CH2)2OMe 4-COOH - 0(CH2)2OMe 2-C(0)OCH3
0(CH2)2OMe 2-1 0(CH2)2OMe 2-C1
0(CH2)2OMe 2-Br 0(CH2)2OMe 2-F
0(CH2)2OMe 2-CH3 0(CH2)2OMe 2-CF3
0(C¾)2OMe 2-炔基 0(CH2)2OMe 2-CN
0(CH2)2OMe 2-N02 0(CH2)2OMe 2-OCH3
0(CH2)2OMe 2-C(0)CH3 0(CH2)3OMe 3-C1
0(CH2)3OMe 3 -Br 0(CH2)3OMe 3-F
0(CH2)3OMe 3-CH3 0(CH2)3OMe 3-CF3
0(CH2)3OMe 3-炔基 0(CH2)3OMe 3-CN
0(CH2)3OMe 3-N02 0(CH2)3OMe 3-OCH3
0(CH2)3OMe 3-C(0)CH3 0(CH2)3OMe 3-SO2CH3
0(CH2)3OMe 3-S(0)CH3 0(CH2)3OMe 3-CO2CH3
0(CH2)3OMe 3-SO2NHCH3 0(CH2)3OMe 3-CO2CH2CH3
0(CH2)3OMe 3-S02N(CH3)2 0(CH2)3OMe 3-CONHCH3
0(CH2)3OMe • 3-CON(C¾)2 . 0(CH2)3OMe 4-CON(CH3)2
0(CH2)3OMe 3-1 0(CH2)3OMe 4-C1
0(CH2)3OMe 4-Br 0(CH2)3OMe 4-F
0(CH2)3OMe 4-CH3 0(CH2)3OMe 4-CF3
0(CH2)3OMe 4-炔基 0(CH2)3OMe 4-CN
0(CH2)3OMe 4-N02 0(CH2)3OMe 4-OCH3
0(CH2)3OMe 4-C(0)CH3 0(CH2)3OMe 4-SO2CH3
0(CH2)3OMe 4-S(0)CH3 0(CH2)3OMe 4-CO2CH3
0(CH2)3OMe 4-SO2NHCH3 0(CH2)3OMe 4-CO2CH2CH3
0(CH2)3OMe 4-S02N(CH3)2 0(CH2)3OMe 4-CONHCH3 续 5
Figure imgf000016_0001
0(CH2)3OMe 4-F-3-炔基 0(CH2)3OMe 4-F-3-CN
0(CH2)3OMe 4-F-3-Br 0(CH2)3OMe 4-F-3-I
0(CH2)3OMe 4-F-3-CH3 0(CH2)3OMe 4-F-3-CF3
0(CH2)3OMe 4-F-3-N02 0(CH2)3OMe 4-F-3-OC¾
0(CH2)3OMe 4-F-3-C(0)CH3 0(CH2)3OMe 4-F-3-SO2CH3
0(CH2)3OMe 4-F-3-S(0)CH3 0(CH2)3OMe 4-F-3-CO2CH3
0(CH2)3OMe 4-F-3-S02NHCH3 0(CH2)3OMe 4-F-3-C02CH2CH3
Q(CH2)3OMe 4-F-3-S02N(CH3)2 0(CH2)3OMe 4-F-3-CONHCH3
0(CH2)3OMe 4-F-3-CON(CH3)2 0(CH2)3OMe 4-F-3-C1
0(C¾)3OMe 3-F-4-F 0(CH2)3OMe 2-S02CH3
0(CH2)3OMe H 0(CH2)3OMe 3-COOH
0(CH2)3OMe 4-COOH 0(C¾)3OMe 2-C(0)OCH3
0(CH2)3OMe 2-1 0(CH2)3OMe 2-C1
0(CH2)3OMe 2-Br 0(CH2)3OMe 2-F
0(CH2)3OMe 2-CH3 0(CH2)3OMe 2-CF3
0(CH2)3OMe 2-炔基 0(CH2)3OMe 2-CN
0(CH2)3OMe 2-N02 0(CH2)3OMe 2-OCH3
0(CH2)3OMe 2-C(0)CH3 0(CH2)2OH 3-1
0(CH2)2OH H 0(CH2)2OH 3-C1
0(CH2)2OH 3 -Br 0(CH2)2OH 3-F
0(CH2)2OH 3-CH3 0(CH2)2OH 3-CF3
0(CH2)2OH 3-炔基 0(CH2)2OH 3-CN
0(CH2)2OH 3-N02 0(CH2)2OH 3-OCH3
0(CH2)2OH 3-C(0)CH3 0(CH2)2OH 3-SO2CH3
0(CH2)2OH . 3-S(0)CH3 0(CH2)2OH 3-CO2CH3
0(CH2)2OH 3-SO2NHCH3 0(CH2)2OH 3-CO2CH2CH3
0(CH2)2OH 3-S02N(CH3)2 0(CH2)2OH 3-CONHCH3
0(CH2)2OH 3-CON(CH3)2 0(CH2)2OH 4-C1
0(CH2)2OH 4-Br 0(CH2)2OH 4-F
0(C¾)2OH 4-CH3 0(CH2)2OH 4-CF3
0(CH2)2OH 4-炔基 0(CH2)2OH 4-CN .
0(C¾)2OH 4-N02 0(CH2)2OH 4-OCH3
0(CH2)2OH 4-C(0)CH3 0(CH2)2OH 4-SO2CH3
0(CH2)2OH 4-S(0)CH3 0(CH2)2OH 4-CO2CH3
0(CH2)2OH 4-S02NHCH3 0(CH2)2OH 4-C02CH2CH3 表 1续 6
R9 Ru R9 R11
0(CH2)2OH 4-S02N(CH3)2 0(CH2)2OH 4-CONHCH3
0(CH2)2OH 4-CON(CH3)2 0(CH2)2OH 4-F-3-CON(CH3)2
0(CH2)2OH 4-F-3-Br 0(CH2)2OH 4-F-3-I
0(CH2)2OH 4-F-3-CH3 0(CH2)2OH 4-F-3-CF3
0(C¾)2OH 4-F-3-炔基 0(CH2)2OH 4-F-3-CN
0(CH2)2OH 4-F-3-N02 0(CH2)2OH 4-F-3-OCH3
0(CH2)2OH 4-F-3-C(0)CH3 0(CH2)2OH 4-F-3-SO2CH3
Q(C¾)2OH 4-F-3-S02NHCH3 0(CH2)2OH 4-F-3-C02CH2CH3
0(C¾)2OH 4-F-3-S02N(CH3)2 0(CH2)2OH 4-F-3-CONHCH3
0(C¾)2OH 4-F-3-C1 . 0(CH2)2OH 3-F-4-F
0(CH2)2OH H 0(CH2)2OH 3-COOH
0(CH2)2OH 4-COOH 0(CH2)2OH 2-C(0)OCH3
0(CH2)2OH 2-1 0(CH2)2OH 2-C1
0(CH2)2OH 2-Br 0(CH2)2OH 2-F
0(CH2)2OH 2-CH3 0(CH2)2OH 2-CF3
0(CH2)2OH 2-炔基 0(CH2)2OH 2-CN
0(C¾)2OH 2-N02 0(CH2)2OH 2-OCH3
0(C¾)2OH 2-C(0)CH3 0(CH2)2OH 2-S02CH3
Figure imgf000017_0001
CH3 4-C(0)CH3 CH3 4-S02CH3
CH3 4-S(0)CH3 CH3 4-CO2CH3
CH3 4-SO2NHCH3 CH3 4-C02CH2CH3 适于用作药物活性成分的式 (I)所示化合物的 R5的一些例子可由表 2中的例子代表: 表 2、
R5 R5 R5 R5
F OH OCH3 OCH2CH3
0(CH2)2OMe 0(CH2)3OMe 0(C¾)2OH OPr-n
OPr-i 0(CH2)3OH 0(CH2)4OMe OBu-n
0(CH2)3NMe2 0(CH2)2NMe2 0(CH2)3NEt2 0(CH2)2NEt2
O(C¾ I-吗啡啉基） 0(CH2)3(1-吡咯啉基） 0(CH2)2(1-吗啡啉基） 0(CH2)2(1-吡咯啉基）
0(CH2)3(1-咪唑基） 0(CH2)3(1-哌啶基） 0(CH2)2(1-咪唑基） 0(CH2)2(1-哌啶基）
0(CH2)4(1-吗啡啉基） 0(CH2)4(1-吡咯基） 0(CH2)4(1-咪唑基） H
0(CH2)4(1-哌啶基） CH3 NMe2 NHC(0)Me
N(Me)C(0)Me OCF3 OCF2C¾ 本发明还涉及式 (I)所示的化合物的应用，
Figure imgf000018_0001
其中 X表示 N、 C-CN、 CH; Y表示 CH2、 S、 0、 N-R9;
R1、 R3、 R7 、 R8分别表示 H、 CF3、 .6烃基；
R2'表示式 (11)、 （111)、 （IV)、 （V)、 （VI)、 （VII)、 （VIII)所示的基团:
Figure imgf000018_0002
(V) (VI) (VII) (VIII)
R4、 R6分别表示11、 C1-6烃基、 OC1-6烃基、 OH、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 三氟甲基； R5表示 H、 F、 C1-6烃基、 OH、 OCi.6烃基、 OCF3、 0(CH2)2-4OCF3、 OCF2C¾、 NH2、 NH(C1-6 烃基)、 N(C1-6烃基 )2、 1-吡咯啉基、 1-哌啶基、 4-吗啡啉基、 F、 Cl、 Br、三氟甲基、 0(CH2)2.4OC1-6 烃基、 0(CH2)2-4NH(C1-6烃基）、 0(CH2)2-4N( 6烃基) 2、 （1-吡咯啉基) (CH2)2_40、 （1-哌啶 基) (CH2)2-40、 （4-吗啡啉基) (C¾)2-40、 NHC(0)H、 NHC(0).(C1-6烃基)、 N(C1-6烃基) C(0)(C1-6 烃基)、 0(CH2)2-4OH、 N(C1-6烃基) C C C C 烃基)、 N(C1-6烃基) C(0)OH、
Figure imgf000018_0003
烃 基）、 OC(0)NH(C1-6烃基）、 O C !^Cw烃基) 2, (1-哌啶基 )(CH2)2-4OC(0)、 （4-吗啡啉 基 )(C¾)2.4OC(0)、（1-吡咯啉基) (CH2)2.4OC(0)、（1-咪唑基 )(CH2)2-40、 (4-咪唑基 )(CH2)2.4OC(0)、 Ar(CH2)M0、 （B比拉 基) (CH2)2-40、 (≡¾¾)(CH2)2-4OC(0) 、 Ar(CH2)1-40;
R9表示 H、 C1-6烃基、 CF3、 CF2CH3、 (CH2)2- OH, (CH2)1- OC,-6烃基、 （C¾)MNH(C1-6 烃基)、（ΟΗ2)14Ν( 6烃基) 2、（1-吡咯啉基 )(C¾)M、（1-哌啶基 )(CH2: .4、（4-吗啡啉基) (C¾)i.4、 C(0)C1-6烃基、 C(0)(CH2)MOH、 CCOXCH MOC S烃基、 C(0)(CH2)MN(C1-6烃基 )2、 （1-吡咯 啉基) (CH2)1-6C(0)、 （1-哌啶基 )(CH2)1-6C(0)、 （4-吗啡啉基) (CH2)MC(0)、 C(0)OCI-6烃基、 C(0)0(C¾)2.4OC1-6烃基、 C(0)0(CH2)2
Figure imgf000019_0001
烃基)、 （1-吡咯 啉基) (CH2)2-4OC(0)、（1-哌啶基 )(CH2)2-4OC(0)、（4-吗啡啉基) (CH2)2-4OC(0)、 (CH2)1-4C(0)OC1-6 烃基、 Ar(CH2)M ;
R1Q表示 H、 d— 6烃基或 1一2个 F;
Ru、 R12分别表示11、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 OH、 N¾、 C1-4烃基、 OCM烃基、 OCF3、 OCF2CH3、、：^^^！^烃基)、 ：^^^烃基 、
Figure imgf000019_0002
烃基、 NHC(0)H、 NHC(0)CM烃基、 N(CM烃基) C(0)CM烃基、 CCC OCM烃基、 CCC NHCM烃基、 C(0)N(CM烃基) 2、 COOH、 C(0)CM烃基、 S C Cw烃基、 S02CM烃基、 S02NHCM烃基、 S02N(CM烃基; )2;
A、 B分别表示芳香环；
Ar为苯基、 取代苯基、 吡啶基；
D表示 0、 S、 NH和亚甲基；
. m、 n分别为 0- 4的自然数。
其特征是所述的应用为治疗或预防那些哺乳动物体内由 EGFR或 Her-2过度表达引起的生理 异常， 包括但不限于乳腺癌、 肾癌、 膀胱癌、 口腔癌、 喉癌、 食道癌、 胃癌、 肠癌、 卵巢癌、 肺癌、 头颈癌； 或 是治疗或预防那些可由抑制哺乳动物体内 EGFR-TK活性即可治疗或预 防的生理异常， 包括但不限于牛皮癣、 肺炎、 肝炎、 肾炎、 胰腺炎、 糖尿病。
本发明还涉及含有至少一种式 (I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制 剂，
Figure imgf000020_0001
(I)
其中 X表示 N、 C-CN、 CH; Y表示 CH2、 S、 0、 N-R9;
R1、 R3、 7 、 R8分别表示11、 CF3、 C1-6烃基；
R2表示式 (11)、 （111)、 （IV)、 （V)、 (VI) , (VII)、 （VIII)所示的基团:
Figure imgf000020_0002
(V) (VI) (VII) (VIII)
R4、 R6分别表示11、 C1 -6烃基、 O .6烃基、 OH、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 三氟甲基； R5表示 H、 F、 Ci_6烃基、 OH、 OCi-6烃基、 OCF3、 0(CH2)2-4OCF3、 OCF2CH3、 NH2、 NH(C1-6 烃基)、 N(C1 -6烃基 )2、 1-吡咯啉基、 1-哌啶基、 4-吗啡啉基、 F、 Cl、 Br、三氟甲基、 0(CH2)2-4OC1 -6 烃基、 0(CH2)2-4NH(C1-6烃基）、 0(CH2)2-4N(Ci-6烃基 2、 （1-吡咯啉基) (CH^^CK (1-哌啶 基 )(CH2)2-40、 4-吗啡啉基) (CH2)2-40、 NHC(0)H、 MK OXC 烃基)、 N(d.6烃基) C(0)(C1 -6 烃基)、 0(CH2)2-4OH、 N(C1-6烃基)。(0)0(0烃基)、 N(d 烃基) C(0)OH、 NHC(0)0(C1-6烃 基）、 OC(0)NH(C1-6烃基）、 OC(0)N(C1-6烃基 2、（1-哌啶基 )(CH2)2_40C(0 4-吗啡啉 基) (CH2)2-4OC(0 1-吡咯啉基) (CH2)2-4OC(0 (1-咪唑基 )(CH2)2-40、 (4-咪唑基) (CH2)2-4OC(0 Ar(CH2)M0、 （口比拉唑基 )(CH2)2-40、 （三唑基) (CH2)2-4OC(0) 、 Ar(CH2)i-40;
R9表示 H、 C1-6烃基、 CF3、 CF2CH3、 （CH2)2-4OH、 (CH2)1 -4OC1-6烃基、 （CH2)MNH(C1-6 烃基)、（CH2) 4N(C1 -6烃基 )2、（1-吡咯啉基 )(CH2)M、（1-哌啶基 )(C¾)M、（4-吗啡啉基) (CH2)M、 C(0)C1-6烃基、 C(0)(CH2)MOH、 C(0)(CH2)WOC1 -6烃基、 C(0)(CH2)MN(CI-6烃基 )2、 （1-吡咯 啉基 )(C¾)1 -6C(0)、 （1-哌啶基 )(C¾)1-6C(0)、 （4-吗啡啉基) (CH2)MC(0>、 C(0)OC1-6烃基、 C(0)0(CH2)2— 4OC1-6烃基、 C(0)0(CH2)2-4N(C1-6烃基 )2、 C(0)0(CH2)2-4NH(C1-6烃基)、 （1-吡咯 啉基 )(C )2.4OC(0)、（1 -哌啶基 )(CH2)MOC(0)、（4-吗啡啉基) (CH2)2.4OC(0)、 (CH2)1-4C(0)OC1.6 烃基、 Ar(CH2) 1-4；
R1Q表示 H、 d.6烃基或 1—2个 F;
R"、 R12分别表示 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 OH、 NH2、 C , 4烃基、 OC M烃基、 OCF3、 OCF2CH3、 NH(C M烃基)、 N(C M烃基 )2、 OC(0)C M烃基、 NHC(0)H、 NHC(0)C1-4烃基、 N(CM烃基) C(0)CM烃基、 C(0)OCM烃基、
Figure imgf000021_0001
烃基、 C(0)N(C1-4 烃基 )2、 COOH、 C(0)CM烃基、
Figure imgf000021_0002
烃基、 S02CM烃基、 S02NHCM烃基、 S02N(C1-4 烃基) 2;
A、 B分别表示芳香环；
Ar为苯基、 取代苯基、 吡啶基；
D表示 0、 S、 NH和亚甲基；
m、 n分别为 0- 4的自然数。
其特征为所述的制剂是用至少一种式 (I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物作 为药物活性成分与必要的药学上可接受的药剂辅料， 加工成合适的药剂剂型， 使之适合通过 包括但不限于口服、 口含、 静脉注射、 腹腔注射、 皮注、 肌注、 滴鼻、 滴眼、 吸入、 肛内给 药、 阴道给药、 表皮给药等给药方式应用。'
本发明还涉及用含有至少一种式 (I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制 剂， 其特征为所述的制剂可治疗或预防哺乳动物体内由 EGFR或 Her-2过度表达引起的生理 异常， 包括但不限于乳腺癌、 肾癌、 膀胱癌、 口腔癌、 喉癌、 食道癌、 胃癌、 肠癌、 卵巢癌、 肺癌、 头颈癌、 牛皮癣、 肺炎、 肝炎、 肾炎、 胰腺炎、 糖尿病。
本发明的内容还包括式 (I)所示的化合物的制备方法，
Figure imgf000022_0001
(I)
其中 X表示 N、 C-CN、 CH; Y表示 CH2、 S、 0、 N-R9;
R1、 R3、 R7 、 R8分别表示11、 CF3、 C1-6烃基；
R2表示式（11)、 （111)、 （IV)、 （V)、 （VI)、 （VII)、 (VIII)所示的基团:
—— B、 Rn
Figure imgf000022_0002
(ID (III) (IV)
Figure imgf000022_0003
(V) (VI) (VII) (VIII)
R4、 R6分别表示11、 C1-6烃基、 OC 烃基、 OH、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 三氟甲基； Rs表示 H、 F、 C1-6烃基、 OH、 OC1-6烃基、 OCF3、 0(C¾)2-4OCF3、 OCF2C¾、 NH2、 NH(C1-6 烃基)、 N(C1-6烃基 )2、 1-吡咯啉基、 1-哌啶基、 4-吗啡啉基、 F、 Cl、 Br、三氟甲基、 0(CH2)2-4OC1-6 烃基、 0(Οί2)2-4ΝΗ( 6烃基）、 0(CH2)2-4N(C1-6烃基 )2、 （1-吡咯啉基) (CH2)2_40、 （1 -哌啶 基) (CH2)2-40、 （4-吗啡啉基) (CH2)2_40、 NHC(0)H、 NHC(0)(C1-6烃基)、 N(C1-6烃基) OXC^ 烃基)、 0(CH2)2-4OH、 N(C1-6烃基)。(0)0(^.6烃基)、 N(d 烃基) C(0)OH、 NHC(0)0(C1-6烃 基）、 OC(0)NH(C1-6烃基）、 OC(0)N(C1-6烃基 )2、（1-哌啶基 )(CH2)2_40C(0)、 (4-吗啡啉 基) (CH2)2.4OC(0)、（1-吡咯啉基 XCH2)2.4OC(0)、（1-咪唑基 XCH2)2-40、 (4-咪唑基 )(CH2)2.40C(0)、 Ar(CH2)1 -40 (卩比拉唑基 )(CH2)2.40、 （三唑基) (CH2)2-4OC(0) 、 Ar(CH2)1-40 ;
R9表示 H、 C1-6烃基、 CF3、 CF2CH3、 (CH2)2-4OH, (CH2)MOC1-6烃基、 （CH2)MNH(C1-6 烃基)、（C¾)MN(C 6烃基) 2、（1-吡咯啉基) (C¾)M、（1-哌啶基 )(C¾)M、（4-吗啡啉基) (CH2)M、 。(0)^.6烃基、 C(0)(C¾)1-4OH、 C(0)(CH2)MOC1-6烃基、 。(0)(Οί2)ΜΝ( 6烃基 )2、 （1-吡咯 啉基) (C¾)1-6C(0)、 （1-哌啶基 )(CH2)1-6C(0)、 （4-吗啡啉基) (CH2)MC(0).、 C(0)OC1-6烃基、 C O CHywOC^烃基、 C C C Ci^wN ^s烃基 )2、 C O CH^^NH Cw烃基)、 （1-吡咯 啉基) (CH2)2-4OC(0)、（1-哌啶基 )(CH2)2-4OC(0)、（4-吗啡啉基) (CH2)2-4OC(0)、 (CH2)1-4C(0)OC1-6 烃基、 Ar(CH2)M；
R1(}表示 H、 d.6烃基或 1—2个 F;
^1、 R12分别表示11、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 OH、 NH2、 CM烃基、 OCM烃基、 OCF3、OCF2CH3、NH(CM烃基)、N(CM烃基)2、OC(0)C1-4烃基、NHC(0)H、 NHC(0)C1-4烃基、 N(C1-4烃基) Ci^Cw烃基、 C(0)OCM烃基、 C(0)NHCM烃基、 C(0)N(CM 烃基 )2、 COOH、 C(0)CM烃基、 S(0)CM烃基、 S02CM烃基、 S02NHCM烃基、 S02N(CM 烃基 )2; '
A、 B分别表示芳香环；
Ar为苯基、 取代苯基、 吡啶基；
D表示 0、 S、 NH和亚甲基；
m、 n分别为 0- 4的自然数。
某特征为所述的制备方法可由如下的合成步骤组成：
A、 式 (IX)所示的化合物与式 (X)所示的化合物反应得到式 (I)所示的化合物 （排除 Y等于 NH 的情况 其中 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8的定义与式 (I)中的 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8的定义栩同， 反应时式 (IX)所示的化合物可先转化为活化酯、 酰氯、 酰化咪唑或 混酐后再与式 (X)所示的化合物反应， 并可用三级胺如三乙胺、 N—甲基吗啡啉、 三甲胺或吡 啶、 取代吡啶加快反应， 式 (IX)所示的化合物转化为酰氯时可用二氯亚砜、 三氯化磷、 五氯 化磷、 三氯氧磷、 草酰氯、 三聚氰酰氯做氯化剂； 反应时式 (IX)所示的化合物可先转化为酸 酐后再与式 (X)所示的化合物反应， 并可用吡啶、 取代吡啶如 DMAP做催化剂加快反应。
Figure imgf000024_0001
(IX) (X)
Figure imgf000024_0002
" (xii)
B、式 (I)所示的化合物中 Y表示 (CH3)3COC (0)N的化合物， 在酸性条件下或热裂解条件下转 化为式 (ΧΠ)所示的化合物， 其中 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8的定义与式 (I)中的 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8的定义相同， 所述的酸性条件可用三氟乙酸、 盐酸、 磺酸、 乙酰氯 加醇体系； ，
C、 式 (XII)所示的化合物与 XR9反应生成式 (I)所示的化合物中 Y表示 NR9的化合物， 其中 R9 的定义与式 (I)中的 R9的定义相同 （排除 R9=H)， X为 Cl、 Br, I、 0Ms、 OTs, 反应可用有机 碱如三乙胺、 三甲胺、 吡啶、 取代吡啶或无机碱如碳酸钠、 碳酸钾加快反应， 反应比较适合 的溶剂 ¾乙腈、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚。 细胞内表皮生长因子受伴磷酰化酶 (EGFR - TK)的抑制试验
1、 在 50%DMEM和 50%F12培养基的化合物中加入 10%FCS组成的培养基中培养 A431细胞。
2、 A431细胞在 6孔板中生长， 用不含血清的笮养基培养 24小时， 期间在 12小时时换培 养基一次。
3、往 M31细胞中加入所需测定化合物的溶液， 培养 2小时后， 用不含化合物的培养基选 A431细胞两次， 然后加入 EGF (lOOng/孔） 后培养 5分钟。
4、 用 Laemili缓冲液 0. 2ml匀桨 A431细胞。 Laemili缓冲液组成： 2%十二烷基磺酸钠
(SDS) , 5%2 -硫基乙醇， 10% glyceru, 和 10, PH为 6. 8。 5、 A431细胞匀浆在 100° C加热 5分钟。
6、 A431细胞匀浆中的蛋白质用 PAGE法分离， 转移到硝基纤维素膜上， 并读取红外读数。
7、 抑制百分数的计算公式：
%抑制 = 100- [红外读数器读数 (药物 ) /红外读数器读数 (空白）] χ100 部分单浓度单次测试结果 （初筛） 见表 3。 部分化合物的 EC5„测试结果见表 4。
表 3、 实施例中一些化合物在 3μΜ浓度时对由 EGF刺激 A431细胞 EGF-R ΤΚ磷酰化过程的抑制活性 （抑制百分率） 化合物 抑制率（％) 化合物 抑制率 (%) 化合物 抑制率 (％) 实施例 1 ΝΑ 实施例 3 85 实施例 4 78 实施例 5 73 实施例 6 24 实施例 7 65 实施例 8 ΝΑ 实施例 30 55 实施例 31 33 实施例 32 87 实施例 33 94 实施例 34 68 实施例 35 23 实施例 36 57 实施例 37 82 实施例 38 94 实施例 40 89 实施例 41 71
■ 实施例 43 91 实施例 50 95 实施例 51 94 实施例 72 97 实施例 73 82 实施例 105 44 实施例 107 52 实施例 110 59 实施例 118 41 实施例 132 64 实施例 134 59 ' 实施例 141 91 实施例 143 96 实施例 144 89 实施例 150 46
ΝΑ: 该浓度时无活性。 ' 表 4、 实施例中一些化合物对由 EGF刺激 A431细胞
EGF-R TK磷酰化过程的抑制活性 （EC5„)
化合物 Ε^,, (μΜ) 化合物 EC50 (μ ) 化合物 Ε05„(μΜ) 实施例 3 0. 15 实施例 4 0. 58 实施例 7 0. 4 实施例 32 0. 09 实施例 33 0. 038 实施例 34 0. 76 实施例 36 0. 98 实施例 41 0. 30 实施例 65 0. 23 实施例 82 0. 013 实施例 83 13 实施例 110 0. 9 实施例 141 0. 28 实施例 143 0. 16
细胞内表皮生长因子受体磷酰化酶 (EGFR- ΤΚ)的不可逆抑制试验
1、 在 50°/。DMEM和 50%F12培养基的化合物中加入 10%FCS组成的培养基中培养 A431细胞。
2、 A431细胞在 6孔板中生长， 用不含血清的培养基培养 24小时， 期间在 12小时时换培 养基一次。
3、往 A431细胞中加入所需测定化合物的溶液， 培养 2小时后， 用不含化合物的培养基选 A431细胞两次， 然后加入 EGF (lOOng/孔) 后培养 5分钟。
4、 用 Laemili缓冲液 0. 2ml匀浆 A431细胞。 Laemili缓冲液组成： 2%十二烷基磺酸钠-
CSDS) , 5% 2 -巯基乙醇， 10% glycerol, 和 10， }1为6. 8。
5、 A431细胞匀桨在 100° C加热 5分钟。
6、 A431细胞匀桨中的蛋白质用 PAGE法分离， 转移到硝基纤维素膜上， 并读取红外读数。
7、 抑制百分数的计算公式-
%抑制 = 100- [红外读数器读数 (药物 ) /红外读数器读数 (空白 ) ] χ100
8、 恢复百分数的计算公式：
%恢复 = 100-%抑制
部分测试结果见表 5: 表 5、 实施例中一些化合物对由 EGF刺激 A431细胞 EGF- R TK
磷酰化过程抑制的不可逆属性 .
化合物 Ε051) (μΜ) 抑制率 (%) 恢复率 (％) 属性
实施例 32 0. 09 78 22 不可逆抑制剂 实施例 33 0. 038 89 11 不可逆抑制剂 实施例 82 0. 013 14 86 可逆抑制剂 用文献方法测定了一些化合物抑制 Her- 2刺激 BT474细胞 Her-2受体 TK磷酰化过程的活性， 部分结果见表 6
表 6:
化合物 Ε。5"μΜ) 化合物 Ε050(μΜ) 化合物 Ε^。(μΜ) 实施例 43 0. 35 实施例 72 0. 82 实施例 73 1. 7 实施例 105 0. 48 实施例 108 0. 18 实施例 150 . 0. 26
细胞生长抑制试验 (MTS Assay)
一、 细胞株和试剂
A431 : 人类上皮腺癌细胞株； LoVo: 人类肠癌细胞株； BT474:乳腺癌； SK-Br- 3 :乳腺癌； SIT溶液 （SIGMA), RPMI1640培养液；
磷酸缓冲液， 二甲亚砜（DMS0);
MTS溶液 （Promega), 96孔细胞培养盘， 抗肿瘤化合物。
二、 检测
上述细胞培养 （RPMI 1640, 百分之十牛血清）数天。 收集细胞， 重新将细胞悬浮在 RPMI 1640- SIT无血清培养液中，植入 96孔板， 每孔 20， 000个 细胞 /100微升。在 5%二氧化碳、 37°C条件下培养过夜。 第二天， 二甲亚砜（DMS0) 溶解抗肿瘤化合物 （3- 10mM) 作为母液。 用阿霉素作阳性对照， 用二甲亚砜作阴性对照。按实验设计， 将母液稀释加入％孔细胞培养 盘， 在 5%二氧化碳、 37°C条件下培养 48小时。 加入 20微升 MTS溶液至 96孔细胞培养盘的 每一个孔， 继续在 5%二氧化碳、 37Ό条件下培养 2- -4小时。 于 490nm波长读取吸光度， 并 转换为细胞成活率，
抑制百分数的计算公式-
%抑制 = 100- [吸光度读数 (药物 )/吸光度读数（空白）]χ100
每个浓度同时测两次并取平均值， 部分测试结果见表 7、 表 8、 表 9。
表 7、 实施例中一些化合物 A431细胞生长抑制活性 （EC5„) 化合物 Ε05„(μ ) 化合物 ECM (μΜ) 化合物 Ε€6ο(μ ) 实施例 3 2 实施例 4 1.8 实施例 7 5 实施例 32 0.6 实施例 33 0.10 实施例 34 13 实施例 36 30 实施例 38 0.014 .实施例 41 1.5 实施例 42 0.12 实施例 43 0.11 实施例 50 0.15 实施例 51 0.12 实施例 72 0.09 实施例 73 0.63 实施例 82 0.30 实施例 83 35 实施例 108 3.0 实施例 118 1.9 实施例 134 0.9 实施例 3 0.25 实施例 154 0.11 Tarceva 0.45 Lapatinib 1.19
一些化合物乳腺癌 ΒΤ474和 SK- Br- 3细胞生长抑制活性，部分结果见表 8:
表 8、 实施例中一些化合物 BT474、 SK- Br- 3细胞生长抑制活性 （EC5。） (μΜ) 化合物 BT474 SK-Br-3
实施例 43 0.61 0.52
实施例 72 1.31 0.80
实施例 73 21.48 2.31
实施例 108 1.57 0.53
Lapatinib 0.12 0.07 表 9、 实施例中一些化合物肠癌 LoVo细胞生长抑制活性 （EC5„) 化合物 Ε05() (μΜ) 化合物 EC5 (uM) 化合物 Ε 5„(μΜ) 实施例 42 3 实施例 43 1. 5 实施例 38 1. 6 实施例 51 7. 6 实施例 72 1. 8 实施例 73 8. 0 实施例 108 7. 0 实施例 154 3. 1 阿霉素 1. 5 具体实施方式：
制备 la: 4-氧杂哌啶 -1-羧酸叔丁酯
将水合 4 -哌啶酮盐酸盐 （8.65g)、 BOC20 ( 12.2g)、 NaHC03 ( 8.8g)和 NaCl ( 11.2g) 溶于四氢呋喃 (80ml)和水 (80ml)的混合液中， 室温搅拌， 过夜。 静置、 分液。 水层用氯仿萃取 一次，合并有机相，用饱和食盐水冼一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得白色固体 11.35g。 制备 lb: 3-氧杂吡咯啉 -1-羧酸叔丁酯
用制备 la的方法由 3-氧杂吡咯啉盐酸盐代替 4 -哌啶酮盐酸盐制得。
制备 lc: 1-(2-甲氧基)乙基 -4-氧杂哌啶
将水合 4 -哌啶酮盐酸盐 （8.65g)、 C¾OCH2CH2I ( 12.58g)、 K2C03 ( 15.55g)在四氢 呋喃 (80ml)和水 (80ml)的混合液中， 室温搅拌， 过夜。 静置、 分液。 水层用氯仿萃取一次， 合 并有机相， 用饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液旋干得油状产品。
制备 2a:. 4- ( (甲氧羰基）亚甲基） 哌啶 -1-羧酸叔丁酯
将氢氧化钠（4.56g， 0.114mol)溶于乙醇 (210ml)，搅拌下加入二甲氧基磷酰基乙酸甲酯 (11.4g， 0.062mol)的乙醇溶液，室温搅拌 30min;加入 1- (叔丁氧羰基）哌啶 -4-酮 （11.35g， 0.057mol), 室温搅拌过夜后加稀盐酸酸化至 PH=4， 过滤， 滤液浓缩， 加水、 氯仿溶解， 分液得氯仿相， 水相用氯仿萃取一次， 合并氯仿相， 用饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液旋 干得产品。
制备 2b: 2-(1 -(2-甲氧基)乙基 -哌啶 -4-亚基)乙酸甲酯
用制备 2a的方法由 1-(2-甲氧基)乙基 -4-氧杂哌啶代替 4-氧杂哌啶 -1 -羧酸叔丁酯制得。
制备 2c: (E/Z)- 3-( (甲氧羰基）亚甲基)吡咯啉 -1-羧酸叔丁酯
用制备 2a的方法由 3-氧杂吡咯啉 -1 -羧酸叔丁酯代替 4-氧杂哌啶 -1 -羧酸叔丁酯制得。 制备 3a: 2- ( 1- (叔丁氧羰基） 哌啶 -4-亚基） 乙酸
在上面所得 4- ((甲氧羰基）亚甲基）哌啶 -1-羧酸叔丁酯中加入四氢呋喃 (60ml)、甲醇 (60ml) 和 IN氢氧化锂 (60ml)， 室温搅拌过夜后用二氯甲垸萃取 3次， 弃去有机相， 水相用 1N盐酸 酸化至 PH=4后， 用二氯甲烷萃取 3次， 合并有机相， 用饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 滤液旋干得产品。
制备 3b: 2-(1-(2-甲氧基)乙基 -哌啶 -4-亚基)乙酸
用制备 3a的方法由 2-(1-(2-甲氧基)乙基 -哌啶 -4-亚基)乙酸甲酯代替 4- ((甲氧羰基)亚甲基) 哌啶 -ί-羧酸叔丁酯制得。
制备 3c: (E/Z)- 2-(1 - (叔丁氧羰基 )'Β比咯啉 -3-亚基)乙酸
用制备 3a的方法由 (E/Z)- 3- ((甲氧羰基）亚甲基）吡咯啉 -1-羧酸叔丁酯代替 4- ((甲氧 羰基） 亚甲基） 哌啶 -1-羧酸叔丁酯制得。
制备 4a、 -(4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4， 6-二胺
称取 2g铁粉， 用稀盐酸浸泡 30rain， 过滤， 用水洗涤铁粉； 在一个四口瓶中加入 0. lg N- ( 3-乙炔基苯基） -6-硝基 ¾唑啉 -4-胺， 25ral乙醇一水溶液 （水： 乙醇 = 1 : 2 ) , 0. 3ml乙酸， 刚处理的铁粉 ， 机械搅拌， 加热回流 lh。 反应结束， 冷却至室温， 过滤， 滤液浓缩， 加入 乙酸乙酯， 用 1N盐酸洗涤 3次， 合并盐酸层， 加 Na2C03碱化至 PH=9后， 用乙酸乙酯萃取 3 次， 合并有机相， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液旋干， 得产品。
用制备 4a的方法， 制备了制备 4b至制备 4u所代表的化合物- 制备 4b、 ^-(4- (苯甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 4c; -(4-(3-氯苯甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 4d、 -(4-(3-嗅苯甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 4e、 -(4-(3-甲氧基苯甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 4f、 -(4-(3-乙氧基苯甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4, 6-二胺
制备 4g、 -(4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 4h、 ]\^-(4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯基 )-7-氟喹唑啉 -4， 6-二胺 制备 4i、 -(4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯基 )-7-甲氧基喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 4j、 -(4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯基 )-7-乙氧基喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 4k、 -(4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯基 )-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 41、 -(4-(3-氯苯甲氧基) -3-氯苯基 )-7-甲氧基喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 4m、 /^-(4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基 )-7-甲氧基喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 4n、 /^-(N-苯甲基吲哚 -5-基)喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 4ο、 ^-(Λ -氟苯甲基)吲哚 -5-基) -7-甲氧基喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 4p、 ^-( N-苯甲基吲哚 -5-基) -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 4q、 -(4- (苯氧基) -3-甲氧塞苯基) -7-乙氧基喹唑啉 -4， 6-二胺
制备 4r、 ^- (4-(4-氟苯氧基) -3-甲氧基苯基) -7-乙氧基喹唑啉 -4， 6-二胺
实施例 1、 4-((4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉 -6-基)氨基羰基)亚甲基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯
在 100ml单口瓶中加入 lg 2-(1- (叔丁氧羰基)哌啶 -4-亚基)乙酸， 加入 20mrTHF (无水）， 搅拌溶解， 冰盐浴冷却， 加入 0.6ml氯甲酸异丁酯和 0.5ml N—甲基吗啡啉， 搅拌 20mins。
1. 046g N4- (3-乙炔基苯基) 喹唑啉 -4， 6-二胺溶于 10ml吡啶 (分子筛干燥）， 加入 0. 4ml N—甲基吗啡啉， 将该混合液在冰浴条件下加入反应瓶中， 继续搅拌。 反应结束， 旋干溶剂，. 加入氯仿和水， 分液， 氯仿层用饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋干， 得粗品， 异丙醇重结晶， MS (电子轰击） 482M+。
实施例 2、 τΗ4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺三氟乙酸盐
将叔丁基 4- ( (4- ( 3-乙炔基苯基胺基)'喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚甲基） 哌啶 -1-羧酸酯- (92mg, 0. 38隱 ol )溶于 10ml无水 20%TFA/DCM溶液， 室温搅拌 2h后旋干， 真空干燥后得类 白色泡沬固体， MS : 384 (M+ l )。
实施例 3、 (4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺
ΛΚ4-(3-乙炔基笨基胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺三氟乙酸盐溶于乙酸乙酯， 依次用饱和 N¾C0:i、 饱和食盐水各洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液旋干， 得产品， MS (电子轰击) 384 ( + l ) o 实施例 4、
Figure imgf000032_0001
在 50ml 单口瓶中加入 Λ 4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基）乙酰胺 (20mg, 0.046誦 ol)、 碘甲垸 (8. Orag, 0.056匪 ol)、 无水碳酸钾 (17mg) 和乙腈（5ml), 室 温搅拌 24h。 停止反应， 过滤， 滤液旋干， 所得固体用制备 TLC (500微米厚度硅胶板， 展开 剂： 氯仿： 甲醇 =95: 5)提纯, MS: 398 (M+l)。
由实施例 4所示的制备方法， 制备实施例 5到实施例 8所示的化合物：
实施例 5
τΗ4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2-(1-乙基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 412 (M+)。
实施例 6
Λ 4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2-(1-苯甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 474 (M+)。
实施例 7
N- (4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2-(1 -(2-甲氧基乙基)哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS： 440 ( M+ )。 实施例 8
(4- ((4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉 -6-基胺基羰基）亚甲基）哌啶 -1-基)乙酸甲酯， MS: 454(M+)。 实施例 9
ΛΚ4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2-(1-异丙基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 426 (M+)。
实施例 10、 /Η4-(3-乙炔基苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (1— (2-羟基乙基）哌啶 -4-亚基）乙酰胺，
Figure imgf000032_0002
由实施例 1所示的制备方法， 制备实施例 11到实施例 29所示的化合物：
实施例 1'1
4- ((4-苯基胺基) 喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚甲基) 哌啶 -1-羧酸叔丁酯， MS: 459 (M+l)。 实施例 12、 4- ((4- (3-氯 -4-氟苯基胺基） 喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚甲基） 哌啶 -1-羧酸叔丁 酯， MS:' 511 (M+)。
实施例 13
4-((4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉 -6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯， MS: 539 (M+l)。 实施例 14
(5)-4-((4-(1-苯乙基)胺基)喹唑啉 -6-基氨基羰基)亚甲基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯， MS: 563 (M+)。 实施例 15、 (R)- 4- ((4- (1-苯乙基胺基）喹唑啉 -6-基氨基羰基）亚甲基）哌啶 -1-羧酸叔丁酯，
Figure imgf000033_0001
实施例 16
4- ((4- (3-氯苯基胺基) 喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚甲基） 哌啶 -1-羧酸叔丁酯， MS :493 (M+)。 实施例 17、 4- ((4- (3-氯苯基胺基） 7-氟喹唑啉 -6-基氨基羰基）亚甲基）哌啶 -1-羧酸叔丁酯， MS: 511' (M+)。
实施例 18、 4- ((4- (3-溴苯基胺基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚甲基） 哌啶 -1-羧酸 叔丁酯， MS :568 (M+l)。
实施例 19、 4- ((4- (3-溴苯基胺基） -7-乙氧基喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚甲基） 哌啶 -1-羧酸 叔丁酯， MS: 582 (M+l)o
实施例 20、 4- ((4- (3-溴苯基胺基） -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚甲基） 哌 啶 -1-羧酸叔丁酯， MS :612 (M+l)。
实施例 21
4- ((4- (5-吲哚基胺基） 喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚甲基） 哌啶 -1-羧酸叔丁酯， MS:498 (M+)。 实施例 22、 4- ((4- (3-乙炔基苯基胺基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚甲基） 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯， MS: 512 (M+)。
实施例 23、 4- ((4- (3-氯 -4-氟苯基胺基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚甲基） 哌啶 -1-· 羧酸叔丁酯， MS :541 (M+)o
实施例 24、 4- ((4- (5-吲哚基胺基） -7-甲氧基喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚甲基） 哌啶- 1-羧酸 叔丁酯， MS :528 (M+)o
实施例 25、 4- ((4- (3-溴苯基胺基） -7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚甲基） 哌 啶 -1-羧酸叔丁酯， MS :626 (M+)。
实施例 26、 4- ((4- (3-溴苯基胺基） -7- (3-(4-吗啡啉基)丙氧基） 喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚 甲基） 哌啶 -1-羧酸叔丁酯， MS :681 (M+)o
实施例 27、 4- ((4- (3-乙炔基苯基胺基） -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基氨基羰基）亚甲基） 哌啶 -1-羧酸叔丁酯， MS :557 (M+l)。
实施例 28、 4- ((4- (3-氯 -4-氟苯基胺基） -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基氨基羰基）亚甲基） 哌啶 -1-羧酸叔丁酯， MS :585 (M+)。
实施例 29、 4- ((4- (5-吲哚基胺基） -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基氨基羰基） 亚甲基） 哌 啶 -1-羧酸叔丁酯， MS :572 (M+)。
由实施例 2、 3所示的制备方法， 制备得到实施例 30至实施例 50所示的化合物： 实施例 30
/H4-(3-氯苯基胺基) -7-氟喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 411 (M+l)。
实施例 31
(苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 359 (M+l)。
实施例 32
/Η4-(3-氯 -4-氟苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 410 (M+)。
实施例 33
Λ 4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 438 (M+)。
实施例 34
(6)-Λ^(4- (1-苯乙基） 胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 463 (M+l)。
实施例 35
(i?)-/^(4- U-苯乙基） 胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 463 (M+l)。
实施例 36、 (4-(3-氯苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 393 (M+)。 实施例 37、 H4-(3-溴苯基胺基) -7- (3-(4-吗啡啉)丙氧基） 喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰 胺， MS: 581 (M+)。
实施例 38
H4- (3-溴苯基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 467 (M+)。 实施例 39
Λ 4-(3-溴苯基胺基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 482 (M+)。
实施例 40、 (4-(3-溴苯基胺基) -7- (2-甲氧基乙氧基） 喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 512 (M+l)。
实施例 41
ΛΚ4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 398 (M+l)。
实施例 42
/Η4-(3-乙炔基苯基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-.亚基)乙酰胺， MS: 413 (M+)。 实施例 43
N- (4-(3-氯 -4-氟苯基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基） -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 441 (M+l)。 实施例 44
τΗ4-(5-吲哚基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 428 (M+l)。 实施例 45
(5)- /H4-(l-苯乙基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 493 (M+l)。 实施例 46
(i?)-A 4-(l-苯乙基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 493 (M+1)。 实施例 47、/H4-(3-乙炔基苯基胺基) -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 457 (M+)。
实施例 48、 N- (4-(3-氯 -4-氟苯基胺基) -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰 胺， MS: 485·5(Μ+)。
实施例 49、 7Η4-(3-乙炔基苯基胺基) -7-(3-(4-吗啉)丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰 胺， MS:526 (M+l)。
实施例 50、 N- (4-(3-乙炔基苯基胺基) -7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS :471 (M+l)。
由实施例 4所示的制备方法， 制备实施例 51到实施例 83所示的化合物： 实施例 51、 ΛΚ4-(3-乙炔基苯基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-(l-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS :427 (Μ+1)。 ·
实施例 52
Λ 4-(3-乙炔基苯基胺基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -2-(1-乙基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:455(M+)。 实施例 53
ΛΚ4-(3-乙炔基苯基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-(1-乙基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:441(M+)。 实施例 54
7H4-(3-乙炔基苯基胺基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -2-(1-甲基^啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:441(M+)。 实施例 55
ΛΚ4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2-(1-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:452 (M+)。
实施例 56
/Η4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2-(1-乙基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:466 (Μ+1)。
实施例 57
(4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉 -6-基) - 2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:496 (M+l)。 实施例 58
ΛΚ4-(3-溴苯基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-(1-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:482 (M+l)。 实施例 59
/H4-(3-溴苯基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-(1-乙基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:496 (M+l)。 实施例 6.0
ΛΜ4-(3-溴苯基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:526
(M+)。
实施例 61
/H4-(3-溴苯基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:540 (M+)。 实施例 62
ΛΚ4-(3-溴苯基胺基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -2-(l-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS : 496 (M+ l )。 实施例 63
N- (4-(3-溴苯基胺基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -2-(1-乙基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS： 540 (M+1 )。 实施例 64
/Η4-(3-溴苯基胺基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS : 570 实施例 65
N~ (4-(3-溴苯基胺基) -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基) -2-(1-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS： 526
(M+)。
实施例 66
N- (4-(3-溴苯基胺基) -7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉 -6-基） -2-(1-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:
Figure imgf000037_0001
实施例 67
Λ - (4- (3-溴苯基胺基) -7-(3-二甲胺基丙氧基)喹唑啉 -6-基） -2-(1-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 552 (M+)。
实施例 68
N- (4-(3-溴苯基胺基) -7- (3-(4-吗啉)丙氧基） 喹唑啉 -6-基） -2-(1-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 595(M+1)。
实施例 69
/H4-(3-氯苯基胺基) -7-氟喹唑啉 -6-基) -2-(ί-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 425 (M+)。
实施例 70
τΗ4-(3-氯苯基胺基) -7-氟喹唑啉 -6-基) -2-(1-乙基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 439 (M+)。 实施例 71
N- (4-(3-氯苯基胺基 )-7-氟喹唑啉 -6-基 )-2-( 1 -(2-甲氧基乙基）哌啶 -4-亚基）乙酰胺， MS: 469(M+)。
实施例 72
N- (4-(3-氯 -4-氟苯基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基） -2-(1-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:455(M+)。 实施例 73、 /H4- (3-氯 -4-氟苯基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶 -4-亚基) 乙酰胺， MS:499(M+)。
实施例 74
(4-(3-氯 -4-氟苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:469(M+)。 实施例 75
N- (4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉 -6-基） -2-(1-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:412(M+1)。
实施例 76
M- (4-( -吲哚基胺基)喹唑啉 -6-基） -2-(1-乙基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:426(M+1)。
实施例 77
N- (4-(5-吲哚基胺基)喹唑啉 -6-基） -2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶 -4-亚基)乙酰胺， ¾15:456(1^)。 实施例 78
N- (4-((S)- 1 -苯乙基胺基)喹唑啉 -6-基) -2-(1 -甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS： 477(M+ 1 )。
实施例 79
V^(4-((S)-1-苯乙基胺基)喹唑啉 -6-基) -2-(1-乙基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:491(M+1)。
实施例 80
A 4-((S)-1-苯乙基胺基)喹唑啉 -6-基) -2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:521(M+)。 实施例 81、 /H4-((S)-1-苯乙基胺基) -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺, MS:537(M+)。 实施例 82
( 4-(5-吲哚基胺基) -7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -6-基） -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS： 472(M+1)。 实施例 83、 (4-(3-溴苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2-(P比咯啉 -3-亚基)乙酰胺， MS: 423(M+1)。 实施例 84、 对照化合物 A: 4-(3-溴苯基胺基) -6- (丙酰胺基)喹唑啉
N4- (3-乙炔基苯基)喹唑啉 -4， 6-二胺 ( lOOmg, .0. 32圆 ol )、吡啶 ( 0. 3ml )和 DMAP ( 20mg) 溶于 10 l无水 THF溶液滴入反应瓶中， 冷却至 5 。C， 加入丙酰氯（33mg， 0. 35mmol)，加毕， 撤去冰浴， 室温搅拌 4h后过滤， 滤液旋干， 得黄色固体。 用乙酸乙酯溶解， 饱和 Na2C03洗一 次， 10 %乙酸洗一次， 饱和食盐水洗一次， 有机相千燥， 过滤， 滤液旋干， 得粗产品， 用制 备 TLC纯化得类白色产品。
实施例 85、 对照化合物 B: 4-(3-溴苯基胺基) -6- (丙烯酰胺基)喹唑啉
用实施例 84的制备方法， 由 3-甲基-丁 -2-烯酰氯代替丙酰氯制得。
实施例 86、 对照化合物 C: 4-(3-溴苯基胺基) -6-(3-甲基丁 -2-烯酰胺基)喹唑啉 '
用实施例 84的制备方法， 由丙烯酰氯代替丙酰氯制得。
实施例 87
N- (4-(2-苯基环丙基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基） -2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶 -4-亚基)乙酰胺 第一步： 2-(1-(2-甲氧基)乙基 -哌啶 -4-亚基)乙酰氯 盐酸盐的制备
2-(1-(2-甲氧基)乙基 -哌啶 -4-亚基)乙酸 2.4g溶于 20mL二氯亚砜， 回流反应 2小时， 减压蒸 馏去二氯亚砜后得固体产品。 '
二步： N~ (4-(2-苯基环丙基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基） -2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶 -4-亚基) 乙酰胺的制备
用实施例 84的制备方法， 由 2-(1-(2-甲氧基)乙基 -哌啶 -4-亚基)乙酰氯 盐酸盐与 N4- (2- 苯基环丙基) -7-甲氧基-喹唑啉 -4， 6-二胺反应制得， MS : 475(M+)。
实施例 88、 N1- (4- (3-溴苯基胺基)喹唑啉 -6-基) - N4- (2- (2- (二甲基胺基）乙氧基）乙基)胺 在 50ml 单口瓶中加入 79mg N4- (3-溴苯基）喹唑啉 -4, 6-二胺、 39mg 顺丁烯二酸酐和 15mlTHF, 加热回流。 反应结束， 将反应液旋干， 薄层层析提纯。 所得纯品溶于 水 THF， 加 入氨基乙氧基乙醇， 冰浴降温， 滴加 DCC的 THF溶液， 滴毕撤去冰浴， 加热回流一天。 停止 反应， 降至室温， 过滤， 滤液旋干， 得粗品。 将所得粗品 105mg溶于 20ml吡啶， 加入 400mg 对甲基苯磺酰氯， 室温搅拌。 反应结束， 旋去溶剂， 所得残留物用乙酸乙酯溶解， 依次用饱 和 N C0:,， 1N HC1和饱和 NaCl各洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋干， 得产品。 将产品溶 于 10ml吡啶， 加入二甲胺， 室温搅拌。 反应结束， 旋干溶剂， 薄层层析提纯， MS (电子轰 击） 528M+。
实施例 89、 N- (4- (3-溴苯基胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (1- (2- (2- (2-羟基乙氧基）乙基胺基）乙酰 基)哌啶- 4-基烯)酰胺 ''·
在 50ml 单口瓶中加入 40mg N- (4- (3-溴苯胺基）喹唑啉 -6-基) - 2- (哌啶 -4-烯基）酰胺， lOmlTHF, 冰浴降温， 加入 0. 01ml氯乙酰氯， 0. 02ml三乙胺 （分子筛干燥）， 室温搅拌。 反 应完毕， 旋干溶剂， 用乙酸乙酯溶解残留物， 水洗三次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 旋干， 得粗品 30mg。 将所得粗品溶于 10ml乙腈， 加入 7. 3mg ( 0. 07mmol )胺基乙 氧基乙醇， 0. 02ml三乙胺（分子筛干燥）， 室温搅拌。 反应完毕， 旋干溶剂， 薄层层析提纯， MS (电子轰击） 581M+。
由文献方法制得化合物实施例 90-101
实施例 90、 - (4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯基 )-7-(3- (吗啡啉基)丙氧基)喹唑啉 -4, 6-二胺 实施例 91、 - (4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯基 )- 7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉 -4， 6-二胺
实施例 92、 - (4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基 )-7-乙氧基-喹唑啉 -4， 6-二胺
实施例 93、 - (4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基 )-7-甲氧基-喹唑啉 -4， 6-二胺
实施例 94、 - (4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基 )-7-氟-喹唑啉 -4， 6-二胺
实施例 95、 - (4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4, 6-二胺
实施例 96、 - (4- (苯氧基) -3-甲氧基苯基) -7-甲氧基-喹唑啉 -4， 6-二胺
实施例 97、' N4- (4-(3-甲氧基苯氧基)苯基) -7-甲氧基-喹唑啉 -4， 6-二胺
实施例 98、 7^- (4-(2-吡啶甲氧基) -2-氯苯基 )-7-甲氧基-喹唑啉 -4, 6-二胺 实施例 99、 ^- (4- (苯甲氧基) -3-氯苯基 )-7-甲氧基喹唑啉 -4， 6-二胺
实施例 i00、 7 - (4-(3-氯苯甲氧基) -3-氟苯基 )-7-甲氧基喹唑啉 -4， 6-二胺
实施例 101、 ； - (4-(4-氟 -3-氯苯甲氧基)苯基) -7-甲氧基喹唑啉 -4， 6-二胺
实施例 102
4-((4-((4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)胺基)喹唑啉 -6-基氮基羰基)亚甲基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯
在 100ml单口瓶中加入 lg 2-(1- (叔丁氧羰基)哌啶 -4-亚基)乙酸， 加入 20mlTHF (无水）， 搅拌溶解， 冰盐浴冷却， 加入 0.6ml氯甲酸异丁酯和 0.5ml N—甲基吗啡啉， 搅拌 20mins。 将 1. 046g T^- W-P-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4， 6-二胺溶于 10ml吡啶 （分子筛干燥）， 加入 0. 4ml N—甲基吗啡啉， 将该混合液在冰浴条件下加入反应瓶中， 继续搅拌。
反应结束， 旋干溶剂， 加入氯仿和水， 分液， 氯仿层用饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋干， 得粗品， 异丙醇重结晶， MS (电子轰击） 482M+。
实施例 103
/Η4-((4-(2-Ρ比啶甲氧基) -3-氯苯基)胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4_亚基)乙酰胺 三氟乙酸盐
将叔丁基 4- ( (4- ((4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)胺基） 喹唑啉 -6-基 氨基羰基） 亚甲基〉 哌啶 -1-羧酸酯 (92mg, 0. 38mraol ) 溶于 10ml无水 20%TFA/DCM溶液， 室温搅拌 2h后旋干， 真空干燥后得类白色泡沫固体， MS : 501 (M+ l )。
实施例 104
/V- (4-((4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺
将 H4-((4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)胺基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺 三氟乙酸盐 溶于乙酸乙酯， 依次用饱和 N¾C03、 饱和食盐水各洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液旋 干， 得产品， MS : 501 (M+l )。
用制备实施例 104的方法制的实施例 105-115:
实施例 105、 ΛΜ4-((4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯基)胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2- (呃啶 -4-亚基) 乙酰胺。 MS : 548 (M+ l )c
实施例 106、/Η4- 4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯基)胺基) -7-C3-甲氧基丙氧基)喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺。 MS :561 (Μ+)ο
实施^ 107、 /V- (4-((4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)胺基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基) 乙酰胺。 S :544 (M+)o
实施例 108、 N- (4-((4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基) 乙酰胺。 S :531 (M+l)。
实施例 109、 τΗ4-((4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)胺基) -7-氟喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰 胺。 MS :519 (M+l)„
实施例 110、 (4-((4- (苯氧基) -3-甲氧基苯基)胺基) -7-甲氧基-喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙 酰胺。 MS :512 (Μ+1)。 '·
实施例 111、 (4-((4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰 胺。 MS:511 (M+)。
实施例 112、 Λ 4-((4-(2-吡啶甲氧基) -2-氯苯基)胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基) 乙酰胺。 MS :531 (M+l)o
实施例 113、 (4-((4- (苯甲氧基 )-3-氯苯基)胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰 胺。 MS:516 (M+l)。
实施例 114、 (4-((4-(3-氯苯甲氧基) -3-氟苯基)胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基) 乙酰胺。 MS :547 (M+)。
实施例 115、 /^ (4-((4-(4-氟 -3-氯苯甲氧基)苯基)胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基) 乙酰胺。 MS :548 (M+l)o - 实施例 116
(4-((4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)胺基)喹唑啉 -6-基) -2-(1-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺
在 50ml 单口瓶中加入 ΛΜ4-((4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6- 基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺 (20mg， 0.046mmol)、 碘甲烷 (8. Omg, 0.056誦 ol)、 无水碳酸钾 (17mg) '和乙腈 (5ml)， 室温搅拌 24h。停止反应， 过滤， 滤液旋干， 所得固体用制备 TLC (500 微米厚度硅胶板， 展开剂： 氯仿： 甲醇 =95: 5)提纯， MS:545 (M+l)。 ώ实施例 116所示的制备方法， 制备实施例 117到实施例 118所示的化合物- 实施^ 117 .
Λ 4-((4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-(1-乙基哌啶 -4-亚基）乙酰 胺， MS : 558 (M+)。
实施例 118、 Λ 4-((4-(2-吡啶甲氧基) -3-氯苯基)胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-(1-(2-甲氧基乙 基)哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS : 588 (M+) o
由文献方法制得化合物实施例 119- 131所示化合物：
实施例 119、 4-(3-氯苯基胺基) -6-氨基 -7-甲氧基喹啉 -3-腈 .
实施例 120、 4-(3-氯 -4-氟苯基胺基) -6-氨基 -7-甲氧基喹啉 -3-腈
实施例 121、 4-(3-乙炔基苯基胺基) -6-氨基 -7-甲氧基喹啉 -3-腈
实施例 122、 4-(3-嗅苯基胺基) -6-氮基 -7-甲氧基喹啉 -3-腈
实施例 123、 4-(3-氯 -4-氟苯基胺基) -6-氨基 -7-乙氧基喹啉 -3-腈
实施例 124、 4-(3-乙炔苯基胺基 )-6-氨基 -7-乙氧基喹啉 -3-腈
实施例 1.25、 4-(3-嗅苯基胺基) -6-氨基 -7-乙氧基喹啉 -3-腈
实施例 126、 4-(4- ((吡啶 -2-基)甲氧基 )-3-氯苯胺基) -6-氨基 -7-甲氧基喹啉 -3-腈
实施例 127、 4-(4- ((吡啶 -2-基)甲氧基 )-3-氯苯胺基) -6-氨基 -7-乙氧基喹啉 -3-腈
实施例 128、 4-(4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯胺基) -6-氨基 -7-甲氧基喹啉 -3-腈
实施例 129、 4-(4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯胺基) -6-氨基 -7-乙氧基喹啉 -3-腈
实施例 130、 4-(4-(3-氟苯氧基) -3-甲氧基苯胺基 )-6-氨基 -7-甲氧基喹啉 -3-腈
实施例 131、 4-(4-(3-氟苯氧基) -3-甲氧基苯胺基 )-6-氨基 -7-乙氧基喹啉 -3-腈
用制备实施例 104的方法制的实施例 132-145所示的化合物：
实施例 132、 ！- (4-(4- ((吡啶 -2-基)甲氧基 )-3-氯苯胺基) -3-腈基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4- 亚基)乙酰胺， MS : 554 (M+ l )。
实施例 133、 (4-(4- ((吡啶 -2-基)甲氧基 )-3-氯苯胺基) -3-腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4- 亚基)乙酰胺， MS : 568 (M+ l )o 实施例 134、 N- (4-(4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯胺基) -3-腈基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基) 乙酰胺， MS :571 ( +)o
实施例 135、 Λ 4-(4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯胺基) -3-腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基) 乙酰胺， MS :586 (M+l)o
实施例 136、 (4-(4-(3-氟苯氧基) -3-氯苯胺基) -3-聘基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙 酰胺， MS :558 (M+l)o
实施 137、 ΛΚ4-(3-氯苯胺基) -3-腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:461
(M+)。 · 实施例 138、 ΛΗ4-(3-氯苯胺基) -3-腈基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS :448 (M+l)。
实施例 139、 (4-(3-氯 -4-氟苯胺基) -3-腈基 -7-(2-甲氧基乙基)喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰 胺， MS :510 (M+l)。
实施例 140、 Λ 4-(3-氯 -4-氟苯胺基) -3-腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 480 (M+l)。
实施例 141、 Η4-(3-氯 -4-氟苯胺基) -3-腈基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS: 466 (M+l)。
实施例 142、 /H4-(3-乙炔苯胺基) -3-腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:452 (M+l)。 . 实施例 143、 Λ 4-(3-乙炔苯胺基) -3-腈基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS :438 (M+l)。
实施例 144、 (4-(3-嗅苯胺基) -3-腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS :506
实施例 145、 (4-(3-嗅苯胺基) -3-腈基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -2- (哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:493 (M+l)。 由实施例 116所示的制备方法， 制备实施例 146到实施例 154所示的化合物：
实施例 146、 7\ 4-(3-氯 -4-氟苯胺基) -3-腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2-(1-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰 胺， MS :494 (M+l)。
实施例 147、 N- (4-(3-氯 -4-氟苯胺基) -3-腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶 -4- 亚基)乙酰胺， MS :537 (M+)。
实施例 148、 (4-(3-乙炔苯胺基) -3-腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2-(1-甲基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS :466 (M+l)。
实施例 149、 K4-(3-乙炔苯胺基) 腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2-(1 -(2-甲氧基乙基)哌啶 -4-亚基) 乙酰胺， MS :510 (M+l)o
实施例 150、 τΗ4-(4- ((吡啶 -2-基)甲氧基 )-3-氯苯胺基) -3-腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2-(1-甲基哌 啶 -4-亚基)乙酰胺， MS :582 (M+l)o
实施例 151、 (4-(4- ((吡啶 -2-基)甲氧基 )-3-氯苯胺基) -3-腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2-(1-(2-甲氧 基乙基)哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:626 (M+l)。
实施例 152、/Η4-(4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯胺基) -3-腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2-(1-甲基哌啶 -4- 亚基)乙酰胺， MS:600 (M+l)。
实施例 153、y\M4-(4-(3-氟苯甲氧基) -3-氯苯胺基) -3-腈基 -7-乙氧基喹啉 -6-基) -2-(1-(2-甲氧基乙 基)哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS :643 (M+)。
实施例 154 .
^ (4-(3-乙炔基苯基胺基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-(1-(2-甲氧基)乙基哌啶 -4-亚基)乙酰胺， MS:471(M+)。

Claims

权 利 要 求 书
1、 可抑制蛋白质酪氨酸磷酰化酶活性的式 (I)所示的化合物或其在药学上可接受的盐或其水合 物、 其作为治疗或预防由哺乳动物体内过度表达蛋白质酪氨酸磷酰化酶引起的生理异常或可由 抑制哺乳动物体内蛋白质酪氨酸磷酰化酶活性的方法来治疗或预防的生理异常的应用、 及其制 备：
Figure imgf000046_0001
其中
X表示 N、 C-CN、 CH;
Y表示 CH2、 0、 S、 N-R9 ;
R'、 R3、 R7、 R8分别表示11、 CF3、 C 烃基;
R2表示式 (11)、 （ΠΙ)、 (IV) , 00、 (VI) , (VII) , (VIII)所示的基团 -
Figure imgf000046_0002
(VI) (VII) (VI II)
R4、 R6分别表示^1、 烃基、 经基、 OH、 F、 CI、 Br、 OCF3、 三氟甲基；
R5表示 H、 F、 Cw烃基、 OH、 OCw烃基、 OCF3、 OCF2CH3、 NH2、 NH(CW烃基)、 N(C^ 烃基 )2、 1-吡咯啉基、 1-哌啶基、 4-吗啡啉基、 Cl、 Br、 三氟甲基、 0(CH2)MOCw烃基、 0(CH2)MOCF3、 0(Ο12)2_4ΝΗ( .6烃基)、 0(CH2)MN(C1-6烃基 )2、 （ 吡咯啉基 )(C¾)2_40、（1-哌 啶基 )(CH2) 0、（4-吗啡啉基 )(CH2)M0、 NHC(0)H、 NHC(OX .6烃基)、 N(C1-6烃基) OXCw 烃基)、 0(C¾)MOH、 N(C1-6烃基) C(0)0( .6烃基)、 N(CW烃基) C(0)OH、 NHC(0)0(Ci-6烃 基)、 OC(0)NH(C1-6烃基)、 OC(0)N(CL-6烃基 )2,
Figure imgf000047_0001
(4-吗啡啉基 )(CH2)2- 4OC(0)、 （1-吡咯啉基) (C¾)2_40C(0)、 （1-咪唑基 XCHz^C (吡拉唑基) (CH2)2_40、 （三唑
¾)(CH2)MOC(0)、 Ar(CH2)i-40;
R9表示 H、 烃基、 CF3、 CF2CH3、 (CH2)2- 烃 基)、 （CH^ NCCw烃基 )2、 （1-吡咯啉基) (CH2)M、
C(0)CW烃基、 C(0)(CH2)MOH C(0)(CH2)MOC1
Figure imgf000047_0002
啉 基 )(CH2)WC(0)、 （1-哌啶基 )(C¾)wC(0)、 （4-吗啡啉基) (CH2)MC(0)、 C(0)OCw烃基、
C(0)0(CH2)2_40C1-6烃基、
Figure imgf000047_0003
（1-吡咯啉基 )(CH2)2_40C(0)、 （1-哌啶 基) (CH2)MOC(0)、 （4-吗啡啉基) (CH2)2_40C(0)、 （Cf^wQC OCw烃基、 A^CHz) ;
R1Q表示 H、 CW烃基或 1—2个 F;
R"、 R12分别表示11、 1-4个相同或不同的F、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 OH、 NH2、 d. 4烃基、 OCM'J:§基、 OCF3、 OCF2CH3、 NH(CM烃基)、 N(CM烃基) 2、 OC(0)Cw烃基、
NHC(0)H、 Κ(0)Α_4烃基、 N(Cw烃基) C(0) _4烃基、 C(0)OCw烃基、 C C NHC 烃基、
Figure imgf000047_0004
COOH、 C Cw烃基、 S(0) _4烃基、 SOSCM烃基、 S02NHCw烃基、 S02N( _4烃基) 2;
A、 B分别表示芳香环；
Ar为苯基、 取代苯基、 吡啶基；
D表示 0、 S、 NH和亚甲基；
m、 n分别为 0- 4的自然数。
2、 权利要求 1中式 (I)所示的化合物， 其特征为 R1 R3、 R4、 R6、 R7表示 H, R8表示 H、 CH3 或 C CH3。
3、 权利要求 1中式. (I)所示的化合物， 其特征为 R5表示 H、 F、 OCF3、 OCM烃基、 0(CH2)2.
30d_4烃基、 0(CH2)2.3N(CM烃基 )2、 2-(l-吡咯啉基)乙氧基、 2-(1-哌啶基)乙氧基、 2-(4-吗啡 啉基)乙氧基、 3-(1-吡咯啉基)丙氧基、 3-(1-哌啶基)丙氧基、 3-(4-吗啡啉基)丙氧基、
Ph(CH2)i-40, Py(CH2)M00
4、 权利要求 1中的式 (I)所示的化合物， 其特征为 Y表示 N-R9和 R9表示 H、 CF3、 Cue烃基、 (CH2)2-4OH (C¾)MOC 烃基、 （CH2) N(C1-6烃基 )2、 （1-吡咯啉
基 )-(C¾)2 （1-哌啶基 )-(C )M、 （4-吗啡啉基) -(CH2)2_4、 C(0)OC1-6烃基、 (CH2)1-4C(0)OCi. 6烃基、 Ph(CH2)M、 Py(CH2; _4。
5、 权利要求 1中的式 (I)所示的化合物， 其特征为 m、 n分别为 0、 1、 2。
6、 权利要求 1中的蛋白质酪氨酸磷酰化酶， 其特征为所述的蛋白质酪氨酸激酶表示 EGFa酪氨 酸磷酰化酶。
7、 权利要求 1中的蛋白质酪氨酸磷酰化酶， 其特征为所述的蛋白质酪氨酸激酶表示 Her-2酪氨 酸磷酰化酶。
8、 可抑制癌细胞生长的式 ( I )所示的化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物：
Figure imgf000048_0001
(I)
其中
X表示 N、 C-CN、 CH;
Y表示 CH2、 0、 S、 N-R9;
I 1、 R3、 R7、 R8分别表示！^、 d.6烃基；
R2表示式 (11)、 （111)、 (IV) , (V)、 (VI) , (VII) , (VIII)所示的基团:
Figure imgf000048_0002
(VI) (VII) (VIII)
R4、 R6分别表示 烃基、 OC^烃基、 OH、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 三氟甲 ¾基；
R5表示 H、 F、 C^烃基、 OH、 OC^烃基、 OCF3、 OCF2CH3、 NH2、 NH( _6烃基)、 N(C,^ 烃基 )2、 1-吡咯啉基、 1-哌啶基、 4-吗啡啉基、 F、 Cl、 Br、 三氟甲基、 0(CH2)2_40C^烃基、 0(CH2j2.4OCF3、 0(CH2) NH(Cw烃基)、 O CH ^NCCw烃基) 2、 （1 -吡咯啉基) (CH2)2_40、 （1-哌 啶基) (C¾)M0、 （4-吗啡啉基 )(CH2)M0、 NHC(0)H、 NHQOXC^烃基)、 N(CW烃基) C(0)(C1-6 烃基)、 0(CH2)240H、 N( .6烃基) CCC C -s烃基)、 N(CW烃基) C(0)OH、 NH C C C^烃 基)、 OC(0)NH(Cw烃基)、 OC(0)N(C1-6烃基) 2, (1-哌啶基 )(CH2);MOC(0)、 （4-吗啡啉基) (CH2)2- 4OC(0)、 （1-吡咯啉基 )(CH2)2_40C(0)、 （1-咪唑基 XCH^^C (吡拉唑基) (CH2)2_40、 （三唑 基) (CH^OC O)、 Ar(CH2)M0;
R9表示 H、 Cw烃基、 CF3、 CF2C¾、 (CH2)2-4OH
Figure imgf000049_0001
（Ο^ΜΝΗ^^烃 基)、 （CH^MNO^S烃基 )2、 （1-吡咯啉基 )(CH2)M、 （1-哌啶基 )(CH2)M、 （4-吗啡啉基) (CH2)M、 C(0)C 烃基、 C(0)(CH2) OH、 C(0)(CH2)MOCI.6烃基、 C(0)(CH2)MN(Cw烃基 )2、 （1-吡咯啉 基) (c¾) c(o)、 （1-哌啶基 )(c¾)wC(o)、 （4-吗啡啉基) (c¾;h_4C(o)、 c o c^烃基、
C(0)0(CH2)MOCI-6烃基、 C(0)0(CH2)24N(C1-6烃基 )2、 （1-吡咯啉基) (CH2)2_40C(0)、 （1-哌啶 基 )(CH2)2_40C(0)、 （4-吗啡啉基) (CH2);MOC(0)、 (CH2)1-4C(0)OCI-6 S¾ Ar(CH2)M;
R1()表示 H、 烃基或 1一 2个 F;
Rn> R12分别表示！"!、 1-4个相同或不同的？、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 OH、 NH2、 d. 4烃基、 OCw烃基、 OCF3、 OCF2CH3、 NH(C14烃基)、 N(CW烃基) 2、 OC(0)Cw烃基、
NHC(0)H、 NHC(0)CM烃基、 N(CM烃基) C(0)CM烃基、 C(0)OCM烃基、 C(0)NHd_4烃基、 C(0)N(CM烃基) 2、 COOH、 C(0)CM烃基、 S(0)CM烃基、 S02 _4烃基、 SCbNHCw烃基、 S02N(C14烃基) 2;
A、 B分别表示芳香环；
Ar为苯基、 取代苯基、 吡啶基；
D表示 0、 S、 NH和亚甲基；
m、 n分别为 0- 4的自然数。
9、 权利要求 8中的癌细胞， 其特征是所述的癌细胞过度表达 EGFR。
10、 权利要求 8中的癌细胞， 其特征是所述的癌细胞过度表达 Her-2。
11、 含有至少一种式 (I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制剂， 其特征是至少 一种式 (I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物作为药物活性成分与必要的药学 上可接受的药剂辅料， 加工成合适的药剂剂型, 使所述的用作药物活性成分的式 (I)所示化 合物或其在药学上可接受的盐或其水合物适合通过口服、 口含、 静脉注射、 腹腔注射、 皮下 注射、 肌注、 滴鼻、 滴眼、 吸入、 肛内给药、 阴道给药、 表皮给药方式用于治疗或预防疾 病：
Figure imgf000050_0001
(I)
其中
X表示 N、 C-CN、 CH;
Y表示 CH2、 0、 S、 N-R9;
I 1、 R3、 R7、 R8分别表示15、 C1-6烃基；
R2表示式 (11)、 (111)、 (IV) , (V)、 （VI)、 （VII)、 （VIII)所示的基团:
Figure imgf000050_0002
(VI) (VII) (VIII)
R4、 R6分别表示^1、 C1-6烃基、 Od.6烃基、 OH、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 三氟甲基；
R5表示 H、 F、 Cw烃基、 OH、 OCw烃基、 OCF3、 OCF2C 、 NH2、 NH(CW烃基)、 N(C1-6 烃基 )2、 1-吡咯啉基、 1-哌啶基、 4-吗啡啉基、 F、 Cl、 Br、 三氟甲基、
Figure imgf000050_0003
0(CH2)2_40CF3、 0(CH2)2_4 H(C 烃基)、 0(αΗ2)2_4Ν( 6烃基) 2、 （1-吡咯啉基) (CH2)240、 （1-呢 啶基 )(C¾)M0、 （4-吗啡啉基) (C¾)wO、 NHC(0)H、： NHC(0)(C1-6烃基)、 N( _6烃基) C(0)(C1-6 烃基)、 0(CH2)240H、 N(CM烃基) C C C -e烃基)、 N(CW烃基) C(0)OH、 NHC(0)0(Cw烃 基)、 Oqc^N^Cw烃基)、 0C(0)N(d_6烃基 )2, (〗-哌啶基 XC¾)MOC(0) （4-吗啡啉基) (CH2)2- 40C(0)、 （1-吡咯啉基 )(CH2)wOC(0)、 （1-咪唑基) (C¾)M0、 （吡拉唑基) (CH2)M0、 （三唑 基 )(CH2)24OC(0)、 Ar(C¾)M0;
R9表示 H、 Cw烃基、 CF3、 CF2CH3、 （CH2)24OH、 （CH wOd-s烃基、 （CH^MNI^CW烃 基)、 （CH N Cw烃基 )2、 （1-吡咯啉基) （1-哌啶基) (CH2: .4、 （4-吗啡啉基) (C )14、 C Cw烃基、 QOXCHywOH
Figure imgf000051_0001
烃基 )2、 （1-吡咯啉 基) (CH2) C(0)、 （1-哌啶基 )(CH2)wC(0)、 （4-吗啡啉基) (CH2; 4C(0)、 O C^烃基、
C C CHO OCW烃基、 ο)ο(α¾)2·4Ν(。1-6烃基 )2、 （1-吡咯啉基) (CH2)MOC(0)、 （l-哌啶 基) (CH2);MOC(0)、 （4-吗啡啉基 )(CH2)2_40C(0)、 （CH w C OC 烃基、 Ar(CH2)M;
R1Q表示 H、 Cw烃基或 1— 2个 F;
R"、 R12分别表示11、 1-4个相同或不同的F、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 OH、 NH2、 d. 4烃基、 OCw烃基、 OCF3、 OCF2CH3、 H( _^¾基)、 N(CM烃基) 2、 OC(0)Cw烃基、
NHC(0)H、 NHC(0)CM烃基、 N(CM烃基) C(0)CM烃基、 CCO d^烃基、 C(0)NHCM烃基、 C(0)N(Cw烃基 )2、 COOH、 C(0)CM烃基、 S(0)d_4烃基、 S02d_4烃基、 S02NHC14烃基、
S02N( 4烃基) 2;
A、 B分别表示芳香环；
Ar为苯基、 取代苯基、 吡啶基；
D表示 0、 S、 NH和亚甲基；
m、 n分别为 0- 4的自然数。
12、 权利要求 11中含有至少一种式 (I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制 剂， 其特征是所述的制剂可用于治疗癌症。
13、 权利要求 8、 12中的癌， 其特征是所述的癌为乳腺癌、 肾癌、 膀胱癌、 口腔癌、 喉癌、 食 道癌、 胃癌、 肠癌、 卵巢癌、 肺癌、 头颈癌。
14、 权利要求 11中含有至少一种式 (I)所示化合物或其在药学上可接受的盐或其水合物的制 剂， 其特征是所述的制剂可用于治疗或预防可由抑制哺乳动物体内蛋白质酪氨酸磷酰化酶活 性的方法来治疗或预防的生理异常。
15、 权利要求 1、 14中的生理异常， 其特征为所述的生理异常代表牛皮癣、 肺炎、 肝炎、 肾 炎、 胰腺炎、 糖尿病以及各种癌症。
16、 制备权利要求 1、 8、 11中式 (I)所示的化合物的方法，
Figure imgf000051_0002
(I) 其中
X表示 N、 C-CN、 CH;
Y表示 CH2、 0、 S、 N-R9;
R'、 R3、 R7、 R8分别表示 C1-6烃基;
R2表示式 (11)、 (111)、 （IV)、 （V)、 （VI)、 （VII)、 (VIII)所示的基团:
Figure imgf000052_0001
(VI) (VII) (VIII)
R4、 R6分别表示1、 C1-6烃基、 OC1-6烃基、 OH、 F、 Cl、 Br、 OCF3、 三氟甲基；
R5表示 H、 F、 Cw烃基、 OH、 OC 烃基、 OCF3、 OCF2CH3、 NH2、 NH(Cw烃基)、 N(Ci-6 烃基 )2、 1-吡咯啉基、 1-哌啶基、 4-吗啡啉基、 F、 Cl、 Br、 三氟甲基、
Figure imgf000052_0002
0(CH2)2-4OCF3. 0(CH2)2_4NH(C1-6烃基)、 0(CH2)MN(C1-6烃基) 2、 （1-吡咯啉基) (CH2)240、 （1-哌 啶基) (CH2) 0、 （4-吗啡啉基 )(CH2)2_40、 NHC(0)H、 NHC(0)(CI-6烃基)、 N(d.6烃基) C(0)(C1-6 烃基)、 0(CH2) OH、 N(C^烃基) C(0)0( .6¾基)、 N(Cw烃基) C(0)OH、 NHC(0)0(C^烃 基)、 O C IKCw烃基)、 OC(0)N( .6烃基 )2, (1-哌啶基 )(CH2)2_40C(0)、 （4-吗啡啉基) (CH2)2- 4OC(0)、 （1-吡咯啉基 )(CH2)2_40C(0)、 （1-咪唑基 )(CH2)M0、 （吡拉唑基) (CH2)wO、 （三唑 基 )(CH2)MOC(0)、 Ar(CH2)MO;
R9表示 H、 烃基、 CF3、 CF2C¾、 （CH2)2_40H、 （CHWMOC^烃基、 （CH^wNH Cw烃 基)、 （εΗ2)ΜΝ( 6烃基) 2、 （1-吡咯啉基) (CH2)M、 （1-哌啶基) (CH2)M、 （4-吗啡啉基) (CH2)M、 C(0)C 烃基、 C(0)(CH2)MOH、
Figure imgf000052_0003
OXCH wNiC 烃基) 2、 （1-吡咯啉 基) (C¾)WC(0)、 （1-哌啶基 )(CH2)wC(0)、 （4吗啡啉基) (CH2)MC(0)、 C(0)OC"烃基、
C(0)0(C¾)240Cw烃基、€(0)0(Ο¾ΜΝ( 6烃基) 2、 （1-吡咯啉基) (CH2)2_40C(0)、 （1-哌啶 基 )(CH2)24OC(0)、 （4-吗啡啉基 )(C¾)2_40C(0)、 （C¾)14C(0)0C 烃基、 Ar(CH2)14;
RIQ表示 H、 d-6烃基； R"、 R12分别表示11、 1-4个相同或不同的F、 Cl、 Br、 I、 CN、 N02、 CF3、 OH、 NH2、 C 4烃基、 OCM烃基、 OCF3、 OCF2CH3、 NH(Ci_4烃基)、 N(C1-4烃基 )2、 OC C C^烃基、
NHC(0)H、 NHC C Cw烃基、 N(CM烃基) C Cw烃基、 C C OCw烃基、 C(0) HCM烃基、 C(0)N(CM烃基 )2、 COOH、 C Cw烃基、 S(0)CM烃基、 SC^Cw烃基、 S02NHCw烃基、 S02N(Cw烃基) 2;
A、 B分别表示芳香环；
Ar为苯基、 取代苯基、 吡啶基；
ί)表示 0、 S、 NH和亚甲基；
m、 n分别为 0- 4的自然数。
其特征为所述的制备方法可由如下的四步合成组成：
A、 式 (XI)所示的化合物与 R15(R13)P(0)CH(R8)COOR14或 Ar3P=CR8C02R
Figure imgf000053_0001
(XI) (IX) (X)
反应所得产物水解后生成式 (IX)所示的化合物， 其中 R13、 R15分别表示 Cw烃基、 OCM烃' 基、 苯基、 取代的苯基、 苯氧基、 取代的苯氧基， R14表示 CM烃基， Y的定义与权利要求
1中 Y的定义相同但排除 Y代表 NH的情况；
B、 式 (IX)所示的化合物在缩合剂存在的条件下， 或转化成酰氯或混酐后， 与式 (X)所示 的化合物反应得到式 (I)所示的化合物； .
C、 步骤 B所得 Y表示 N-R9中 R9表示 (CH3) 30C (0)的式 (I)所示的化合物， 在酸性条件下 转化为式 (XII)所示的化合物， 其中 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R10, R"、 R12、 A、 B、 D、 X、 Y、 m n的定义与权利要求 1中的定义相同；
Figure imgf000054_0001
(XII)
D、 式 (XII)所示的化合物与 XR9反应生成式 (I)所示的化合物， 其中 R9的定义与式 (I)所示 化合物中 R9的定义相同， X为 Cl、 Br、 I、 0Ms、 0Ts。
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